專利名稱：藥物中間體(2s，4r)－4－羥基－n，n－二甲基－2－吡咯烷甲酰胺的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物化學領域，具體涉及一種藥物中間體的制備方法，尤其是一種合成藥物中間體(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的方法。
背景技術：
(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺是一類重要的藥物中間體，可以用于某些藥物，如美羅培南的合成。
目前的文獻報道其通常由(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸酯。又名4-羥基-L-脯氨酸在氨基端進行保護后，在活化劑存在下與二甲胺鹽酸鹽反應，而后脫去保護基得到目標產(chǎn)物。例如以下兩種方法就是目前合成藥物中間體(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺藥物中間體比較常用的方法。
A、4-羥基-L-脯氨酸經(jīng)Boc-保護后，用氯甲酸乙酯活化羧酸成活化酯，與二甲胺反應成酰胺，而后脫去Boc-保護基，得到藥物中間體(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺鹽酸鹽(參見IN 183459，2000)。
其反應式如下 這種方法需要增加氨基保護與脫保護兩步反應，路線長，操作繁瑣；以氯甲酸乙酯(ClCO2Et)作為活化劑，無水條件要求苛刻，副產(chǎn)物多，收率較低，且該試劑毒性大，不適于工業(yè)上批量生產(chǎn)的要求，而且對環(huán)境的影響也大。
B、4-羥基-L-脯氨酸經(jīng)Boc-保護后，用卡特試劑(BOP reagent，結構式見下圖)為活化劑與二甲胺反應成酰胺，而后脫去Boc-保護基，得到藥物中間體(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺鹽酸鹽(參見美國專利US 0114683A1，2003)。
其反應式如下
卡特試劑(BOP reagent)的結構式如下 這種方法也需要增加保護與脫保護兩步反應，路線長，操作繁瑣；以卡特試劑作為活化劑，價格昂貴，使得合成藥物中間體(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的成本增加，不適于工業(yè)批量生產(chǎn)。
綜上所述，上述兩種合成藥物中間體(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺工藝中，主要存在的技術問題如上所述，或者操作繁瑣，或者反應試劑危害環(huán)境和人類健康，或者工藝成本昂貴等，均不適于工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是提供了一種合成藥物中間體(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的方法。該法省去增加氨基保護與脫保護兩步反應，路線簡短，操作簡便；避免使用有毒或者價格昂貴的活化劑，降低成本且環(huán)境友好。因而該法能夠克服現(xiàn)有技術上的缺陷，又能夠提供更有利于工業(yè)批量生產(chǎn)的工藝條件。
作為實現(xiàn)本發(fā)明目的的合成藥物中間體(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的方法，是以(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸酯類(I)為原料，與二甲胺反應，得到藥物中間體(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺(II)，其反應式如下
式中R＝C1-C6烷基、C3-C5烯基、C5-C7環(huán)烷基和H、低分子烷基、NO2、X取代的芳基或芐基。
本發(fā)明的方法所使用的原料、試劑價廉易得，成本低，操作簡便，位置選擇性好，得到的產(chǎn)物純度高，可以不經(jīng)純化直接投入下一步反應，省去增加氨基保護與脫保護兩步反應，路線簡短，操作簡便；避免使用有毒或者價格昂貴的活化劑，降低成本且環(huán)境友好。因而該法能夠克服現(xiàn)有技術上的缺陷，又能夠提供更有利于工業(yè)生產(chǎn)的工藝條件。
具體實施例方式
一種藥物中間體合成(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的方法，是以(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸酯類(I)為原料，與二甲胺反應，得到藥物中間體(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺(II)，其反應式如下 式中R＝C1-C6烷基、C3-C5烯基、C5-C7環(huán)烷基和H、低分子烷基、NO2、X取代的芳基或芐基。
在本發(fā)明的方法中，通過嘗試(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸酯類與二甲胺反應的不同摩爾比，以及在不同的溶劑、溫度、壓力下進行反應，經(jīng)過大量實踐，摸索得到可行的反應條件，適合工業(yè)生產(chǎn)。
本發(fā)明的方法可以包括如下具體步驟
將(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸酯類(I)加入溶劑中，在20℃-100℃、latm-20atm壓力下，與二甲胺反應，至反應完全。回收溶劑和剩余二甲胺，經(jīng)重結晶即可得藥物中間體4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺(II)。
在本發(fā)明的方法中，采用的溶劑選用四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇溶劑的一種或一種以上的混合溶劑。但不限于此，只要選用的溶劑不會對所得的藥物中間體4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺(II)產(chǎn)生不利即可，這個對本領域技術人員來說是比較容易做到的。
在本發(fā)明方法中，(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸酯類與二甲胺之間投料比為摩爾比1∶1.2-1∶50，優(yōu)選的方案為1∶3-1∶30。而如何對兩者投料比更優(yōu)化的控制，這個對本領域技術人員來說是比較容易做到的。
在本發(fā)明的方法中，反應溫度的控制一般在20℃-100℃，優(yōu)選的方案為60℃-100℃。而如何對反應溫度更優(yōu)化的控制，這個對本領域技術人員來說是比較容易做到的。
在本發(fā)明的方法中，反應壓力的控制一般在1atm-20atm，優(yōu)選的方案為1atm-5atm。而如何對反應壓力更優(yōu)化的控制，這個對本領域技術人員來說是比較容易做到的。
在本發(fā)明的方法中，反應時間的選擇一般為0.5-30h，其中如何掌握反應的最優(yōu)化時間，對于本領域技術人員來說，只要通過實驗的篩選就很容易來實現(xiàn)的。
