專利名稱：酰胺甲基－取代的2－(4－磺酰氨基)－3－羥基－3,4－二氫－2h－苯并吡喃－6－基衍 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的、酰胺甲基取代的2-(4-磺酰氨基)-3-羥基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基衍生物，其具有阻斷鉀通道的作用，特別是具有影響心血管系統(tǒng)的作用，以及含有該化合物的藥物。本發(fā)明還涉及制備該新穎化合物的方法和該方法的中間體。
公開文獻(xiàn)WO 00/12077 A1(對應(yīng)US 6,150,356)已經(jīng)公開了1，2-二氫化茚、苯并吡喃以及這類化合物的類似物，它們具有便于影響阻斷鉀通道，特別是心血管系統(tǒng)的作用。
公開文獻(xiàn)WO 00/58300 A1公開了適合作為藥物，特別是作為抗心律失常有效的藥物的苯并二氫吡喃衍生物。
本發(fā)明的任務(wù)在于，提供用于治療尤其是心血管疾病，優(yōu)選心律失常的新型活性物質(zhì)，其特征在于在良好相容性情況下的高活性，并且在抗心律失常作用情況下特征還在于突出的心房選擇性的作用方式。
現(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的新型酰胺甲基取代的2-(4-磺酰氨基)-3-羥基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基衍生物具有阻斷鉀通道的性質(zhì)，并且適合治療心血管疾病，優(yōu)選治療心律失常。根據(jù)本發(fā)明的化合物具有在良好相容性情況下的高活性，并且在抗心律失常作用情況下還具有突出的心房選擇性的作用方式。此外，本發(fā)明化合物還具有可以預(yù)期影響免疫系統(tǒng)的額外作用的性質(zhì)。
本發(fā)明主題是新穎的酰胺甲基取代的通式I的2-(4-磺酰氨基)-3-羥基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基衍生物，
其中，R1表示C1-4-烷基，R2表示C1-4-烷基，R3表示苯基，其任選1-2次被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或三氟甲基取代；萘基或聯(lián)苯基，R4表示氫；C1-6-烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基，R5表示氫，和R6表示C1-6-烷基；苯基-C1-4-烷基，其苯基任選被鹵素一次取代；呋喃基-C1-4-烷基或四氫萘基，或者R5和R6與其上結(jié)合的氮一起形成哌嗪環(huán)，其任選被苯基取代。
此外本發(fā)明的主題是含有式I化合物的藥物。此外本發(fā)明的主題是制備式I化合物的方法以及該方法的中間體。
對于式I化合物或本發(fā)明范圍內(nèi)所述的其他化合物，取代基是或者含有C1-4-烷基或C1-6-烷基，它們可以分別是直鏈或分支的。
R1和R2分別優(yōu)選表示甲基。
R3優(yōu)選表示苯基，其任選1-2次被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或三氟甲基取代。特別是R3表示被C1-4-烷基一次取代的苯基。當(dāng)R3表示被鹵素取代的苯基時(shí)，適合作為鹵素的是氟、氯、溴和碘。特別優(yōu)選地，R3表示4-乙基苯基。
R4優(yōu)選表示氫、C1-6-烷基或環(huán)丙基-C1-4-烷基，特別是環(huán)丙基甲基。當(dāng)R4表示C1-6-烷基時(shí)，特別是分支的，優(yōu)選表示新戊基、2，2-二甲基丁基、2-乙基丁基、3-甲基丁基或2-甲基丙基。
R5優(yōu)選表示氫。
R6優(yōu)選表示苯基-C1-4-烷基，特別是芐基或苯乙基，或者表示四氫萘基，特別是1-四氫萘基。優(yōu)選(R)-1-四氫萘基。
特別優(yōu)選的式I化合物選自2-(4-{[(4-乙基苯基)磺?；鵠氨基}-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺；2-((3S，4R)-4-{[(4-乙基苯基)磺?；鵠氨基}-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-[(1R)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]乙酰胺；N-芐基-2-{4-[[(4-乙基苯基)磺?；鵠-(新戊基)氨基]-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基}乙酰胺；2-{4-[[(4-乙基苯基)磺?；鵠(新戊基)氨基]-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺和2-(4-{[(4-甲基苯基)-磺?；鵠-氨基}-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺。
根據(jù)本發(fā)明如下得到新穎的式I化合物，通過將通式II化合物， 其中R1、R2、R4、R5和R6具有以上定義，與通式III化合物，X-SO2-R3III其中R3具有以上定義并且X表示可裂解的離去基團(tuán)，進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)可以以常規(guī)濕法化學(xué)途徑，在反應(yīng)條件下呈惰性的有機(jī)溶劑中，特別是偶極非質(zhì)子溶劑，如二氯甲烷或這樣的溶劑的混合物中，并且在堿存在下進(jìn)行。非親核的有機(jī)氮堿，例如低級烷基叔胺，例如三乙胺適合作為堿。過量使用的液體有機(jī)堿也可以用作溶劑。如果需要，該反應(yīng)可以通過已知的偶合助劑例如4-N，N-二甲基氨基吡啶(＝DMAP)進(jìn)行催化。合適的反應(yīng)溫度在室溫和80℃之間，例如65℃。合適的反應(yīng)壓力在常壓和約200巴之間，例如180巴。當(dāng)所用的式III化合物是液體時(shí)，有利的是，在將式III化合物加入溶于溶劑中的式II化合物中后，以已知方式例如在減壓下，將所使用的溶劑從反應(yīng)混合物中除去。當(dāng)式II起始化合物中的R4表示氫時(shí)，使用等摩爾量的式III化合物是合適的。作為式III化合物中的離去基團(tuán)X，一般使用鹵素，優(yōu)選氯或溴。此外，式II化合物與式III化合物的反應(yīng)也可以以已知方式在固相，特別是在反應(yīng)樹脂例如氨基甲基聚苯乙烯(AMPS)上進(jìn)行。該反應(yīng)變體方案優(yōu)選用于制備較少量物質(zhì)，例如1到10mmol規(guī)模。當(dāng)在固相上合成時(shí)，優(yōu)選使用易于過濾的堿作為堿，例如已知的經(jīng)聚合物結(jié)合的甲基哌啶(＝聚合物支持的甲基哌啶，PS-甲基-哌啶)。在固相合成情況下，合適的反應(yīng)溫度為10℃和40℃之間，優(yōu)選室溫。可以以已知方式將式I化合物從反應(yīng)混合物中分離，必要時(shí)以已知方式純化。
可以如下制備式II化合物，通過通式IV的環(huán)氧-化合物， 其中R1、R2、R5和R6具有以上定義，以已知方式與親核性有機(jī)氮化合物，優(yōu)選氨在水溶液中，在偶極質(zhì)子性溶劑例如低級烷基醇，優(yōu)選乙醇中進(jìn)行反應(yīng)。合適的反應(yīng)溫度為室溫和60℃之間。當(dāng)希望得到其中R4表示C1-6-烷基或C3-7環(huán)烷基-C1-4-烷基的式II化合物時(shí)，可以將所得到的其中R4表示氫的式II化合物隨后以已知方式進(jìn)行烷基化。烷基化特別是以氨基烷基化進(jìn)行，通過將其中R4表示氫的式II化合物首先與通式V的醛進(jìn)行反應(yīng)，R401-CHOV其中R401表示氫、C2-5-烷基或C3-7-環(huán)烷基-C0-3-烷基，所形成的亞胺-中間體隨后通過加入還原劑而還原為式II的烷基胺化合物。適合作為還原劑的是氫硼化物絡(luò)合物，例如NaBH3CN，或者在已知的經(jīng)聚合物結(jié)合的氫硼化物(＝PS-BH4)。在第一種變體方案中，該反應(yīng)在反應(yīng)條件下呈惰性的極性質(zhì)子性有機(jī)溶劑，特別是甲醇中進(jìn)行，其中，亞胺的還原在相同的溶劑中原位進(jìn)行，而無需將其分離。該變體方案合適的反應(yīng)溫度在室溫和60℃之間，例如50℃。在第二種變體方案中，其中R4表示氫的式II化合物與式V的醛反應(yīng)為亞胺-中間體是在偶極非質(zhì)子性溶劑，特別是四氫呋喃(＝THF)中進(jìn)行的。在此為了加速反應(yīng)，加入催化量的吸水性試劑，例如原酸酯，特別是原甲酸三甲酯(＝TMOF)是有利的。隨后分離該亞胺-中間體，并被吸收在上述第一種變體方案給出的極性質(zhì)子性溶劑中，以便在該溶劑中進(jìn)行還原。第二種變體方案可以優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。在以上第二種變體方案中描述的式IV環(huán)氧化物的親核性開環(huán)反應(yīng)中，通常得到式II化合物，其中，吡喃環(huán)3-位和4-位的相鄰取代基(即羥基和氨基)分別在彼此的反式位。
式II化合物是新的化合物，其優(yōu)選適合作為中間體用于制備新的藥學(xué)上活性的活性物質(zhì)，例如制備式I化合物。
式III化合物和式V化合物是已知的，或者可以以已知方式由已知的化合物制得。
