專利名稱：制備手性丙酸衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備手性丙酸衍生物的新型方法，特別涉及(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的制備。(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸及其鹽是藥物活性化合物。這些化合物是本領(lǐng)域已知的并且描述于例如國際專利申請WO 02/092084中。它們對于I和II型糖尿病的預(yù)防和/或治療特別有用。
本發(fā)明涉及制備式(I)化合物或其鹽的方法， 該方法包括在包含釕和手性二膦配體或者包含銠和手性二膦配體的催化劑存在下，式(II)化合物， 或其鹽的催化不對稱氫化反應(yīng)，以得到所述的式(I)化合物，其中R1是芳基或雜芳基，
R2是低級烷基，R3是低級烷基。
WO 02/092084中已經(jīng)描述了(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的制備方法。但是，這些方法包括大量的單獨和高成本的處理步驟并且產(chǎn)量低。因此，這些本領(lǐng)域已知的方法不適合于(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的商業(yè)大規(guī)模生產(chǎn)。
已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用根據(jù)本發(fā)明的方法，可以更加經(jīng)濟地制備(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，其處理步驟較少，條件溫和，并且有突出的產(chǎn)量。此外，大多數(shù)粗的中間產(chǎn)物可用于隨后的反應(yīng)步驟，而無需任何另外的純化步驟。
除非另外說明，闡述以下的定義以舉例說明和定義用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。
術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語″鹵化物″是指帶負電的鹵素離子。
在本說明書中，術(shù)語“低級”用于表示由1至7個、優(yōu)選1至4個碳原子組成的基團。
術(shù)語“烷基”是指1至20個碳原子、優(yōu)選1至16個碳原子的支鏈或直鏈一價飽和脂肪烴基。如下定義的低級烷基是優(yōu)選的烷基。
術(shù)語“低級烷基”是指1至7個碳原子、優(yōu)選1至4個碳原子的支鏈或直鏈一價烷基。該術(shù)語由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基等的基團進一步示例，其中優(yōu)選甲基和乙基。
術(shù)語“烷氧基”是指烷基-O-基團，術(shù)語“低級烷氧基”是指低級烷基-O-基團。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指3至10個碳原子、優(yōu)選3至6個碳原子的一價碳環(huán)基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
術(shù)語“芳基”涉及苯基或萘基，優(yōu)選苯基，其可以任選被一-或多-取代，特別是被一-、二-或三-取代，取代基為鹵素、羥基、CN、CF3、NO2、NH2、N(H，低級烷基)、N(低級烷基)2、羧基、氨基羰基、低級烷基、低級烷氧基、苯基和/或苯氧基。優(yōu)選的取代基是鹵素、低級烷基和/或低級烷氧基，特別是低級烷基和/或低級烷氧基。
術(shù)語“雜芳基”是指可以包含1、2或3個選自氮、氧和/或硫的原子的芳香族5-或6-元環(huán)，例如呋喃基、吡啶基、1，2-，1，3-和1，4-二嗪基、噻吩基、異噁唑基、噁唑基、咪唑基或吡咯基。術(shù)語″雜芳基″還指包含兩個5-或6-元環(huán)的雙環(huán)芳香基，其中一個或兩個環(huán)可以包含1、2或3個選自氮、氧或硫的原子，例如吲哚或喹啉，或者部分氫化的雙環(huán)芳香基，例如二氫吲哚基。雜芳基可以具有如先前在術(shù)語″芳基″中所述的取代模式。優(yōu)選的雜芳基是噻吩基和呋喃基。
術(shù)語“可藥用的鹽”包含式(I)化合物與可藥用的堿的鹽，如堿金屬鹽，例如Na-和K-鹽，堿土金屬鹽，例如Ca-和Mg-鹽，以及銨或低級烷基-取代的銨鹽，例如三甲基銨鹽。
具體而言，本發(fā)明涉及制備式(I)化合物或其鹽的方法， 該方法包括在包含釕和手性二膦配體或者包含銠和手性二膦配體的催化劑存在下，式(II)化合物， 或其鹽的催化不對稱氫化反應(yīng)，以得到所述的式(I)化合物，其中R1是芳基或雜芳基，R2是低級烷基，R3是低級烷基。
上述的催化劑是分別具有手性二膦配體的釕或銠的配合物。在這種釕配合物中，釕的特征在于氧化數(shù)為II。這種釕配合物可以任選包含更多的配體，所述配體或者是中性的或者是陰離子。這種中性配體的實例為，例如烯烴，如乙烯、丙烯、環(huán)辛烯、1，3-己二烯、降冰片二烯、1，5-環(huán)辛二烯、苯、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯、對-異丙基苯甲烷，或者諸如例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、芐腈、丙酮和甲醇的溶劑。這種陰離子配體的實例為CH3COO-，CF3COO-或鹵化物。如果釕配合物是帶電的，則存在非配位的陰離子，例如鹵化物、BF4-、ClO4-、SbF6-、PF6-、B(苯基)4-、B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4-、CF3SO3-、C6H5SO3-。優(yōu)選的包含釕和手性二膦的催化劑是式[Ru(手性二膦)B2]的催化劑，其中B是CH3COO-、CF3COO-或鹵化物。
在上面提及的銠配合物中，銠的特征在于其氧化數(shù)為I。這種銠配合物可以任選包含更多的配體，所述配體或者是中性的或者是陰離子。這種中性配體的實例為，例如烯烴，如乙烯、丙烯、環(huán)辛烯、1，3-己二烯、降冰片二烯、1，5-環(huán)辛二烯(COD)、苯、六甲基苯、1，3，5-三甲基苯、對-異丙基苯甲烷，或者諸如例如四氫呋喃、二甲基甲酰胺、乙腈、芐腈、丙酮和甲醇的溶劑。這種陰離子配體的實例為鹵化物、CH3COO-或CF3COO-。如果銠配合物是帶電的，則存在非配位的陰離子，例如鹵化物、BF4-、ClO4-、SbF6-、PF6-、B(苯基)4-、B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4-、CF3SO3-、C6H5SO3-。優(yōu)選的包含銠和手性二膦的催化劑是式[Rh((手性二膦)L]B的催化劑，其中B是BF4、ClO4-、SbF6-、PF6-、B(苯基)4-、B(3，5-二-三氟甲基-苯基)4-、CF3SO3-或C6H5SO3，并且L是1，5-環(huán)辛二烯、2-乙烯、2-丙烯、2-環(huán)辛烯、1，3-己二烯、降冰片二烯。如果L是包含2個雙鍵的配體，例如1，5-環(huán)辛二烯，只有1個這樣的L存在。如果L是只包含1個雙鍵的配體，例如乙烯，則存在2個這樣的L。
