一種鹽酸n-去甲基苯達莫司汀的制備方法及其中間體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸N-去甲基苯達莫司汀的制備方法及其中間體。本發(fā)明公開了一種如式Ⅰ所示的鹽酸N-去甲基苯達莫司汀的制備方法，其包含下列步驟：（1）鹵代烴類溶劑中，將如式5所示的化合物與氯代試劑進行如下所示的氯代反應；（2）將步驟（1）得到的物質，不經(jīng)后處理，與濃鹽酸進行如下所示的脫保護成鹽反應，即可；其中，R為芐氧基甲基、2-(三甲硅烷基)乙氧甲基、2-乙氧基乙基、芳磺酸基、N，N-二甲基磺酰胺基或三甲基硅基；所述的芳磺酸基中的芳基為C6～C10的芳基。本發(fā)明還公開了如式3所示化合物、如式4所示化合物、或如式5所示化合物。本發(fā)明的制備方法工藝簡單，收率高，純度也高。
【專利說明】一種鹽酸N-去甲基苯達莫司汀的制備方法及其中間體

【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸N-去甲基苯達莫司汀的制備方法及其中間體。

【背景技術】
[0002] 鹽酸苯達莫司?。˙endamustine Hydrochloride，如下所不化合物）是由Merck公 司研制開發(fā)的雙功能基烷化抗腫瘤藥，于2003年10月在德國上市。其藥理作用是通過烷 化作用使DNA單鏈和雙鏈交聯(lián)，干擾DNA的功能和DNA的合成，從而發(fā)揮抗腫瘤的作用。臨 床用于治療霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性白血病（CLL)和乳 腺癌等多種惡性腫瘤。
[0003]

【權利要求】
1. 一種如式I所示的鹽酸N-去甲基苯達莫司汀的制備方法，其特征在于，包含下列步 驟： (1) 團代姪類溶劑中，將如式5所示的化合物與氯代試劑進行如下所示的氯代反應； (2) 將步驟（1)得到的物質，不經(jīng)后處理，與濃鹽酸進行如下所示的脫保護成鹽反應，即 可；
其中，R為予氧基甲基、2-(H甲娃焼基）己氧甲基、2-己氧基己基、芳賴酸基、N，N-二 甲基賴醜胺基或H甲基娃基；所述的芳賴酸基中的芳基為Q?。。的芳基。
2. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（1)中，所述的團代姪類溶劑為二 氯甲焼、H氯甲焼和1，2-二氯己焼中的一種或多種；所述的氯代試劑為二氯亞諷、H氯化 磯、五氯化磯和H氯氧磯中的一種或多種；所述的氯代反應的溫度為常壓下溶劑回流溫度； 所述的氯代反應的時間W檢測反應完全為止。
3. 如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟（2)中，所述的濃鹽酸為質量分數(shù) 36?38%的濃鹽酸；所述的脫保護成鹽反應的溫度為95?105C ;所述的脫保護成鹽反應 的時間W檢測反應完全為止。
4. 如權利要求1?3中任一項所述的制備方法，其特征在于，所述的如式5所示的化合 物由下列方法制得；己酸和水的混合溶液中，將如式4所示的化合物與環(huán)氧己焼進行如下 所示的取代反應，即可；
其中，R如權利要求1所述，再進行如權利要求1?3中任一項所述的制備方法，制得 鹽酸N-去甲基苯達莫司汀，即可。
5. 如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述的取代反應的溫度為-10?1(TC; 所述的取代反應的時間為W檢測反應完全為止；所述的己酸和水的質量比為1:1?1:5 ;所 述的環(huán)氧己焼的用量為如式4所示化合物的摩爾量的2. 0?2. 5倍。
6. 如權利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述的如式4所示的化合物由下列方法 制得：有機惰性溶劑中，在Pd/C的催化下，將如式3所示的化合物與氨氣進行如下所示的還 原反應，即可；

其中，R如權利要求1所述，再進行如權利要求5所述的制備方法，制得化合物5,即可。
7. 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的有機惰性溶劑為離類溶劑；所述 的還原反應的溫度為25?65C ;所述的還原反應的時間W檢測反應完全為止。
8. 如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，所述的如式3所示的化合物由下列方法 制得：有機惰性溶劑中，在強堿的作用下，將化合物2與RX進行如下所示的上保護基反應， 制得化合物3,即可；
其中，R如權利要求1所述，X為團素，再進行如權利要求7所述的制備方法，制得化合 物4,即可。
9. 如權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述的強堿為氨化軸、甲醇軸、己醇軸、 叔下醇鐘、二異丙基胺基裡、正下基裡和叔下基裡中的一種或多種；所述的有機惰性溶劑為 離類溶劑和/或醜胺類溶劑；所述的取代反應的溫度為15?25C;所述的取代反應的時間 W檢測反應完全為止。
10. -種如式3所示化合物、如式4所示化合物、或如式5所示化合物，其中，R為予氧 基甲基、2-(二甲娃焼基）己氧甲基、2-己氧基己基、芳賴酸基、N, N-二甲基賴醜胺基或二 甲基娃基；所述的芳賴酸基中的芳基為Ce?。。的芳基；


【文檔編號】C07D235/16GK104418806SQ201310393667
【公開日】2015年3月18日 申請日期:2013年9月2日 優(yōu)先權日:2013年9月2日
【發(fā)明者】馮虓, 唐方強, 崔英杰 申請人:上海龍翔生物醫(yī)藥開發(fā)有限公司