專利名稱：6－(芳氧甲基)－2－芳基－6,7－二氫－4H－吡唑并[5,1－c][1,4]噁嗪－4－酮衍生物 ...的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及吡唑并噁嗪衍生物及其制備方法，尤其涉及6-(芳氧甲基)-2-芳基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物及其合成、分離、純化方法。
背景技術：
吡唑衍生物和2-嗎啉酮衍生物是兩類非常重要的化合物，在新藥開發(fā)中受到廣泛關注，這類化合物具有消炎、止痛、退熱、抑菌、殺菌、抗高血糖、抗癌、抗凝血劑等藥理活性，例如專利號為JP5017470、U.S.5134142、WO96/03385描述的吡唑衍生物具有消炎、抗風濕、抗細菌、抗病毒的藥理活性，專利號為U.S.3984431的專利所涉及的吡唑-5-醋酸的結構，尤其是1-叔丁基-3，4-二苯基-1H-吡唑-5醋酸具有消炎藥理活性；專利號為U.S.4000281所涉及的4，5-芳基/雜環(huán)芳基取代的吡唑具有抗RNA和DNA病毒例如黏病毒、腺病毒、鼻病毒以及各種皰疹病毒的活性；專利號為WO92/19615、EP515041所涉及的吡唑化合物及嘧啶取代的新型吡唑衍生物在農(nóng)業(yè)上具有殺真菌的藥理活性，專利號為JP4145081涉及的吡唑羧酸衍生物可以作為除草劑來應用。吡唑衍生物還可以作為細胞及酶的抑制劑，例如JP5345772、WO97/01551、U.S.5559137、EP115640。另外Laszlo等人報道了(Bioorg.Med.Chem.Letters，8(1998)，2689-2694)一系列新型吡唑衍生物對P38致活酶有很好的抑制作用；另外WO 02076949涉及到對治療精神病和神經(jīng)錯亂有很好藥理活性的(4S)-4，5-二氫-1H-吡唑衍生物。在新型化合物設計與合成研究中，申請人發(fā)現(xiàn)1-(2-羥基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物對A549癌細胞具有很好抑制作用(Bioorg.Med.Chem.Lett.16(2006)(in press)。
2-嗎啉酮衍生物具有抗高血脂，降膽固醇，治療動脈硬化以及消炎等藥理活性。如專利號為ZA7603334，US4237132，JP52083676，JP51146479，US3840536，US20030212062A1的專利所涉及的2-嗎啉酮衍生物結構；另外還有一些專利涉及到2-嗎啉酮衍生物作為光穩(wěn)定劑，如CN1479729A，US6140326。
在結構修飾方面通過藥效基團的合理搭配往往可以得到更好的生物活性，文獻檢索表明，目前吡唑并噁嗪衍生物很少報道，尤其未見有關于6-(芳氧甲基)-2-芳基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物結構和合成方法或與其相關內(nèi)容的報道。

發(fā)明內(nèi)容
針對現(xiàn)有技術的不足，本發(fā)明要解決的問題是提供一種吡唑并噁嗪衍生物及其制備方法，具體是提供一種6-(芳氧甲基)-2-芳基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物及其合成、分離、純化方法。
本發(fā)明所述的6-(芳氧甲基)-2-芳基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物用下述通式(I)表示
其中X代表氫、C1～4烷基、烷氧基、鹵素、硝基；Y代表氫、C1～4烷基、烷氧基、鹵素、硝基。
具體地說，上文所述的化合物中X代表氫或者C1～4烷基、烷氧基、鹵素、硝基。例如2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4-丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基等；Y代表氫或者C1～4烷基、烷氧基、鹵素、硝基。例如2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4-丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基等。
其中X優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、鹵素、硝基之一；Y優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、鹵素、硝基之一。
其中X進一步優(yōu)選H、OCH3、Cl、Br、NO2之一；Y進一步優(yōu)選H、OCH3、Cl、Br、NO2之一。
其中X最優(yōu)選H、4-OCH3、4-Cl之一；Y最優(yōu)選H、4-Cl、4-NO2、2-NO2、2-OCH3之一。
本發(fā)明所述的通式(I)表示化合物的制備方法，包括下述步驟將3-芳氧基-1，2-環(huán)氧丙烷與3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯以摩爾數(shù)比為(1～1.5)∶1的比例加入到極性溶劑或非極性溶劑中，以摩爾比為吡唑化合物1～2倍的量加入縛酸劑，在0℃～回流溫度下，反應1～30小時；減壓濃縮，濃縮物用硅膠柱層析分離，所用展開劑為石油醚/乙酸乙酯，其體積比是(1～5)∶1，得到1-(2-羥基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物；將上述產(chǎn)物與堿以摩爾數(shù)比為1∶(1～6)的比例加入到極性溶劑中進行堿性水解，回流反應1～8小時；蒸出溶劑，剩余物溶于水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)pH值為3～5，過濾，得到白色固體產(chǎn)物；為進一步提高收率，母液用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，濃縮物用乙醇重結晶進一步得到白色固體產(chǎn)物，合并得到的白色固體產(chǎn)物即為1-(2-羥基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸的衍生物；將得到的1-(2-羥基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸衍生物與催化劑以其摩爾數(shù)比為1∶(0.1～1)的比例加入到極性溶劑或非極性溶劑中，回流反應7～9小時；蒸出溶劑，向剩余混合物加入乙酸乙酯，用1/3～1/2乙酸乙酯體積量的飽和碳酸鈉洗2～3次，再用同飽和碳酸鈉等體積量的水洗2～3次，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得產(chǎn)物；用乙酸乙酯重結晶制得高純度6-(芳氧甲基)-2-芳基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物。
