專利名稱：新穎化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)抑制活性的新穎化合物，其中該鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體位于小腸及腎臟中。
背景技術(shù)：
雖然飲食治療與運(yùn)動(dòng)治療在糖尿病的治療中是必需的，但當(dāng)這些治療不足以控制病癥時(shí)，則須另外使用胰島素與口服抗糖尿病藥劑。目前作為抗糖尿病藥劑使用的有雙胍類化合物、磺酰尿素類化合物、胰島素阻抗改善劑及α-葡糖苷酶抑制劑。然而，這些抗糖尿病藥劑卻有各種不同副作用。例如，雙胍類化合物造成乳酸酸中毒、磺酰尿素類化合物造成顯著的低血糖癥、胰島素阻抗改善劑造成水腫與心臟衰竭，及α-葡糖苷酶抑制劑造成腹脹與腹瀉。在此情況下，期望可研究出用于治療糖尿病且不具有這些副作用的新型藥物。
近來(lái)，已有報(bào)告指出高血糖與糖尿病的發(fā)病與進(jìn)行性損傷有關(guān)，即葡萄糖毒性理論。也就是說(shuō)，慢性高血糖癥會(huì)誘使胰島素分泌減少并進(jìn)一步減低胰島素敏感性，結(jié)果導(dǎo)致血糖濃度增加以致于使糖尿病自身惡化(self-exacerbated)[參見(jiàn)Diabetologia，vol.28，p.119(1985)；Diabetes Care，vol.13，p.610(1990)等]。因此，通過(guò)治療高血糖癥，可以阻斷上述的自身惡化循環(huán)，從而可預(yù)防或治療糖尿病。
治療高血糖癥的方法之一，是將過(guò)量的葡萄糖直接分泌至尿液中使血糖濃度正?；?。例如，通過(guò)抑制腎臟近曲小管的鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體，使腎臟的葡萄糖再吸收作用受到抑制，從而促使葡萄糖分泌至尿液中，以降低血糖量。事實(shí)上，經(jīng)證實(shí)使用具有SGLT抑制活性的根皮酯(phlorizin)連續(xù)經(jīng)皮下投藥至糖尿病動(dòng)物模型，可使高血糖正常化并將血糖水平長(zhǎng)時(shí)間維持在正常值，由此改善胰島素分泌及胰島素阻抗[參見(jiàn)Journal of ClinicalInvestigation，vol.79，p.1510(1987)；ibid.，vol.80，p.1037(1987)；ibid.，vol.87，p.561(1991)，等]。
此外，使用S GLT抑制劑處理糖尿病動(dòng)物模型一段長(zhǎng)時(shí)間，可改善動(dòng)物的胰島素分泌反應(yīng)及胰島素敏感性，且不會(huì)對(duì)腎臟造成任何不良影響或使電解質(zhì)的血水平不平衡，因此，可以預(yù)防糖尿病腎病及糖尿病神經(jīng)病變的發(fā)病與進(jìn)程[參見(jiàn)Journal ofMedicinal Chemistry，vol.42，p.5311(1999)；British Journalof Pharmacology，vol.132，p.578(2001)，等]。
由上述可知，可以預(yù)期SGLT抑制劑通過(guò)降低糖尿病患者的血糖水平來(lái)改善胰島素分泌與胰島素阻抗并進(jìn)而預(yù)防糖尿病及糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病與進(jìn)程。
WO 01/27128公開(kāi)一種具有以下結(jié)構(gòu)的芳基C-葡萄糖化合物。
該公開(kāi)的化合物作為SGLT抑制劑對(duì)預(yù)防或治療糖尿病等有用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及具有下式I的化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽、或其前藥。
式中環(huán)A與環(huán)B表示下列其中之一(1)環(huán)A為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)或可視需要被取代的苯環(huán)；(2)環(huán)A為可視需要被取代的苯環(huán)，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)，其中Y為連接至稠和雜雙環(huán)的雜環(huán)；或(3)環(huán)A為可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)，其中糖部分X-(糖)及-Y-(環(huán)B)部分均位于稠和雜雙環(huán)的相同雜環(huán)上，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)或可視需要被取代的苯環(huán)；X為碳原子或氮原子；以及Y為-(CH2)n-(其中n表示1或2)。
式I化合物顯示中對(duì)哺乳動(dòng)物的小腸及腎臟中鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(SGLT)的抑制活性，且可用于治療糖尿病或糖尿病并發(fā)癥如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病以及延遲性傷口愈合。
具體實(shí)施例方式
以下更詳細(xì)說(shuō)明本化合物I。
本發(fā)明說(shuō)明書(shū)所用各術(shù)語(yǔ)的定義列舉如下。
“鹵原子”或“鹵”表示氯、溴、氟及碘，且優(yōu)選氯和氟。
“烷基”表示具有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和單價(jià)烴鏈。優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選的是具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。其實(shí)例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基以及其各種支鏈異構(gòu)體。此外，烷基可視需要地且各自獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。
“亞烷基基團(tuán)”或“亞烷基”表示具有1至12個(gè)碳原子的直鏈或支鏈二價(jià)飽和烴鏈。優(yōu)選具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基，且更優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烷基。其實(shí)例為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞三甲基等。亞烷基可根據(jù)需要以與上文所提及的“烷基”相同方式而被取代。
前述所定義的亞烷基連接至苯環(huán)的兩個(gè)不同的碳原子時(shí)，會(huì)與所連接的碳原子共同形成稠合的五、六或七員碳環(huán)，且可視需要被一個(gè)或一個(gè)以上如下所定義的取代基取代。
“烯基”表示具有2至12個(gè)碳原子以及至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈單價(jià)烴鏈。優(yōu)選烯基為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基，更優(yōu)選的是具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烯基。其實(shí)例為乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、4-戊烯基、3-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、3-辛烯基、3-壬烯基、4-癸烯基、3-十一烯基、4-十二烯基、4，8，12-十四烷三烯基等。烯基可視需要地且各自獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。
“亞烯基”表示具有2至12個(gè)碳原子以及至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈二價(jià)烴鏈。優(yōu)選具有2至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烯基，且更優(yōu)選具有2至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈亞烯基。其實(shí)例為亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁二烯基等。亞烯基可視需要地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。
前述所定義的亞烯基連接至苯環(huán)的兩個(gè)不同的碳原子時(shí)，其會(huì)與所連接的碳原子共同形成稠合的五、六或七員碳環(huán)(例如，稠苯環(huán))，而且可視需要地被一個(gè)或一個(gè)以上如下所定義的取代基取代。
“炔基”表示具有至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈單價(jià)烴鏈。優(yōu)選炔基為具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基，且更優(yōu)選具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈炔基。其實(shí)例為2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基、4-癸炔基、3-十一炔基、4-十二炔基等。炔基可視需要地且各自獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。
“環(huán)烷基”表示具有3至12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)的單價(jià)飽和烴環(huán)，且優(yōu)選具有3至7個(gè)碳原子的單環(huán)飽和烴基團(tuán)。其實(shí)例為單環(huán)烷基及雙環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)癸基等。這些基團(tuán)可視需要地且分別獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。環(huán)烷基可視需要與飽和烴環(huán)或不飽和烴環(huán)縮合(該飽和烴環(huán)及不飽和烴環(huán)的環(huán)內(nèi)可視需要地包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)，且該縮合的飽和烴環(huán)或不飽和烴環(huán)可視需要各自獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。
“亞環(huán)烷基”表示具有3至12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)二價(jià)飽和烴環(huán)，且優(yōu)選具有3至6個(gè)碳原子的單環(huán)飽和烴環(huán)。其實(shí)例為單亞環(huán)烷基及雙亞環(huán)烷基，例如亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基等。這些基團(tuán)可視需要地且各自獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。此外，亞環(huán)烷基可視需要與飽和烴環(huán)或不飽和烴環(huán)縮合(該飽和烴環(huán)及不飽和烴環(huán)的環(huán)內(nèi)可視需要地包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)，且該縮合的飽和烴環(huán)或不飽和烴環(huán)可視需要各自獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。
“環(huán)烯基”表示具有4至12個(gè)碳原子以及至少一個(gè)雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)的單價(jià)不飽和烴環(huán)。優(yōu)選環(huán)烯基為具有4至7個(gè)碳原子的單環(huán)不飽和烴基團(tuán)。其實(shí)例為單環(huán)烯基如環(huán)戊烯基、環(huán)戊二烯基、環(huán)己烯基等。這些基團(tuán)可視需要地且各自獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。此外，環(huán)烯基可視需要與飽和烴環(huán)或不飽和烴環(huán)縮合(該飽和烴環(huán)及不飽和烴環(huán)的環(huán)內(nèi)可視需要地包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)，且該縮合的飽和烴環(huán)或不飽和烴環(huán)可視需要各自獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。