至于式(I)和(II)化合物的鹽，分別考慮堿金屬鹽，例如Na或K，堿土金屬鹽，例如Mg或Ca，以及銨或低級烷基-取代的銨鹽，例如三甲基銨鹽。上述的分別涉及不是鹽的式(I)和(II)化合物的方法是優(yōu)選的。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，手性二膦配體由式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)表征，
其中R4是低級烷基；R5是低級烷基；R6獨立地是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或低級烷基；R7是N(低級烷基)2或哌啶基；R8是低級烷基、低級烷氧基、羥基或低級烷基-C(O)O-；R9和R10獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基或二(低級烷基)氨基；或R8和R9，它們連在相同的苯基上，或者R9和R10，它們連在相同的苯基上，或者兩個R8在一起為-X-(CH2)n-Y-，其中X是-O-或-C(O)O-，Y是-O-或-N(低級烷基)-，并且n是1至6的整數(shù)；或者R8和R9，或R9和R10，與它們所連的碳原子一起，形成萘基、四氫萘基或二苯并呋喃環(huán)；R11獨立地為被0至7個取代基取代的苯基或萘基，所述取代基獨立地選自低級烷基、低級烷氧基、二(低級烷基)氨基、嗎啉代、苯基和三(低級烷基)甲硅烷基；R12獨立地為低級烷基。
如果R11是苯基，則被0至5個、優(yōu)選0至3個如上所述的取代基取代。
在更優(yōu)選的實施方案中，催化劑是式[Ru(手性二膦)B2]的催化劑，其中手性二膦由如權(quán)利要求2定義的式(VI)或(VII)所表征，并且其中B是CH3COO-、CF3COO-或鹵化物。
優(yōu)選手性二膦選自(S)-MeOBIPHEP、(S)-BIPHEMP、(S)-TMBTP、(S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP、(S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP、(S)-TriMeOBIPHEP、(R，R，S，S)-Mandyphos、(S)-BnOBIPHEP、(S)-苯甲?；鵅IPHEP、(S)-對甲苯基-BIPHEMP、(S)-叔丁基COOBIPHEP、(S)-iPrOBIPHEP、(S)-對苯基-MeOBIPHEP、(S)-pAn-MeOBIPHEP、對甲苯基-MeOBIPHEP、(S)-3，5-二甲苯基-MeOBIPHEP、(S)-3，5-二甲苯基-BIPHEMP、(S)-BINAP和(S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP。更優(yōu)選手性二膦為(S)-TMBTP、(S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP或(S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP。這些手性二膦中的每一種都單獨地組成本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。
阻轉(zhuǎn)異構(gòu)的二膦，特別是阻轉(zhuǎn)異構(gòu)的雙芳基二膦是優(yōu)選的。在阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體中，光學活性是由單鍵的旋轉(zhuǎn)被阻止或者極大地減緩的事實造成的。(文獻J.March“Advanced Organic Chemistry”，Wiley interscience，4thedition，1992，p.102))。
在上述催化劑中，優(yōu)選B是CH3COO-或CF3COO-。本發(fā)明一個更優(yōu)選的實施方案涉及如上所述的方法，其中催化劑選自[Ru(CH3COO-)2((S)-TMBTP)]、[Ru(CF3COO-)2((S)-TMBTP)]、[Ru(CH3COO-)2((S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP)]、[Ru(CF3COO-)2((S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP)]、[Ru(CH3COO-)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)]和[Ru(CF3COO-)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)]。這些催化劑中的每一種均單獨地組成一個優(yōu)選實施方案。
如上所述的方法可以在本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的條件下進行。反應(yīng)壓力可以在例如1至120巴的范圍內(nèi)方便地選擇。如上所述的方法，其中在20至40巴的壓力進行催化氫化，是優(yōu)選的。反應(yīng)溫度在0至120℃的范圍內(nèi)便利地選擇。如上所述的方法，其中在20至60℃的溫度進行催化氫化，是優(yōu)選的。
如上定義的方法，其中在堿存在下進行催化氫化，也是優(yōu)選的。方便地，使用約0.05至1當量的堿，優(yōu)選約0.2當量?？紤]的堿如，例如NaOH、KOH、(S)-苯乙基-胺、Et3N或NaHPO4。優(yōu)選(S)-苯乙胺。
本發(fā)明的方法可以便利地在溶劑中進行。如上定義的方法，其中在溶劑中進行催化氫化，所述溶劑為甲醇、二氯甲烷、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯或甲苯，或者它們的組合，也是優(yōu)選的。更優(yōu)選在這樣一種溶劑中進行催化氫化，所述溶劑為甲醇和二氯甲烷的3∶2混合物。
優(yōu)選地，如上定義的方法另外包含式(I)化合物的結(jié)晶。更優(yōu)選，如上定義的方法另外包含與伯胺成鹽的式(I)化合物的結(jié)晶。優(yōu)選伯胺是(S)-苯乙胺。
(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的(S)-苯乙胺鹽可以方便地用本領(lǐng)域公知的類似方法制備，例如通過將(S)-苯乙胺的THF溶液滴加到例如63-65℃的S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的THF溶液中。隨后加入晶種，使結(jié)晶立即開始。
在如上所述的優(yōu)選方法中，式(I)化合物是(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
如果需要，可以將式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的鹽，例如鈉或鉀鹽。這樣的轉(zhuǎn)化可以在堿性條件下進行，例如用NaOH或KOH的THF溶液。在優(yōu)選的實施方案中，如上定義的方法另外包含式(I)化合物向可藥用鹽的轉(zhuǎn)化。上述方法的一個實施方案另外包括式I化合物向相應(yīng)的鈉鹽的轉(zhuǎn)化。
如上定義的方法，其中R1是芳基，特別是苯基，是優(yōu)選的。在另一優(yōu)選的實施方案中，R2是甲基。進一步優(yōu)選的實施方案涉及如上定義的方法，其中R3是甲基。
