專利名稱：取代的噻唑－苯并異噻唑二氧化物衍生物、其制備方法和其用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及被取代的噻唑-苯并異噻唑二氧化物衍生物以及它們的生理學耐受的鹽和生理學功能衍生物。
在現(xiàn)有技術(WO 02/11722)中已經(jīng)對相似結構的苯并異噻唑二氧化物衍生物和它們用于治療糖尿病的用途進行了描述。
本發(fā)明的目的是要提供可用于預防和治療糖尿病的化合物。用于此目的的化合物表現(xiàn)出治療上可利用的降血糖作用。特別是與WO 02/11722的化合物相比，這些化合物具有改善的作用或改善的ADME性質(吸收、分布、代謝和排泄)。
因此，本發(fā)明涉及式I的化合物和其生理學耐受的鹽， 其中的含義為R1，R2彼此獨立地是H、芳基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CF3、OCF3、CN、(CH2)1-6-OH、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、-C(O)O-烷基、COOH、CON(R9)(R10)，其中所述的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉(thiomorpholine)、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烴基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基，其中所述的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3取代一次或多次；R4，R5彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、N(R9)(R10)、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、CON(R9)(R10)、(C1-C6)-亞烷基-CON(R9)(R10)、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、S(O)2-N(R9)(R10)、CH2OH、CH2OCH3；R6，R7彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、環(huán)丙基、四氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基；或R6和R7一起形成基團＝CH2；R8是H、CH3、CF3、CH2OH；R9是H、(C1-C4)-烷基；R10是H、(C1-C4)-烷基；或R9和R10與它們所鍵合的N原子一起形成一個3-9員的環(huán)系。
優(yōu)選其中一個或多個基團具有以下含義的式I化合物和其生理學耐受的鹽R1是芳基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CF3、OCF3、CN、(CH2)1-6-OH、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、C(O)O-烷基、COOH、CON(R9)(R10)，其中所述的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烴基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R2是H、芳基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CF3、OCF3、CN、-(CH2)1-6-OH、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、C(O)O-烷基、COOH、CON(R9)(R10)，其中所述的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烴基、苯基取代一次或多次；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基；R4，R5彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、N(R9)(R10)、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-CON(R9)(R10)、(C1-C6)-亞烷基-CON(R9)(R10)、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、S(O)2-N(R9)(R10)、CH2OH、CH2OCH3；R6，R7彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、環(huán)丙基、四氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基；或R6和R7一起形成基團＝CH2；R8是H、CH3、CF3、CH2OH；R9是H、(C1-C4)-烷基；R10是H、(C1-C4)-烷基；或R9和R10與它們所鍵合的N原子一起形成一個3-9員的環(huán)系。
特別優(yōu)選其中一個或多個基團具有以下含義的式I化合物和其生理學耐受的鹽R1是苯基、萘基、硫代萘基(thionaphthyl)、吡啶基，其中所述的苯基、萘基、硫代萘基和吡啶基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烴基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R2是H、(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基；R4，R5是H；R6，R7是H；R8是H；R9是H、(C1-C4)-烷基；R10是H、(C1-C4)-烷基。
十分特別優(yōu)選其中一個或多個基團具有以下含義的式I化合物和其生理學耐受的鹽R1是苯基，其中苯基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烴基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；
R2是H、(C1-C6)-烷基、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-亞烷基-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-COOH、-(C1-C6)-亞烷基-COOH；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基；R4，R5是H；R6，R7是H；R8是H；R9是H；R10是H。
本發(fā)明涉及外消旋物、外消旋混合物和純對映異構體形式的式I化合物以及它們的非對映異構體和其混合物。
如果基團或取代基在式I化合物中出現(xiàn)一次以上，則它們均可以彼此獨立地具有所述的含義并且可以相同或不同。
由于可藥用鹽在水中的溶解度比初始或基礎化合物在水中的溶解度更高，所以它們特別適合用于醫(yī)藥應用。這些鹽必須具有可藥用的陰離子或陽離子。本發(fā)明化合物的適宜的可藥用的酸加成鹽是無機酸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸和硫酸的鹽和有機酸如例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡糖酸、乙醇酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、琥珀酸、對-甲苯磺酸和酒石酸的鹽。適宜的可藥用的堿鹽有銨鹽、堿金屬鹽(如鈉和鉀鹽)、堿土金屬鹽(如鎂和鈣鹽)、氨丁三醇(2-氨基-2-羥基甲基-1，3-丙二醇)、二乙醇胺、賴氨酸或乙二胺的鹽。