在上述化合物的制備方法中所述的3-芳氧基-1，2-環(huán)氧丙烷與3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯摩爾數(shù)之比優(yōu)選為(1～1.3)∶1；所述的1-(2-羥基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物與堿摩爾數(shù)之比優(yōu)選為1∶(1.5～3)；所述的1-(2-羥基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸衍生物與催化劑的摩爾數(shù)之比優(yōu)選為1∶(0.2～0.4)。
在上述化合物的制備方法中所述的極性溶劑是甲醇，乙醇，乙腈，氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃之一；所述非極性溶劑是苯，甲苯之一。
在上述化合物的制備方法中所述的縛酸劑是碳酸鍶，碳酸鈉，碳酸鉀之一；所述的堿為氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀之一；所述的催化劑為硫酸，苯磺酸，對甲苯磺酸之一。
其中縛酸劑優(yōu)選碳酸鉀；堿優(yōu)選氫氧化鉀；催化劑優(yōu)選對甲苯磺酸。
在上述化合物的制備方法中所述的展開劑石油醚/乙酸乙酯的優(yōu)選體積比是(1～4)∶1。
上述通式(I)所示化合物的制備反應式如下具體實施方式
實施例16-(苯氧甲基)-2-苯基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.24克(0.015摩爾)3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.25克(0.015摩爾)3-苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流反應15小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到1-(2-羥基-3-苯氧丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸乙酯(4.91克)，收率為89.5％。
2)在0.792克(0.002摩爾)1-(2-羥基-3-苯氧丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流反應3小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)pH值為4～5時析出純的白色固體，過濾，得到產(chǎn)品。母液用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有機相用水洗兩次，無水硫酸鎂干燥，濃縮，剩余物用乙醇重結晶得白色固體。將兩部分合并得1-(2-羥基-3-苯氧丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸(0.620克)，產(chǎn)率為91.8％。
3)在0.338克(0.001摩爾)1-(2-羥基-3-苯氧丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流反應8小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，用乙酸乙酯重結晶得到白色固體6-(苯氧甲基)-2-苯基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.222克)，產(chǎn)率為69.4％。
結構式如下 分子式C19H16N2O3分子量320.34性狀白色固體熔點164-166℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.30(dd，1H，J＝6.4，10.1Hz)，4.41(dd，1H，J＝4.2，10.1Hz)，4.58(dd，1H，J＝9.8，13.8Hz)，4.73(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.15-5.19(m，1H)，6.92(d，2H，J＝7.5Hz)，7.02(t，1H，J＝7.5Hz)，7.30(s，1H)，7.33(t，2H，J＝7.5Hz)，7.38(t，1H，J＝7.1Hz)，7.44(t，2H，J＝7.1Hz)，7.81(d，2H，J＝7.1Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1739(C＝O)，1600(C＝C)，1498(C＝N)，cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(EI)m/z 320.7(M+).
實施例26-((4-氯苯氧)甲基)-2-苯基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備
1)將3.24克(0.015摩爾)3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.77克(0.015摩爾)3-(4-氯苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入3.18克(0.030摩爾)碳酸鈉，氮氣保護下攪拌回流反應15小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羥基丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸乙酯(4.78克)，收率為79.5％。
2)在0.801克(0.002摩爾)1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羥基丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.120克(0.003摩爾)氫氧化鈉，攪拌回流反應2小時。冷至室溫，減壓濃縮，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)pH值為4～5時析出純的白色固體，過濾，得到產(chǎn)品；母液用乙酸乙酯萃取三次(每次15毫升)，有機相用水洗兩次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，剩余物用乙醇重結晶得白色固體產(chǎn)品，將兩部分合并制得1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羥基丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸(0.691克)，產(chǎn)率為92.7％。
3)在0.373克(0.001摩爾)1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羥基丙基)-3-苯基-1H吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流反應8小時，冷卻至室溫，減壓濃縮，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，用乙酸乙酯重結晶得到白色固體6-((4-氯苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.318克)，產(chǎn)率為89.8％。
結構式如下.