特別優(yōu)選的實施方案涉及如上定義的用于制備(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的方法，包括a)將4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛與甲氧基乙酸甲酯反應(yīng)，得到3-羥基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯；b)將3-羥基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸轉(zhuǎn)化成(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯。
c)將(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯轉(zhuǎn)化成(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸。
d)使用如上定義的程序，氫化(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸，得到(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
如上定義的方法的步驟a)是醛醇縮合反應(yīng)，可以例如用強堿如LDA，在二氯甲烷和THF的混合物中，在例如-78℃的溫度進行。
如上所述的方法的步驟b)是用硫酸在例如DMF的溶劑中，在例如100℃的溫度方便地進行的。
上述方法的步驟c)是皂化反應(yīng)，可以在水性強堿如KOH和甲醇的混合物中，在例如60℃的溫度進行。
本發(fā)明還包括上述用于制備(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的方法中的任何一種的用途。
本發(fā)明的再一個實施方案包含化合物(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯。這種化合物是上述方法各自的中間產(chǎn)物或者離析物。
方案1概述了上述方法的一個可能的實施方案和各個反應(yīng)步驟的反應(yīng)條件。
方案1 上述反應(yīng)的反應(yīng)條件可以在一定程度上變化。進行上述反應(yīng)和處理的方法是本領(lǐng)域已知的，或者可以從實施例類似推導的。原料是可商購的，或者可以由類似于實施例所述的方法制備。
以下實施例舉例說明了本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，但是不意在限制本發(fā)明的范圍。
實施例縮寫DMF＝二甲基甲酰胺，LDA＝二異丙基酰胺鋰，r.t.＝室溫，THF＝四氫呋喃，TFA＝三氟乙酸鹽(酯)。
二膦配體的首字母縮寫
實施例1(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯將6.39g(15.9mmol)的2-甲氧基-2-(三苯鏻)-乙酸甲酯氯化物(從2-氯-2-甲氧基乙酸甲酯和三苯膦制備，類似于P.Seneci，I.Leger，M.Souchet，G.Nadler，Tetrahedron 1997，53，17097-17114)、0.68g的甲醇鋰(lithiummethylat)(17.0mmol)和3.89g的4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(10.6mmol)在40ml DMF中的懸浮液在75℃加熱23h。將淺棕色反應(yīng)溶液冷卻到0℃，濾出形成的白色晶體，用40ml甲醇洗滌，并且干燥至恒重(20℃/1毫巴/16h)，得到3.54g(73％)的標題化合物，純度為97.5％(GC面積；方法柱子DB-1(15m*0.32mm)；注射器270℃；監(jiān)測器320℃；爐150-310℃(4℃/min)；載氣H2(60KPa)。保留時間原料(醛1)，23.8分鐘；E-酯5，28.8分鐘；Z-酯5，30.8分鐘)。熔點165℃。MS450.3(M+H)+。1H-NMR(CDCl3)2.40(s，3H)；3.08(t，J＝6.5，2H)；3.78(s，3H)；3.88(s，3H)；4.45(t，J＝6.5，2H)；6.86(d，J＝8.4，1H)；7.21(s，1H)；7.34(d，J＝5.5，1H)；7.38-7.45(m，3H)；7.49(d，J＝5.5，1H)；7.95-8.00(m，2H)；8.10(d，J＝8.4，1H)。
實施例2(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯將6.57g的2-甲氧基-2-(三苯鏻)乙酸甲酯氯化物(16.4mmol)、2.00g的叔丁醇鉀(potassium tert-butylat)(17.5mmol)和4.00g的4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(10.9mmol)在40ml DMF中的懸浮液在75℃加熱23h。將懸浮液冷卻到0℃，濾出固體并且用40ml甲醇洗滌。將濾餅溶解在150ml二氯甲烷和150ml水的混合物中，分離有機層，硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干，得到3.86g(78％)的標題化合物，為白色晶體，純度為97.9％(GC面積)。
實施例3(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯類似于實施例2，從6.57g的2-甲氧基-2-(三苯鏻)乙酸甲酯氯化物(16.4mmol)、0.97g的甲醇鈉(sodium methylat)(17.5mmol)和4.00g的4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(10.9mmol)中分離出2.87g(58％)的標題化合物，純度為95％(GC面積)。
實施例4(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯將81.05g的2-甲氧基-2-(三苯鏻)乙酸甲酯氯化物(202.2mmol)、8.62g的甲醇鋰(lithium methylat)(215.7mmol)和50.00g的4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(134.8mmol)在500ml DMF中的懸浮液在75℃加熱24小時。將淺棕色反應(yīng)溶液冷卻到0℃，濾出形成的晶體，并且如實施例1所述地進行純化，得到46.76g(76％)的標題化合物，純度為97.7％(GC面積)。將母液，其根據(jù)GC包含5.6面積-％E-酯5、1.3面積-％Z-酯5和87.5面積-％三苯膦，用3.04g的2-甲基-5-叔丁基苯硫酚(16.8mmol)和2.76g的α，α’-偶氮-異丁腈(16.8mmol)處理。將得到的深棕色溶液在90℃攪拌16h。加入另外的6.08g的2-甲基-5-叔丁基苯硫酚(33.6mmol)和5.42的α，α’-偶氮-異丁腈(33.6mmol)，將反應(yīng)溶液在90℃再攪拌6h，任何冷卻到室溫。在攪拌下，加入200ml水，并且將形成的懸浮液冷卻到0℃。濾出固體，在室溫下于100ml甲醇中消化15分鐘，濾出，并且用100ml甲醇分兩次洗滌。將淺棕色濾餅干燥至7.72g恒重。從30ml DMF中結(jié)晶，得到5.62g(9.3％)的標題化合物，為淺棕色晶體，純度為99％(GC面積)。
實施例5