“環(huán)炔基”表示具有6至12個(gè)碳原子以及至少一個(gè)三鍵的單環(huán)或雙環(huán)不飽和烴環(huán)。優(yōu)選環(huán)炔基為具有6至8個(gè)碳原子的單環(huán)不飽和烴環(huán)。其實(shí)例為單環(huán)炔基如環(huán)辛炔基、環(huán)癸炔基。這些基團(tuán)可視需要地且各自獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。此外，環(huán)炔基可視需要各自獨(dú)立地與飽和烴環(huán)或不飽和烴環(huán)縮合(該飽和烴環(huán)及不飽和烴環(huán)的環(huán)內(nèi)可視需要地包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)，且該縮合的飽和烴環(huán)或不飽和烴環(huán)可視需要各自獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。
“芳基”表示具有6至10個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)的單價(jià)芳香烴基團(tuán)。其實(shí)例為苯基、萘基(包括1-萘基及2-萘基)。這些基團(tuán)可視需要地且各自獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。此外，芳基可視需要與飽和烴環(huán)或不飽和烴環(huán)縮合(該飽和烴環(huán)及不飽和烴環(huán)的環(huán)內(nèi)可視需要地包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2)，且該縮合的飽和烴環(huán)或不飽和烴環(huán)可視需要各自獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。
“不飽和單環(huán)雜環(huán)”表示含有1至4個(gè)分別獨(dú)立選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子的不飽和烴環(huán)，且優(yōu)選含有1至4個(gè)分別獨(dú)立選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子的4至7員飽和或不飽和烴環(huán)。其實(shí)例為吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、4，5-二氫噁唑、噻唑、異噻唑、噻二唑、三唑、四唑等。其中，優(yōu)選可使用吡啶、嘧啶、吡嗪、呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、噁唑及噻唑?！安伙柡蛦苇h(huán)雜環(huán)”可視需要地且各自獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。
“不飽和稠和雜雙環(huán)”表示由飽和或不飽和烴環(huán)與上述不飽和單環(huán)雜環(huán)縮合所構(gòu)成的烴環(huán)，其中該飽和烴環(huán)及該不飽和烴環(huán)的環(huán)內(nèi)可視需要地包含氧原子、氮原子、硫原子、SO或SO2?！安伙柡统砗碗s雙環(huán)”包括，例如，苯并噻吩、吲哚、四氫苯并噻吩、苯并呋喃、異喹啉、噻吩并噻吩、噻吩并吡啶、喹啉、二氫吲哚、異二氫吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、吲唑、二氫異喹啉等。此外，“雜環(huán)”還包含其可能的N-或S-氧化物。
“雜環(huán)基”表示上述的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)的單價(jià)基，以及上述的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)的飽和型的單價(jià)基。雜環(huán)基可視需要地且分別獨(dú)立地被1至4個(gè)如下所述的取代基取代。
“烷?；北硎炯柞；约坝伞巴榛迸c羰基結(jié)合所形成的基團(tuán)。
“烷氧基”表示由“烷基”與氧原子結(jié)合所形成的基團(tuán)。
上述各基團(tuán)的取代基包括，例如，鹵原子(例如氟、氯、溴、碘)、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、磺酸基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、環(huán)炔基氧基、芳基氧基、雜環(huán)基氧基、烷?；?、烯基羰基、炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、環(huán)炔基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷氧羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、環(huán)烷基氧基羰基、環(huán)烯基氧基羰基、環(huán)炔基氧基羰基；芳基氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、環(huán)烷基羰基氧基、環(huán)烯基羰基氧基、環(huán)炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環(huán)基羰基氧基、烷硫代基、烯基硫代基、炔基硫代基、環(huán)烷基硫代基、環(huán)烯基硫代基、環(huán)炔基硫代基、芳基硫代基、雜環(huán)基硫代基、氨基、單-或二-烷氨基、單-或二-烷酰基氨基、單-或二-烷氧羰基氨基、單-或二-芳基羰基氨基、烷基亞磺酰基氨基、烷基磺?；被?、芳基亞磺?；被⒎蓟酋；被被柞；?、單-或二-烷基氨基甲酰基、單-或二-芳基氨基甲?；?、烷基亞磺?；⑾┗鶃喕酋；?、炔基亞磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；h(huán)烯基亞磺?；h(huán)炔基亞磺?；?、芳基亞磺?；㈦s環(huán)基亞磺酰基、烷基磺?；⑾┗酋；⑷不酋；h(huán)烷基磺?；?、環(huán)烯基磺?；h(huán)炔基磺?；?、芳基磺?；半s環(huán)基磺?；?。上文所述的各基團(tuán)可視需要地被這些取代基取代。
此外，術(shù)語(yǔ)如鹵代烷基、鹵代低級(jí)烷基、鹵代烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、鹵代苯基或鹵代雜環(huán)基表示烷基、低級(jí)烷基、烷氧基、低級(jí)烷氧基、苯基或雜環(huán)基(以下指烷基等)分別被一個(gè)或一個(gè)以上的鹵原子取代。優(yōu)選烷基等被1至7個(gè)鹵原子取代，且更優(yōu)選烷基等被1至5個(gè)鹵原子取代。同樣地，術(shù)語(yǔ)如羥烷基、羥基-低級(jí)烷基、羥基-烷氧基、羥基-低級(jí)烷氧基及羥苯基表示烷基等被一個(gè)或一個(gè)以上的羥基取代。優(yōu)選烷基等被1至4個(gè)羥基取代，且更優(yōu)選烷基等被1至2個(gè)羥基取代。此外，術(shù)語(yǔ)如烷氧基烷基、低級(jí)烷氧基烷基、烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、烷氧基烷氧基、低級(jí)烷氧基烷氧基、烷氧基-低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基、烷氧基苯基及低級(jí)烷氧基苯基表示烷基等被一個(gè)或一個(gè)以上的烷氧基取代。優(yōu)選烷基等被1至4個(gè)烷氧基取代，且更優(yōu)選烷基等被1至2個(gè)烷氧基取代。
單獨(dú)使用或作為其他基團(tuán)的一部份的術(shù)語(yǔ)“芳烷基”及“芳基烷氧基”是指具有芳基取代基的上述烷基及烷氧基。
除非另有限定，本說(shuō)明書(shū)中用于化學(xué)式定義的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)”均表示具有1至6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。優(yōu)選表示具有1至4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。
“前藥”表示酯或碳酸鹽，是表示通過(guò)將式I化合物中一個(gè)或一個(gè)以上的羥基與被烷基、烷氧基或芳基取代的?；瘎┌凑展椒ǚ磻?yīng)形成醋酸酯、三甲基乙酸酯、碳酸甲酯、苯甲酸酯等。此外，前藥還包括酯或酰胺，所述酯或酰胺同樣是通過(guò)使用縮合劑將式I化合物中一個(gè)或一個(gè)以上的羥基與α-氨基酸或β-氨基酸等按公知方法反應(yīng)而形成。
式I化合物的醫(yī)藥上可接受的鹽包括，例如，具有堿金屬如鋰、鈉、鉀等的鹽；具有堿土金屬如鈣、鎂等的鹽；具有鋅或鋁的鹽；具有有機(jī)堿如銨、膽堿、二乙醇胺、賴氨酸、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、三(羥甲基)氨基甲烷、N-甲基葡萄糖胺、三乙醇胺、脫氫松香胺的鹽；具有無(wú)機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等的鹽；或具有有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、乳酸、蘋(píng)果酸、酒石酸、檸檬酸、甲基磺酸、乙磺酸、苯磺酸等的鹽；或具有酸性氨基酸如天冬氨酸、谷氨酸等的鹽。
本發(fā)明的化合物還包括立體異構(gòu)體的混合物、或各自純的或?qū)嵸|(zhì)上純的異構(gòu)體。例如，本化合物可視需要具有一個(gè)或一個(gè)以上位于碳原子的不對(duì)稱中心，其中該碳原子帶有任一種取代基。因此，式I化合物可以對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體、或其混合物形式存在。當(dāng)本化合物(I)含有雙鍵時(shí)，本化合物可以幾何異構(gòu)體(順式-化合物、反式-化合物)形式存在，而當(dāng)本化合物(I)含有不飽和鍵如羰基時(shí)，則本化合物可以互變異構(gòu)體形式存在，且本化合物還包括這些異構(gòu)體或其混合物。在制備本化合物的過(guò)程中，可使用外消旋混合物、對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式的起始化合物。當(dāng)本化合物以非對(duì)映異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體形式獲得時(shí)，則可使用公知方法如色譜法或分段結(jié)晶法進(jìn)行分離。
此外，本化合物(I)包括分子內(nèi)鹽、水合物、溶劑合物或其多晶型。
本發(fā)明中可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)表示可視需要被1至5個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、磺酸基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、環(huán)炔基氧基、芳基氧基、雜環(huán)基氧基、烷?；⑾┗驶?、炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、環(huán)炔基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷氧羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、環(huán)烷基氧基羰基、環(huán)烯基氧基羰基、環(huán)炔基氧基羰基；芳基氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、烷?；趸?、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、環(huán)烷基羰基氧基、環(huán)烯基羰基氧基、環(huán)炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環(huán)基羰基氧基、烷硫代基、烯基硫代基、炔基硫代基、環(huán)烷基硫代基、環(huán)烯基硫代基、環(huán)炔基硫代基、芳基硫代基、雜環(huán)基硫代基、氨基、單-或二-烷氨基、單-或二-烷?；被?、單-或二-烷氧羰基氨基、單-或二-芳基羰基氨基、烷基亞磺?；被?、烷基磺?；被⒎蓟鶃喕酋；被⒎蓟酋；被?、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；?或二-芳基氨基甲酰基、烷基亞磺?；?、烯基亞磺酰基、炔基亞磺酰基、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烯基亞磺?；?、環(huán)炔基亞磺?；?、芳基亞磺酰基、雜環(huán)基亞磺?；?、烷基磺?；?、烯基磺酰基、炔基磺?；?、環(huán)烷基磺酰基、環(huán)烯基磺?；?、環(huán)炔基磺?；?、芳基磺酰基及雜環(huán)基磺?；渲懈魅〈稍俦贿@些取代基取代。