與不可藥用陰離子形成的鹽如三氟乙酸鹽同樣包括在本發(fā)明的范圍內，其可用作制備或純化可藥用鹽的有用中間體和/或可用于非治療應用，例如體外用途。
本文所用的術語“生理學功能衍生物”意指本發(fā)明式I化合物的任何生理學耐受的衍生物，例如酯，其在施用于哺乳動物如例如人時能(直接或間接)形成式I化合物或其活性代謝物。
生理學功能衍生物包括本發(fā)明化合物的前體藥物，如例如H.Okada等人，Chem.Pharm.Bull.1994，42，57-61中所述的物質。該類前體藥物在體內可以被代謝成本發(fā)明的化合物。這些前體藥物本身可以具有活性或不具有活性。
本發(fā)明的化合物還可以以各種多晶型形式存在，例如可以以無定形和結晶性多晶型形式存在。本發(fā)明的所有多晶型形式均包括在本發(fā)明的范圍內并且是本發(fā)明的另一方面。
下文所有對“式(I)化合物”的指代均意指上文所定義的式I化合物以及本文所述的它們的鹽、溶劑合物和生理學功能衍生物。
烷基意指具有一個或多個碳的直鏈或支鏈的烴鏈，如例如甲基、乙基、異丙基、叔-丁基、己基。
烷基可以被適宜的基團取代一次或多次，所述的適宜的基團如例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2，CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烴基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán))2，其中n可以是0-6，并且所述的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多2次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(雜環(huán))-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(雜環(huán))-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0-6，其中所述的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次。
鏈烯基意指具有兩個或多個碳和一個或多個雙鍵的直鏈或支鏈的烴鏈，如例如乙烯基、烯丙基、戊烯基。
鏈烯基可以被適宜的基團取代一次或多次，所述的適宜的基團如例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2，CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烴基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán))2，其中n可以是0-6，并且所述的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、OH、CF3，NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多2次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(雜環(huán))-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(雜環(huán))-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0-6，其中所述的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次。
炔基意指具有兩個或多個碳和一個或多個三鍵的直鏈或支鏈的烴鏈，如例如乙炔基、丙炔基、己炔基。
炔基可以被適宜的基團取代一次或多次，所述的適宜的基團如例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烴基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C10)-烷基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán))2，其中n可以是0-6，并且所述的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多2次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(雜環(huán))-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(雜環(huán))-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0-6，其中所述的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次。
芳基意指苯基、萘基、聯(lián)苯基、四氫萘基、α-或β-四氫萘酮基、茚滿基或二氫茚-1-酮-基。
芳基可以被適宜的基團取代一次或多次，所述的適宜的基團如例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2，CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烴基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-烷基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán))2，其中n可以是0-6，并且所述的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多2次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；H-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(雜環(huán))-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(雜環(huán))-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0-6，其中所述的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次。
環(huán)烴基意指包含一個或多個環(huán)的、飽和或部分不飽和(具有一個或兩個雙鍵)形式的、僅由碳原子組成的環(huán)系，如例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯基、環(huán)己基或金剛烷基。
環(huán)烴基可以被適宜的基團取代一次或多次，所述的適宜的基團如例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烴基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán))2，其中n可以是0-6，并且所述的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多2次；