(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯將6.07g(20.2mmol)的(二乙氧基磷酰基)-甲氧基乙酸甲酯(H.Gross，Justus Liebigs Ann.Chem.1967，707，35-43)、0.86g的甲醇鋰(lithiummethylat)(21.6mmol)和5.00g的4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(13.5mmol)在50ml DMF中的懸浮液在75℃加熱21h。將懸浮液冷卻到0℃，濾出固體，并且用30ml冷(-15℃)乙醇洗滌。將濾餅溶解在100ml二氯甲烷和60ml水的混合物中，分離有機層，用硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干，從而獲得3.45g(55％)的標題化合物，為白色晶體，純度為91％(GC面積)。
實施例6a]3-羥基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯(順/反混合物)向3.17ml甲氧基乙酸甲酯(31.4mmol)的30ml THF溶液中，于-78℃在15分鐘內(nèi)滴加17ml LDA(2M的THF/庚烷/乙基苯溶液，34.2mmol)。在攪拌另外15分鐘后，在20分鐘內(nèi)滴加5.00g 4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(13.7mmol)的70ml二氯甲烷溶液。將深棕色反應(yīng)溶液再攪拌60分鐘，然后在150分鐘內(nèi)溫熱至室溫，再次冷卻到0℃，并且用50ml冰水和6ml濃鹽酸(pH3)處理。分離有機層，用25ml水洗滌，硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干，得到8.81g的棕色油狀粗產(chǎn)物?？焖偕V(SiO2，二氯甲烷/AcOEt＝9/1)得到5.89g(91％)的標題化合物，為1∶4的順/反混合物，純度為98.3％(GC面積；方法柱子DB-1(15m*0.32mm)；注射器270℃；監(jiān)測器320℃；爐150-310℃(4℃/min)；載氣H2(60KPa)；樣品用BSTFA/吡啶甲硅烷化。保留時間原料(醛1)，23.8分鐘；順式-醇6，28.1分鐘；反式-醇6，28.5分鐘)，為微黃色結(jié)晶固體。
MS468.2(M+H)+；1H-NMR(CDCl3)反式-異構(gòu)體2.40(s，3H)；2.98(d，J＝4.0，1H)；3.07(t，J＝6.6，2H)；3.34(s，3H)；3.65(s，3H)；4.20(d，J＝5.8，1H)；4.40(t，J＝6.6，2H)；5.25(dd，J＝5.8，4.0，1H)；6.78(d，J＝8.1，1H)；7.10-7.45(m，5H)；7.49(d，J＝5.6，1H)；7.96-8.00(m，2H).順式-異構(gòu)體2.40(s，3H)；3.07(t，J＝6.6，2H)；3.15-3.25(br，1H)；3.40(s，3H)；3.59(s，3H)；4.17(d，J＝5.8，1H)；4.39(t，J＝6.6，2H)；5.15(d，J＝5.8，1H)；6.77(d，J＝8.2，1H)；7.24(d，J＝8.2，1H)；7.33(d，J＝5.4，1H)；7.37-7.46(m，3H)；7.49(d，J＝5.4，1H)；7.93-8.03(m，2H)。
b](Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯將2.50g的3-羥基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯(5.25mmol，1∶4順/反混合物)在室溫下溶解在25ml的DMF中。在加入0.59ml濃硫酸(10.5mmol)后，將棕色溶液在100℃攪拌15h。在反應(yīng)溶液冷卻至室溫的過程中，產(chǎn)物結(jié)晶。在攪拌下，在室溫加入15ml甲醇，并且將懸浮液在0℃攪拌1h。濾出白色晶體，用25ml冷(-15℃)甲醇分兩次洗滌，并且干燥至恒重(20℃/5毫巴/16h)，得到2.13g(90％)的標題化合物，純度為99.5％(GC面積)。
實施例7(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯類似于實施例6，將8.6xg的粗3-羥基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯(順/反＝1∶4)以棕色油狀物形式從5.00g的4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(13.66mmol)和3.17ml的甲氧基乙酸甲酯(31.4mmol)中分離出來。將該粗的中間體在室溫溶解在50ml DMF中，然后加入1.20ml濃硫酸(10.5mmol)，將得到的深棕色溶液在100℃攪拌15h。將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，而產(chǎn)物結(jié)晶。加入50ml乙醇，在0℃攪拌懸浮液1h。濾出白色晶體，用75ml冷(-15℃)乙醇分兩次洗滌，并且干燥至恒重(20℃/5毫巴/16h)，得到4.812g(77％)的標題化合物，純度為98.3％(GC面積)。
實施例8(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯在0℃于15分鐘內(nèi)向3.17ml甲氧基乙酸甲酯(31.4mmol)的30mlTHF溶液中滴加3.5ml四氯化鈦(31.4mmol)。在相同溫度下攪拌黃色溶液15分鐘后，在5分鐘內(nèi)加入6.0ml的N-乙基二異丙胺(34.1mmol)，并且將黃色/橙色溶液再攪拌15分鐘。在20分鐘內(nèi)滴加5.00g 4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛(13.66mmol)的70ml二氯甲烷溶液，再將反應(yīng)混合物攪拌60分鐘。讓反應(yīng)溶液溫熱至室溫，并且在相同溫度攪拌90分鐘，冷卻到0℃，并且用50ml冰水處理。分離有機層，用25ml水洗滌，硫酸鈉干燥并且蒸發(fā)至干，得到8.15g的粗3-羥基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯((順/反＝6∶4)，為橙色油。在室溫將此中間體溶解在50mlDMF后，加入1.20ml濃硫酸(10.5mmol)，將得到的深棕色溶液在100℃攪拌17h。將反應(yīng)溶液冷卻到室溫，使產(chǎn)物結(jié)晶。加入50ml乙醇，并且將懸浮液在0℃攪拌1h。濾出白色晶體，用75ml冷(-15℃)甲醇分兩次洗滌，并且干燥至恒重(20℃/5毫巴/16h)，得到3.82g(61％)的標題化合物，純度為98.6％(GC面積)。