本發(fā)明中可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被1至5個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、磺酸基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基-甲基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、環(huán)炔基氧基、芳基氧基、雜環(huán)基氧基、烷?；?、烯基羰基、炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基-羰基、環(huán)炔基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷氧羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基-羰基、環(huán)烷基氧基羰基、環(huán)烯基氧基-羰基、環(huán)炔基氧基羰基；芳基氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、環(huán)-烷基羰基氧基、環(huán)烯基羰基氧基、環(huán)-炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環(huán)基-羰基氧基、烷硫代基、烯基硫代基、炔基硫代基、環(huán)烷基硫代基、環(huán)烯基硫代基、環(huán)炔基硫代基、芳基硫代基、雜環(huán)基硫代基、氨基、單-或二-烷氨基、單-或二-烷?；?氨基、單-或二-烷氧羰基氨基、單-或二-芳基羰基氨基、烷基亞磺?；被?、烷基-磺?；被?、芳基亞磺?；被⒎蓟酋；被?、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲?；?、單-或二-芳基氨基甲酰基、烷基亞磺酰基、烯基亞磺?；?、炔基亞磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)-烯基亞磺?；?、環(huán)炔基亞磺酰基、芳基亞磺酰基、雜環(huán)基亞磺?；?、烷基磺?；?、烯基磺?；?、炔基磺酰基、環(huán)烷基磺酰基、環(huán)烯基-磺?；?、環(huán)炔基磺酰基、芳基磺?；半s環(huán)基磺?；?，其中各取代基可視需要再被這些取代基取代。
本發(fā)明中可視需要被取代的苯環(huán)表示可視需要被1至5個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、磺酸基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、環(huán)炔基氧基、芳基氧基、雜環(huán)基氧基、烷?；?、烯基羰基、炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、環(huán)炔基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷氧羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、環(huán)烷基氧基羰基、環(huán)烯基氧基羰基、環(huán)炔基氧基羰基；芳基氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、環(huán)烷基羰基氧基、環(huán)烯基羰基氧基、環(huán)炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環(huán)基羰基氧基、烷硫代基、烯基硫代基、炔基硫代基、環(huán)烷基硫代基、環(huán)烯基硫代基、環(huán)炔基硫代基、芳基硫代基、雜環(huán)基硫代基、氨基、單-或二-烷氨基、單-或二-烷?；被?、單-或二-烷氧羰基氨基、單-或二-芳基羰基氨基、烷基亞磺?；被?、烷基磺?；被⒎蓟鶃喕酋；被?、芳基磺?；被?、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；?、單-或二-芳基氨基甲酰基、烷基亞磺酰基、烯基亞磺?；?、炔基亞磺?；?、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烯基亞磺?；?、環(huán)炔基亞磺?；?、芳基亞磺?；?、雜環(huán)基亞磺酰基、烷基磺酰基、烯基磺?；⑷不酋；h(huán)烷基磺?；h(huán)烯基磺?；h(huán)炔基磺?；?、芳基磺酰基及雜環(huán)基磺酰基、亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基二氧基及亞烯基，其中各取代基可視需要再被這些取代基取代。此外，該可視需要被取代的苯環(huán)包括被亞烷基取代且與所連接的碳原子共同形成稠和碳環(huán)的苯環(huán)，還包括被亞烯基取代且與所連接的碳原子共同形成稠和碳環(huán)如稠合苯環(huán)的苯環(huán)。
可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)優(yōu)選為可視需要被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷氨基、烷?；被?、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；?、烷?；⑼榛酋；被⒎蓟酋；被?、烷基亞磺酰基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜環(huán)基及氧代基。
可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)優(yōu)選為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷氨基、烷?；被?、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲?；?、烷?；?、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜環(huán)基及氧代基。
可視需要被取代的苯環(huán)優(yōu)選為可視需要被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷氨基、烷?；被?、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、烷?；⑼榛酋；被⒎蓟酋；被?、烷基亞磺?；?、烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜環(huán)基、亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基二氧基及亞烯基。
在另一優(yōu)選具體實(shí)例中，可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷?；⑼榱虼?、烷基磺酰基、烷基亞磺酰基、氨基、單-或二-烷氨基、烷?；被?、烷氧羰基氨基、氨基磺?；?、單-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；⑼榛酋；被⒈交?、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺?；?、雜環(huán)基及氧代基；
可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)優(yōu)選為可視需要被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷硫代基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、氨基、單-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨基磺酰基、單-或二-烷基-氨基磺?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲酰基、烷?；⑼榛酋；被?、苯基、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺?；?、雜環(huán)基及氧代基；以及可視需要被取代的苯環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷?；⑼榱虼?、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、氨基、單-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、氨基磺?；?、單-或二-烷基氨基磺?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺?；被?、苯基、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺?；?、雜環(huán)基、亞烷基及亞烯基；其中上述各個(gè)位于不飽和單環(huán)雜環(huán)、不飽和稠和雜雙環(huán)及苯環(huán)上的取代基可再被由1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代鹵原子、羥基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷?；?、烷硫代基、烷基磺?；?或二-烷氨基、羧基、烷氧羰基、苯基、亞烷基氧基、亞烷基二氧基及氧代基。
優(yōu)選具體實(shí)施例所提及的化合物，其中該可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)表示被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、單-或二-烷氨基、烷?；被⑼檠豸驶被?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、苯基、雜環(huán)基及氧代基；該可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、氰基、烷基、烷氧基、烷?；?、單-或二-烷氨基、烷?；被?、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲?；?、苯基、雜環(huán)基及氧代基；以及該可視需要被取代的苯環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子、氰基、烷基、烷氧基、烷?；?、單-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；?、苯基、雜環(huán)基、亞烷基及亞烯基；其中上述各個(gè)位于不飽和單環(huán)雜環(huán)、不飽和稠和雜雙環(huán)及苯環(huán)上的取代基可再被由1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷酰基、單-或二-烷氨基、羧基、羥基、苯基、亞烷基二氧基、亞烷基氧基及烷氧羰基。