可以如下制備式IV化合物，通過通式VI化合物， 其中R1、R2、R5和R6具有以上定義，以已知方式與能夠形成環(huán)氧化物的過氧化物化合物，優(yōu)選與間氯過苯甲酸(＝MCPBA)，在反應(yīng)條件下呈惰性的有機(jī)極性非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選二氯甲烷中，并且在堿存在下進(jìn)行反應(yīng)。特別是碳酸氫鈉水溶液適合作為堿。反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。
式I化合物至少在吡喃環(huán)的3位和4位的相鄰碳原子上分別具有手性中心，因此可以以多種異構(gòu)體形式出現(xiàn)。本發(fā)明的主題既是異構(gòu)體純的式I化合物，也是這些異構(gòu)體的混合物。光學(xué)活性的式I化合物例如可以以已知方式從式I異構(gòu)體的混合物或者從式II異構(gòu)體的混合物中得到，例如通過在手性分離材料上進(jìn)行色譜分離。式II異構(gòu)體的混合物還可以通過與合適的光學(xué)活性酸，例如樟腦磺酸或者D-或L-酒石酸進(jìn)行反應(yīng)，隨后通過分步結(jié)晶所得鹽分離為各自的光學(xué)對映體而得到。
光學(xué)活性的式I化合物還可以通過手性合成而直接制得。當(dāng)要制備其中吡喃環(huán)3-位的羥基取代基和吡喃環(huán)4-位的R4NSO2R3-取代基彼此立體化學(xué)限定在反位的式I化合物時(shí)，每種情況下，都可以從其中相應(yīng)的立體化學(xué)上已經(jīng)事先形成的式IV環(huán)氧化物開始。例如可以如下制備具有立體化學(xué)上事先形成的相應(yīng)式IV環(huán)氧化物，通過按照J(rèn)acobsen的方法(例如參見EP 0 521 099 A1)，以已知方式借助手性催化劑使式VI烯進(jìn)行環(huán)氧化。當(dāng)要制備例如其中吡喃環(huán)3-位的手性中心具有S-構(gòu)型并且其中吡喃環(huán)4-位的手性中心具有R-構(gòu)型的式I化合物時(shí)，在手性催化劑，特別是(S，S)-錳-III-salen存在下，并且在氧供體，特別是次氯酸鈉水溶液存在下，在反應(yīng)條件下呈惰性的有機(jī)溶劑，特別是二氯甲烷中，使式VI中間體進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)合適地在pH值為9.5和11.5之間進(jìn)行。為了調(diào)節(jié)合適的pH值，優(yōu)選向反應(yīng)混合物中加入由Na2HPO4和吡啶-N-氧化物形成的緩沖液。合適的反應(yīng)溫度為-10℃和室溫之間，優(yōu)選0℃。當(dāng)要制備其中吡喃環(huán)3-位的手性中心具有R-構(gòu)型并且其中吡喃環(huán)4-位的手性中心具有S-構(gòu)型的式I化合物時(shí)，可以類似上述規(guī)定進(jìn)行，不過代替(S，S)-錳-III-salen而使用(R，R)-錳-III-salen。
可以如下制備式VI化合物，通過通式VII化合物， 其中R1和R2具有以上定義，與通式VIII化合物，HNR5R6VIII其中R5和R6具有以上定義，以進(jìn)行氨基?；阎姆绞椒磻?yīng)?？梢允褂檬絍II的羧酸或其反應(yīng)性衍生物例如酰鹵，特別是酰氯或酰溴作為?；瘎?。當(dāng)使用式VII的酸本身作為?；瘎r(shí)，其與式VIII氨基化合物的反應(yīng)合適地還可以在已知的偶合試劑存在下進(jìn)行，例如1，1-羰基二咪唑、氯甲酸乙酯或者烷基碳二亞胺例如N’-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺(＝EDC)，或者環(huán)烷基碳二亞胺例如二環(huán)己基碳二亞胺。酰基化可以在反應(yīng)條件下呈惰性的有機(jī)溶劑中在溫度為-30℃到+50℃，優(yōu)選室溫下進(jìn)行。適合作為溶劑的有，鹵代烴例如二氯甲烷，或者環(huán)醚例如四氫呋喃或二氧雜環(huán)己烷，或者這些溶劑的混合物。
可以如下制備式VII化合物，通過以已知方式使通式IX化合物的酯基團(tuán)皂化， 其中R1和R2具有以上定義，并且R7表示C1-4-烷基。皂化例如可以在極性質(zhì)子性溶劑如乙二醇中通過與堿，例如強(qiáng)堿，如稀氫氧化鈉溶液接觸而進(jìn)行。合適的反應(yīng)溫度為室溫和溶劑或溶劑混合物的沸點(diǎn)之間。
可以如下制備式IX化合物，通過通式X化合物， 其中R7具有以上定義，與通式XI化合物， 其中R1和R2具有以上定義，以已知方式進(jìn)行反應(yīng)。反應(yīng)可以在反應(yīng)條件下呈惰性的有機(jī)溶劑如甲苯或二甲苯中，并且在酸存在下通過共沸蒸餾除水進(jìn)行。例如乙酸或丙酸適合作為所述酸。有利的是加入催化劑，例如路易斯酸如苯基硼酸進(jìn)行處理。合適的反應(yīng)溫度為室溫和溶劑或溶劑混合物的沸點(diǎn)之間，例如約120℃。
式X和式XI化合物是已知的，或者以已知方式從已知化合物制得。
式I化合物作為藥學(xué)上活性的活性物質(zhì)的有利作用由以下背景可以看出已經(jīng)已知，阻斷體內(nèi)心臟鉀通道的物質(zhì)可以用作抗心血管疾病，特別是抗心臟心律失常的活性物質(zhì)。通過阻斷心臟處鉀的外向流動(dòng)，可以延長心臟的作用潛能，這對心律失常的心臟狀態(tài)起到有利作用。這種已知療法的實(shí)例是III類抗心律失常藥。這種非特定性鉀通道阻斷劑的問題在于其對不同心臟組織作用的選擇性較小。因此，長時(shí)間以來認(rèn)為，特別是III類抗心律失常藥可以導(dǎo)致不希望的延長心電圖(＝EKG)的QT-間期，并導(dǎo)致多形性室性心動(dòng)過速(″torsades depointes″)，由此最終引發(fā)不希望的并發(fā)癥，例如心室纖維性顫動(dòng)。因此研究能夠選擇性影響心房(＝Atrium)而不是心室(＝Ventrikel)鉀流的鉀通道阻斷劑。由于一段時(shí)間以前發(fā)現(xiàn)了心臟中的Kv1.5-鉀通道只位于心房而不在心室中，因此認(rèn)為阻斷Kv1.5-鉀通道的化合物適合作為心房選擇性抗心律失常藥。不過，Kv1.5-鉀通道和其他鉀通道不僅位于心臟中，而且例如還位于身體的血管中。因此不能總是排除，阻斷Kv1.5-鉀通道的化合物由于阻斷了血管中的鉀通道而可能導(dǎo)致血壓升高。因此優(yōu)選沒有升高血壓副作用的阻斷Kv1.5-鉀通道的化合物。此外，在服用某些Kv1.5-鉀通道阻斷活性化合物時(shí)可能出現(xiàn)的不希望的副作用是額外的I類抗心律失常副作用以及負(fù)面影響收縮力的作用。
式I化合物的特征在于，特別突出和選擇性的心臟Kv1.5-鉀通道阻斷作用。除了特別良好的活性和突出的心房選擇性抗心律失常作用方式外，式I化合物還可以具有較小的不希望的副作用，例如血壓升高、I類抗心律失常副作用以及負(fù)面影響收縮力的作用。因此，對于大型哺乳動(dòng)物和人，式I化合物用于治療和/或預(yù)防心血管疾病，特別是心房纖維性顫動(dòng)、心房撲動(dòng)以及心臟的心律失常。
此外，式I化合物表現(xiàn)出明顯的阻斷Kv1.3-鉀通道的作用。Kv1.3-鉀通道優(yōu)選位于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞中。阻斷Kv1.3-鉀通道尤其關(guān)系到抗增生和/或免疫抑制作用(參見C.Beeton et al.，The Journal ofImmunology166(2001) 936-944)。因此認(rèn)為，能夠阻斷Kv1.3-鉀通道的化合物，例如式I化合物，也適合于治療和/或預(yù)防增生性疾病、慢性炎癥和自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬化。
藥學(xué)上測試方法的描述給出的實(shí)施例數(shù)字涉及以下描述的制備實(shí)施例。
1.體外研究這些物質(zhì)的Kv1.5-阻斷鉀通道作用用已知的測試模型或該測試模型的類似模型證明這些物質(zhì)的Kv1.5-阻斷鉀通道作用(參見W.Hu et al.，J.Pharmacol.Toxicol.Methods34(1995)1-7)。在該測試模型中，使用中國倉鼠卵細(xì)胞(＝″chinese hamster oocytes″，″CHO″)細(xì)胞系，其來自單個(gè)細(xì)胞，并穩(wěn)定表達(dá)Kv1.5-通道。通過在含有RbCl的培養(yǎng)基或″承載性緩沖液″(所有值都是mMRbCl 5、NaCl 140、CaCl22、MgSO41、HEPES-緩沖液10、葡萄糖5)下過夜孵育，上述卵細(xì)胞在Na+/K+ATPase影響下載荷Rb+。之后，一部分作為參考標(biāo)準(zhǔn)的卵細(xì)胞在沒有抑制劑下進(jìn)行孵育，而另一部分卵細(xì)胞在每種抑制活性的式I測試物質(zhì)存在下進(jìn)行孵育。隨后通過提高細(xì)胞外的鉀離子濃度而使卵細(xì)胞去極化，從而開放卵細(xì)胞的Kv1.5-鉀通道。沒有抑制劑情況下，Rb+-離子經(jīng)過Kv1.5-鉀通道流入外周液體中。反之，在存在抑制活性的式I測試物質(zhì)情況下，Rb+-離子包含在卵細(xì)胞內(nèi)部。通過采用相對參考標(biāo)準(zhǔn)的原子吸收光譜，測量外周液體中Rb+-離子濃度，從而確定式I測試物質(zhì)Kv1.5-阻斷鉀通道的作用程度。