實施例9(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸在5分鐘內(nèi)向45.81g的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯(100.9mmol)在920ml甲醇中的懸浮液中加入40.15g氫氧化鉀(615.3mmol)在92ml水中的溶液。將白色懸浮液在100℃攪拌90分鐘。將形成的淡黃色反應(yīng)溶液冷卻到60℃，在5分鐘內(nèi)滴加54ml濃鹽酸(pH3-4)，將得到的濃懸浮液冷卻到0℃。濾出固體，用1000ml水分四次洗滌。在80℃將濾餅懸浮在920ml乙醇中1h，此后在0℃懸浮2h。濾出白色晶體，用300ml冷(-15℃)乙醇分兩次洗滌，并且干燥至恒重(20℃/5毫巴/16h)，得到41.66g(95％)的標題化合物，HPLC測量的純度(實施例10中所述的方法)＞99.9％。熔點189-190℃。MS434.2(M-H)-.1H-NMR(CDCl3)2.41(s，3H)；3.11(t，J＝6.6，2H)；3.79(s，3H)；4.47(t，J＝6.8，2H)；6.88(d，J＝8.8，1H)；7.30-7.40(m，2H)；7.40-7.47(m，3H)；7.49(d，J＝5.6，1H)；8.00-8.10(m，2H)；8.12(d，J＝8.4，1H)；COOH非常寬。
實施例10(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸不對稱氫化在手套箱(O2含量≤2ppm)中，在5ml燒瓶中將6.51mg(0.00804mmol)的[Ru(OAc)2((S)-TMBTP)]溶解在2ml甲醇中。將得到的溶液攪拌15分鐘。TMBTP是4，4’-雙(二苯基膦基)-2，2’，5，5’-四甲基-3，3’-二噻吩，其(R)或(S)對映體的合成描述于Italfarmaco Sud的WO 96/01831和T.Benincori等，J.Org.Chem.2000，65，2043中。配合物[Ru(OAc)2((+)-TMBTP)]已經(jīng)用類似于N.Feiken等，Organometallics 1997，16，537中報道的通用方法合成，31P-NMR(CDCl3)61.4ppm(s)。
將185ml不銹鋼高壓釜裝入相同的手套箱中，其中含有7.0g的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸(16.1mmol)、20ml的二氯甲烷、10ml甲醇、3.21ml的1M NaOH水溶液(3.21mmol)和催化劑溶液，并且使溶液均勻。最后，加入18ml甲醇，溶液變成懸浮液。密封高壓釜，在攪拌下在40℃通30巴的氫氣。6h后，打開高壓釜，將黃棕色溶液旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至干(50℃/5毫巴)，得到7.27g粗產(chǎn)物固體，對映體純度為93％，根據(jù)HPLC的純度為97.1％。
用于轉(zhuǎn)化測定的HPLC方法Chromolith Performance Merck柱，4.6×1000mm，緩沖溶液為pH3的10mmol KH2PO4/升水，溶劑A水，溶劑B乙腈，溶劑C在600ml乙腈中的300ml緩沖溶液，梯度為在6分鐘內(nèi)從A/B/C 60/30/10％至10/80/10％，在60/30/10保持1分鐘，2.5ml/min，267nm。保留時間Z-酸原料3.30分鐘，S-酸3.76分鐘。
用于ee測定的HPLC方法Chiralpak-AD柱，25cm×300μm，含有1.5％三氟乙酸的92％庚烷/8％乙醇，在5μl/min然后8μl/min流動25分鐘，25℃，267nm。保留時間R-酸16.3分鐘，S-酸18.4分鐘。
實施例11如下通過以酸形式的分離，處理實施例10的粗產(chǎn)物并且提高其等級處理方法a)將7.27g(16.1mmol)粗產(chǎn)物在56ml四氫呋喃中的溶液在約2℃用40.2ml的1N NaOH水溶液(40.2mmol)處理。將得到的橙色懸浮液在22℃攪拌1h，然后轉(zhuǎn)移到含有90ml去離子水的分液漏斗中。兩相混合物用叔丁基甲基醚(總共116ml)萃取，水相用8.41ml的25％鹽酸酸化，得到的懸浮液用250ml二氯甲烷萃取。將該溶液用脫色炭處理，過濾，在40℃濃縮，然后將溫度緩慢降低到-10℃，加入晶種。得到的懸浮液在-10℃攪拌過夜，然后過濾。將濾餅用15ml冷二氯甲烷洗滌，并且高真空下干燥至恒重，得到4.98g(70.8％)的98.2％對映體過量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。將母液蒸發(fā)至干，如上從二氯甲烷再次結(jié)晶，得到1.356g的76.2％對映體過量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。將兩種結(jié)晶部分合并并且在回流下溶解在乙酸乙酯中。在加入晶種的情況下在6小時內(nèi)緩慢冷卻到室溫，導致大量沉淀，沉淀在冰箱中過夜完成。將最后的沉淀物過濾并且如上干燥至恒重，得到5.684g(80.8％)的99.0％對映體過量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
MS436.3(M-H)-.NMR(CDCl3，1H，δ，TMS)2.40(s，3H)，3.06(t，J＝6.5，2H)，3.20(dd，J＝7.5，J＝14.5，1H)，3.32(s，3H)，3.36(dd，1H)，4.20(m，1H)，4.36(t，J＝6.5，2H)，6.74(d，J＝8，1H)，7.15(d，J＝8，1H)，7.32(d，J＝5.5，1H)，7.40-7.45(m，3H)，7.48(d，J＝5.5，1H)，7.97(br d，J＝8，2H)，COOH非常寬。
處理方法b)將7.74g(16.1mmol)粗產(chǎn)物在56ml四氫呋喃中的溶液在約2℃用40.2ml的1N NaOH水溶液(40.2mmol)處理。將得到的橙色懸浮液在22℃攪拌1h，然后轉(zhuǎn)移到含有90ml去離子水的分液漏斗中。兩相混合物用叔丁基甲基醚(總共116ml)萃取，水相用8.41ml的25％鹽酸酸化，得到的懸浮液用252ml乙酸乙酯萃取。將該溶液用水洗，(MgSO4)干燥，用脫色炭處理，過濾，在52℃濃縮。然后在攪拌下將溫度在2h內(nèi)緩慢降低到室溫，而加入晶種。將懸浮液在8h內(nèi)冷卻到-10℃，過濾并且如上干燥至恒重，得到5.643g(80.2％)的97.9％對映體過量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(部分K1)。將母液蒸發(fā)，殘余物如上從乙酸乙酯再次結(jié)晶，得到0.702g(10％)的91.6％對映體過量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸(部分K2)。將部分K1如方法a)所述從乙酸乙酯重結(jié)晶，得到由5.095g(72.5％)的99.6％對映體過量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸組成的第一收獲物。將部分K2液也如方法a)所述重結(jié)晶，得到0.513g(7.3％)的98.4％對映體過量的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
實施例12如下處理獲自實施例10的粗材料，并且以非對映異構(gòu)體形式的分離提高其等級方法a)在攪拌下于回流溫度(63-65％℃)向11.75g(26.8mmol)粗產(chǎn)物的60ml四氫呋喃溶液中滴加3.452g(28.2mmol)的(S)-苯乙胺(商購自Fluka)的7ml四氫呋喃溶液。晶種的加入造成立即開始大量結(jié)晶。關(guān)閉浴熱，在室溫下過夜完成結(jié)晶。濾出白色晶體，用30ml冷(-20℃)四氫呋喃洗滌，并且干燥至恒重(50℃/10毫巴，然后60℃/0.5毫巴/8.5h)，得到99.4％對映體過量的(S)-苯乙胺鹽形式的13.4g(88.9％)(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，純度為99.6％(HPLC面積)，熔點157-158℃。