分子式C19H15ClN2O3分子量354.79性狀白色固體熔點153-155℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.29(dd，1H，J＝6.0，10.1Hz)，4.36(dd，1H，J＝4.2，10.1Hz)，4.57(dd，1H，J＝9.8，13.7Hz)，4.71(dd，1H，J＝3.8，13.7Hz)，5.12-5.19(m，1H)，6.85(d，2H，J＝6.9Hz)，7.26(s，1H)，7.29(d，2H，J＝6.9Hz)，7.38(t，1H，J＝7.2Hz)，7.45(t，2H，J＝7.2Hz)，7.81(d，2H，J＝7.2Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1743(C＝O)，1596(C＝C)，1491(C＝N)，1092(C-Cl)cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(EI)m/z 354.8(M+).
實施例36-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.24克(0.015摩爾)3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.93克(0.015摩爾)3-(4-硝基苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流反應18小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到1-(2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.72克)，收率為76.6％。
2)在0.822克(0.002摩爾)1～(2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流反應2小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)PH值為4～5時出現(xiàn)油狀物，用乙酸乙酯萃取三次(每次15毫升)，有機相用水洗兩次，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，剩余物用乙醇重結晶得白色固體1-(2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸(0.660克)，產(chǎn)率為90.2％。
3)在0.383克(0.001摩爾)1-(2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流反應7小時，冷卻至室溫，減壓蒸掉甲苯，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，用乙酸乙酯重結晶得到白色固體6-((4-硝基苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.327克)，產(chǎn)率為89.2％。
結構式如下 分子式C19H15N3O5分子量365.34性狀白色固體熔點200-203℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.44(dd，1H，J＝5.5，10.3Hz)，4.49(dd，1H，J＝4.4，10.3Hz)，4.62(dd，1H，J＝9.8，13.6Hz)，4.74(dd，1H，J＝3.8，13.6Hz)，5.20-5.25(m，1H)，7.02(d，2H，J＝9.2Hz)，7.32(s，1H)，7.39(t，1H，J＝7.1Hz)，7.45(t，2H，J＝7.1Hz)，7.81(d，2H，J＝7.1Hz)，8.25(d，2H，J＝9.2Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1739(C＝O)，1593(C＝C)，1527(C＝N)，1340(N＝O)cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下
MS(ESI)m/z 384.3((M+NH4+1)+).
實施例46-((2-硝基苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.24克(0.015摩爾)3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.93克(0.015摩爾)3-(2-硝基苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流反應15小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到1-(2-羥基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.17克)，收率為67.6％。
2)在0.822克(0.002摩爾)1-(2-羥基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流反應2小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)PH值為4～5時出現(xiàn)油狀物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有機相用水洗兩次(每次20毫升)，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，剩余物用乙醇重結晶得白色固體1-(2-羥基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸(0.685克)，產(chǎn)率為89.4％。
3)在0.383克(0.001摩爾)1-(2-羥基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流反應9小時，冷卻至室溫，減壓蒸掉甲苯，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，用乙酸乙酯重結晶得到白色固體6-((2-硝基苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.197克)，產(chǎn)率為54.0％。
結構式如下 分子式C19H15N3O5分子量365.34性狀白色固體熔點176-178℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.44(dd，1H，J＝6.3，10.0Hz)，4.53(dd，1H，J＝4.0，10.0Hz)，4.70(dd，1H，J＝10.0，13.8Hz)，4.78(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.18-5.24(m，1H)，7.14(t，2H，J＝7.3Hz)，7.30(s，1H)，7.36(d，1H，J＝7.3Hz)，7.45(t，2H，J＝7.2Hz)，7.59(t，1H，J＝7.2Hz)，7.82(d，2H，J＝7.2Hz)，7.91(d，1H，J＝7.3Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下
IR(KBr)v1746(C＝O)，1607(C＝C)，1521(C＝N)，1355(N＝O)cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(ESI)m/z 366.3(M+1+).