C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-?；?、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(雜環(huán))-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(雜環(huán))-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0-6，其中所述的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次。
雜環(huán)或雜環(huán)基意指除了碳以外還包含雜原子如例如氮、氧或硫的環(huán)和環(huán)系。在該定義中還包括其中所述的雜環(huán)或雜環(huán)基與苯核稠合的環(huán)系。
適宜的“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”有吖啶基、吖辛因基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并四唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并咪唑啉基(benzimidazalinyl)、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎寧環(huán)基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、十氫喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氫呋喃并[2，3-b]-四氫呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、二氫吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、異苯并呋喃基、異苯并二氫吡喃基、異吲唑基、異二氫吲哚基、異吲哚基、異喹啉基(苯并咪唑基)、異噻唑基、異噁唑基、嗎啉基、萘啶基、八氫異喹啉基、噁二唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、噁唑烷基、噁唑基、噁唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、phenoxathiinyl、吩噁嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、蝶啶基、嘌呤基(purynyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并噁唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、四氫呋喃基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基、6H-1，2，5-噻二嗪基(thiadazinyl)、噻唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻吩基、三唑基、四唑基和呫噸基。
吡啶基表示2-、3-和4-吡啶基。噻吩基表示2-和3-噻吩基。呋喃基表示2-和3-呋喃基。
還包括這些化合物的相應的N-氧化物，即，例如1-氧基-2-、3-或4-吡啶基。
還包括苯并稠合一次或多次的這些雜環(huán)的衍生物。
雜環(huán)或雜環(huán)基可以被適宜的基團取代一次或多次，所述的適宜基團如例如F、Cl、Br、I、CF3、NO2、N3、CN、COOH、COO(C1-C6)烷基、CONH2、CONH(C1-C6)烷基、CON[(C1-C6)烷基]2、環(huán)烴基、(C1-C10)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、O-(C1-C6)-烷基O-CO-(C1-C6)-烷基、O-CO-(C1-C6)-芳基、O-CO-(C1-C6)-雜環(huán)；PO3H2、SO3H、SO2-NH2、SO2NH(C1-C6)-烷基、SO2N[(C1-C6)-烷基]2、S-(C1-C6)-烷基、S-(CH2)n-芳基、S-(CH2)n-雜環(huán)、SO-(C1-C6)-烷基、SO-(CH2)n-芳基、SO-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-(C1-C6)-烷基、SO2-(CH2)n-芳基、SO2-(CH2)n-雜環(huán)、SO2-NH(CH2)n-芳基、SO2-NH(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-芳基、SO2-N(C1-C6)-烷基)(CH2)n-雜環(huán)、SO2-N((CH2)n-芳基)2、SO2-N((CH2)n-(雜環(huán))2，其中n可以是0-6，并且所述的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2取代至多2次；C(NH)(NH2)、NH2、NH-(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、NH(C1-C7)-酰基、NH-CO-(C1-C6)-烷基、NH-COO-(C1-C6)-烷基、NH-CO-芳基、NH-CO-雜環(huán)、NH-COO-芳基、NH-COO-雜環(huán)、NH-CO-NH-(C1-C6)-烷基、NH-CO-NH-芳基、NH-CO-NH-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-COO-(C1-C6)-烷基、N(C1-C6)-烷基-CO-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-COO-芳基、N(C1-C6)-烷基-COO-雜環(huán)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-芳基、N(C1-C6)-烷基-CO-NH-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N((C1-C6)-烷基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-雜環(huán)、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(芳基)2、N((C1-C6)-烷基)-CO-N-(雜環(huán))2、N(芳基)-CO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-CO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-COO-(C1-C6)-烷基、N(雜環(huán))-COO-(C1-C6)-烷基、N(芳基)-CO-芳基、N(雜環(huán))-CO-芳基、N(芳基)-COO-芳基、N(雜環(huán))-COO-芳基、N(芳基)-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(雜環(huán))-CO-NH-(C1-C6)-烷基)、N(芳基)-CO-NH-芳基、N(雜環(huán))-CO-NH-芳基、N(芳基)-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(C1-C6)-烷基)2、N(芳基)-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(雜環(huán))-CO-N((C1-C6)-烷基)-芳基、N(芳基)-CO-N-(芳基)2、N(雜環(huán))-CO-N-(芳基)2、芳基、O-(CH2)n-芳基、O-(CH2)n-雜環(huán)，其中n可以是0-6，其中所述的芳基或雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、I、OH、CF3、NO2、CN、OCF3、O-(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、NH2、NH(C1-C6)-烷基、N((C1-C6)-烷基)2、SO2-CH3、COOH、COO-(C1-C6)-烷基、CONH2取代1至3次。