中國倉鼠的卵細(xì)胞(見上)在含有RbCl的已知用于CHO-細(xì)胞的培養(yǎng)基中培育，并放入含有96孔的樣品板(″96孔板″)的樣品孔中。使卵細(xì)胞生長過夜，以便得到單層卵細(xì)胞。然后首先吸除培養(yǎng)基，每個(gè)樣品孔用100μl低鉀離子濃度的預(yù)培養(yǎng)緩沖液(所有值是mMKCl5、NaCl 140、CaCl22、MgSO41、HEPES-緩沖液10、葡萄糖5)分三次洗滌。隨后向每個(gè)樣品孔中加入各50μl的每種測試物質(zhì)的溶液(在DMSO中的原液，用預(yù)培養(yǎng)緩沖液稀釋，測試物的最終濃度10μM)或者溶劑(作為陰性對照)，并在室溫下分別孵育10分鐘。隨后向每個(gè)樣品孔中加入各50μl鉀離子濃度較高的刺激性緩沖液(KCl 145mM、NaCl 0mM，其余如預(yù)培養(yǎng)緩沖液)，并在室溫下再孵育樣品10分鐘。然后將各80μl卵細(xì)胞的外周液體從每個(gè)樣品孔中單獨(dú)地轉(zhuǎn)移到分析用樣品板的樣品孔中，并通過原子吸收光譜測定液體中的Rb+離子濃度。測試物質(zhì)各測試兩次。通過使用高濃度(對于Kv1.5-通道為100 X IC50)的已知鉀通道阻斷劑4-AP作為陽性對照，來定義表示Rb+流出的Kv1.5-成分的信號(hào)區(qū)段。由此確定哪部分Rb+流出依賴于4-AP的影響，因此被指定為Kv1.5-通道。對于使用濃度為10μM并導(dǎo)致Rb+流出減少至少50％的物質(zhì)，用低濃度的測試物質(zhì)進(jìn)行額外的測試，以便可以確定半最大(halbmaximal)的有效濃度。每次給出式I測試物質(zhì)半最大抑制的濃度(IC50) 作為特征變量。
在該測試模型中，下表1中列出的式I測試物質(zhì)的以下給出的IC50-值表1測試物質(zhì)在體外的Kv1.5-阻斷鉀通道作用
2.體外-研究所述物質(zhì)的Kv1.3-阻斷鉀通道作用用已知的測試模型(例如der Firma Genion，Hamburg)或該測試模型的類似模型證明所述物質(zhì)的Kv1.3-阻斷鉀通道作用(參見J.Plásek和K.Sigler，J.Photochem.Photobiol.33(1996)101-124)。在該測試模型中，使用已知的中國倉鼠卵細(xì)胞(″CHO″)，用Kv1.3-通道使其穩(wěn)定轉(zhuǎn)染。轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中細(xì)胞固有的Kv1.3-鉀通道活性的阻斷伴隨著膜電勢從約-40mV到-30mV的正向遷移，而在平行研究的野生型-CHO-細(xì)胞中，沒有引發(fā)膜電勢明顯的遷移。因此，膜電勢的改變與Kv1.3-鉀通道活性的減小有關(guān)。通過阻斷Kv1.3-鉀通道，例如用式I物質(zhì)，以及所導(dǎo)致的膜電勢的改變，對膜電勢敏感的熒光染料在卵細(xì)胞的細(xì)胞間隙累積，最終熒光增強(qiáng)。因此，還間接地通過對膜電勢敏感的染料的熒光增強(qiáng)來測量卵細(xì)胞膜電勢的改變。
以已知方式用市售購得的轉(zhuǎn)染劑(DMRIE-C der Firma GiBbco BRL，Deutschland)用Kv1.3-質(zhì)粒進(jìn)行細(xì)胞的轉(zhuǎn)染。通過免疫熒光以及通過鉀離子流的″patch-clamp″-試驗(yàn)檢驗(yàn)成功的轉(zhuǎn)染。熒光測量在Fa.Tecan，Deutschland的Tecan Safire熒光讀出器上進(jìn)行。每種情況下，確定通過用濃度為10μM的式I物質(zhì)阻斷卵細(xì)胞中Kv1.3-鉀通道而引起的熒光強(qiáng)度增加，作為特征變量。熒光強(qiáng)度的增加分別以相對于通過參比物質(zhì)瑪格毒素引起的熒光強(qiáng)度增加的百分?jǐn)?shù)(％)給出。已知瑪格毒素是選擇性Kv1.3-鉀通道阻斷劑(例如參見M.Garcia-Calvoet al.，J.Biol.Chem.268(1993)18866-18874)。
在該測試模型中，下表2中列出的式I測試物質(zhì)的以下給出的％-值表2測試物質(zhì)在體外的Kv1.3-阻斷鉀通道作用
3.研究在體外所述物質(zhì)對大鼠心臟的心房的功能性活性在以下給出的測試模型中證明所述物質(zhì)功能性抗心律失常的活性。在該測試模型中確定，起到Kv1.5-阻斷作用的式I物質(zhì)在什么程度上延長大鼠左心房的功能性不應(yīng)期。不應(yīng)期是基礎(chǔ)刺激和額外刺激之間引發(fā)重新收縮最小可能的經(jīng)過時(shí)間。功能性不應(yīng)期的延長程度是本發(fā)明物質(zhì)抗心律失?；钚缘牧慷?。通過測驗(yàn)電刺激的制樣(Prparat)來確定該功能性不應(yīng)期，其中，通過額外的電刺激以與先收縮的時(shí)間間隔可以引發(fā)重新收縮。
將新殺死的大鼠(Sprague-Dawley，Charles-River，Deutschland)摘除心臟。分離左心房，并固定到在溫度控制的(30℃)、充氣的(O295％、CO25％)器官浴中的力傳感器上，該器官浴裝有改性的蒂羅德溶液(Tyrode-Lsung)(所有值是mMNaCl 137；KCl 2.7；CaCl21.8；MgCl20.8；NaHCO311.9；NaH2PO40.6；葡萄糖5)。為了引發(fā)有規(guī)律的收縮，電刺激該制樣(矩形脈沖，脈沖幅度3.5×刺激閾值，脈沖寬度1.5ms，頻率1Hz)。首先通過施加對于基礎(chǔ)刺激附加的額外脈沖來確定功能性不應(yīng)期的初始值，縮短與在先基礎(chǔ)刺激的時(shí)間間隔，直到不再引發(fā)額外收縮。隨后以各20分鐘的間隔累積增加式I物質(zhì)升高的濃度(0.1-10μM)，其中，分別在加入18分鐘后重新確定不應(yīng)期。在測量前制備測試物質(zhì)原液(在100％DMSO中3.2和0.32mM)。為了達(dá)到器官浴(體積100ml)中所希望的物質(zhì)最終濃度(0.1-10μM)，隨后將相應(yīng)體積的原液加入器官浴中。
分別給出大鼠心臟左心房以毫秒為單位的延長的功能性不應(yīng)期(Functional Refractory Period，F(xiàn)RP)作為特征變量，這是在向心房制樣加入10μM各式I物質(zhì)后觀察到的。
在該測試模型中，下表3中列出的式I測試物質(zhì)的以下給出的不應(yīng)期延長，較大值表示較高的抗心律失?；钚?br> 表3在體外測試物質(zhì)(10μM)對大鼠心臟左心房的FRP延長作用
4.研究活體內(nèi)這些物質(zhì)對荷蘭豬心臟的功能性活性以下給出的測試模型表明，本發(fā)明的物質(zhì)對于心室中的再極化可以具有極小的不希望的前心律失常作用。為此，在活體內(nèi)研究式I化合物對荷蘭豬心臟有效不應(yīng)期(Effective Refractory Period，ERP)的影響以及其他影響變量。在該測試模型中，不是根據(jù)本發(fā)明的非選擇性鉀通道阻斷劑(也阻斷HERG-通道和/或KVLQT1-通道)引起不希望的ERP延長以及心電圖(＝EKG)中的QT-時(shí)間。QT-時(shí)間同樣是心臟中再極化的量度。由物質(zhì)引起的ERP延長和QT-時(shí)間兩者分別獨(dú)立地被認(rèn)為是出現(xiàn)不希望的Torsade-de-Pointes-心律失常危險(xiǎn)的指標(biāo)。此外，從EKG還可以分別確定QRS-間期，作為心室刺激傳播速度的量度。甚至由測試物質(zhì)引起的QRS-間期延長也與不希望的前心律失常副作用升高的危險(xiǎn)有關(guān)。因此，在該測試模型中，缺少ERP-和QT-時(shí)間-延長意味著危險(xiǎn)小，相反，出現(xiàn)相關(guān)的ERP-和QT-延長意味著不希望的前心律失常作用的危險(xiǎn)升高。所研究的式I物質(zhì)也缺少由物質(zhì)引起的QRS-間期延長，表現(xiàn)出不希望的前心律失常副作用的危險(xiǎn)小，因?yàn)槿鄙貿(mào)RS-延長表明心室中的刺激傳播不受干擾。反之，通常由I類抗心律失常藥引發(fā)的QRS-延長表明傳導(dǎo)速度減慢，可以促使心室心動(dòng)過速乃至心室纖維性顫動(dòng)的發(fā)生。
雄性荷蘭豬(Dunkin-Hartley der Firma Charles River)被麻醉(氯胺酮(ketamin)50mg/kg，甲苯噻嗪(xylazin)10mg/kg)，對它們每個(gè)經(jīng)頸靜脈安置一個(gè)靜脈入口用以施加式I化合物或媒介物。經(jīng)另一頸靜脈將雙極刺激導(dǎo)管推移至荷蘭豬的右心室(刺激頻率5Hz)。通過位于頸動(dòng)脈中的導(dǎo)管測量動(dòng)脈血壓，該導(dǎo)管連接Statham-壓力傳感器。經(jīng)過針電極引出EKG。經(jīng)過A/D-轉(zhuǎn)換器使測量數(shù)據(jù)數(shù)字化，用合適的軟件(Ponemah Physiology Platform der Fa.Gould，USA)記錄到計(jì)算機(jī)上，并在多通道打印機(jī)上平行打印出來。45*分鐘平衡時(shí)間后，以12分鐘間隔給荷蘭豬靜脈內(nèi)(＝i.v.)施加劑量增加的式I化合物或媒介物。第一次施用前以及每次施用增加的劑量(0.1-最大30μmol/kg)的式I物質(zhì)一分鐘后測量有效的不應(yīng)期。為此，分別在五次正常刺激后施加額外的脈沖，并如此增加其與在先脈沖的時(shí)間間隔，即直到引發(fā)心臟作用。所觀察的時(shí)間間期相應(yīng)于心室心肌的ERP。
為了檢測測試物質(zhì)對血壓可能產(chǎn)生的作用，在相同的測試模型中，在每次加入物質(zhì)后確定心臟收縮壓和心臟舒張壓，并與先前的血壓水平相比。在每次施用物質(zhì)1和8分鐘后自動(dòng)記錄該參數(shù)。表4還表明由于以下給出的式I化合物引起的心臟收縮壓的改變(減去媒介物引起的作用)。所列化合物沒有引起相關(guān)的血壓升高。