實施例56-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.24克(0.015摩爾)3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.70克(0.015摩爾)3-(2-甲氧基苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流反應15小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到1-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.506克)，收率為92.7％。
2)在0.792克(0.002摩爾)1-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流反應2小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)PH值為4～5時出現(xiàn)油狀物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有機相用水洗兩次(每次20毫升)，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得白色固體1-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸(0.729克)，產(chǎn)率為99.0％。
3)在0.368克(0.001摩爾)1-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-苯基-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流8小時，冷卻至室溫，減壓蒸掉甲苯，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到純的白色固體6-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-苯基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.321克)，產(chǎn)率為91.4％。
結構式如下 分子式C20H18N2O4分子量350.37性狀白色固體熔點172-174℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.85(s，3H)，4.32(dd，1H，J＝6.8，10.4Hz)，4.44(dd，1H，J＝4.2，10.4Hz)，4.63(dd，1H，J＝9.7，13.8Hz)，4.78(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.15-5.19(m，1H)，6.91(d，2H，J＝8.0Hz)，7.00(t，2H，J＝8.0Hz)，7.29(s，1H)，7.38(t，1H，J＝8.5Hz)，7.44(t，2H，J＝8.5Hz)，
7.81(d，2H，J＝8.5Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1736(C＝O)，1591(C＝C)，1505(C＝N)，cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(EI)m/z 350.0(M+).
實施例62-(4-氯苯基)-6-(苯氧甲基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.76克(0.015摩爾)3-(4-氯苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.25克(0.015摩爾)3-苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流反應16小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到3-(4-氯苯基)-1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(3.724克)，收率為62.0％。
2)在0.801克(0.002摩爾)3-(4-氯苯基)-1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流反應2小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)PH值為4～5時出現(xiàn)油狀物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有機相用水洗兩次(每次20毫升)，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮，剩余物用乙醇重結晶得白色固體3-(4-氯苯基)-1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.663克)，產(chǎn)率為89.0％。
3)在0.372克(0.001摩爾)3-(4-氯苯基)-1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流反應8小時，冷卻至室溫，減壓蒸掉甲苯，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得淺黃色固體，用乙酸乙酯重結晶得到白色固體2-(4-氯苯基)-6-(苯氧甲基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.266克)，產(chǎn)率為75.1％。
結構式如下 分子式C19H15ClN2O3分子量354.79性狀白色固體熔點163-165℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.30(dd，1H，J＝6.4，10.2Hz)，4.41(dd，1H，J＝4.2，10.2Hz)，4.58(dd，1H，J＝9.7，13.8Hz)，4.71(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.13-5.18(m，1H)，6.92(d，2H，J＝7.5Hz)，7.03(t，1H，J＝7.5Hz)，7.26(s，1H)，7.32(t，2H，J＝7.5Hz)，7.40(d，2H，J＝8.5Hz)，7.74(d，2H，J＝8.5Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1741(C＝O)，1599(C＝C)，1500(C＝N)，1083(C-Cl)cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(EI)m/z 354.5(M+).
實施例76-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(4-氯苯基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.76克(0.015摩爾)3-(4-氯苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.77克(0.015)摩爾3-(4-氯苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流反應16小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羥基丙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.678克)，收率為71.7％。
2)在0.870克(0.002摩爾)1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羥基丙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流反應2小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)PH值為4～5時出現(xiàn)白色固體，過濾得純品；母液用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有機相用水洗兩次(每次20毫升)，無水硫酸鎂干燥，濃縮得黃色固體，用乙醇重結晶得白色固體1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羥基丙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸，共得到產(chǎn)品0.762克，產(chǎn)率為93.4％。
3)在0.407克(0.001摩爾)1-(3-(4-氯苯氧基)-2-羥基丙基)-3-(4-氯苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流反應8小時，冷卻至室溫，減壓蒸掉甲苯，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到純的白色固體6-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(4-氯苯基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.371克)，產(chǎn)率為95.4％。
結構式如下 分子式C19H14Cl2N2O3分子量389.23性狀白色固體熔點194-196℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.29(dd，1H，J＝6.0，10.2Hz)，4.36(dd，1H，J＝4.2，10.2Hz)，4.57(dd，1H，J＝9.8，13.8Hz)，4.71(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.14-5.18(m，1H)，6.85(d，2H，J＝8.9Hz)，7.26(s，1H)，7.29(d，2H，J＝8.9Hz)，7.41(d，2H，J＝8.6Hz)，7.74(d，2H，J＝8.6Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1745(C＝O)，1596(C＝C)，1495(C＝N)，1085(C-Cl)cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(EI)m/z 389.2(M+).