為了達到所需生物學作用而需要的式I化合物的量取決于多種因素，例如所選擇的具體化合物、預期用途、施用方式和患者的臨床狀況。日劑量一般為0.3mg至100mg(通常3mg至50mg)/天/千克體重，例如3-10mg/kg/天。靜脈內劑量可以為例如0.3mg至1.0mg/kg，其可以適宜地以10ng至100ng/千克/分鐘輸注的形式進行施用。用于這些目的的適宜的輸液可以含有例如0.1ng至10mg/ml，通常1ng至10mg/ml。單劑量可以含有例如1mg至10g活性成分。因此，注射用安瓿劑可以含有例如1mg至100mg活性成分，可以口服施用的單劑量制劑如膠囊劑或片劑可以含有例如1.0至1000mg，通常10至600mg。對于上述情況的治療而言，式I化合物可以以該化合物本身的形式被使用，但是它們優(yōu)選是含可接受的載體的藥物組合物形式。當然載體必須是可接受的，這意味著它與組合物的其它成分是相容的，并且對患者的健康無害。載體可以是固體或液體或者是固體和液體，優(yōu)選地與化合物一起配制成單劑量，例如片劑，所述的單劑量可以含有0.05％至95％重量的活性成分。也可以存在包括其它式I化合物在內的其它藥學活性物質。本發(fā)明的藥物組合物可以用已知的制藥方法之一制備，所述方法主要包括將各組分與藥理學上可接受的載體和/或賦形劑相混合。
本發(fā)明的藥物組合物是適合于口服、直腸、局部、經(jīng)口(例如舌下)和胃腸外(例如皮下、肌內、皮內或靜脈內)施用的那些，但是在每種情況下最適合的施用方式取決于所治療病癥的性質和嚴重程度以及在每種情況下所用的式I化合物的性質。包衣制劑和包衣緩釋制劑也包括在本發(fā)明的范圍內。優(yōu)選耐酸的和耐胃液的制劑。適宜的耐胃液的包衣包括醋酞纖維素、聚醋酸乙烯鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯和甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯的陰離子聚合物。
用于口服施用的適宜的藥物組合物可以是獨立的單位形式，如膠囊劑、扁囊劑、錠劑或片劑，在每種情況下其含有特定量的式I化合物；散劑或顆粒劑；在水性或非水性液體中的溶液劑或混懸劑；或者水包油型或油包水型乳劑。如已經(jīng)提及的那樣，這些組合物可以通過任何適合的制藥方法制備，所述方法包括使活性成分與載體(其可以含有一種或多種另外的成分)相接觸的步驟。一般而言，組合物可以通過以下方法制備將活性成分與液體和/或微細粉碎的固體載體均勻且均質地混合，如果必要，之后使產(chǎn)品成形。因此，片劑可以通過例如將化合物的粉末或顆粒進行壓制或成形來制備，適宜時還含有一種或多種另外的組分。壓制片可以通過在適宜的機器中將適宜時混合有粘合劑、助流劑、惰性稀釋劑和/或一種或多種表面活性劑/分散劑的自由流動形式、如粉末或顆粒形式的化合物進行壓片來制備。成形片可以通過在適宜的機器中將被惰性液體稀釋劑潤濕的粉狀化合物成形來制備。
適于經(jīng)口(舌下)施用的藥物組合物包括含有式I化合物以及矯味劑、通常是蔗糖和阿拉伯膠或西黃蓍膠的可吮吸的片劑和含有在惰性基質如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠中的化合物的軟錠劑(pastil)。
適于胃腸外施用的藥物組合物優(yōu)選地包括式I化合物的無菌水性制劑，其優(yōu)選與預期接受者的血液等張。這些制劑優(yōu)選被靜脈內施用，但是也可以通過皮下、肌內或皮內注射進行施用。這些制劑可優(yōu)選地通過將化合物與水進行混合并使所得的溶液無菌和與血液等張來制備。本發(fā)明的可注射的組合物一般含有0.1至5％重量的活性化合物。
適于直腸施用的藥物組合物優(yōu)選地為單劑量栓劑的形式。這些制劑可以通過將式I化合物與一種或多種常規(guī)固體載體、例如可可脂進行混合并將所得的混合物成形來制備。
適于局部用于皮膚的藥物組合物優(yōu)選地為軟膏劑、乳膏劑、洗劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑或油的形式?？梢允褂玫妮d體有礦脂、羊毛脂、聚乙二醇、醇以及兩種或多種這些物質的組合?；钚猿煞执嬖诘臐舛纫话銥樵摻M合物的0.1至15％重量，例如0.5至2％重量。
也可以使用透皮施用。適于透皮使用的藥物組合物可以為適于與患者表皮長期緊密接觸的單硬膏劑形式。該類硬膏劑適宜地含有在被酌情緩沖的水溶液中、被溶解和/或分散在膠粘劑中或被分散在聚合物中的活性成分。適宜的活性成分濃度為約1％至35％，優(yōu)選約3％至15％。一種特別的可能性是如例如在Pharmaceutical Research，2(6)318(1986)中所述的那樣，活性成分通過電轉運或離子電滲療法被釋放。
式(I)的一種或多種化合物也可以與其它活性成分組合施用。
適用于組合產(chǎn)品的其它活性成分有
在Roten Liste 2003的第12章中所提及的所有抗糖尿病藥。它們可以與本發(fā)明的式I化合物組合使用，特別是用于協(xié)同增效目的。可以通過將活性成分分別施用于患者或者將它們以其中多種活性成分存在于一種藥物制劑中的組合制劑形式進行施用而施用活性化合物組合。在USPDictionary of USAN and International Drug Names，US Pharmacopeia，Rockville 2001中公開了以下所列舉的大多數(shù)活性成分。
抗糖尿病藥包括胰島素和胰島素衍生物，如例如Lantus(參見www.lantus.com)或HMR 1964、速效胰島素(參見US 6,221,633)、GLP-1衍生物，如例如在WO 97/26265、WO 99/03861、WO 01/04156、WO00/34331、WO 00/34332、WO 91/11457和US 6,380,357中所公開的那些以及口服有效的降血糖活性成分。
口服有效的降血糖活性成分優(yōu)選包括磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噁二唑烷二酮類、噻唑烷二酮類、葡糖苷酶抑制劑、胰高血糖素拮抗劑、GLP-1激動劑、鉀通道開放劑如例如在Novo Nordisk A/S的WO 97/26265和WO 99/03861中所公開的那些、胰島素增敏劑、與刺激糖異生和/或糖原分解有關的肝酶的抑制劑、葡萄糖攝取的調節(jié)劑、改變脂質代謝的化合物如抗高血脂活性化合物和抗脂血癥活性化合物、減少食物攝入的化合物、PPAR和PXR激動劑以及作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與HMGCoA還原酶抑制劑如辛伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽固醇吸收抑制劑如例如依澤替米貝、替奎安、帕馬苷組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARγ激動劑如例如羅格列酮、吡格列酮、JTT-501、GI 262570組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與PPARα激動劑如例如GW9578、GW 