將2.38g該(S，S)-鹽在25ml乙酸乙酯中的懸浮液用2.1ml的2M鹽酸和5ml水處理。得到的溶液在室溫攪拌45分鐘。分離有機相，用乙酸乙酯洗滌水相，用硫酸鈉干燥合并的有機相，并且蒸發(fā)溶劑(10毫巴/45℃)，得到1.86g(99.5％)的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，99.5％對映體過量，純度99.7％(HPLC面積)。
方法b)在攪拌下在50℃向1.0g(2.29mmol)粗產(chǎn)物(92％對映體過量，根據(jù)HPLC的純度約96％)的6ml四氫呋喃溶液中滴加346mg的L-降麻黃堿(2.29mmol)的3ml四氫呋喃溶液。在1h內(nèi)，形成大量晶體，并且結(jié)晶在室溫下過夜完成。過濾后，以具有99.0％純度(HPLC面積)的99.6％對映體過量的L-降麻黃堿鹽形式分離出0.91g(67.6％)的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，熔點143-144℃。
方法c)類似于方法b)，將1.0g(2.29mmol)粗產(chǎn)物(92％對映體過量，根據(jù)HPLC的純度約96％)的6ml四氫呋喃溶液用等摩爾量的奎寧處理，得到98.6％對映體過量的奎寧鹽形式的0.90g(51.7％)的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，純度為98.5％(HPLC面積)，熔點129-131℃。
方法d)類似于方法b)，將1.0g(2.29mmol)粗產(chǎn)物(92％對映體過量，根據(jù)HPLC的純度約96％)的10ml乙酸乙酯溶液用等摩爾的辛可尼定(cinconidine)處理，在冰箱中結(jié)晶后，得到1.17g(70％)的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，其為93％對映體過量的辛可尼定鹽形式，純度為96.4％(HPLC面積，熔點121-123℃。
實施例13以類似于實施例10的方式，但是存在(S)-苯乙胺(2.29mmol)，其取代NaOH作為堿，將5g(11.48mmol)的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸在37ml甲醇/二氯甲烷(3∶2)中，在0.93mg[Ru(OAc)2((S)-TMBTP)](S/C摩爾比10`000)存在下，在30巴的氫氣下于40°不對稱氫化4h，然后在60°進行2h，獲得99.9％
159.5℃。
實施例15在手套箱(O2含量≤2ppm)中，向裝備有3ml玻璃插入物和磁力攪拌棒的35ml高壓釜中裝入50mg(0.11mmol)的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸、2.6mg的[Ru(OAc)2((S)-6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)]和1ml的乙醇。在60℃和60巴氫氣下進行不對稱氫化3h，實現(xiàn)97.5％的轉(zhuǎn)化率。HPLC分析顯示，殘余的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸具有97.5％的純度和71％對映體過量。
實施例16以與實施例15類似的方式，用(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸作為底物，在作為催化劑的通式[Ru(OAc)2(二膦)]的釕配合物存在下，進行以下氫化反應(yīng)。將反應(yīng)混合物蒸發(fā)至干，殘余物溶解在乙酸乙酯中，將得到的溶液通過硅膠過濾，并且如實施例10所述地進行分析，以確定轉(zhuǎn)化率和得到的(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的對映體過量。獲得的結(jié)果示于表1中。
表2
1)0.44g(1mmol)標度在35ml高壓釜中，40℃，60巴，6h，S/C 500，99.2％轉(zhuǎn)化率。
2)催化劑由[Ru(COD)(OAc)2]和二膦的乙醇溶液在原位制備。
實施例17以類似于實施例15的方式，用(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸作為底物，在作為催化劑的通式[Ru(OAc)2(二膦)]的釕配合物存在下，在各種溶劑中進行以下氫化反應(yīng)。如實施例16所述的將反應(yīng)混合物處理和分析。如果存在，第二行的單個二膦的結(jié)果是通過加入1摩爾當量(0.11mmol)的三乙胺而獲得的。在所有實例中，轉(zhuǎn)化率均為≥95％。獲得的對映體過量值示于表2中。
表3
實施例18在手套箱(O2含量≤2ppm)中，向裝備了磁力攪棒的35ml高壓釜中裝入300-436mg的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸的乙醇溶液和必需量的[Ru(OAc)2((S)-TMBTP)]，以獲得報道的S/C比率。在表3報道的溫度和壓力下進行不對稱氫化6h。如實施例16所述的處理和分析反應(yīng)混合物。
表4
1)溶劑是3ml MeOH和2ml CH2Cl22)溶劑是2ml MeOH和3ml CH2Cl2實施例19在手套箱(O2含量≤2ppm)中，向裝備了機械攪拌器的185ml高壓釜中裝入(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸、溶劑、堿和必需量的[Ru(OAc)2((S)-TMBTP)]，以獲得報道的S/C比率。加入甲醇鈉(NaOMe)的甲醇溶液(Fluka prakt.CatalogueNr.71748)，同時以1M水溶液形式加入NaOH、KOH和Na2HPO4。在表4報道的溫度和壓力下進行不對稱氫化。如實施例16所述的處理和分析反應(yīng)混合物。
表5
1)加入1,2ml水；實施例20在手套箱(O2含量≤2ppm)中，向裝備了機械攪拌器的185ml高壓釜中裝入1g的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸、作為溶劑的MeOH 15ml/CH2Cl210ml(c＝3.8％w/w)、堿和必需量的[Ru(OAc)2((S)-TMBTP)]，以獲得報道的S/C比率。加入NaOH的1M水溶液。在表5報道的溫度和壓力下進行不對稱氫化反應(yīng)。
表6
實施例21在手套箱(O2含量≤2ppm)中，在量瓶中將9.3mg(0.023mmol)的[Rh(環(huán)辛二烯)2]BF4溶解在8ml的四氫呋喃和2ml甲醇中。在裝備了磁力攪拌器的2.5ml高壓釜的玻璃插入物中，將1ml的[Rh(環(huán)辛二烯)2]BF4溶液加入到相對于0.0023mmol的手性二膦，并且將原位形成的催化劑溶液在40℃攪拌約1h。然后加入50mg(0.11mmol)的(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸，密封高壓釜并且用氫氣加壓。在60℃和60巴氫氣下進行不對稱氫化反應(yīng)3h。如實施例15所述地處理和分析反應(yīng)混合物。結(jié)果示于表6中。