在另一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施例中，(1)化合物中的環(huán)A為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷?；⑼榱虼?、烷基磺酰基、烷基亞磺?；被?、單-或二-烷氨基、氨基磺?；?或二-烷基氨基磺?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；⑼榛酋；被⒈交?、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺?；?、雜環(huán)基及氧代基，以及環(huán)B為分別可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、不飽和稠和雜雙環(huán)或苯環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫代基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；被?、單-或二-烷氨基、氨基磺?；?或二-烷基氨基磺?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、烷基磺?；被⒈交?、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺酰基、雜環(huán)基、亞烷基及亞烯基；(2)化合物中的環(huán)A為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷?；⑼榱虼?、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、氨基、單-或二-烷氨基、烷酰基氨基、氨基磺?；?、單-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；⑼榛酋；被?、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺?；㈦s環(huán)基、亞烷基及亞烯基，以及環(huán)B為分別可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷?；⑼榱虼?、烷基磺?；?、烷基亞磺酰基、氨基、單-或二-烷氨基、氨基磺?；?或二-烷基氨基磺?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺酰基、雜環(huán)基、亞烷基及氧代基；以及(3)化合物中的環(huán)A為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷?；⑼榱虼?、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、氨基、單-或二-烷氨基、氨基磺?；?或二-烷基氨基磺?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；?、烷基磺?；被?、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、雜環(huán)基及氧代基，以及環(huán)B為分別可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、不飽和稠和雜雙環(huán)或苯環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷?；⑼榱虼?、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、氨基、單-或二-烷氨基、氨基磺?；?、單-或二-烷基氨基磺?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；⑼榛酋；被?、苯基、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺?；㈦s環(huán)基、亞烷基及氧代基；其中上述各個(gè)位于環(huán)A及環(huán)B上的取代基可視需要再被由1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷?；?或二-烷氨基、羧基、羥基、苯基、亞烷基二氧基、亞烷基氧基及烷氧羰基。
在更優(yōu)選的具體實(shí)施例的化合物中的環(huán)A與環(huán)B為(1)環(huán)A為可視需要被鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或氧代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)，以及環(huán)B為(a)可視需要被下列取代基取代的苯環(huán)鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、單-或二-低級(jí)烷基氨基；視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基；或視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的雜環(huán)基；(b)可視需要被選自下列的基團(tuán)取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、單-或二-低級(jí)烷基氨基；被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基；以及可視需要被選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)基鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、單-或二-低級(jí)烷基氨基；或(c)可視需要被選自下列的基團(tuán)取代的不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、單-或二-低級(jí)烷基氨基；被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基；以及可視需要被選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)基鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、單-或二-低級(jí)烷基氨基；(2)環(huán)A為可視需要被鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、苯基或低級(jí)亞烯基取代的苯環(huán)，以及環(huán)B為(a)可視需要被下列基團(tuán)取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、單-或二-低級(jí)烷基氨基；視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基；或視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的雜環(huán)基；(b)可視需要被選自下列的基團(tuán)取代的不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、單-或二-低級(jí)烷基氨基；可被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基；以及可視需要被選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)基鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或單-或二-低級(jí)烷基氨基；或
(3)環(huán)A為可視需要被鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或氧代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)，以及環(huán)B為(a)可視需要被選自下列的基團(tuán)取代的苯環(huán)鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、單-或二-低級(jí)烷基氨基；可視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基；以及可視需要被選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)基鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或單-或二-低級(jí)烷基氨基；(b)可視需要被下列取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、單-或二-低級(jí)烷基氨基；視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基；或視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的雜環(huán)基；或(c)可視需要被選自下列的基團(tuán)取代的不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、單-或二-低級(jí)烷基氨基；可被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基；以及可視需要被選自下列的基團(tuán)取代的雜環(huán)基鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、或單-或二-低級(jí)烷基氨基。
在另一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施例中的式I化合物，其中Y為-CH2-且連結(jié)于環(huán)A的3-位，而X則位于1-位，環(huán)A為被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、鹵原子、低級(jí)烷氧基、苯基及低級(jí)亞烯基，以及環(huán)B為分別被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷基、鹵原子、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、苯基、鹵苯基、氰基苯基、低級(jí)烷基苯基、鹵代低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷氧基苯基、鹵代低級(jí)烷氧基苯基、低級(jí)亞烷基二氧基苯基、低級(jí)亞烷基氧基苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基苯基、雜環(huán)基、鹵雜環(huán)基、氰基雜環(huán)基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)烷氧基雜環(huán)基及單-或二-低級(jí)烷基氨基雜環(huán)基。
在另一個(gè)優(yōu)選具體實(shí)施例中的式I化合物，其中Y為-CH2-且連結(jié)于環(huán)A的3-位，而X則位于1-位，環(huán)A為可被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)低級(jí)烷基、鹵原子、低級(jí)烷氧基及氧代基，以及環(huán)B為可被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、鹵原子、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、苯基、鹵代苯基、氰基苯基、低級(jí)烷基苯基、鹵代低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷氧基苯基、雜環(huán)基、鹵雜環(huán)基及低級(jí)烷基雜環(huán)基。
此外，另一優(yōu)選具體實(shí)施例中的式I化合物，其中Y為-CH2-且連結(jié)于環(huán)A的3-位，而X則位于1-位，環(huán)A為可被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)低級(jí)烷基、鹵原子、低級(jí)烷氧基及氧代基，以及環(huán)B為分別被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、鹵原子、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、苯基、鹵苯基、氰基苯基、低級(jí)烷基苯基、鹵代低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷氧基苯基、鹵代低級(jí)烷氧基苯基、雜環(huán)基、鹵雜環(huán)基、氰基雜環(huán)基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)烷氧基雜環(huán)基及低級(jí)烷氧基雜環(huán)基。
作為更優(yōu)選的化合物，其中的X為碳原子且Y為-CH2-。