7647組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與混合的PPARα/γ激動劑如例如GW 1536、AVE 8042、AVE 8134、AVE 0847或PCT/US00 11833、PCT/US 11490、DE10142734.4中所述的那些物質組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與貝特類(fibrates)如例如非諾貝特、氯貝特、苯扎貝特組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與MTP抑制劑如例如英普他派、BMS-201038、R-103757組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與膽汁酸吸收抑制劑(參見例如US 6,245,744或US 6,221,897)如例如HMR 1741組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與CETP抑制劑如例如JTT-705組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與聚合物膽汁酸吸附劑如例如消膽胺、考來維侖組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與LDL受體誘導劑(參見US6,342,512)如例如HMR1171或HMR1586組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ACAT抑制劑如例如阿伐麥布組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與抗氧劑如例如OPC-14117組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白脂肪酶抑制劑如例如NO-1886組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑如例如SB-204990組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與鯊烯合成酶抑制劑如例如BMS-188494組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂蛋白(a)拮抗劑如例如CI-1027或煙酸組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與脂肪酶抑制劑如例如奧利司他組合施用。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式I化合物與胰島素組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與磺酰脲類如例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪或格列美脲組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與雙胍類如例如二甲雙胍組合施用。
在另一個實施方案中，式I化合物與氯茴苯酸類如例如瑞格列奈組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與噻唑烷二酮類如例如曲格列酮、環(huán)格列酮、吡格列酮、羅格列酮或Dr.Reddy’s Research Foundation的WO97/41097中所公開的化合物、特別是5-[[4-[(3，4-二氫-3-甲基-4-氧代-2-喹唑啉基)甲氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與α-葡糖苷酶抑制劑如例如米格列醇或阿卡波糖組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分如例如甲苯磺丁脲、格列本脲、格列吡嗪、格列美脲或瑞格列奈組合施用。
在一個實施方案中，式I化合物與一種以上的上述化合物、例如與磺酰脲和二甲雙胍、磺酰脲和阿卡波糖、瑞格列奈和二甲雙胍、胰島素和磺酰脲、胰島素和二甲雙胍、胰島素和曲格列酮、胰島素和洛伐他汀等組合施用。
在另一個實施方案中，式I化合物與以下物質組合施用CART調節(jié)劑(參見“可卡因-苯丙胺調節(jié)的轉錄影響小鼠的能量代謝、焦慮和胃排空”Asakawa，A等人，M.Hormone and Metabolic Research(2001)，33(9)，554-558)、NPY拮抗劑，例如萘-1-磺酸{4-[(4-氨基喹唑啉-2-基氨基)甲基]環(huán)己基甲基}酰胺鹽酸鹽(CGP 71683A))、MC4激動劑(例如1-氨基-1，2，3，4-四氫萘-2-甲酸[2-(3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6，7-六氫吡唑并[4，3-c]吡啶-5-基)-1-(4-氯苯基)-2-氧代乙基]酰胺(WO 01/91752))、食欲素(orexin)拮抗劑(例如1-(2-甲基苯并噁唑-6-基)-3-[1，5]萘啶-4-基脲鹽酸鹽(SB-334867-A))、H3激動劑(3-環(huán)己基-1-(4，4-二甲基-1，4，6，7-四氫咪唑并[4，5-c]吡啶-5-基)丙-1-酮草酸鹽(WO 00/63208))、TNF激動劑、CRF拮抗劑(例如[2-甲基-9-(2，4，6-三甲基苯基)-9H-1，3，9-三氮雜芴-4-基]二丙基胺(WO 00/66585))、CRF BP拮抗劑(例如尿皮質素(urocortin))、尿皮質素激動劑、β3-激動劑(例如1-(4-氯-3-甲磺酰基甲基苯基)-2-[2-(2，3-二甲基-1H-吲哚-6-基氧基)乙基氨基]乙醇鹽酸鹽(WO 01/83451))、MSH(促黑激素)激動劑、CCK-A激動劑(例如{2-[4-(4-氯-2，5-二甲氧基苯基)-5-(2-環(huán)己基乙基)噻唑-2-基氨基甲?；鵠-5，7-二甲基吲哚-1-基}乙酸三氟乙酸鹽(WO99/15525)、5-羥色胺再攝取抑制劑(例如右旋芬氟拉明)、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物(例如WO 00/71549)、5HT激動劑例如1-(3-乙基苯并呋喃-7-基)哌嗪草酸鹽(WO 01/09111)、韓蛙皮素激動劑、促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑、生長激素(例如人生長激素)、生長激素釋放化合物(6-芐氧基-1-(2-二異丙氨基乙基氨基甲酰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯(WO 01/85695))、TRH激動劑(參見例如EP 0462884)、解偶聯(lián)蛋白2或蛋白3調節(jié)劑、瘦素激動劑(參見例如Lee，Daniel W.；Leinung，Matthew C.；Rozhavskaya-Arena，Marina；Grasso，Patricia.瘦素激動劑用作治療肥胖癥的潛在手段.Drugs of the Future(2001)，26(9)，873-881)、DA激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑(例如WO 00/40569)、PPAR調節(jié)劑(例如WO 00/78312)、RXR調節(jié)劑或TR-β激動劑。
在本發(fā)明的一個實施方案中，其它活性成分是瘦素；參見例如“瘦素的治療應用展望”，Salvador，Javier；Gomez-Ambrosi，Javier；Fruhbeck，Gema，Expert Opinion on Pharmacotherapy(2001)，2(10)，1615-1622。