實施例82-(4-氯苯基)-6-((4-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.76克(0.015摩爾)3-(4-氯苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.53克(0.015摩爾)3-(4-硝基苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流反應15小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到3-(4-氯苯基)-1(2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.602克)，收率為68.9％。
2)在0.891克(0.002摩爾)3-(4-氯苯基)-1(2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流反應2小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)PH值為4～5時出現(xiàn)白色固體，過濾得純品；母液用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有機相用水洗兩次(每次20毫升)，無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮得黃色固體，用乙醇重結晶得白色固體3-(4-氯苯基)-1(2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸，共得到產(chǎn)品0.703克，產(chǎn)率為84.3％。
3)在0.417克(0.001摩爾)3-(4-氯苯基)-1(2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流反應7小時，冷卻至室溫，減壓蒸掉甲苯，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得到純的白色固體2-(4-氯苯基)-6-((4-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.371克)，產(chǎn)率為93.8％。
結構式如下
分子式C19H14ClN3O5分子量399.78性狀白色固體熔點199-201℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.44(dd，1H，J＝5.5，10.3Hz)，4.49(dd，1H，J＝4.4，10.3Hz)，4.60(dd，1H，J＝9.8，13.6Hz)，4.72(dd，1H，J＝3.8，13.6Hz)，5.20-5.23(m，1H)，7.02(d，2H，J＝9.2Hz)，7.29(s，1H)，7.41(d，2H，J＝8.5Hz)，7.75(d，2H，J＝8.5Hz)，8.24(d，2H，J＝9.2Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1741(C＝O)，1592(C＝C)，1531(C＝N)，1343(N＝O)，1083(C-Cl)cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(EI)m/z 399.9(M+).
實施例92-(4-氯苯基)-6-((2-硝基苯氧基)甲基)-6，-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.76克(0.015摩爾)3-(4-氯苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.53克(0.015摩爾)3-(2-硝基苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流15小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到3-(4-氯苯基)-1(2-羥基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.178克)，收率為77.5％。
2)在0.891克(0.002摩爾)3-(4-氯苯基)-1(2-羥基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流反應2小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)PH值為4～5時出現(xiàn)白色固體，過濾得純品；母液用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有機相用水洗兩次(每次20毫升)，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得黃色固體，用乙醇重結晶得白色固體3-(4-氯苯基)-1(2-羥基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸，共得到產(chǎn)品0.742克，產(chǎn)率為88.9％。
3)在0.417克(0.001摩爾)3-(4-氯苯基)-1(2-羥基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流反應7小時，冷卻至室溫，減壓蒸掉甲苯，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到純的白色固體2-(4-氯苯基)-6-((2-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.373克)，產(chǎn)率為93.4％。
結構式如下
分子式C19H14ClN3O5分子量399.78性狀白色固體熔點194-197℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ4.44(dd，1H，J＝6.3，10.0Hz)，4.53(dd，1H，J＝4.0，10.0Hz)，4.67(dd，1H，J＝10.0，13.8Hz)，4.78(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.18-5.24(m，1H)，7.16(t，2H，J＝8.0Hz)，7.26(s，1H)，7.41(d，2H，J＝7.8Hz)，7.59(t，1H，J＝8.0Hz)，7.75(d，2H，J＝7.8Hz)，7.91(d，1H，J＝8.0Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1730(C＝O)，1610(C＝C)，1519(C＝N)，1339(N＝O)，1088(C-Cl)cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(EI)m/z 399.9(M+).
實施例102-(4-氯苯基)-6-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.76克(0.015摩爾)3-(4-氯苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.70克(0.015摩爾)3-(2-甲氧基苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流反應16小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到3-(4-氯苯基)-1-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.858克)，收率為90.7％。
2)在0.861克(0.002摩爾)3-(4-氯苯基)-1-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流反應3小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)PH值為3～4時出現(xiàn)白色懸浮物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有機相用水洗兩次(每次20毫升)，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得白色固體3-(4-氯苯基)-1-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.727克)，產(chǎn)率為90.6％。
3)在0.402克(0.001摩爾)3-(4-氯苯基)-1-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流8小時，冷卻至室溫，減壓蒸掉甲苯，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到純的白色固體2-(4-氯苯基)-6-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.373克)，產(chǎn)率為93.4％。
結構式如下 分子式C20H17ClN2O4分子量384.81性狀白色固體熔點190-192℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.85(s，3H)，4.32(dd，1H，J＝6.8，10.4Hz)，4.44(dd，1H，J＝4.2，10.4Hz)，4.63(dd，1H，J＝9.7，13.8Hz)，4.76(dd，1H，J＝3.7，13.8Hz)，5.13-5.19(m，1H)，6.91(d，2H，J＝7.3Hz)，7.00(t，2H，J＝7.3Hz)，7.25(s，1H)，7.40(d，2H，J＝8.4Hz)，7.74(d，2H，J＝8.4Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1740(C＝O)，1591(C＝C)，1510(C＝N)，1084(C-Cl)cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(EI)m/z 384.8(M+).