以下通過實施例進一步說明本發(fā)明，但應理解，這些實施例只是示例性的，本發(fā)明并不局限此。
實施例一將(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸甲酯20g溶解于DMF中，與二甲胺155g反應，在100℃、20atm壓力下反應2h至原料完全反應。蒸干回收溶劑和剩余二甲胺，得粗品，用異丙醇重結晶得產(chǎn)物(17g，80％)，mp142-143℃。1HNMR(CDCl3)δ1.79(1H，m)，2.08(1H，m)，2.81(1H，m)，2.94(3H，s)，3.02(3H，s)，3.25(1H，m)，3.28-4.08(1H，s)，4.10(1H，t)，4.38(1H，m)。13CNMR(CDCl3)δ35.71，36.42，39.75，55.30，56.57，72.39，173.56。ESI-MS(m/z)159(M+1)。
實施例二將(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸乙酯30g溶解于DMSO中，與二甲胺25g反應，在60℃、1atm壓力下反應30h至原料完全反應。蒸干回收溶劑和剩余二甲胺，得粗品，用異丙醇重結晶得產(chǎn)物(22g，75％)，熔點及光譜數(shù)據(jù)同上。
實施例三將(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸異丙酯20g溶解于四氫呋喃中，加入二甲胺156g，在20℃、5atm壓力下反應20h至原料完全反應。蒸干回收溶劑和剩余二甲胺，得粗品，用異丙醇重結晶得產(chǎn)物(12g，66％)。
實施例四將(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸叔丁酯20g溶解于甲醇中，加入二甲胺240g，在80℃、10atm壓力下反應15h至原料完全反應。蒸干回收溶劑和剩余二甲胺，得粗品，用異丙醇重結晶得產(chǎn)物(17g，58％)。
實施例五將(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸烯丙酯30g與二甲胺118克混合，在70℃、3atm壓力下反應10h至原料完全反應。回收剩余二甲胺，得粗品，用異丙醇重結晶得產(chǎn)物(18g，65％)。
實施例六將(2S，4S)-4-羥基脯氨酸環(huán)己烷基酯20g溶解于異丙醇中，加入二甲胺5g，在50℃、4atm壓力下反應20h至原料完全反應。蒸干回收溶劑和剩余二甲胺，得粗品，用異丙醇重結晶得產(chǎn)物(11g，72％)。
實施例七將(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸苯酯20g溶解于丙醇中，加入二甲胺87g，在100℃、3atm壓力下反應10h至原料完全反應。蒸干回收溶劑和剩余二甲胺，得粗品，用異丙醇重結晶得產(chǎn)物(10g，68％)。
實施例八將(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸芐酯20g溶解于乙醇中，與二甲胺163g在90℃、3atm壓力下反應8h至原料完全反應。蒸干回收溶劑和剩余二甲胺，得粗品，用異丙醇重結晶得產(chǎn)物(7g，50％)。
以上顯示和描述了本發(fā)明的基本原理和主要特征和本發(fā)明的優(yōu)點。本行業(yè)的技術人員應該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明精神和范圍的前提下本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進都落入要求保護的本發(fā)明范圍內。本發(fā)明要求保護范圍由所附的權利要求書及其等效物界定。
權利要求
1.藥物中間體(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺的制備方法，其特征在于，是以(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸酯類(I)為原料，與二甲胺反應，得到藥物中間體(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺(II)，其反應式如下 式中R＝C1-C6烷基、C3-C5烯基、C5-C7環(huán)烷基和H、低分子烷基、NO2、X取代的芳基或芐基。
2.根據(jù)權利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸酯類(I)與二甲胺以摩爾比1∶1.2-1∶50，在反應溫度20℃-100℃、壓力1atm-20atm條件下反應0.5-30h得到(2S，4R)-4-羥基-N，N-二甲基-2-吡咯烷甲酰胺(II)。
3.根據(jù)權利要求1或2所述的制備方法，其特征在于，反應在四氫呋喃或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二甲基亞砜(DMSO)或甲醇或乙醇或丙醇或異丙醇一種或一種以上的混合溶劑中進行。
4.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸酯類(I)與二甲胺之間的摩爾比為1∶3-1∶30。
5.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述(2S，4R)-4-羥基-2-吡咯烷甲酸酯類(I)與二甲胺之間的摩爾比為1∶3-1∶15。
6.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述反應溫度為60℃-100℃。
7.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，所述反應壓力為1atm-5atm。
8.根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于所述的反應投料比為1∶3-1∶30，反應溫度為60℃-100℃，壓力為1atm-5atm。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種藥物中間體(2S，4R)－4－羥基－N，N－二甲基－2－吡咯烷甲酰胺的制備方法。該方法以(2S，4R)－4－羥基－2－吡咯烷甲酸酯類(4－羥基－L－脯氨酸酯類)為原料與二甲胺反應，得到(2S，4R)－4－羥基－N，N－二甲基－2－吡咯烷甲酰胺。本發(fā)明的方法所使用的原料、試劑價廉易得，成本低，操作簡便，位置選擇性好，得到的產(chǎn)物純度高，可以不經(jīng)純化直接投入下一步反應，省去增加氨基保護與脫保護兩步反應，路線簡短，操作簡便；避免使用有毒或者價格昂貴的活化劑，降低成本且環(huán)境友好。因而該法能夠克服現(xiàn)有技術上的缺陷，又能夠提供更有利于工業(yè)生產(chǎn)的工藝條件。
文檔編號C07D207/12GK101033209SQ20061002453
公開日2007年9月12日 申請日期2006年3月9日 優(yōu)先權日2006年3月9日
發(fā)明者張福利, 鞠妍, 潘鵠, 王冠, 謝美華 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院