在一個實施方案中，其它活性成分是右旋苯丙胺或苯丙胺。
在一個實施方案中，其它活性成分是抗高血壓藥，如例如ACE抑制劑。
在一個實施方案中，其它活性成分是芬氟拉明或右旋芬氟拉明。
在另一個實施方案中，其它活性成分是西布茶明。
在一個實施方案中，其它活性成分是奧利司他。
在一個實施方案中，其它活性成分是嗎吲哚或苯丁胺。
在一個實施方案中，式I化合物與膨脹劑(bulking agent)、優(yōu)選不溶性膨脹劑組合施用(參見例如carob/Caromax(Zunft H J等人，用于治療高膽固醇血癥的角豆果肉制品，ADVANCES IN THERAPY(20019月-10月)，18(5)，230-6)。Caromax是一種由Nutrinova，Nutrition Specialties & FoodIngredients GmbH，Industiepark Hechst，65926Frankfur/Main提供的含角豆的產(chǎn)品)?？梢栽谝粋€制劑中或通過分別施用式I化合物和Caromax來實現(xiàn)與Caromax的組合。Caromax也可以以食物產(chǎn)品形式施用，例如以焙烤食品或早餐棒形式施用。
應當理解的是，本發(fā)明的化合物與一種或多種上述化合物以及如果需要還有一種或多種其它藥學活性物質的各個適宜的組合均被認為落入本發(fā)明的保護范圍內。

下文所詳細描述的實施例用于舉例說明本發(fā)明，但是并是限制本發(fā)明。





















對化合物的活性進行如下試驗用于檢測磷酸酶抑制作用的酶試驗對式I化合物在體外測定法中抑制磷酸酶的作用進行了試驗。酶的制備和該測定法的實施如下進行。
獲得酶制品A)細胞培養(yǎng)根據(jù)Summers和Smith(A Manual for Methods for BaculovirusVectors and Insect Culture Procedures[Bulletin No.15555].Texas A & MUniversity，Texas Agricultural Experiment Station，College Station，TX，1987)的方案將Sf9細胞(＝草地夜蛾(Spodoptera frugiperda)型細胞；可由invitrogen獲得)于28℃下在旋轉燒瓶中用含10％熱滅活胎牛血清(Gibco-BRL)的Grace補充培養(yǎng)基(Gibco-BRL)進行培養(yǎng)。
重組桿狀病毒轉移載體的構建通過經(jīng)由引物的用所連接克隆部位和適宜cDNA模板(例如可由invitrogen獲得)進行的聚合酶鏈反應獲得編碼人PTP1B的調節(jié)和催化結構域、但是不具有羧基-末端疏水性區(qū)域(相當于1-299aa)的cDNA，然后將其克隆到桿狀病毒表達載體(AmershamPharmacia Biotech.)中。借助于Bac-to-Bac桿狀病毒表達系統(tǒng)(可由Gibco-BRL獲得)來制備重組桿狀病毒。將基因克隆到pFASTBAC供體質粒(可由Life Technologies獲得)中。將所得的質粒轉到感受態(tài)DH10BAC大腸桿菌(Escherichia coli)細胞(可由Life Technologies獲得)中。在轉座和抗生素選擇后，將重組質粒DNA從所選擇的大腸桿菌集落中分離出來，然后將其用于Sf9昆蟲細胞的轉染。將在上層培養(yǎng)基中的病毒顆粒擴增三次直至達到500ml的病毒貯備體積。
B)重組蛋白的制備500ml旋動培養(yǎng)的Sf9細胞的桿狀病毒侵染基本是如Summers和Smith(見上文)所述的那樣進行的。通過在300g下離心5分鐘使Sf9細胞以1-3×106個細胞/ml的密度沉淀，除去上清液，將細胞以1×107個細胞/ml的密度重新混懸于適宜的重組病毒貯備液(MOI 10)中。在室溫下小心振搖1.5小時后，加入新鮮的培養(yǎng)基以使細胞密度達到1×106個細胞/ml。然后，在侵染后，將細胞在28℃下在該混懸液中培養(yǎng)適宜的時間。C)細胞分級分離和被侵染的Sf9細胞的全細胞提取物在侵染后，通過SDS-PAGE和蛋白印跡分析對等分試樣進行蛋白表達分析。細胞的分級分離是如(Cromlish，W.和Kennedy，B.Biochem.Pharmacol.521777-1785，1996)所述進行的。在侵染后一定時間由1ml被侵染的Sf9細胞的等分試樣獲得全細胞提取物。將沉淀的細胞(300×g，5分鐘)用磷酸鹽-緩沖的鹽水洗滌一次(4℃)，將其重新混懸于50μl水中并通過反復冷凍/融化來使其破裂。借助Bradford方法并用牛血清白蛋白作為標準品測定蛋白質濃度。
測定法操作方法A)磷酸肽的脫磷酸作用該測定法基于共有序列底物肽的磷酸酯釋放，其通過適用于微量滴定板格式的孔雀綠/鉬酸銨法(Lanzetta，P.A.，Alvarez，L.J.，Reinach，P.S.，Candia，O.A.Anal Biochem.10095-97，1979)在納摩爾濃度下進行檢測。dodecatrisphosphopetide TRDIYETDYYRK(Biotrend，Cologne)相應于胰島素受體催化結構域的氨基酸1142-1153，其在酪氨酸殘基1146、1150和1151上(自)磷酸化。將重組hPTP1B用測定緩沖液(40mM Tris/HCl，pH7.4，1mM EDTA，20mM DTT)稀釋，相當于1000-1500nmol/min/mg蛋白質的活性，然后將(20μl的一份)于不存在或存在試驗物質(5μl)的情況下以90μl的總體積(測定緩沖液)在所需濃度(DMSO終濃度最大2％)下進行預孵育(15分鐘，30℃)。為了開始脫磷酸反應，將肽底物(10μl，預溫熱至30℃)加入到含有或不含試驗物質(終濃度為0.2-200μM)的預孵育的酶制品中并繼續(xù)孵育1小時。通過加入100μl鹽酸孔雀綠(0.45％，3份)、鉬酸銨四水合物(4.2％，在4N HCl中，1份)和0.5％吐溫20作為終止液使反應停止。在22℃下孵育30分鐘從而使其顯色后，用微量滴定板讀數(shù)器(分子裝置)測定在650nm下的吸收。一式三份地對樣品和空白進行測量。在用磷酸鉀作為標準品的情況下，以每分鐘每毫克蛋白質所釋放的納摩爾磷酸酯數(shù)形式計算出PTP1B活性。以磷酸酶對照的百分比形式計算出試驗物質對重組hPTP1B的抑制作用。IC50值與四參數(shù)非線性對數(shù)回歸曲線具有明顯的一致性。
B)磷酸對-硝基苯酯的裂解該測定法基于在標準條件下裂解從而產(chǎn)生硝基苯酚期間非生理學底物—磷酸對-硝基苯酯吸收的改變(Tonks，N.K.，Diltz，C.D，F(xiàn)ischer，E.H.J.Biol.Chem.2636731-6737，1988；Burke T.R.，Ye，B.，Yan，X.J.，Wang，S.M.，Jia，Z.C.，Chen，L.，Zhang，Z.Y.，Barford，D.Biochemistry 3515989-15996，1996)。將適宜稀釋的抑制劑吸取到含有0.5-5mM磷酸對-硝基苯酯的反應混合物中。使用以下緩沖液(總體積為100μl)(a)100mM乙酸鈉(pH5.5)，50mM NaCl，0.1％(w/v)牛血清白蛋白，5mM谷胱甘肽，5mM DTT，0.4mM EGTA和1mM EDTA；(b)50mM Hepes/KOH(pH7.4)，100mM NaCl，0.1％(w/v)牛血清白蛋白，5mM谷胱甘肽，5mM DTT和1mM EDTA。通過加入酶使反應開始并且使其在微量滴定板中于25℃下反應1小時。通過加入100μl 0.2N NaOH終止該反應。通過測量在405nm下的吸收來測定酶活性，對試驗物質和磷酸對-硝基苯酯的吸收進行適當校正。通過將用試驗物質處理的樣品中所形成的對-硝基苯酚的量(nmol/min/mg蛋白質)與未進行處理的樣品中所形成的對-硝基苯酚的量進行比較而將結果表示為對照的百分比。計算均值和標準差，通過抑制曲線線性部分的回歸分析確定IC50值。