實施例112-(4-甲氧基苯基)-6-(苯氧甲基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.69克(0.015摩爾)3-(4-甲氧基苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.25克(0.015摩爾)3-苯氧基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流反應15小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.068克)，收率為85.3％。
2)在0.792克(0.002摩爾)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流反應2小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)PH值為4～5時出現(xiàn)油狀物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有機相用水洗兩次(每次20毫升)，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得淺黃色固體，用乙醇重結晶得白色固體1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.638克)，產(chǎn)率為86.7％。
3)在0.368克(0.001摩爾)1-(2-羥基-3-苯氧基丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流反應8小時，冷卻至室溫，減壓蒸掉甲苯，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到黃色固體，用乙酸乙酯重結晶得到白色固體2-(4-甲氧基苯基)-6-(苯氧甲基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.197克)，產(chǎn)率為56.2％。
結構式如下 分子式C20H18N2O4分子量350.37性狀白色固體熔點143-146℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.85(s，3H)，4.30(dd，1H，J＝6.4，10.2Hz)，4.40(dd，1H，J＝4.3，10.2Hz)，4.55(dd，1H，J＝9.7，13.7Hz)，4.70(dd，1H，J＝3.8，13.7Hz)，5.12-5.18(m，1H)，6.91(d，2H，J＝7.4Hz)，6.96(d，2H，J＝6.8Hz)，7.02(t，1H，J＝7.4Hz)，7.21(s，1H)，7.31(t，2H，J＝7.4Hz)，7.74(d，2H，J＝6.8Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1748(C＝O)，1613(C＝C)，1499(C＝N)cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(EI)m/z 350.8(M+).
實施例126-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.69克(0.015摩爾)3-(4-甲氧基苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.77克(0.015摩爾)3-(4-氯苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流反應15小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，體積比)，得到1-(3-(4氯苯氧基-)-2羥基丙基-)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.552克)，收率為70.5％。
2)在0.861克(0.002摩爾)1-(3-(4氯苯氧基-)-2羥基丙基-)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.336克(0.006摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流反應2小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)PH值為4～5時出現(xiàn)白色油狀物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有機相用水洗兩次(每次20毫升)，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得白色固體1-(3-(4氯苯氧基-)-2羥基丙基-)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.759克)，產(chǎn)率為94.3％。
3)在0.403克(0.001摩爾)1-(3-(4氯苯氧基-)-2羥基丙基-)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流反應7小時，冷卻至室溫，減壓蒸掉甲苯，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到略帶黃色粗品，用乙酸乙酯重結晶得到白色固體6-((4-氯苯氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.332克)，產(chǎn)率為86.5％。
結構式如下 分子式C20H17ClN2O4分子量384.81性狀白色固體熔點168-171℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.85(s，3H)，4.28(dd，1H，J＝6.1，10.2Hz)，4.35(dd，1H，J＝4.3，10.2Hz)，4.54(dd，1H，J＝9.7，13.7Hz)，4.70(dd，1H，J＝3.8，13.7Hz)，5.12-5.16(m，1H)，6.85(d，2H，J＝8.9Hz)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.21(s，1H)，7.27(d，2H，J＝8.9Hz)，7.74(d，2H，J＝8.8Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1735(C＝O)，1613(C＝C)，1492(C＝N)，1093(C-Cl)cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(EI)m/z 384.8(M+).
實施例132-(4-甲氧基苯基)-6-((4-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.69克(0.015摩爾)3-(4-甲氧基苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.53克(0.015摩爾)3-(4-硝基苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流反應15小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到1-(2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.874克)，收率為88.8％。
2)在0.882克(0.002摩爾)1-(2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流反應2小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)PH值為3～4時出現(xiàn)黃色油狀物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有機相用水洗兩次(每次20毫升)，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，用乙醇重結晶得白色固體1-(2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.744克)，產(chǎn)率為90.1％。
3)在0.413克(0.001摩爾)1-(2-羥基-3-(4-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流反應7小時，冷卻至室溫，減壓蒸掉甲苯，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到略帶黃色粗品，用乙酸乙酯重結晶得到白色固體2-(4-甲氧基苯基)-6-((4-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.308克)，產(chǎn)率為78.0％。
結構式如下 分子式C20H17N3O6分子量395.37性狀白色固體熔點173-175℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.85(s，3H)，4.42(dd，1H，J＝5.6，10.2Hz)，4.46(dd，1H，J＝4.4，10.2Hz)，4.57(dd，1H，J＝9.8，13.7Hz)，4.70(dd，1H，J＝3.8，13.7Hz)，5.17-5.22(m，1H)，6.96(d，2H，J＝8.8Hz)，7.01(d，2H，J＝9.2Hz)，7.23(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8.8Hz)，8.23(d，2H，J＝9.2Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1736(C＝O)，1613(C＝C)，1534(C＝N)，1345(N＝O)cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(EI)m/z 395.8(M+).