此外，在另一優(yōu)選具體實(shí)施例的化合物中，環(huán)A及環(huán)B為(1)環(huán)A為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子、視需要被鹵原子或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、視需要被鹵原子或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基、苯基及低級(jí)亞烯基，以及環(huán)B為可視需要分別被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子，視需要被鹵原子、低級(jí)烷氧基或苯基取代的低級(jí)烷基，視需要被鹵原子或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基；視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基取代的苯基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，以及氧代基；(2)環(huán)A為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、視需要被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、視需要被鹵原子或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基及氧代基，以及環(huán)B為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子，視需要被鹵原子、低級(jí)烷氧基或苯基取代的低級(jí)烷基，視需要被鹵原子或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基取代的苯基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，低級(jí)亞烷基；(3)環(huán)A為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、視需要被鹵原子或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、視需要被鹵原子或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基及氧代基，環(huán)B為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子，視需要被鹵原子、低級(jí)烷氧基或苯基取代的低級(jí)烷基，視需要被鹵原子或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基取代的苯基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，及氧代基；(4)環(huán)A為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、視需要被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、視需要被鹵原子或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基及氧代基，環(huán)B為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子，視需要被鹵原子、低級(jí)烷氧基或苯基取代的低級(jí)烷基，視需要被鹵原子或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基取代的苯基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，及低級(jí)亞烷基；或(5)環(huán)A為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、視需要被低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷基、視需要被鹵原子或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基、環(huán)烷基、環(huán)烷氧基及氧代基，環(huán)B為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子，視需要被鹵原子、低級(jí)烷氧基或苯基取代的低級(jí)烷基，視需要被鹵原子或低級(jí)烷氧基取代的低級(jí)烷氧基，環(huán)烷基，環(huán)烷氧基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基取代的苯基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，及氧代基。
優(yōu)選化合物中的Y連結(jié)于環(huán)A的3-位，而X位于1-位，環(huán)A為可視需要被下列取代的苯環(huán)鹵原子、視需要被鹵原子取代的低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或苯基，以及環(huán)B為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子，視需要被鹵原子或苯基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，及氧代基。
優(yōu)選為化合物中的Y連結(jié)于環(huán)A的3-位，而X位于1-位，環(huán)A為可視需要被選自下列的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、低級(jí)烷基及氧代基，以及環(huán)B為可視需要被選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子，視需要被鹵原子或苯基取代的低級(jí)烷基，低級(jí)烷氧基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，以及低級(jí)亞烷基。
優(yōu)選的不飽和單環(huán)雜環(huán)包括5-或6-員不飽和雜環(huán)，其中包括1或2個(gè)分別獨(dú)立選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子。更明確地，優(yōu)選呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二氫異噁唑、二氫吡啶及四唑。優(yōu)選不飽和稠和雜雙環(huán)包括9-或10-員不飽和稠雜環(huán)，其中含有1至4個(gè)分別獨(dú)立選自氮原子、氧原子及硫原子的雜原子。更明確地，優(yōu)選二氫吲哚、異二氫吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩并噻吩和二氫異喹啉。
更優(yōu)選的化合物包括化合物中的環(huán)A為可視需要被選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基及苯基，以及環(huán)B為選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的雜環(huán)噻吩、呋喃、苯并呋喃、苯并噻吩及苯并噻唑，其中該雜環(huán)可視需要被選自下列組中的取代基取代鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、苯基、鹵苯基、低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷氧基苯基、噻吩基、鹵代噻吩基、吡啶基、鹵代吡啶基及噻唑基。
另一更優(yōu)選的化合物包括化合物中的Y為-CH2-、環(huán)A為選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)噻吩、二氫異喹啉、二氫異噁唑、三唑、吡唑、二氫吡啶、二氫吲哚、吲哚、吲唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、喹啉及異喹啉，其中該雜環(huán)可視需要被選自下列組中的取代基取代鹵原子、低級(jí)烷基及氧代基，以及環(huán)B為可視需要被選自下列組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基及鹵代低級(jí)烷氧基。
此外，式I的優(yōu)選化合物包括化合物中的環(huán)A為 或 式中R1a、R2a、R3a、R1b、R2b及R3b各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、苯基、苯基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷氨基、烷?；被Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲酰基、烷?；⑼榛酋；被?、苯基磺?；被?、烷基亞磺酰基、烷基磺?；虮交酋；?，以及環(huán)B為 或 式中R4a及R5a各自分別獨(dú)立為氫原子；鹵原子；羥基；烷氧基；烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥烷基；烷氧基烷基；苯基烷基；烷氧基烷氧基；羥基烷氧基；烯基；炔基；環(huán)烷基；亞環(huán)烷基甲基；環(huán)烯基；環(huán)烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基；氰基；硝基；氨基；單-或二-烷氨基；烷?；被霍然?；烷氧羰基；氨基甲?；?；單-或二-烷基氨基甲酰基；烷?；?；烷基磺酰基氨基；苯基磺?；被?；烷基亞磺酰基；烷基磺酰基；苯基磺酰基；視需要被鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、亞烷基二氧基、亞烷基氧基或單-或二-烷氨基取代的苯基；或視需要被鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基取代的雜環(huán)基，或R4a及R5a的末端相互結(jié)合形成亞烷基；以及R4b、R5b、R4c及R5c各自分別獨(dú)立為氫原子；鹵原子；羥基；烷氧基；烷基；鹵代烷基；鹵代烷氧基；羥烷基；烷氧基烷基；苯基烷基；烷氧基烷氧基；羥基烷氧基；烯基；炔基；環(huán)烷基；亞環(huán)烷基甲基；環(huán)烯基；環(huán)烷氧基；苯氧基；苯基烷氧基；氰基；硝基；氨基；單-或二-烷氨基；烷酰基氨基；羧基；烷氧羰基；氨基甲酰基；單-或二-烷基氨基甲?；?；烷?；?；烷基磺?；被槐交酋；被?；烷基亞磺?；?；烷基磺?；槐交酋；?；視需要被鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、亞甲二氧基、亞乙氧基或單-或二-烷氨基取代的苯基；或視需要被鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基取代的雜環(huán)基。
優(yōu)選的化合物為其中的R1a、R2a、R3a、R1b、R2b及R3b各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或苯基；R4a及R5a各自分別獨(dú)立為氫原子；鹵原子；低級(jí)烷基；鹵代低級(jí)烷基；苯基-低級(jí)烷基；視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、亞甲二氧基、亞乙氧基或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基；或視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，或R4a及R5a的末端相互結(jié)合形成低級(jí)亞烷基；以及R4b、R5b、R4c及R5c各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基。
更優(yōu)選的為化合物中的環(huán)B為 式中R4a為視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、亞甲二氧基、亞乙氧基或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基；或視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，以及R5a為氫原子，或R4a及R5a的末端相互結(jié)合形成低級(jí)亞烷基。
更優(yōu)選的為化合物中的環(huán)A為 式中R1a為鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，且R2a及R3a為氫原子；以及環(huán)B為 式中R4a為視需要被選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯基鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基及單-或二-低級(jí)烷基氨基；或視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，以及R5a為氫原子，且Y為-CH2-。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，優(yōu)選化合物可以如下式IA所示 式中RA為鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基；RB為視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基；或視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的雜環(huán)基；RC為氫原子；或RB與RC共同形成可被鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基取代的稠合苯環(huán)。
其中，化合物中RB為視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基取代的苯基；或優(yōu)選視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基。