表2生物學活性
從該表可以看出，式I化合物抑制磷酸酪氨酸磷酸酶1B(PTP1B)的活性，從而十分適用于降低血糖水平。因此，它們特別適用于治療I型和II型糖尿病、抗胰島素性、血脂障礙(dyslipidemia)、代謝綜合征/X綜合征、病理性肥胖和用于降低哺乳動物的體重。因為其抑制PTP1B，所以式I化合物還適用于治療高甘油酯血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、免疫系統(tǒng)機能障礙、自身免疫性疾病、變應性疾病如例如哮喘、關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、骨質疏松、增殖性病癥如癌和銀屑病、與誘導生長激素釋放的生長因子、激素或細胞因子產(chǎn)生的減少或增加有關的疾病。這些化合物還適用于治療神經(jīng)系統(tǒng)病癥如例如阿爾茨海默病或多發(fā)性硬化。這些化合物還適用于治療健康紊亂和其它精神病學適應癥如例如抑郁、焦慮狀態(tài)、焦慮性神經(jīng)機能癥、精神分裂癥，還適用于治療與生理節(jié)律有關的病癥和藥物濫用。它們還適用于治療睡眠障礙、睡眠呼吸暫停、女性和男性性功能障礙、炎癥、痤瘡、皮膚色素沉著、類固醇代謝障礙、皮膚病和真菌病。
下文詳細描述了一些實施例的制備，并且可以類似地獲得其它的式I化合物實驗部分 將2-氟-5-硝基芐基溴(30g，0.128mol)在乙腈(250ml)中的溶液加入到Na2SO3(27.36g，0.128mol)在H2O(375ml)中的溶液中，將該混合物在室溫下攪拌24小時。在真空下蒸餾掉溶劑，將殘余物與100ml異丙醇一起進行攪拌，將固體濾出并用少量異丙醇和乙醚洗滌。
產(chǎn)量28.15g
將磺酸的鈉鹽1(35.19g，0.1368mol)加入到POCl3(430ml)中，然后加入PCl5(28.78g，0.137mol)。將該混合物在回流下加熱5小時。關于后處理，將其在真空下濃縮，將殘余物傾倒在冰/水中。反應產(chǎn)物以淡黃色固體形式被分離出來，將其濾出。
產(chǎn)量30.3g 在室溫下，將磺酰氯1(30.3g，0.12mol)在CH2Cl2(125ml)中的溶液滴加到濃氨(90ml，1.2mol)中。將該混合物在室溫下攪拌20小時，然后用HCl(1N)酸化至pH1。將有機相在減壓下蒸餾，在此期間，反應產(chǎn)物以淡黃色固體形式被分離出來。然后將該反應產(chǎn)物濾出。
產(chǎn)量25.01g(89.4％)。
在室溫下，將二氮雜二環(huán)十一碳烯(34.1g，33.42ml，0.22mol)加入到化合物1(25g，0.107mol)在DMF(1L)中的溶液中，將該反應混合物在130℃下攪拌2小時。然后在真空下蒸餾掉溶劑，將殘余物與水(400ml)混合，加入HCl(2N，400ml)，然后將產(chǎn)物用二氯甲烷萃取數(shù)次。將合并的有機相干燥(Na2SO4)并在減壓下蒸餾掉溶劑。將剩余的殘余物與少量冷異丙醇一起進行攪拌，然后將反應產(chǎn)物濾出。
產(chǎn)量20.8g(91.3％)。
將535mg硝基化合物溶解于100ml甲醇/THF混合物(1∶1)中，向其中加入5mol％Pd(10％，在活性炭上)。于室溫下在氫化裝置中用氫氣氫化至停止吸收氫氣(反應時間1小時)。關于后處理，用Celite助濾劑濾出催化劑，在減壓下濃縮濾液。將油狀殘余物與少量乙醚一起進行攪拌，濾出，用正-戊烷洗滌并真空干燥。
產(chǎn)量397mg(理論值的86％) 將368mg(2mmol)以上制得的胺溶解于30ml無水THF中，在室溫下進行攪拌的同時，向其中加入250μl異硫氰酸乙氧羰基酯。然后，將該混合物在室溫下攪拌4小時。
關于后處理，在減壓下除去溶劑，將油狀殘余物與乙醚一起進行攪拌，然后將反應產(chǎn)物濾出。
產(chǎn)量613mg(理論值的97％)，米黃色晶體 將504mg(1.6mmol)氨基甲酸酯混懸于10ml THF/水(1∶1)中，在室溫下進行攪拌的同時，向其中加入3.2ml 3.2(mmol)1M NaOH水溶液。將該反應混合物在室溫下攪拌5小時。
關于后處理，在減壓下將其體積濃縮至初始體積的大約1/3，通過加入2N HCl水溶液將反應混合物調至pH6，從而使得所得的硫脲以淡米黃色晶體的形式緩慢分離出來。將反應產(chǎn)物濾出并用水洗滌。
產(chǎn)量300mg(理論值的77％)實施例1 將73mg(0.3mmol)硫脲溶解于5ml無水乙醇中，加入85mg(0.3mmol)4-(三氟甲氧基)苯甲酰甲基溴。將該反應混合物在溶劑的回流下加熱5小時。
關于后處理，在減壓下除去溶劑，將殘余物通過硅膠色譜純化(15-25μ；得自Merck)，用乙酸乙酯/正-庚烷(混合比為1∶1)作為流動相。
產(chǎn)量79mg(理論值的61％)
權利要求
1.式I的化合物和其生理學耐受的鹽， 其中的含義為R1，R2彼此獨立地是H、芳基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CF3、OCF3、CN、(CH2)1-6-OH、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、-C(O)O-烷基、COOH、CON(R9)(R10)，其中所述的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、(C3-C10)-環(huán)烴基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基，其中所述的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、COOH、COO(C1-C6)-烷基、CF3或OCF3取代一次或多次；R4，R5彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、N(R9)(R10)、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、CON(R9)(R10)、(C1-C6)-亞烷基-CON(R9)(R10)、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、S(O)2-N(R9)(R10)、CH2OH、CH2OCH3；R6，R7彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、環(huán)丙基、四氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基；或R6和R7一起形成基團＝CH2；R8是H、CH3、CF3、CH2OH；R9是H、(C1-C4)-烷基；R10是H、(C1-C4)-烷基；或R9和R10與它們所鍵合的N原子一起形成一個3-9員的環(huán)系。