在該測試模型中，以下給出的表4列出的式I測試物質(zhì)表現(xiàn)出以下列出的作用。只列出統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的作用，有意義閾值P＜0.05的t-測試用于統(tǒng)計(jì)學(xué)上測試。在以下給出的表4中符號(hào)“n.s.”(＝“統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒意義的”)表示，相應(yīng)實(shí)施例的物質(zhì)以所測得的量度沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上有意義的影響。
表4測試物質(zhì)(靜脈內(nèi)施加10μmol/kg 1分鐘后)對荷蘭豬心室中ERP、QT-和QRS-間期的作用，同時(shí)測量的活體內(nèi)心臟收縮壓的改變(n.s.＝統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒意義的，負(fù)值表示變短或減少)
5.研究活體內(nèi)物質(zhì)對麻醉的貓的心臟的功能性活性在以下給出的測試模型表明，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)對心臟具有突出的心房選擇性作用。施用本發(fā)明的物質(zhì)后，觀察到心房纖維性顫動(dòng)閾值(即開始出現(xiàn)心房纖維性顫動(dòng)的電流強(qiáng)度)明顯升高。與之相反，同時(shí)心室纖維性顫動(dòng)閾值只受很小影響。
用氯醛糖-尿烷(靜脈內(nèi)50/300mg/kg)使活貓麻醉，并使之呼吸空氣。然后在胸廓切開術(shù)后，將刺激電極縫合在右心房和心室上。以已知方式，通過施加升高電流強(qiáng)度的矩形脈沖，直到出現(xiàn)心房或心室纖維性顫動(dòng)，從而確定心房和心室纖維性顫動(dòng)閾值(為了實(shí)施詳細(xì)參見Br.J.Pharmac.17(1961)167；Hdb.exp.Pharmacol.XVI/3(1975)131；Pharmacol.Res.25 Suppl.2(1992)156)。式I測試物質(zhì)溶于丙二醇中(80％)，并以增加的劑量(5-30μmol/kg)靜脈內(nèi)施用。然后在加入每種劑量后以5分鐘間期以已知方式確定心房和心室纖維性顫動(dòng)閾值。由于所研究物質(zhì)導(dǎo)致的各纖維性顫動(dòng)閾值的升高以加入物質(zhì)前的值的百分?jǐn)?shù)表示，也就是說，纖維性顫動(dòng)閾值的兩倍相應(yīng)于升高100％。
在該測試模型中，以下給出的表5列出的式I測試物質(zhì)表現(xiàn)出以下給出的作用。
表5麻醉的貓活體內(nèi)(靜脈內(nèi)劑量30μmol/kg)心房(AFT)和心室纖維性顫動(dòng)閾值(VFT)的升高
也可以在其他藥學(xué)測試模型中表現(xiàn)出本發(fā)明化合物特別良好的相容性。因此，例如體外測試荷蘭豬心肌制樣表明，式I化合物具有極小的I類抗心律失常副作用。此外，大鼠心臟體外模型和荷蘭豬心臟另一體外模型表明，式I化合物具有引起極小負(fù)面影響收縮力的作用。
可以以常規(guī)藥用制劑施用式I的化合物。個(gè)別情況下可以指示用特別的劑型。所使用的劑量可以各不相同，自然可以視待治療的病狀類型和所用的物質(zhì)而變化。不過，通常而言，每單一劑量活性物質(zhì)含量為0.2到500mg，特別是10到200mg活性物質(zhì)的藥用劑型適合于給人和大型哺乳動(dòng)物施用。根據(jù)本發(fā)明，化合物可以與常規(guī)藥用助劑和/或載體物質(zhì)一起包含在固體或液體的藥用制劑中。作為固體制劑的實(shí)例可以提及可口服的制劑，如片劑、糖衣片劑、膠囊、粉劑或粒劑，或者栓劑。除了藥用的常規(guī)助劑，例如潤滑劑或片劑崩解劑外，這些制劑可以含有藥用常規(guī)的無機(jī)和/或有機(jī)載體物質(zhì)，例如滑石，乳糖或淀粉。液體制劑例如活性物質(zhì)的懸浮液或乳液可以含有常規(guī)的稀釋劑如水、油和/或懸浮劑如聚乙二醇等。還可以加入其他助劑，例如防腐劑、矯味劑等。
該活性物質(zhì)可以以已知方式與藥用助劑和/或載體物質(zhì)混合并配制。為了制備固體藥型，該活性物質(zhì)例如可以以常規(guī)方式與助劑和/或載體物質(zhì)混合，并且可以濕法或干法粒化。粒劑或粉劑可以被直接裝入膠囊中，或者以常規(guī)方式壓成片核。如果需要，可以已知方式進(jìn)行包衣。
以下實(shí)施例進(jìn)一步解釋本發(fā)明，而不是限制其范圍。
實(shí)施例12-(4-{[(4-乙基苯基)磺酰基]氨基}-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺 A)25g 4-羥基苯基乙酸甲酯、14.5ml 3-甲基丁-2-烯醛和18.3g苯基硼酸在氮?dú)夥障乱黄鸺尤?升干燥甲苯中，并在回流冷卻下加熱7小時(shí)至沸。隨后在室溫(＝RT)下向該溶液中加入60ml乙酸，并在回流冷卻下再加熱7小時(shí)至沸。冷卻到室溫，在減壓下高程度地蒸發(fā)溶劑濃縮，并將剩下的殘留物倒入300ml由乙酸乙酯(＝EE)和水組成的1∶1(v/v)混合物中。通過加入固體碳酸氫鈉將pH值調(diào)節(jié)為5，分離有機(jī)相，并在減壓下高程度地蒸發(fā)濃縮。剩下的殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜法(移動(dòng)相石油醚/EE 10∶1 v/v)，得到16g(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酸甲酯，呈淺黃色油狀物，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.15(s，3H)1.27(t，3H)1.43(s，3H)1.60-1.85(3H)1.97(m，1H)2.66-2.82(4H)3.20-3.29(3H)3.54(dd，1H)4.23(dd，1H)5.06(m，1H)5.28(d，1H)5.59(d，1H)6.55(d，1H)6.66(d，1H)6.97(dd，1H)7.03-7.18(4H)7.35(m，2H)7.87(m，2H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ[ppm]15.1(q)18.5(q)20.1(t)26.6(q)28.8(t)29.2(t)30.2(t)42.9(t)47.7(d)55.1(d)74.8(d)78.7(s)117.9(d)121.3(s)126.3(d)127.2(s)127.4(d，3 C)128.2(d)128.8(d)128.9(d，2 C)129.3(d)130.3(d)136.5(s)137.6(s)137.7(s)150.2(s)152.3(s)170.3(s)。
B)46g以上得到的(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸甲酯(幾次類似批量的總量)、150ml乙二醇和400ml 20％氫氧化鈉水溶液在440ml四氫呋喃(＝THF)中在回流冷卻下加熱3小時(shí)至沸。隨后使形成的混合物冷卻到室溫，在減壓下高程度地蒸發(fā)溶劑濃縮，并將200ml叔丁基醚和300ml水加入剩下的殘留物中。攪拌10分鐘，然后通過加入20％鹽酸水溶液將水相酸化為pH 6。水相用每次300ml二氯甲烷萃取兩次，合并的有機(jī)相在20g硫酸鈉上干燥。在減壓下高程度地蒸發(fā)溶劑濃縮，將剩下的殘留物與石油醚混合，并將第一次形成的晶體級份從溶劑中過濾。濾液在減壓下再次濃縮，產(chǎn)生新的晶體級份。干燥合并的晶體級份，得到33.8g 2，2-(二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酸，不用進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)反應(yīng)中，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(s，6H)3.52(s，2H)5.59(d，1H)6.27(d，1H)6.72(d，1H)6.88(d，1H)6.99(dd，1H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ.[ppm]28.1(q，2 C)40.2(t)76.3(s)116.5(d)121.4(s)122.1(d)125.3(s)127.2(d)129.9(d)131.1(d)152.3(s)177.8(s)。
C)將9.6g溶于85ml THF的1，1-羰基二咪唑(＝CDI)緩慢加入11.7g以上得到的2，2-(二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸在100ml THF的溶液中，并在室溫下攪拌30分鐘。向該溶液中緩慢滴加8.8ml溶于30ml THF中的1，2，3，4-四氫-1-萘基胺，攪拌形成的混合物1小時(shí)，并在室溫下靜置過夜。在減壓下高程度地蒸發(fā)溶劑濃縮，剩下的殘留物與由二乙醚和異丙醇(100∶1 v/v)形成的混合物攪拌，并結(jié)晶。抽吸形成的晶體，并在65℃和20巴下干燥。在硅膠上進(jìn)行二乙-醚/異丙醇-洗滌液體的色譜法，得到另外的中間體，其與主量合并，并干燥。得到17.5g呈無色固體的2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基-乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)反應(yīng)中。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(s，6H)1.60-1.85(3H)1.98-2.08(1H)2.65-2.80(2H)3.45-3.55(2 H)5.12-5.20(1H)5.60(d，1H)5.66(d，1H)6.26(d，1H)6.71(d，1H)6.86(d，1H)6.9 6(dd，1H)7.02-7.07(1H)7.08-7.17(3H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ[ppm]20.2(t)28.0(q，2C)29.2(t)30.3(t)43.2(t)47.7(d)76.3(s)116.8(d)121.7(s)122.0(d)126.2(d)126.9(s)127.2(d)128.2(d)129.1(d)129.8(d)131.3(d)136.7(s)137.5(s)152.2(s)170.7(s)。