優(yōu)選雜環(huán)基包括5-或6-員雜環(huán)基，其包含1或2個(gè)分別獨(dú)立選自氮原子、氧原子及硫原子所構(gòu)成組中的雜原子，或9-或10-員雜環(huán)基，其中含有1至4個(gè)分別獨(dú)立選自氮原子、氧原子及硫原子所構(gòu)成組中的雜原子。特別優(yōu)選噻吩基、吡啶基、嘧啶基、哌嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基及四唑基。
在本發(fā)明的另一優(yōu)選具體實(shí)施例中，優(yōu)選的化合物中環(huán)A為
式中R1a為鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，且R2a與R3a為氫原子；以及環(huán)B為 式中R4b與R5b各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基。
另一優(yōu)選具體實(shí)施例包括以式IB表示的化合物 式中R8、R9及R10各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷基氨基、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲酰基、烷?；?、烷基磺酰基氨基、芳基磺?；被?、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基或芳基磺?；灰约耙韵率奖硎镜幕鶊F(tuán) 為
或 式中R6a及R7a各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷基氨基、烷基羰基氨基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；⑼轷；⑼榛酋；被⒎蓟酋；被⑼榛鶃喕酋；?、烷基磺?；蚍蓟酋；?，以及R6b及R7b各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、烷基、鹵代烷基或烷氧基。
在該以式IB所表示的化合物中，優(yōu)選的化合物中R8、R9及R10各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、羥基-低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基，以及以下式表示的基團(tuán) 為 式中R6a及R7a各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、環(huán)烷基、羥基-低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、環(huán)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷氧基-低級(jí)烷氧基，或以下式表示的基團(tuán)
為 式中R6b及R7b各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基。
另一優(yōu)選具體實(shí)施例包括以下式IC表示的化合物 式中環(huán)B′為可視需要被取代的苯環(huán)、可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)。
環(huán)B′的優(yōu)選實(shí)例包括可含有選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基的苯環(huán)及雜環(huán)鹵原子；氰基；視需要被鹵原子取代的低級(jí)烷基；視需要被鹵原子取代的低級(jí)烷氧基；低級(jí)烷?；粏?或二-低級(jí)烷基氨基；低級(jí)烷氧基羰基；氨基甲?；?；單-或二-低級(jí)烷基氨基甲酰基；視需要被選自下列取代基取代的苯基鹵原子、氰基、視需要被鹵原子取代的低級(jí)烷基、視需要被鹵原子取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；?、單-或二-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲?；騿?或二-低級(jí)烷基氨基甲?；灰曅枰贿x自下列取代基取代的雜環(huán)基鹵原子、氰基、視需要被鹵原子取代的低級(jí)烷基、視需要被鹵原子取代的低級(jí)烷氧基、低級(jí)烷?；?、單-或二-低級(jí)烷基氨基、低級(jí)烷氧基羰基、氨基甲酰基或單-或二-低級(jí)烷基氨基甲?；粊喭榛?；及氧代基。
環(huán)B′的更優(yōu)選的實(shí)例包括可被選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子；氰基；視需要被鹵原子取代的低級(jí)烷基；視需要被鹵原子取代的低級(jí)烷氧基；單-或二-低級(jí)烷基氨基；視需要被下列取代基取代的苯基鹵原子、氰基、視需要被鹵原子取代的低級(jí)烷基、視需要被鹵原子取代的低級(jí)烷氧基；視需要被下列取代基取代的雜環(huán)基鹵原子、氰基、視需要被鹵原子取代的低級(jí)烷基、視需要被鹵原子取代的低級(jí)烷氧基。
本發(fā)明的優(yōu)選化合物可為選自下列組中的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽以及其前藥1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(6-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(5-噻唑基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-苯基-2-噻吩基-甲基)苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(4-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-二氟甲基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯。
本發(fā)明的化合物(I)表現(xiàn)出極佳的抗鈉依賴型葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制活性，以及極佳的血糖降低作用。因此，本發(fā)明的化合物作為治療或預(yù)防糖尿病(第1型及第2型糖尿病等)或糖尿病并發(fā)癥(例如糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病)，或治療飯后高血糖有用。
本發(fā)明的化合物(I)或其醫(yī)藥上可接受的鹽可經(jīng)口或非胃腸投藥，且可以合適的醫(yī)藥制劑形式使用。合適的口服醫(yī)藥制劑包括，例如，固體制劑如片劑、顆粒劑、膠囊、粉劑等，或溶液制劑、懸浮制劑或乳液制劑等。合適的非胃腸投藥的醫(yī)藥制劑包括，例如，栓劑；使用注射用蒸餾水、生理食鹽水或葡萄糖水溶液的注射制劑及靜脈滴注制劑；或吸入制劑。
本化合物(I)或其醫(yī)藥上可接受的鹽的劑量可根據(jù)投藥途徑、年齡、體重、患者的病癥或所治療疾病的種類及嚴(yán)重性而變化，且通常在大約0.1至50毫克/公斤/天的范圍內(nèi)，優(yōu)選大約在0.1至30毫克/公斤/天的范圍內(nèi)。
式I化合物可視需要與一種或一種以上的其他抗糖尿病劑及/或一種或一種以上用于治療其他疾病的藥劑合并使用。本化合物及這些其他藥劑可以以相同劑型、或以單獨(dú)口服劑型或注射投藥。
其他抗糖尿病劑包括，例如，抗糖尿病或抗高血糖劑包括胰島素、胰島素促泌劑、或胰島素增敏劑、或其他具有不同于SGLT抑制作用的作用機(jī)制的抗糖尿病劑，且優(yōu)選可使用1、2、3或4種這些其他抗糖尿病劑。其具體實(shí)例為雙胍類化合物、磺酰尿素類化合物、α-葡糖苷酶抑制劑、PPARγ促效劑(例如，噻唑烷二酮化合物類)、PPARα/γ雙促效劑、二肽基肽酶IV(DPP4)抑制劑、米格列奈(mitiglinide)化合物及/或那格列奈(nateglinide)化合物，以及胰島素、胰高血糖素類肽-1(GLP-1)、PTP1B抑制劑、磷酸化酶糖原抑制劑、RXR調(diào)節(jié)劑及/或葡萄糖6-磷酸酶抑制劑。
用于治療其他疾病的藥劑包括，例如，抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗動(dòng)脈粥狀硬化劑及/或降血脂劑。
式I的SGLT抑制劑可視需要與用于治療糖尿病并發(fā)癥的藥劑合并使用。這些藥劑包括，例如，PKC抑制劑及/或ACE抑制劑。
這些藥劑的劑量可根據(jù)年齡、體重及患者的病癥與投藥路徑、劑型等而變化。
這些醫(yī)藥組成物可以例如片劑、膠囊、顆粒劑或粉劑的劑型經(jīng)口投藥，或以注射制劑形式、或經(jīng)鼻內(nèi)或以透皮貼劑形式非胃腸投藥至哺乳動(dòng)物包括人類、猩猩、狗等。
式I的本化合物可由下列方法制備。
工序1式I化合物可通過(guò)下圖所示的方法制備 式中R11a為氫原子或羥基的保護(hù)基，且R11b、R11c及R11d各自分別獨(dú)立為羥基的保護(hù)基，以及其他符號(hào)表示如上所定義。
式I化合物可通過(guò)將式II化合物脫保護(hù)而制得。
在式II化合物中，該羥基的保護(hù)基可為任何公知的保護(hù)基，且可使用苯甲基、乙?；巴榛柰榛缛谆柰榛?。此外，該羥基的保護(hù)基可與鄰近的羥基共同形成縮醛或硅烷基縮醛。這些保護(hù)基的實(shí)例包括，亞烷基如亞異丙基、亞仲丁基等、苯亞甲基，或二烷基亞硅烷基如二-叔丁基亞硅烷基等，所述保護(hù)基可通過(guò)，例如，R11c與R11d的末端結(jié)合而形成。
該脫保護(hù)反應(yīng)可根據(jù)去除的保護(hù)基的種類，采用公知的步驟如還原、水解、酸處理、氟化物處理等進(jìn)行。
例如，當(dāng)苯甲基需被去除時(shí)，該脫保護(hù)作用可通過(guò)下列方式進(jìn)行(1)在氫氣氣氛下在適當(dāng)溶劑(例如，甲醇、乙醇、乙酸乙酯)中使用鈀催化劑(例如，鈀/碳、氫氧化鈀)的催化性還原反應(yīng)；(2)在適當(dāng)溶劑(例如，二氯甲烷)中用脫烷基劑如三溴化硼、三氯化硼、三氯化硼·二甲基硫醚絡(luò)合物或三甲基硅烷碘化物進(jìn)行處理；或(3)在路易斯酸(例如，三氟化硼·乙醚絡(luò)合物)存在下在適當(dāng)溶劑(例如，二氯甲烷)中用低級(jí)烷硫醇如乙硫醇處理。
當(dāng)該保護(hù)基通過(guò)水解進(jìn)行去除時(shí)，則該水解反應(yīng)可通過(guò)在適當(dāng)溶劑(例如，四氫呋喃、二噁烷、甲醇、乙醇、水等)中以堿(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、甲醇鈉、乙醇鈉等)處理式II化合物而進(jìn)行。
酸處理可由在適當(dāng)溶劑(例如，甲醇、乙醇等)中以酸(例如，鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、甲基磺酸、三氟乙酸等)處理式II化合物而進(jìn)行。
在氟化物處理時(shí)，其可通過(guò)在適當(dāng)溶劑(例如，乙酸、低級(jí)醇(甲醇、乙醇等))中用氟化物(例如，氟化氫、氟化氫-吡啶、氟化四丁基銨等)處理式II化合物而進(jìn)行。
脫保護(hù)反應(yīng)優(yōu)選于冷卻或加熱下進(jìn)行，例如，于0℃至50℃的溫度，更優(yōu)選于0℃至室溫的溫度下進(jìn)行。
工序2式I化合物中X為碳原子時(shí)，可由下圖所示的方法制備
式中R12為低級(jí)烷基，且其他符號(hào)表示如上述所定義。
式I-a化合物可通過(guò)還原式III化合物而制得。
還原反應(yīng)可在適當(dāng)溶劑中或在溶劑不存在的情況下用硅烷試劑處理而進(jìn)行。
酸，優(yōu)選可使用例如，路易斯酸如三氟化硼·乙醚絡(luò)合物、四氯化鈦等，以及強(qiáng)有機(jī)酸如三氟乙酸、甲基磺酸等。
硅烷試劑，優(yōu)選可使用例如，三烷基硅烷如三乙基硅烷、三異丙基硅烷等。
溶劑，任何一種溶劑均可使用，只要其不會(huì)影響反應(yīng)即可，優(yōu)選可使用例如，乙腈、二氯甲烷或乙腈/二氯甲烷混合物。
工序3式I化合物中X為碳原子時(shí)，其可由下圖所示的方法制備 式中符號(hào)表示如上述所定義。
即式I-b化合物可通過(guò)還原式IV化合物而制備。
還原反應(yīng)可以按與工序2相似的方法進(jìn)行。換言之，可在路易斯酸(例如，三氟化硼·乙醚絡(luò)合物等)存在下在適當(dāng)溶劑(例如，乙腈、二氯甲烷等)中用硅烷試劑(例如，三乙基硅烷等)處理而進(jìn)行。
由此所得到的本發(fā)明化合物可由有機(jī)合成化學(xué)中的傳統(tǒng)公知方法例如重結(jié)晶、柱色譜法等分離與純化。
式(II)、(III)或(IV)所表示的起始化合物可由下列步驟(a)至(j)中任一步驟制備。
步驟(a)及(b) 上圖中，R13為(1)當(dāng)X為碳原子時(shí)，為溴原子或碘原子；或(2)當(dāng)X為氮原子時(shí)，為氫原子，R11e為羥基保護(hù)基，其他符號(hào)表示如上述所定義。