表7
4)溶劑是含有0.1mmol三乙胺的THF，銠鹽是[RhCl(1，5-環(huán)辛二烯)]2，實施例23a)羥基-(4-羥基-苯并[b]噻吩-7-基)-乙酸三丁基銨在氬氣下，向裝備有機械攪拌器、溫度計、滴液漏斗、連接到pH-計上的傳感器和氬氣入口的2L反應(yīng)器中裝入76.2g(500mmol)的4-羥基苯并噻吩和617.1g(1100mmol)的10％KOH水溶液。在0-5℃于30分鐘內(nèi)向該深色溶液中加入約85.91g(580mmol)的50％二羥乙酸水溶液。如果需要，加入更多二羥乙酸，以使加入結(jié)束時溶液的pH為11.5。在0-5℃攪拌3h后，向反應(yīng)混合物中加入200ml叔丁基甲基醚，隨后加入約70ml的25％HCl水溶液，以使pH為約7.0。通過Speedex過濾該兩相混合物，然后向水相加入約70ml的25％HCl水溶液，以使pH為約2.0。在加入450ml叔丁基甲基醚后，在室溫分離有機相，水相用叔丁基甲基醚洗滌。將合并的有機相濃縮至約300ml的體積，殘余物用50ml的叔丁基甲基醚和100ml的乙腈稀釋。在接種產(chǎn)物晶體的情況下，在20-30℃于1h內(nèi)，向得到的澄清溶液中分批加入93.6g(500mmol)三丁基胺的100ml叔丁基甲基醚溶液。將得到的懸浮液在20-30℃攪拌過夜，然后濾出。濾餅用160ml的叔丁基甲基醚/乙腈3∶1洗滌，晶體在60℃/10毫巴下干燥過夜，得到108.9g(53.1％)的羥基-(4-羥基-苯并[b]噻吩-7-基)-乙酸三丁基銨，為白色晶體，熔點約為200℃(分解)。
b)4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛在氬氣下，向裝備有機械攪拌器、溫度計、滴液漏斗和氬氣入口的750ml 4-頸玻璃燒瓶中裝入41.0g(100mmol)的羥基-(4-羥基-苯并[b]噻吩-7-基)-乙酸三丁基銨、60.5g(115mmol)的硫酸鐵(III)和由60ml無水乙醇和300ml 0.4N硫酸水溶液制備的混合物。然后，開始攪拌，并且將反應(yīng)混合物加熱到55-60℃5h。待冷卻到室溫后，在攪拌下加入300ml乙酸異丙酯和100ml水，然后分離有機相并且轉(zhuǎn)移到裝備有pH計的500ml玻璃燒瓶中。在加入150ml水后(pH為3.0)，在20℃滴加約58ml的2N氫氧化鈉水溶液，直至達到12-12.5的pH。除去有機相，在10-15℃向水相滴加約54ml的2N硫酸水溶液，直至pH為4-4.5。在加入過程中產(chǎn)物沉淀。將懸浮液在室溫攪拌過夜，在冰浴中1.2h，然后過濾。用水洗滌濾餅，并且在60℃/15毫巴干燥，得到17.23g(94％)的4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛白色晶體，熔點為204℃。
c)4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苯并[b]-噻吩-7-甲醛在氬氣下，向裝備有溫度計、攪拌器和氬氣入口的750ml玻璃燒瓶中裝入9.32g(50mmol)的4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛、7.60g(55mmol)碳酸鉀和135ml DMF。將得到的懸浮液在攪拌下加熱到86℃。然后在此溫度于60分鐘內(nèi)加入12.24g(50mmol)的2-(5-甲基-2-苯基)-4-噁唑基)乙醇甲磺?；サ?5ml DMF溶液。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌6h，然后在15分鐘內(nèi)滴加90ml甲苯接著是300ml水，同時將溫度保持在75℃以上。分離水相，并且用30ml溫熱甲苯萃取。合并兩個甲苯相，用水再次萃取，轉(zhuǎn)移到500ml玻璃燒瓶中，最后用180ml甲醇處理。將得到的懸浮液在室溫攪拌過夜，在-13℃攪拌2h。然后過濾懸浮液，將濾餅用甲苯、冷甲醇洗滌，最后在60℃/10毫巴干燥，得到15.19g(83％)的4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛無色晶體，熔點為154℃。
d)4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苯并[b]-噻吩-7-甲醛在氬氣下，向裝備有機械攪拌器、溫度計、冷卻器、滴液漏斗和氬氣入口的214-頸玻璃燒瓶反應(yīng)器中順序裝入103.2g(250mmol)的羥基-(4-羥基-苯并[b]噻吩-7-基)-乙酸三丁基銨、151.3g(287mmol)硫酸鐵(III)、150ml異丙醇、750ml水和150ml 2N硫酸的混合物。將反應(yīng)混合物在攪拌下加熱到63-65℃2h。待冷卻到室溫后，加入600ml乙酸異丙酯并且過濾混合物。用100ml水洗滌濾液，然后濃縮有機相(在50℃/150-50毫巴蒸餾除去約470ml)。在加入625ml DMF后，在50℃/150-50毫巴完全除去其它揮發(fā)性更強的溶劑。此時的水含量小于0.4％。在已經(jīng)裝有38.0g碳酸鉀的4l反應(yīng)器(裝備同上述的2l反應(yīng)器)中，在660ml DMF幫助下，將含有中間體4-羥基-苯并[b]噻吩-7-甲醛的懸浮液轉(zhuǎn)移。在86-90℃于60分鐘內(nèi)向深色懸浮液中加入70.4g(250mmol)的2-(5-甲基-2-苯基)-4-噁唑基)乙醇甲磺?；サ?75ml DMF。將反應(yīng)混合物在相同溫度下攪拌6h，然后加入450ml甲苯，接著是950ml水，同時將溫度保持在75℃以上。分離水相并且用150ml溫熱甲苯萃取。合并兩甲苯相，用水再次萃取，最后在65和40℃之間的溫度用900ml甲醇處理。將得到的懸浮液在40℃攪拌1h，冷卻到-15℃，并且在-15℃攪拌3h。最后，過濾懸浮液，將濾餅用100ml冷(-15℃)甲苯/甲醇混合物洗滌，在60℃/10毫巴干燥，得到76.8g(84.5％)的4-[2-(5-甲基-2-苯基-4-噁唑基)乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛無色晶體，熔點為154℃。
權(quán)利要求
1.一種制備式(I)化合物或其鹽的方法， 該方法包括在包含釕和手性二膦配體或者包含銠和手性二膦配體的催化劑存在下，式(II)化合物， 或其鹽的催化不對稱氫化反應(yīng)，以得到所述的式(I)化合物，其中R1是芳基或雜芳基，R2是低級烷基，R3是低級烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中手性二膦配體由式(III)、(IV)、(V)、(VI)或(VII)表征， 其中R4是低級烷基；R5是低級烷基；R6獨立地是芳基、雜芳基、環(huán)烷基或低級烷基；R7是N(低級烷基)2或哌啶基；R8是低級烷基、低級烷氧基、羥基或低級烷基-C(O)O-；R9和R10獨立地為氫、低級烷基、低級烷氧基或二(低級烷基)氨基；或R8和R9，它們連在相同的苯基上，或者R9和R10，它們連在相同的苯基上，或者兩個R8在一起為-X-(CH2)n-Y-，其中X是-O-或-C(O)O-，Y是-O-或-N(低級烷基)-，并且n是1至6的整數(shù)；或者R8和R9，或R9和R10，與它們所連的碳原子一起，形成萘基、四氫萘基或二苯并呋喃環(huán)；R11獨立地為被0至7個取代基取代的苯基或萘基，所述取代基獨立地選自低級烷基、低級烷氧基、二(低級烷基)氨基、嗎啉代、苯基和三(低級烷基)甲硅烷基；R12獨立地為低級烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2任何一項的方法，其中催化劑是式[Ru(手性二膦)B2]的催化劑，其中手性二膦由如權(quán)利要求2定義的式(VI)或(VII)所表征，并且其中B是CH3COO-、CF3COO-或鹵化物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中手性二膦選自(S)-MeOBIPHEP、(S)-BIPHEMP、(S)-TMBTP、(S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP、(S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP、(S)-TriMeOBIPHEP、(R，R，S，S)-Mandyphos、(S)-BnOBIPHEP、(S)-苯甲?