D)將950ml飽和的碳酸氫鈉水溶液加入11g如上得到的2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基-乙酰胺在600ml二氯甲烷中的溶液中。向該溶液中總共加入15g間氯過苯甲酸(＝MCPBA)，分三批，每批5g，間隔為5分鐘，并在室溫下攪拌18小時(shí)。分離有機(jī)相，并在65℃和20巴下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中高程度地蒸發(fā)濃縮。得到呈粗制油狀物的2-(2，2-二甲基-1a，7b-二氫-2H-環(huán)氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)反應(yīng)中，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.23(s，6H)1.56(s，6H)1.63-1.85(6H)1.97-2.10(2H)2.65-2.82(4H)3.43-3.56(6H)3.84-3.89(2H)5.12-5.22(2H)5.62-5-72(2H)6.75(d，1H)6.76(d，1H)7.02-7.19(10H)7.23-7.27(2H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ[ppm]20.1(t)22.6(q)25.7(q)29.2(t)30.2(t)43.1(t)47.7(d)50.8(d)62.7(d)73.2(s)118.6(d)120.5(s)126.2(d)126.3(d)127.2(d)127.3(d)127.5(s)128.2(d)128.3(d)129.2(d)130.5(d)131.1(d)131.2(d)136.5(s)137.5(s)137.6(s)151.8(s)170.4(s)。
E)向16g如上得到的2-(2，2-二甲基-1a，7b-二氫-2H-環(huán)氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺在88ml乙醇中的溶液中加入88ml 25％的氨水溶液，并在室溫下攪拌18小時(shí)。隨后加入200ml二氯甲烷和50ml甲醇，并再攪拌15分鐘。然后加入200ml水，并再攪拌15分鐘。分離有機(jī)相，并在減壓下高程度地蒸發(fā)濃縮。剩下的殘留物與30ml EE攪拌，過濾，并在70℃和20巴下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中干燥。得到3.1g呈灰色固體的2-(4-氨基-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2 H-苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)反應(yīng)中。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ[ppm]1.08(s，6H)1.35(s，6H)1.60-1.95(12H)2.63-2.83(4H)3.17(d，2H)3.32-3.40(4H)3.49(d，2H)4.90-4.98(2H)5.32-5.38(2H)6.62(d，2H)7.01(dd，2H)7.05-7.18(8H)7.47(d，2H)8.32-8.35(2H)；13C-NMR(101MHz，DMSO-D6)δ[ppm]18.6(q)19.9(t)27.0(q)28.7(t)29.8(t)41.7(t)46.2(d)50.8(d)76.6(d)77.8(s)115.6(d)125.5(s)125.6(d)125.7(d)126.5(d)127.9(s)128.0(d)128.1(d)128.3(d)128.4(d)128.6(d)136.9(s)137.5(s)150.5(s)169.8(s)。
F)將1.67g 4-乙基苯磺酰氯逐滴加入3.75g如上得到的2-(4-氨基-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺和8.4ml三乙胺在160ml二氯甲烷中的溶液中。還加入5ml二甲基甲酰胺(＝DMF)，并在室溫下攪拌所形成的混合物18小時(shí)。隨后加入100ml水，并再攪拌5分鐘。分離有機(jī)相，并在減壓下高程度地蒸發(fā)溶劑濃縮。剩下的殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜法(移動(dòng)相EE/環(huán)己烷/甲醇110∶140∶2 v/v/v)，合并產(chǎn)物相，并濃縮。殘留物與石油醚/二乙醚10∶1 v/v攪拌。抽吸所形成的晶體，并在40℃和25巴下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中干燥。得到2.3g呈無色晶體的目標(biāo)化合物，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]m1.14(s，3H)1.16(s，3H)1.26(t，3H)1.28(t，3H)1.44(s，6H)1.60-1.85(8H)1.95-2.08(2H)2.66-2.83(8H)3.18-3.33(6H)3.53-3-63(2H)4.18-4.28(2H)5.02-5.13(2H)5.26-5.37(2H)5.52-5.60(2H)6.54(d，2H)6.66-6.71(2H)6.95-7.19(m，10H)7.3 4-7.39(4H)7.85-7.92(4H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ[ppm]15.1(q)18.4(q)20.1(t)26.6(q)28.8(t)29.2(t)30.2(t)42.9(t)47.7(d)47.8(d)55.1(d)74.9(d)75.0(d)78.6(s)78.7(s)118.0(d)121.0(s)126.2(d)126.3(d)127.2(s)127.4(d)128.2(d)128.8(d)128.9(d)129.2(d)129.3(d)130.3(d)136.5(s)137.6(s)150.3(s)152.3(s)170.3(s)。
實(shí)施例22-((3S，4R)-4-{[(4-乙基苯基)磺?；鵠氨基}-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-[(1R)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]乙酰胺
A)24.5g CDI、30g 2，2-(二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸(制備參見實(shí)施例1B))和22.8ml(1R)-1，2，3，4-四氫-1-萘基胺按照相應(yīng)于以上實(shí)施例1C)給出的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到49g呈無色晶體的2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-[(1R)-1，2，3，4-四氫萘-1-基-乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)反應(yīng)中。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.41(s，6H)1.60-1.85(3H)1.98-2.08(1H)2.65-2.80(2H)3.45-3.55(2H)5.12-5.20(1H)5.60(d，1H)5.66(d，1H)6.2 6(d，1H)6.71(d，1H)6.86(d，1H)6.96(dd，1H)7.02-7.07(1H)7.08-7.17(3H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ[ppm]20.2(t)28.0(q，2C)29.2(t)30.3(t)43.2(t)47.7(d)76.3(s)116.8(d)121.7(s)122.0(d)126.2(d)126.9(s)127.2(d)128.2(d)129.1(d)129.8(d)131.3(d)136.7(s)137.5(s)152.2(s)170.7(s)。
B)向44g如上得到的2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-N-[(1R)-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺在800ml二氯甲烷中的溶液中加入5g(S，S)-錳-(III)-salen和7g吡啶-N-氧化物。將這樣得到的溶液冷卻到0℃，并在45分鐘內(nèi)加入由660ml次氯酸鈉水溶液(Cl＞13％)和88ml 9％ Na2HPO4水溶液形成的混合物。在0℃下再攪拌3小時(shí)，然后分離有機(jī)相，并與500g Celite503一起攪拌1小時(shí)。過濾固體，隨后用二氯甲烷洗滌，直到濾液是無色的。濾液在減壓下蒸發(fā)至干。得到40g呈粗制油狀物的2-[(1aS，7bS)-(2，2-二甲基-1a，7b-二氫-2H-環(huán)氧乙烯并-[c]苯并吡喃-6-基]-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化或者表征即可用于后續(xù)反應(yīng)中。