步驟(a)在式II化合物中，如化合物中X為碳原子時(shí)，其可通過(guò)將式VII化合物與式VI化合物耦合得到式V化合物，再將式V化合物還原而制備。
耦合反應(yīng)可通過(guò)將式VII化合物鋰化后再使反應(yīng)產(chǎn)物與式VI化合物反應(yīng)而進(jìn)行。
特別是，可先將式VII化合物用烷基鋰處理后，再將反應(yīng)產(chǎn)物與式VI化合物反應(yīng)。該烷基鋰，優(yōu)選可使用甲基鋰、正丁基鋰、叔丁基鋰等。溶劑可為任何一種不會(huì)干擾反應(yīng)的溶劑，且優(yōu)選使用醚類如四氫呋喃、乙醚等。反應(yīng)可在冷卻(例如，于-78℃)至室溫下進(jìn)行。
還原可以用與工序2相似的方法進(jìn)行。即，可在路易斯酸(例如，三氟化硼·乙醚絡(luò)合物等)存在下在適當(dāng)溶劑(例如，乙腈、二氯甲烷等)中用硅烷試劑(例如，三乙基硅烷)處理式V化合物而進(jìn)行。
步驟(b)在式II化合物中，當(dāng)化合物中的X為氮原子時(shí)，可通過(guò)在溶劑中將式VII化合物硅烷化(silylation)后，接著在路易斯酸存在時(shí)，將反應(yīng)產(chǎn)物與式VIII化合物(例如，α-或β-D-葡萄糖五乙酸酯等)反應(yīng)而制備。
硅烷化反應(yīng)可于溶劑中用硅烷化劑處理式VII化合物而進(jìn)行。硅烷化劑包括，例如，N，O-雙(三甲基硅烷基)乙酰胺、1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅烷胺等。
溶劑可為，例如，鹵化烴類如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，醚類如乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷等，乙腈等。
此反應(yīng)優(yōu)選于冷卻或加熱下進(jìn)行，例如，于0℃至60℃的溫度，優(yōu)選為室溫至60℃的溫度下進(jìn)行。
與式VIII化合物的反應(yīng)可在路易斯酸存在下于溶劑中進(jìn)行。
路易斯酸包括，例如，三甲基硅烷基三氟甲基磺酸鹽、四氯化鈦、四氯化錫、三氟化硼·乙醚絡(luò)合物。
溶劑可為例如，鹵化烴類如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等，乙腈等。
此反應(yīng)可于冷卻或加熱下進(jìn)行，例如，于0℃至100℃的溫度，優(yōu)選為室溫至60℃的溫度。
步驟(c)在式II化合物中，當(dāng)化合物中的X為碳原子且R11a為氫原子時(shí)，其可由如下圖所示的方法制備 式中R13a為溴原子或碘原子，且其他符號(hào)表示如上述所定義。
即，式II-a化合物可通過(guò)將式VII-a化合物與式X化合物或與其酯耦合產(chǎn)生式IX化合物，再將式IX化合物水合而制備。
式X化合物的酯包括，例如，其低級(jí)烷基酯，以及式XI表示的化合物 式中R14為低級(jí)烷基，m為0或1，其他符號(hào)表示如上述所定義。
式VII-a化合物與式X化合物或與其酯的耦合反應(yīng)可于堿及鈀催化劑存在下在適當(dāng)溶劑中進(jìn)行。
堿包括無(wú)機(jī)堿如堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鈉、碳酸鉀等)、堿金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)、堿金屬氫氧化物(例如，氫氧化鈉、氫氧化鉀等)、氟化鉀、磷酸鉀等，以及有機(jī)堿如三-低級(jí)烷基胺(例如，三乙胺、二異丙基乙胺等)、環(huán)狀三級(jí)胺(例如，1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]-壬-5-烯、1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯等)。
鈀催化劑可為公知催化劑如四(三苯基)膦鈀(0)、醋酸鈀(II)、氯化鈀(II)、雙(三苯基)膦氯化鈀(II)、氯化鈀(II)·1，1-雙(二苯基膦)二茂鐵絡(luò)合物等。
溶劑可為任何一種不會(huì)干擾反應(yīng)的惰性溶劑，例如，醚類如四氫呋喃、二噁烷等，酰胺溶劑類如N，N-二甲基甲酰胺、1，3-二甲基-2-咪唑啉等，芳香族烴類如甲苯、二甲苯等，二甲基亞砜，水，且視需要可使用這些溶劑的兩種或兩種以上的混合物。
此反應(yīng)優(yōu)選加熱進(jìn)行，例如，于50℃至反應(yīng)混合物沸點(diǎn)的溫度，且更優(yōu)選于50℃至100℃的溫度。
式IX化合物的水合反應(yīng)可通過(guò)例如氫硼化反應(yīng)進(jìn)行，更具體地，在適當(dāng)溶劑中與乙硼烷、硼烷·四氫呋喃絡(luò)合物或9-硼二環(huán)壬烷等反應(yīng)后，再于適當(dāng)溶劑中，在堿(例如，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉等)存在下用過(guò)氧化氫溶液處理，或用氧化劑如過(guò)硼酸鈉，以及氧代二過(guò)氧鉬(吡啶)(六甲基磷酰三胺)處理。
溶劑可為任何一種不會(huì)干擾反應(yīng)的惰性溶劑，例如，醚類如乙醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等，芳香族烴類如苯、甲苯、二甲苯等，水，且視需要可使用這些溶劑的兩種或兩種以上混合物。此反應(yīng)可在較寬范圍的溫度下進(jìn)行，例如于冷卻或加熱下，且于-10℃至反應(yīng)混合物沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行為優(yōu)選。
步驟(d)
在式II化合物中，當(dāng)化合物的環(huán)A為苯環(huán)時(shí)，其可通過(guò)下圖所示的方法制備 其中該符號(hào)表示如上述所定義。
即，式II-b化合物可通過(guò)將式XIV化合物與式XIII化合物耦合，產(chǎn)生式XII化合物，再將式XII化合物還原而制備。
耦合反應(yīng)可以相似于步驟(a)的方法進(jìn)行。即，其可通過(guò)在適當(dāng)溶劑(例如，乙醚、四氫呋喃等)中用烷基鋰(例如，正丁基鋰、叔丁基鋰等)將式XIV化合物鋰化后，再使反應(yīng)產(chǎn)物與化合物(XIII)反應(yīng)而制備。
還原反應(yīng)可通過(guò)下列方法進(jìn)行(1)于路易斯酸如三氟化硼·乙醚絡(luò)合物或三氟乙酸存在下在適當(dāng)溶劑中(例如，乙腈、二氯甲烷等)，于-30℃至60℃下，用硅烷試劑(例如，三烷基硅烷如三乙基硅烷等)處理，(2)用三甲基硅烷碘化物處理，或(3)在酸(例如，強(qiáng)酸如三氟乙酸等，以及路易斯酸如氯化鋁等)存在下，用還原劑(例如，氫化硼類如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等，氫化鋁類如氫化鋁鋰等)處理。
步驟(e)
式III化合物可由下圖所示的方法制備 其中該符號(hào)表示如上述所定義。
即，式III化合物可通過(guò)將步驟(a)的中間產(chǎn)物式V化合物脫保護(hù)，再于醇溶劑中用酸處理反應(yīng)產(chǎn)物而制備。
脫保護(hù)反應(yīng)可以相似于工序1的方法進(jìn)行。即，其可通過(guò)將化合物V經(jīng)酸處理、還原反應(yīng)或氟化物處理等而進(jìn)行。
在脫保護(hù)反應(yīng)后，將反應(yīng)產(chǎn)物在適當(dāng)?shù)拇贾杏盟崽幚?。酸包括，例如，無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硝酸、硫酸等，有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸、甲基磺酸、三氟乙酸等。醇包括公知的不會(huì)干擾反應(yīng)的烷基醇，例如，甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇等。
此外，根據(jù)保護(hù)基種類，脫保護(hù)反應(yīng)及酸處理可在同一步驟中進(jìn)行。
步驟(f)式IV化合物可由下圖所示的方法制備 其中符號(hào)表示如上述所定義。
首先，式XVI化合物與式VI化合物耦合產(chǎn)生式XV化合物。接著，當(dāng)保護(hù)基從式XV化合物上被去除后，將反應(yīng)產(chǎn)物于醇中用酸處理產(chǎn)生式IV化合物。
耦合反應(yīng)可以相似于步驟(a)的方法進(jìn)行。即，在適當(dāng)溶劑(例如，乙醚、四氫呋喃等)中以烷基鋰(例如，正丁基鋰、叔丁基鋰等)處理式XVI化合物，再將反應(yīng)產(chǎn)物與式VI化合物反應(yīng)。
保護(hù)基的去除以及酸處理可以按相似于步驟(e)的方法進(jìn)行。即，其可按下列方法進(jìn)行使化合物XV經(jīng)還原反應(yīng)、酸處理或氟化物處理，根據(jù)所去除的保護(hù)基的種類，再將反應(yīng)產(chǎn)物于適當(dāng)溶劑(例如，甲醇、乙醇等)中用酸(例如，鹽酸、對(duì)甲苯磺酸、甲基磺酸、三氟乙酸等)處理。
步驟(g)式II化合物可由下圖所示的方法制備 其中R20為三烷基錫烷基、或二羥基氧硼基或其酯，且其他符號(hào)表示如上述所定義。
即，式II化合物可在存在或不存在堿且在鈀催化劑存在的條件下，在適當(dāng)溶劑中將式XVII化合物與式XVIII化合物耦合而制備。
耦合反應(yīng)可以相似于步驟(c)的方法進(jìn)行。
步驟(h)在式IV化合物中，當(dāng)化合物中n為1時(shí)，其可由下圖所示的方法制備
其中的符號(hào)表示如上述所定義。
即，式IV化合物可按下列步驟制備(1)在適當(dāng)溶劑中或在溶劑不存在下，用鹵化劑處理式XXII化合物，再于路易斯酸存在下將反應(yīng)產(chǎn)物與式XXI化合物縮合，產(chǎn)生式XX化合物，(2)還原式XX化合物，以及(3)將保護(hù)基自式XIX化合物去除。
鹵化劑包括，公知鹵化劑如亞磺酰氯、氧氯化磷、草酰氯等。
溶劑可為任何一種不會(huì)干擾反應(yīng)的溶劑，例如，可為二氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、甲苯等。
此外，在此反應(yīng)中，反應(yīng)可通過(guò)添加催化劑如二甲基甲酰胺等適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。
化合物(XXII)與化合物(XXI)的縮合反應(yīng)可于路易斯酸存在下在適當(dāng)溶劑中，根據(jù)公知方法如弗瑞迪-克萊福特反應(yīng)(Friedel-Crafts reaction)進(jìn)行。
路易斯酸包括氯化鋁、三氟化硼·乙醚絡(luò)合物、氯化錫(IV)、四氯化鈦等，其是公知的用于弗瑞迪-克萊福特反應(yīng)的路易斯酸。
溶劑包括鹵化烴類如二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷等。
還原反應(yīng)可由下列方法進(jìn)行在酸(例如，路易斯酸如三氟化硼·乙醚絡(luò)合物等，以及強(qiáng)有機(jī)酸如三氟乙酸、甲基磺酸等)存在下在適當(dāng)溶劑(例如，乙腈、二氯甲烷等)中用硅烷試劑(例如，三烷基硅烷等)處理式XX化合物，或在堿(例如，氫氧化鉀等)存在下在適當(dāng)溶劑(例如，乙二醇等)中以聯(lián)胺處理式XX化合物。
此反應(yīng)可于冷卻或加熱下進(jìn)行，例如，于-30℃至60℃的溫度。
從式XIX化合物中去除保護(hù)基可按相似于工序1的方法進(jìn)行。
步驟(i)在式II化合物中，當(dāng)該化合物的X為氮原子時(shí)，其可由下圖所示的方法制備 其中R21為離去基團(tuán)，且其他符號(hào)表示如上述所定義。
離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵原子如氯原子及溴原子。
即，式II-d化合物可通過(guò)將式XXIII化合物與式XXIV化合物縮合而制備。
縮合反應(yīng)可在堿(例如，堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀等)存在下在適當(dāng)溶劑(如乙腈等)中進(jìn)行。
步驟(j)在式II化合物中，當(dāng)化合物的環(huán)A為被低級(jí)烷基取代的吡唑、X為氮原子以及Y為-CH2-時(shí)，其可由下圖所示的方法制備
其中R22及R23各自分別獨(dú)立為低級(jí)烷基，且其他符號(hào)表示如上述所定義。
即，式II-e化合物可通過(guò)在適當(dāng)溶劑中(例如，醚類如四氫呋喃等，芳香烴類如甲苯等)將式XXV化合物與式XXVI化合物縮合而制備。
此外，本發(fā)明的化合物可在本發(fā)明的目標(biāo)化合物中相互轉(zhuǎn)換。此轉(zhuǎn)化反應(yīng)可按目標(biāo)取代基的種類根據(jù)公知方法進(jìn)行。
例如，化合物中環(huán)B的取代基為芳基如苯基或雜環(huán)基時(shí)，其可通過(guò)將化合物中環(huán)B取代基為鹵原子如溴原子的化合物與適當(dāng)?shù)谋交鹚?、苯基錫、雜環(huán)基硼酸或雜環(huán)基錫耦合而制備。