2.權利要求1所述的式I化合物和其生理學耐受的鹽，其中的含義為R1是芳基、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CF3、OCF3、CN、(CH2)1-6-OH、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、C(O)O-烷基、COOH、CON(R9)(R10)，其中所述的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C0-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烴基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R2是H、芳基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基；(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、雜環(huán)、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CF3、OCF3、CN、-(CH2)1-6-OH、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、C(O)O-烷基、COOH、CON(R9)(R10)，其中所述的芳基和雜環(huán)基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、-COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烴基、苯基取代一次或多次；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基；R4，R5彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、NO2、N(R9)(R10)、CN、O-(C1-C6)-烷基、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-CON(R9)(R10)、(C1-C6)-亞烷基-CON(R9)(R10)、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、S(O)2-N(R9)(R10)、CH2OH、CH2OCH3；R6，R7彼此獨立地是H、F、Cl、Br、(C1-C6)-烷基、環(huán)丙基、四氟環(huán)丙基、二氟環(huán)丙基；或R6和R7一起形成基團＝CH2；R8是H、CH3、CF3、CH2OH；R9是H、(C1-C4)-烷基；R10是H、(C1-C4)-烷基；或R9和R10與它們所鍵合的N原子一起形成一個3-9員的環(huán)系。
3.權利要求1或2所述的式I化合物和其生理學耐受的鹽，其中的含義為R1是苯基、萘基、硫代萘基、吡啶基，其中所述的苯基、萘基、硫代萘基和吡啶基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烴基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R2是H、(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、-COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基；R4，R5是H；R6，R7是H；R8是H；R9是H、(C1-C4)-烷基；R10是H、(C1-C4)-烷基。
4.權利要求1至3中一項或多項所述的式I化合物和其生理學耐受的鹽，其中的含義為R1是苯基，其中苯基可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、(C1-C6)-烷基、(C2-C6)-鏈烯基、(C2-C6)-炔基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)、哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉、NO2、CN、O-(C1-C6)-烷基、S(O)0-2-(C1-C6)-烷基、SO2-N(R9)(R10)、CO-(C1-C6)-烷基、COOH、(C1-C6)-亞烷基-COOH、COO(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-COO(C1-C6)-烷基、C3-C10-環(huán)烴基、苯基取代一次或多次，其中這些哌啶酮、哌嗪、哌嗪酮、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪、N-(C1-C6-亞烷基)-哌嗪酮、嗎啉、硫代嗎啉和苯基環(huán)可以被F、Cl、Br、(CH2)0-2OH、COOH、CN、NO2、-O-(C1-C6)-烷基、-NH-O-(C1-C6)-烷基、-(CO)-NH-O-(C1-C6)-亞烷基-N(R9)(R10)、-(CO)-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-烷基、CF3、OCF3、N(R9)(R10)取代一次或多次；R2是H、(C1-C6)-烷基、-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-(C1-C6)-亞烷基-C(O)O-(C1-C6)-烷基、-COOH、-(C1-C6)-亞烷基-COOH；R3是H、(C1-C6)-烷基、(C1-C6)-亞烷基-芳基、-C(O)-芳基、(C1-C6)-亞烷基-雜環(huán)、CO-(C1-C6)-烷基；R4，R5是H；R6，R7是H；R8是H；R9是H；R10是H。
5.權利要求1至4中一項或多項所述的化合物在制備藥物中的用途。
6.一種藥物，其包含一種或多種權利要求1至4中一項或多項所述的化合物。
7.一種藥物，其包含一種或多種權利要求1至4中一項或多項所述的化合物和至少一種其它活性成分。
8.權利要求7所述的藥物，其中其它活性成分包括一種或多種抗糖尿病藥、降血糖活性成分、HMGCoA還原酶抑制劑、膽固醇吸收抑制劑、PPARγ激動劑、PPARα激動劑、PPARα/γ激動劑、貝特類、MTP抑制劑、膽汁酸吸收抑制劑、CETP抑制劑、聚合物膽汁酸吸附劑、LDL受體誘導劑、ACAT抑制劑、抗氧劑、脂蛋白脂肪酶抑制劑、ATP-檸檬酸裂合酶抑制劑、鯊烯合成酶抑制劑、脂蛋白(a)拮抗劑、脂肪酶抑制劑、胰島素類、磺酰脲類、雙胍類、氯茴苯酸類、噻唑烷二酮類、α-葡糖苷酶抑制劑、作用于β細胞的ATP-依賴性鉀通道的活性成分、CART激動劑、NPY激動劑、MC4激動劑、食欲素激動劑、H3激動劑、TNF激動劑、CRF激動劑、CRF BP拮抗劑、尿皮質素激動劑、β3激動劑、MSH(促黑激素)激動劑、CCK激動劑、5-羥色胺再攝取抑制劑、混合型5-羥色胺能和去甲腎上腺素能化合物、5HT激動劑、韓蛙皮素激動劑、促生長激素神經(jīng)肽拮抗劑、生長激素、生長激素釋放化合物、TRH激動劑、解偶聯(lián)蛋白2或3調節(jié)劑、瘦素激動劑、DA激動劑(溴隱亭、Doprexin)、脂肪酶/淀粉酶抑制劑、PPAR調節(jié)劑、RXR調節(jié)劑或TR-β激動劑或苯丙胺。
9.權利要求1至4中一項或多項所述的化合物在制備降血糖藥物中的用途。
10.權利要求1至4中一項或多項所述的化合物在制備治療II型糖尿病的藥物中的用途。
11.權利要求1至4中一項或多項所述的化合物在制備治療脂質和碳水化合物代謝紊亂的藥物中的用途。
12.權利要求1至4中一項或多項所述的化合物在制備治療動脈硬化表現(xiàn)的藥物中的用途。
13.權利要求1至4中一項或多項所述的化合物在制備治療抗胰島素性的藥物中的用途。
14.制備包含一種或多種權利要求1至4中一項或多項所述的化合物的藥物的方法，其包括將活性成分與適宜的藥用載體相混合并將該混合物轉化成適于施用的形式。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其中的基團具有所指定的含義，涉及其生理學相容性鹽。所述的化合物例如適合用作藥物以降低血糖水平或預防和治療糖尿病。
文檔編號C07D417/14GK1829715SQ200480022087
公開日2006年9月6日 申請日期2004年7月15日 優(yōu)先權日2003年7月28日
發(fā)明者S·佩特里, K-H·巴林豪斯, N·特納格爾斯, G·米勒 申請人:塞諾菲-安萬特德國有限公司