C)40g如上得到的2-[(1aS，7bS)-(2，2-二甲基-1a，7b-二氫-2H-環(huán)氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基]-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺和250ml 25％氨水溶液按照相應(yīng)于以上實(shí)施例1E)給出的方式進(jìn)行反應(yīng)。在硅膠上對粗產(chǎn)物進(jìn)行色譜法(移動(dòng)相二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液(75∶50∶2 v/v/v))，得到13.2 g呈油狀物的2-[(3S，4R)-4-氨基-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)反應(yīng)中，1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ[ppm]1.08(s，6H)1.35(s，6H)1.60-1.95(12H)2.63-2.83(4H)3.17(d，2H)3.32-3.40(4H)3.49(d，2H)4.90-4.98(2H)5.32-5.38(2H)6.62(d，2H)7.01(dd，2H)7.05-7.18(8H)7.47(d，2H)8.32-8.35(2H)；13C-NMR(101MHz，DMSO-D6).δ[ppm]18.6(q)19.9(t)27.0(q)28.7(t)29.8(t)41.7(t)46.2(d)50.8(d)76.6(d)77.8(s)115.6(d)125.5(s)125.6(d)125.7(d)126.5(d)127.9(s)128.0(d)128.1(d)128.3(d)128.4(d)128.6(d)136.9(s)137.5(s)150.5(s)169.8(s)。
D)5.94ml 4-乙基苯磺酰氯、13.2g如上得到的2-[(3S，4R)-4-氨基-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2 H-苯并吡喃-6-基]-N-[(1R)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]乙酰胺、88ml三乙胺和4ml二甲基甲酰胺按照相應(yīng)于以上實(shí)施例1F)給出的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到6.2g呈固體、無定形泡沫狀的目標(biāo)化合物；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.15(s，3H)1.26(t，J＝7.6Hz，3)1.45(s，3H)1.60-1.85(3H)2.01(m，1H)2.65-2.82(4H)3.20-3.33(3H)3.58(dd，J＝9.0，3.0Hz，1H)4.23(dd，J＝9.0，8.7Hz，1H)5.04(m，1H)5.16(d，J＝8.7Hz，1H)5.51(d，J＝8.5Hz，1H)6.54(d，J＝2.0Hz，1H)6.68(d，J＝8.4Hz，1H)6.98(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)6.95-7.19(4H)7.37(m，2H)7.87(m，2H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ[ppm]15.1(q)18.4(q)20.1(t)26.6(q)28.9(t)29.2(t)30.2(t)43.0(t)47.8(d)55.1(d)75.0(d)78.7(s)118.0(d)121.1(s)126.2(d)127.3(s)127.4(d，3C)128.2(d)128.7(d)129.0(d，2 C)129.3(d)130.4(d)136.5(s)137.6(s)137.7(s)150.4(s)152.3(s)170.3(s)； (c＝0.1，MeOH)。
實(shí)施例3N-芐基-2-{4-[[(4-乙基苯基)磺?；鵠(新戊基)氨基]-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基}乙酰胺 A)將16.2g溶于300ml THF的CDI緩慢加入19.7g 2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸(制備參見實(shí)施例1B))在300ml THF中的溶液中，并在室溫下攪拌10分鐘。向該溶液中緩慢滴加10.9ml芐基胺，并攪拌所形成的混合物1小時(shí)。在減壓下高程度地蒸發(fā)溶劑濃縮，剩下的殘留物用500ml由EE和水(2∶3 v/v)形成的混合物萃取一次。在減壓下高程度地蒸發(fā)濃縮有機(jī)相，剩下的殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜法(移動(dòng)相EE/環(huán)己烷1∶1 v/v)。在70℃和20巴下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中干燥產(chǎn)物級份，得到28g呈油狀物的N-芐基-2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化或者表征即可用于后續(xù)反應(yīng)中。
B)將980ml飽和碳酸氫鈉水溶液加入28g如上得到的N-芐基-2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酰胺在480ml二氯甲烷中的溶液中。向該溶液中總共加入44.1g MCPBA，分三批，每批14.7g，間隔為5分鐘。并在室溫下攪拌18小時(shí)。分離有機(jī)相，用200ml飽和碳酸氫鈉水溶液萃取一次，并在減壓下高程度地蒸發(fā)濃縮有機(jī)相。得到35g呈粗制油狀物的N-芐基-2-(2，2-二甲基-1a，7b-二氫-2H-環(huán)氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化或者表征即可用于后續(xù)反應(yīng)中。
C)向35g如上得到的N-芐基-2-(2，2-二甲基-1a，7b-二氫-2H-環(huán)氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)乙酰胺在250ml乙醇中的溶液中加入250ml 25％氨水溶液，并在室溫下攪拌18小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入500ml水中，并用250ml二氯甲烷萃取。分離有機(jī)相，在硫酸鈉上干燥，并在減壓下高程度地蒸發(fā)濃縮。剩下的殘留物與200ml二乙醚混合。一段時(shí)間后形成的晶體被抽吸，并在60℃和20巴下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中干燥。得到11g灰色固體的2-(4-氨基-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2h-苯并吡喃-6-基)-N-芐基乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化或者表征即可用于后續(xù)反應(yīng)中。
D)向11g如上得到的2-(4-氨基-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-芐基乙酰胺在200ml甲醇中的溶液中加入4ml三甲基乙醛。分幾次加入2.44g NaBH3CN，并在50℃下攪拌所形成的懸浮液2小時(shí)。冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物倒入200ml水中。用150ml EE萃取水相一次，在硫酸鈉上干燥合并的有機(jī)相，并在減壓下高程度地蒸發(fā)溶劑濃縮。剩下的殘留物在硅膠上進(jìn)行色譜法(移動(dòng)相EE/環(huán)己烷1∶1 v/v)，并在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中干燥產(chǎn)物級份，得到10.8g呈無色油狀物的N-芐基-2-[3-羥基-2，2-二甲基-4-(新戊基氨基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基]乙酰胺，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]1.15(s，3H)1.25(t，3H)1.43(s，3H)2.70(q，2H)3.18-3.31(3H)3.55(dd，1H)4.22(dd，1H)4.30(d，2H)5.51(d，1H)5.81(t，1H)6.56(d，1H)6.67(d，1H)6.96(dd，1H)7.15(m，2H)7.21-7.30(3H)7.32(m，2H)7.84(m，2H)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ[ppm]15.1(q)18.5(q)26.6(q)28.8(t)42.7(t)43.5(t)55.1(d)74.8(d)78.7(s)117.9(d)121.2(s)127.0(s)127.4(d，2C)127.5(d，3C)128.7(d，2C)128.9(d，3C)130.4(d)137.6(s)138.1(s)150.2(s)152.3(s)171.0(s)。