實施例142-(4-甲氧基苯基)-6-((2-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.69克(0.015摩爾)3-(4-甲氧基苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.53克(0.015摩爾)3-(2-硝基苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流反應15小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝3∶1，體積比)，得到1-(2-羥基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(5.206克)，收率為78.7％。
2)在0.882克(0.002摩爾)1-(2-羥基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流反應2小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)PH值為3～4時出現(xiàn)黃色油狀物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有機相用水洗兩次(每次20毫升)，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，用乙醇重結晶得白色固體1-(2-羥基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.726克)，產(chǎn)率為87.9％。
3)在0.413克(0.001摩爾)1-(2-羥基-3-(2-硝基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流反應7小時，冷卻至室溫，減壓蒸掉甲苯，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到略帶黃色的粗品，用乙酸乙酯重結晶得到白色固體2-(4-甲氧基苯基)-6-((2-硝基苯氧基)甲基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.269克)，產(chǎn)率為65.1％。
結構式如下 分子式C20H17N3O6分子量395.37性狀白色固體熔點165-167℃核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.83(s，3H)，4.43(dd，1H，J＝6.3，10.0Hz)，4.51(dd，1H，J＝4.0，10.0Hz)，4.62(dd，1H，J＝10.0，13.8Hz)，4.74(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.15-5.21(m，1H)，6.94(d，2H，J＝6.8Hz)，7.13(t，2H，J＝6.8Hz)，7.19(s，1H)，7.57(t，1H，J＝6.8Hz)，7.72(d，2H，J＝6.8Hz).7.89(d，1H，J＝6.8Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1744(C＝O)，1611(C＝C)，1526(C＝N)，1345(N＝O)，845(C-N)cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(ESI)m/z 396.3(M+1+).
實施例156-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮的制備1)將3.69克(0.015摩爾)3-(4-甲氧基苯)基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯與2.70克(0.015摩爾)3-(2-甲氧基苯氧)基-1，2-環(huán)氧丙烷加入到50毫升新蒸的乙腈中，再加入4.14克(0.030摩爾)碳酸鉀，氮氣保護下攪拌回流反應15小時。冷至室溫，減壓蒸出乙腈，剩余物用硅膠柱層析分離(展開劑為石油醚/乙酸乙酯＝2∶1，體積比)，得到1-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(4.984克)，收率為78.0％。
2)在0.852克(0.002摩爾)1-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的乙醇(20毫升)溶液中加入0.168克(0.003摩爾)氫氧化鉀，攪拌回流2小時。冷至室溫，減壓蒸出乙醇，剩余物溶解在40毫升水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)PH值為4～5時出現(xiàn)油狀物，用乙酸乙酯萃取三次(每次20毫升)，有機相用水洗兩次(每次20毫升)，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得白色固體1-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸(0.746克)，產(chǎn)率為93.7％。
3)在0.398克(0.001摩爾)1-(2-羥基-3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)-3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-甲酸的甲苯(25毫升)溶液中加入0.038克(0.0002摩爾)對甲苯磺酸，攪拌回流反應9小時，冷卻至室溫，減壓蒸掉甲苯，將剩余物溶于50毫升乙酸乙酯中，用飽和碳酸鈉溶液洗三次(每次20毫升)，再用水洗兩次(每次20毫升)，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，得到純的白色固體6-((2-甲氧基苯氧基)甲基)-2-(4-甲氧基苯基)-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮(0.375克)，產(chǎn)率為97.6％。結構式如下 分子式C21H20N2O5分子量380.39性狀白色固體熔點160-163℃
核磁共振數(shù)據(jù)如下1H NMR(CDCl3，400MHz)δ3.83(s，6H)，4.29(dd，1H，J＝6.8，10.4Hz)，4.41(dd，1H，J＝4.3，10.4Hz)，4.58(dd，1H，J＝9.6，13.8Hz)，4.73(dd，1H，J＝3.8，13.8Hz)，5.11-5.17(m，1H)，6.89(d，2H，J＝7.6Hz)，6.93(d，2H，J＝8.7Hz)，7.00(t，2H，J＝7.6Hz)，7.18(s，1H)，7.72(d，2H，J＝8.7Hz).
紅外光譜數(shù)據(jù)如下IR(KBr)v1744(C＝O)，1613(C＝C)，1508(C＝N)cm-1.
質譜數(shù)據(jù)如下MS(ESI)m/z 381.4(M+1+).