；鵅IPHEP、(S)-對甲苯基-BIPHEMP、(S)-叔丁基COOBIPHEP、(S)-iPrOBIPHEP、(S)-對苯基-MeOBIPHEP、(S)-pAn-MeOBIPHEP、對甲苯基-MeOBIPHEP、(S)-3，5-二甲苯基-MeOBIPHEP、(S)-3，5-二甲苯基-BIPHEMP、(S)-BINAP和(S)-2-呋喃基-MeOBIPHEP。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中手性二膦是(S)-TMBTP、(S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP或(S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP。
6.根據(jù)權(quán)利要求3至5任何一項的方法，其中B是CH3COO-或CF3COO-。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任何一項的方法，其中催化劑選自[Ru(CH3COO-)2((S)-TMBTP)]、[Ru(CF3COO-)2((S)-TMBTP)]、[Ru(CH3COO-)2((S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP)]、[Ru(CF3COO-)2((S)-(2-萘基)-MeOBIPHEP)]、[Ru(CH3COO-)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)]和[Ru(CF3COO-)2((S)-(6-MeO-2-萘基)-MeOBIPHEP)]。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任何一項的方法，其中在20至40巴的壓力進行催化氫化。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8任何一項的方法，其中在20至60℃的溫度進行催化氫化。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9任何一項的方法，其中在堿存在下進行催化氫化。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10任何一項的方法，其中在溶劑中進行催化氫化，所述溶劑為甲醇、二氯甲烷、乙醇、四氫呋喃、乙酸乙酯或甲苯，或者它們的組合。
12.根據(jù)權(quán)利要求1至11任何一項的方法，其中在這樣一種溶劑中進行催化氫化，所述溶劑為甲烷和二氯甲烷的3∶2混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至12任何一項的方法，另外包括式(I)化合物的結(jié)晶。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13任何一項的方法，另外包括與伯胺成鹽的式(I)化合物的結(jié)晶。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中伯胺是(S)-苯乙胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至15任何一項的方法，其中式(I)化合物是(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任何一項的方法，另外包括將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽。
18.根據(jù)權(quán)利要求1至17任何一項的方法，其中R1是苯基。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至18任何一項的方法，其中R2是甲基。
20.根據(jù)權(quán)利要求1至19任何一項的方法，其中R3是甲基。
21.一種制備(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的方法，包括a)將4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-甲醛與甲氧基乙酸甲酯反應(yīng)，得到3-羥基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸甲酯；b)將3-羥基-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸轉(zhuǎn)化成(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯；c)將(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯轉(zhuǎn)化成(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸；d)使用如權(quán)利要求1-20任何一項中所定義的程序，氫化(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸，得到(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸。
22.根據(jù)權(quán)利要求1-21任何一項用于制備(S)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸的方法的用途。
23.化合物(Z)-2-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙烯酸甲酯。
24.如上定義的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備式(I)化合物的新型方法，該方法包括在包含釕和手性二膦配體或者包含銠和手性二膦配體的催化劑存在下，式(II)化合物的催化不對稱氫化反應(yīng)，其中R
文檔編號C07D413/12GK1860115SQ200480028176
公開日2006年11月8日 申請日期2004年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月29日
發(fā)明者K·普恩特內(nèi)爾, M·斯卡洛內(nèi) 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司