實(shí)施例4N-芐基-2-{4-[[(4-乙基苯基)磺?；鵠(新戊基)氨基]-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基}乙酰胺 將4.1ml 4-乙基苯磺酰氯逐滴加入10.8g以上實(shí)施例3得到的N-芐基-2-[3-羥基-2，2-二甲基-4-(新戊基-氨基)-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基]乙酰胺和5ml三乙胺在100ml二氯甲烷中的溶液中。在減壓下立即高程度地蒸發(fā)二氯甲烷濃縮，并在65℃和180巴下攪拌所形成的反應(yīng)混合物90分鐘。將全部物料倒入150ml水中，用200mlEE萃取水相一次。在減壓下高程度地蒸發(fā)溶劑濃縮，在硫酸鈉上干燥剩下的殘留物，并在硅膠上對剩下的殘留物進(jìn)行色譜法(移動(dòng)相石油醚/EE 3∶1 v/v)。在油泵真空中干燥產(chǎn)物級份，得到3.6g呈無色油狀物的目標(biāo)化合物(2種構(gòu)象異構(gòu)體)，1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]0.75(s，9H)1.15(s，3H)1.26(t，3H)1.46(s，3H)2.36(1H)2.65-2.75(2H)2.90-3.40(4H)3.86(d，d1H)4.39(d，2H)4.76(d，1H)5.50(t，1H)6.48(1H)6.73(d，1H)7.03(dd，1H)7.15-7.35(7H)7.81(m，2H)主(major)；1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ[ppm]0.86(s，9H)1.19(s，3H)1.24(t，3H)1.51(s，3H)2.65-2.75(2H)2.81(d，1H)3.25-3.60(4H)4.25-4.61(4H)4.60(d，d1H)5.87(t，1H)6.73(d，1H)6.96(dd，1H)7.15-7.35(8H)7.66(m，2H)次(minor)；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ[ppm]15.1(q)17.9(q)27.0(q)28.8(q，3C)28.8(t)32.0(s)43.0(t)43.7(t)56.3(t)59.0(d)71.2(d)79.1(s)118.4(d)120.7(s)127.0-130.4(12C)137.2(s)138.1(s)150.4(s)153.0(s)170.7(s)主；13C-NMR(101MHz，CDCl3)δ[ppm]15.1(q)18.6(q)27.2(q)28.0(q，3C)28.8(t)33.5(s)43.3(t)43.6(t)63.0(t)63.4(d)73.2(d)78.8(s)118.0(d)122.0(s)125.7-129.8(12C)137.3(s)138.3(s)150.2(s)151.8(s)171.3(s)次。
實(shí)施例5N-(4-氯芐基)-2-(3-羥基-2，2-二甲基-4-{[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)乙酰胺 A)將175.6g 4-羥基苯基乙酸甲酯和128.9g苯基硼酸一起加入3.51間二甲苯中。向該混合物中加入88.9g 3-甲基丁-2-烯醛和130ml乙酸。在氮?dú)夥障略诘习?斯達(dá)克裝置中加熱到140℃，直到約70％酚反應(yīng)(約48-72小時(shí))。隨后使反應(yīng)混合物冷卻到室溫，過濾，并在減壓下蒸發(fā)溶劑濃縮。剩下的殘留物溶于由THF和25％氨水溶液形成的1∶1混合物(v/v)中，并攪拌2小時(shí)。在減壓下高程度地蒸發(fā)掉THF，并加入EE。分離有機(jī)相，先后用1N NaOH水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌，最后在硫酸鈉上干燥。在減壓下高程度地蒸發(fā)溶劑濃縮，并在硅膠上對剩下的殘留物進(jìn)行色譜法(移動(dòng)相正己烷/EE 15∶1到10∶1 v/v)。在油泵真空中干燥產(chǎn)物級份，得到106g呈淺黃色油狀物的(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸甲酯，其不用進(jìn)一步表征即可用于后續(xù)反應(yīng)中。
B)將106g如上得到的(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸甲酯溶于900ml THF中。向該溶液中加入57.6g LiOH在900ml水中的溶液，并在室溫下攪拌16小時(shí)。在減壓下高程度地蒸發(fā)掉THF，并通過加入6N鹽酸水溶液而酸化含水的殘留物。用EE萃取水相，并先后用飽和食鹽水溶液和水洗滌合并的有機(jī)相。在硫酸鈉上干燥有機(jī)相，并在真空中高程度地蒸發(fā)溶劑濃縮。得到97.6g 2，2-(二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸，其不用進(jìn)一步純化或者表征即可用于后續(xù)反應(yīng)中。
C)將14.0g如上得到的2，2-(二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸和13.54g EDC×HCl在室溫下溶于二氯甲烷中。在攪拌下向該溶液中逐滴加入10.0g 4-氯芐基胺，并在室溫下再攪拌16小時(shí)。然后先后用水、1N鹽酸水溶液和飽和食鹽水溶液洗滌反應(yīng)混合物，并在硫酸鈉上干燥有機(jī)相。在減壓下蒸發(fā)溶劑濃縮，并在油泵真空中干燥剩下的殘留物，得到21.92g粗制的N-4-氯芐基-2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化或者表征即可用于后續(xù)反應(yīng)中。
D)將700ml飽和的碳酸氫鈉水溶液加入21.92g如上得到的N-4-氯芐基-2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酰胺在600ml二氯甲烷中的溶液中。向該溶液中分批加入總共31.6g MCPBA(72％)，并在室溫下攪拌16小時(shí)。分離有機(jī)相，用5％碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次，在硫酸鈉上干燥，并在減壓下高程度蒸發(fā)濃縮。在油泵真空中干燥，得到呈粗制油狀物的N-(4-氯芐基)-2-(2，2-二甲基-1 a，7b-二氫-2H-環(huán)氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化或者表征即可用于以下反應(yīng)中。
E)將如上得到的N-(4-氯芐基)-2-(2，2-二甲基-1a，7b-二氫-2H-環(huán)氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)乙酰胺立即加入到足量的乙醇和25％氨水溶液(6∶5 v/v)的混合物中，以得到0.2M該化合物的溶液，并在50℃下攪拌16小時(shí)。然后冷卻到室溫，并在減壓下高程度蒸發(fā)溶劑濃縮。在硅膠上對剩下的殘留物進(jìn)行色譜法(移動(dòng)相梯度二氯甲烷/甲醇/25％氨水溶液97.5∶2∶0.5到90∶9.5∶0.5 v/v/v)。干燥該產(chǎn)物級份，得到7.3g 2-(4-氨基-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-4-氯芐基-乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)反應(yīng)中。沒有觀察到另一區(qū)域異構(gòu)體2-[3-氨基-4-羥基-2，2-二甲基-苯并吡喃-6-基]-N-4-氯芐基-乙酰胺。
F)在用于自動(dòng)化平行合成的樣品板的樣品孔中，向9mg如上得到的2-(4-氨基-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-4-氯芐基-乙酰胺在0.5ml二氯甲烷的溶液中先后加入15mgPS-甲基哌啶和6.0mg 3-甲基苯磺酰氯在0.5ml二氯甲烷中的溶液。在室溫下?lián)u動(dòng)40小時(shí)，然后加入20mg AMPS。在室溫下再搖動(dòng)16小時(shí)，然后將液體反應(yīng)相與樹脂分離，并用各1ml二氯甲烷洗滌樹脂兩次。在減壓下蒸發(fā)合并的有機(jī)相的溶劑，得到目標(biāo)化合物，純度為95％(通過HPLC-MS測定)，[M+H]+529。
實(shí)施例6
N-丁基-2-{4-[[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；鵠(異丁基)氨基]-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基}乙酰胺 A)10.0g 2，2-(二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)乙酸(制備參見實(shí)施例5B))、9.67g EDC×HCl和5.41g正丁基胺按照相應(yīng)于實(shí)施例5C)給出的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到17.5g粗制的N-(正-丁基)-2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化或者表征即可用于后續(xù)反應(yīng)中。