權利要求
1.下述通式(I)的化合物， 其中X代表氫、C1～4直鏈或支鏈烷基、烷氧基、鹵素、硝基之一；Y代表氫、C1～4直鏈或支鏈烷基、烷氧基、鹵素、硝基之一。
2.按照權利要求1所述的化合物，其特征是X代表氫、2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4-丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一；Y代表氫、2-甲基，2-乙基，2-丙基，2-異丙基，2-丁基，2-異丁基，2-叔丁基，2-仲丁基，4-甲基，4-乙基，4-丙基，4-異丙基，4-丁基，4-異丁基，4-叔丁基，4-仲丁基，2-甲氧基，2-乙氧基，4-甲氧基，4-乙氧基，2-氯，2-溴，4-氯，4-溴，2-硝基，4-硝基之一。
3.按照權利要求2所述的化合物，其特征是X代表H、4-OCH3、4-Cl之一；Y代表H、4-Cl、4-NO2、2-NO2、2-OCH3之一。
4.權利要求1～3之一所述的化合物的制備方法，包括下述步驟將3-芳氧基-1，2-環(huán)氧丙烷與3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯以摩爾數(shù)比為(1～1.5)∶1的比例加入到極性溶劑或非極性溶劑中，以摩爾比為吡唑化合物1～2倍的量加入縛酸劑，在0℃～回流溫度下，反應1～30小時；減壓濃縮，濃縮物用硅膠柱層析分離，所用展開劑為石油醚/乙酸乙酯，其體積比是(1～5)∶1，得到1-(2-羥基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯的衍生物；將上述產(chǎn)物與堿以摩爾數(shù)比為1∶(1～6)的比例加入到極性溶劑中進行堿性水解，回流反應1～8小時；蒸出溶劑，剩余物溶于水中，用10％的鹽酸溶液調(diào)pH值為3～5，過濾，得到白色固體產(chǎn)物，即為1-(2-羥基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸的衍生物；將得到的1-(2-羥基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸衍生物與催化劑以其摩爾數(shù)比為1∶(0.1～1)的比例加入到極性溶劑或非極性溶劑中，回流反應7～9小時；蒸出溶劑，向剩余混合物加入乙酸乙酯，用1/3～1/2乙酸乙酯體積量的飽和碳酸鈉洗2～3次，再用同飽和碳酸鈉等體積量的水洗2～3次，有機相用無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮得產(chǎn)物；用乙酸乙酯重結晶制得高純度6-(芳氧甲基)-2-芳基-6，7-二氫-4H-吡唑并[5，1-c][1，4]噁嗪-4-酮衍生物。
5.如權利要求4所述的化合物的制備方法，其特征是所述1-(2-羥基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸的衍生物制備中，在得到白色固體產(chǎn)物后，以下述方法進一步提高收率母液用乙酸乙酯萃取，無水硫酸鎂干燥，過濾，減壓濃縮，濃縮物用乙醇重結晶，再得白色固體產(chǎn)物，合并得到的白色固體產(chǎn)物，即為1-(2-羥基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸的衍生物。
6.如權利要求4所述的化合物的制備方法，其特征是所述的3-芳氧基-1，2-環(huán)氧丙烷與3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯摩爾數(shù)比為(1～1.3)∶1；所述的1-(2-羥基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯衍生物與堿以摩爾數(shù)比為1∶(1.5～3)；所述的1-(2-羥基-3-芳氧丙基)-3-芳基-1H-吡唑-5-甲酸衍生物與催化劑的摩爾數(shù)比為1∶(0.2～0.4)。
7.如權利要求4所述的化合物的制備方法，其特征是所述展開劑石油醚/乙酸乙酯的體積比是(1～4)∶1。
8.如權利要求4所述的化合物的制備方法，其特征是所述的極性溶劑是甲醇，乙醇，乙腈，氯仿，二氯甲烷，四氫呋喃之一；所述非極性溶劑是苯，甲苯之一。
9.如權利要求4所述的化合物的制備方法，其特征是所述的縛酸劑是碳酸鍶，碳酸鈉，碳酸鉀之一；所述的堿為氫氧化鋰，氫氧化鈉，氫氧化鉀之一；所述的催化劑為硫酸，苯磺酸，對甲苯磺酸之一。
10.如權利要求9所述的化合物的制備方法，其特征是所述的縛酸劑是碳酸鉀；所述的堿為氫氧化鉀；所述的催化劑為對甲苯磺酸。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式為(I)的6－(芳氧甲基)－2－芳基－6，7－二氫－4H－吡唑并[5，1－c][1，4]噁嗪－4－酮衍生物。其中X代表氫、C
文檔編號C07D498/00GK1958589SQ20061006998
公開日2007年5月9日 申請日期2006年11月13日 優(yōu)先權日2006年11月13日
發(fā)明者趙寶祥, 韋芳, 董文亮 申請人:山東大學