B)700ml飽和的碳酸氫鈉水溶液與17.5g如上得到的N-(正-丁基)-2-(2，2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酰胺在600ml二氯甲烷中的溶液和31.6g MCPBA(72％)按照相應(yīng)于實(shí)施例5D)給出的方式進(jìn)行反應(yīng)。得到粗制的N-丁基-2-(2，2-二甲基-1a，7b-二氫-2H-環(huán)氧乙烯并[c]苯并吡喃-6-基)乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化或者表征即可用于后續(xù)反應(yīng)中。
C)將如上得到的N-丁基-2-(2，2-二甲基-1a，7b-二氫-2H-環(huán)氧乙烯并-[c]-苯并吡喃-6-基)乙酰胺立即加入足量的乙醇和25％氨水溶液(6∶5 v/v)的混合物中以得到0.2M該化合物的溶液，并按照相應(yīng)于實(shí)施例5E)給出的方式進(jìn)一步處理。得到7.4g 2-(4-氨基-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(正-丁基)-乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化即可用于后續(xù)反應(yīng)中。沒有觀察到另一區(qū)域異構(gòu)體2-[3-氨基-4-羥基-2，2-二甲基苯并吡喃-6-基]-N-(正丁基)-乙酰胺。
D)610mg如上得到的2-(4-氨基-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-(正丁基)-乙酰胺溶于20ml THF中，并加入220μl TMOF。然后向該溶液中加入197mg乙基丁醛，并在室溫下?lián)u動(dòng)反應(yīng)混合物16小時(shí)。在減壓下除去溶劑，用20ml甲醇吸收剩下的殘留物，加入7.9g PS-BH4，并在室溫下再搖動(dòng)反應(yīng)混合物16小時(shí)。然后過濾反應(yīng)混合物，并用甲醇洗滌反應(yīng)樹脂。在減壓下高程度地蒸發(fā)濃縮合并的濾液，將剩下的殘留物溶于20ml二氯甲烷中，并先后加入0.4當(dāng)量已知的聚合物結(jié)合的醛(PS-CHO)和0.6當(dāng)量的AMPS。在室溫下再搖動(dòng)16小時(shí)，從反應(yīng)樹脂過濾掉液相，并用THF洗滌該反應(yīng)樹脂。在減壓下蒸發(fā)濃縮合并的液體有機(jī)相，得到572mg純度為95％(通過HPLC-MS測定)的2-[4-(2-乙基-丁基-氨基)-3-羥基-2，2-二甲基苯并吡喃-6-基]-N-(正丁基)乙酰胺，其不用進(jìn)一步純化或者表征即可用于后續(xù)反應(yīng)中。
E)在用于自動(dòng)平行合成的樣品板的樣品孔中，向14.8mg如上得到的2-[4-(2-乙基-丁基氨基)-3-羥基-2，2-二甲基苯并吡喃-6-基]-N-(正丁基)乙酰胺在0.6ml二氯甲烷的溶液中先后加入20mgPS-甲基哌啶-樹脂和37.1mg 3，5-二甲氧基苯磺酰氯在0.4ml二氯甲烷中的溶液。在室溫下?lián)u動(dòng)168小時(shí)，過濾樹脂，然后向?yàn)V液中加入120mg PS-AMPS。在室溫下再搖動(dòng)16小時(shí)，然后將液體反應(yīng)相與樹脂分離，并用各1ml二氯甲烷洗滌樹脂兩次。在減壓下蒸發(fā)掉合并的有機(jī)相的溶劑，得到目標(biāo)化合物，純度為96％(通過HPLC-MS測定)，[M+H]+591。
按照在以上給出的實(shí)施例中描述的方法或者按照與之類似的方法還可以制備下表6中列出的式I化合物表6其他式I的化合物
trans＝C-3和C-4上取代基的反式位，然而是立體異構(gòu)體的混合物；Me＝甲基；″S″和″R″分別指相應(yīng)碳原子上的絕對構(gòu)型。
實(shí)施例I含有2-(4-{[(4-乙基苯基)磺?；鵠氨基}-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺的膠囊制備每膠囊有以下組成的膠囊2-(4-{[(4-乙基苯基)磺?；鵠氨基}-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺20mg玉米淀粉 60mg乳糖 300mgEE q.s.
使用EE將活性物質(zhì)、玉米淀粉和乳糖處理為均勻的漿狀混合物。碾碎該漿狀物，并將所形成的粒狀物放在合適的盤上，并在45℃干燥以除去溶劑。將干燥的粒狀物通過碾碎機(jī)，并在混合機(jī)中與另外的以下助劑進(jìn)行混合滑石 5mg硬脂酸鎂 5mg玉米淀粉 9mg然后填充入400mg的膠囊(＝膠囊大小0)中。
權(quán)利要求
1.通式I的化合物， 其中，R1表示C1-4-烷基，R2表示C1-4-烷基，R3表示苯基，其任選1-2次被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或三氟甲基取代；萘基或聯(lián)苯基，R4表示氫；C1-6-烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基，R5表示氫，和R6表示C1-6-烷基；苯基-C1-4-烷基，其苯基任選被鹵素一次取代；呋喃基-C1-4-烷基或四氫萘基，或者R5和R6與其上結(jié)合的氮一起形成哌嗪環(huán)，其任選被苯基取代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2分別表示甲基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3表示任選1次取代的苯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4表示氫、C1-6-烷基或環(huán)丙基-C1-4-烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6表示苯基-C1-4-烷基或四氫萘基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中，在吡喃環(huán)中帶有羥基取代基的碳原子(C-3)具有S構(gòu)型，并且?guī)в泻〈奶荚?C-4)具有R構(gòu)型。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的式I化合物，其選自2-(4-{[(4-乙基苯基)磺?；鵠氨基}-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺；2-((3S，4R)-4-{[(4-乙基苯基)磺?；鵠氨基}-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-[(1R)-1，2，3，4-四氫萘-1-基]乙酰胺；N-芐基-2-{4-[[(4-乙基苯基)磺?；鵠(新戊基)氨基]-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基}乙酰胺；2-{4-[[(4-乙基苯基)磺?；鵠(新戊基)氨基]-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基}-N-(2-苯基乙基)乙酰胺，和2-(4-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-3-羥基-2，2-二甲基-3，4-二氫-2H-苯并吡喃-6-基)-N-1，2，3，4-四氫萘-1-基乙酰胺。
8.含有藥理學(xué)有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和常規(guī)藥用助劑和/或載體物質(zhì)的藥物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物制備用于治療心血管疾病和/或用于治療增生性疾病、慢性炎癥和自身免疫性疾病的藥物的用途。
10.制備式I化合物的方法， 其中，R1表示C1-4-烷基，R2表示C1-4-烷基，R3表示苯基，其任選1-2次被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基或三氟甲基取代；萘基或聯(lián)苯基，R4表示氫；C1-6-烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基，R5表示氫，和R6表示C1-6-烷基；苯基-C1-4-烷基，其苯基任選被鹵素一次取代；呋喃基-C1-4-烷基或四氫萘基，或者R5和R6與其上結(jié)合的氮一起形成哌嗪環(huán)，其任選被苯基取代，其特征在于，通式II的化合物， 其中R1、R2、R4、R5、和R6具有以上定義，與通式III的化合物，X-SO2-R3III其中R3具有以上定義，并且X表示可裂解的離去基團(tuán)，進(jìn)行反應(yīng)。
11.通式II的化合物， 其中R1表示C1-4-烷基，R2表示C1-4-烷基，R4表示氫；C1-6-烷基或C3-7-環(huán)烷基-C1-4-烷基，R5表示氫，和R6表示C1-6-烷基；苯基-C1-4-烷基，其苯基任選被鹵素一次取代；呋喃基-C1-4-烷基或四氫萘基，或者R5和R6與其上結(jié)合的氮一起形成哌嗪環(huán)，其任選被苯基取代。
全文摘要
本發(fā)明公開了通式(I)的化合物，其中，R
文檔編號(hào)C07D311/00GK1894233SQ200480028350
公開日2007年1月10日 申請日期2004年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月17日
發(fā)明者D·賽克斯, B·莫洛尼, L·瑪利森, D·齊格勒, M·姆利納里奇, C·伯克爾, R·布呂克納, M·維斯克, K·維特, Y·菲舍爾 申請人:索爾瓦藥物有限公司