耦合反應(yīng)可以相似于步驟(c)或步驟(g)的方法，或以下文實(shí)施例中所述的方法進(jìn)行。
在此化合物中，當(dāng)化合物的雜原子被氧化(例如，S-氧化物、S，S-氧化物或N-氧化物化合物)時(shí)，其可通過(guò)將相對(duì)應(yīng)的S-型式或N-型式氧化而制備。
氧化反應(yīng)可按公知方法進(jìn)行，例如，在適當(dāng)溶劑(例如，鹵化烴類如二氯甲烷等)中用氧化劑(例如，過(guò)酸類如過(guò)氧化氫、間氯過(guò)苯甲酸、過(guò)醋酸等)處理。
上述各步驟的起始化合物可按公開(kāi)于參考例中的方法或下文所提及的工序制備。
(1)在式VII化合物中，當(dāng)化合物的Y為-CH2-時(shí)，其可由下圖所示的方法制備 其中R15為氫原子或鹵原子，且其他符號(hào)表示如上述所定義。
即，式VII-b化合物可通過(guò)將式XXVIII化合物與式XXIX化合物耦合產(chǎn)生式XXVII化合物，再將所得的式XXVII化合物還原而制備。
此步驟的耦合反應(yīng)可以相似于步驟(a)的方法進(jìn)行。即，于適當(dāng)溶劑(例如，乙醚、四氫呋喃等)中將式XXVIII化合物用烷基鋰(例如，正丁基鋰、叔丁基鋰等)處理后，再將反應(yīng)產(chǎn)物與式XXIX化合物反應(yīng)。
還原反應(yīng)可以相似于步驟(d)的方法進(jìn)行，更具體地，通過(guò)下列方法進(jìn)行(1)于-30℃至60℃下，在路易斯酸如三氟化硼·乙醚絡(luò)合物或三氟乙酸存在下在適當(dāng)溶劑(例如，乙腈、二氯甲烷等)中，用硅烷試劑如三乙基硅烷等處理，(2)用碘三甲基硅烷處理，或(3)在酸(例如，強(qiáng)酸如三氟乙酸等，路易斯酸如氯化鋁等)存在下，用還原劑(例如氫化硼類如硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉等，氫化鋁類如氫化鋁鋰等)處理。
(2)在式VII化合物中，當(dāng)化合物的X為碳原子且Y為-CH2-時(shí)，其可由下圖所示的方法制備 其中R16為鹵原子，且其他符號(hào)表示如上述所定義。
此工序可以相似于上述步驟(h)的方法制備。
即，式VII-c化合物可通過(guò)以下方法制備在適當(dāng)溶劑(例如，二氯甲烷、四氯化碳、四氫呋喃、甲苯等)中或在溶劑不存在下，用鹵化劑(例如，亞磺酰氯、氧氯化磷、草酰氯等)處理式XXXIII化合物，產(chǎn)生式XXXII化合物，其后，再將該化合物與式XXXI化合物在路易斯酸(例如，氯化鋁、氯化鋅、四氯化鈦等)存在下在適當(dāng)溶劑(例如，二氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷等)中縮合，產(chǎn)生式XXX化合物，并進(jìn)而將該所得化合物還原。
還原反應(yīng)可按下列方法進(jìn)行在酸(例如，路易斯酸如三氟化硼·乙醚絡(luò)合物等，以及強(qiáng)有機(jī)酸如三氟乙酸、甲基磺酸等)存在下于適當(dāng)溶劑(例如，乙腈、二氯鉀烷等)中，用硅烷試劑(例如，三乙基硅烷等)處理，或在堿存在下(例如，氫氧化鉀等)在適當(dāng)溶劑(例如，乙二醇等)中，用聯(lián)胺處理。
(3)在式VII化合物中，當(dāng)化合物的X為碳原子且Y為-C H2-時(shí)，其可由下圖所示的方法制備 其中R17為低級(jí)烷基，且其他符號(hào)表示如上述所定義。
式VII-c化合物可通過(guò)將式XXXV化合物與式XXXIV化合物耦合，產(chǎn)生式XXX化合物，接著再將該所得化合物還原而制備。
耦合反應(yīng)可以相似于步驟(a)的方法進(jìn)行。即，在適當(dāng)溶劑(例如，乙醚、四氫呋喃等)中，將式(XXV)化合物用烷基鋰(例如，叔丁基鋰，正丁基鋰等)鋰化后，接著，再使反應(yīng)產(chǎn)物與化合物(XXIV)反應(yīng)。
還原反應(yīng)可以相似于步驟(a)的方法進(jìn)行。即，其可通過(guò)在酸(例如，三氟化硼·乙醚絡(luò)合物等)存在下在適當(dāng)溶液(例如，乙腈、二氯鉀烷等)中，用硅烷試劑(例如，三乙基硅烷等)處理式XXX化合物而進(jìn)行。
(4)在式VII化合物中，當(dāng)化合物的X為碳原子且Y為-CH2-時(shí)，其可由下圖所示的方法制備
其中R18為低級(jí)烷基，且其他符號(hào)表示如上述所定義。
即，式VII-c化合物可通過(guò)將式XXVIII化合物與式XXXVI化合物耦合，產(chǎn)生式XXX化合物，接著再將該化合物還原而制備。
此步驟的耦合反應(yīng)可以相似于步驟(3)的方法進(jìn)行。即，在適當(dāng)溶劑(例如，乙醚、四氫呋喃等)中將式(XXVIII)化合物用烷基鋰(例如，叔丁基鋰、正丁基鋰等)鋰化后，接著，將反應(yīng)產(chǎn)物與式(XXXVI)化合物反應(yīng)，產(chǎn)生式(XXX)化合物。其后，在酸(例如，三氟化硼·乙醚絡(luò)合物等)存在下在適當(dāng)溶劑(例如，乙腈、二氯甲烷等)中，用硅烷試劑(例如，三乙基硅烷等)處理式XXX化合物，產(chǎn)生式(VII-c)化合物。
式XIV化合物中環(huán)A為苯環(huán)已公開(kāi)于WO 01/27128號(hào)公報(bào)。
式VI化合物已公開(kāi)于WO 01/27128號(hào)公報(bào)或Benhaddu，S.Czernecki et al.，Carbohydr.Res.，vol.260，p.243-250，1994。
式VIII化合物可根據(jù)公開(kāi)于USP6515117中的方法由D-(+)-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯制備。
式X化合物及式XI化合物可通過(guò)下列反應(yīng)圖制備
其中該符號(hào)表示如上述所定義。
首先，在冷卻下(例如，-78℃)在適當(dāng)溶劑(例如，四氫呋喃等)中，用叔丁基鋰將式XXXVII化合物鋰化，之后再與硼酸三甲酯反應(yīng)產(chǎn)生式X化合物。
然后，將式X化合物與1，2-二醇(例如，頗哪醇(pinacol)等)或1，3-二醇(例如，2，4-二甲基-2，4-戊二醇等)反應(yīng)，產(chǎn)生式XI化合物。
其他起始化合物為商業(yè)上可購(gòu)得或?yàn)樗鶎偌夹g(shù)領(lǐng)域中具有通常知識(shí)者可由標(biāo)準(zhǔn)方法輕易制備。
下面，以實(shí)施例及參考例說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明并不受限于此。
實(shí)施例11-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-乙基-2-噻吩基-甲基)苯 上圖中，Me為甲基，Et為乙基，TMSO及OTMS為三甲基硅烷氧基。
(1)將3-溴-(5-乙基-2-噻吩基甲基)苯1(211毫克)溶于四氫呋喃(2毫升)-甲苯(4毫升)中，并于氬氣氣氛下將混合物冷卻至-78℃。滴加正丁基鋰(2.44M己烷溶液，0.29毫升)至混合物中，且于相同溫度下攪拌該混合物30分鐘。接著，滴加2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯2(參見(jiàn)USP6,515,117)(233毫克)的甲苯(5毫升)溶液，并于相同溫度下再攪拌混合物1時(shí)，產(chǎn)生乳醇化合物3。在沒(méi)有分離此化合物的情況下，將甲基磺酸(0.1毫升)的甲醇(5毫升)溶液加至反應(yīng)溶液中，并于室溫下攪拌一夜。于冰-冷卻下，將飽和碳酸氫鈉水溶液加至混合物，并以乙酸乙酯萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化，產(chǎn)生乳醇的甲基醚化合物4(136毫克)。APCI-Mass m/Z 412(M+NH4)。
(2)于氬氣氣氛下將上述甲基醚化合物4(100毫克)的二氯甲烷(5毫升)溶液冷卻至-78℃，并依次滴加三異丙基硅烷(0.16毫升)及三氟化硼·乙醚絡(luò)合物(0.10毫升)于其中。于相同溫度下攪拌該混合物10分鐘，并加熱。于0℃下攪拌混合物1小時(shí)20分鐘，接著再于室溫下攪拌2小時(shí)。于冰-冷卻下，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化，產(chǎn)生預(yù)期的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-乙基-2-噻吩基甲基)苯5(59毫克)。AP CI-Mass m/Z 382(M+NH4)。
實(shí)施例25-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1-(4-乙基苯基甲基)-1H-吡啶-2-酮
上圖中，tBu為叔丁基，OTIPS為三異丙基硅烷氧基，且其他符號(hào)表示如上述所定義。
(1)將5-溴-1-(4-乙基苯基甲基)-1H-吡啶-2-酮6(293毫克)及葡萄烯糖的硼酸酯7(1.0克)溶于二甲氧基乙烷(5毫升)。于混合物中加入雙(三苯基)膦二氯化鈀(II)(35毫克)及2M碳酸鈉(2.5毫升)，并于氬氣氣氛下回流加熱攪拌該混合物5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋反應(yīng)溶液，并以水洗滌。收集有機(jī)層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至70∶30)純化，產(chǎn)生葡萄烯糖衍生物8(276毫克)的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 654(M+H)。
(2)將葡萄烯糖衍生物8(260毫克)的四氫呋喃(5毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至0℃，并滴加硼烷·四氫呋喃絡(luò)合物的溶液(1.13M四氫呋喃溶液，1.06毫升)于其中，再將反應(yīng)溶液于相同溫度下攪拌一夜。將過(guò)氧化氫水溶液(31％，5.0毫升)及3N氫氧化鈉水溶液(5.0毫升)的混合物加至反應(yīng)溶液中，并將該混合物加熱至室溫，攪拌30分鐘。添加20％硫代硫酸鈉水溶液(30毫升)至混合物，并以醚萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝96∶4至66∶34)純化，產(chǎn)生C-葡糖苷化合物9(59毫克)的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 672(M+H)。
(3)將上述C-葡糖苷化合物9(55毫克)溶于四氫呋喃(2毫升)，并添加氟化四丁基銨(1.0M四氫呋喃溶液，0.41毫升)于其中。于氬氣氣氛下回流攪拌加熱該混合物3小時(shí)，再將反應(yīng)溶液冷卻至室溫。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘留物以硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至88∶12)純化，產(chǎn)生預(yù)期的5-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1-(4-乙基苯基甲基)-1H-吡啶-2-酮10(10毫克)的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 376(M+H)。
實(shí)施例31-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯 上圖中，Bn為苯甲基。
(1)將β-間-溴苯基-四-O-苯甲基-C-葡糖苷11(參見(jiàn)WO01/27128)(1.00克)溶于乙醚(60毫升)，并將該混合物于氬氣氣氛下冷卻至-78℃。滴加叔丁基鋰(1.49M戊烷溶液，0.99毫升)至混合物中，并于相同溫度下攪拌該混合物10分鐘。接著，滴加2-甲酰基苯并[b]噻吩(286毫克)的乙醚(2毫升)溶液，并將該混合物于相同溫度下再攪拌30分鐘。添加飽和氯化銨水溶液至反應(yīng)混合物中，并加熱至室溫。以乙醚萃取混合物，將萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至50∶50)純化，產(chǎn)生醇化合物12(835毫克)。APCI-Mass m/Z 780(M+NH4)。
(2)將上述醇化合物12(820毫克)的二氯甲烷(15毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并依次滴加三乙基硅烷(0.52毫升)以及三氟化硼·乙醚絡(luò)合物(0.20毫升)于其中。將反應(yīng)混合物加熱至室溫，并于相同溫度下攪拌30分鐘。添加飽和碳酸氫鈉水溶液于其中，并以二氯甲烷萃取該混合物。將萃取物以硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝94∶6至75∶25)純化，產(chǎn)生化合物13(703毫克)。APCI-Mass m/Z 764(M+NH4)。
(3)將上述化合物13(690毫克)的二氯甲烷(20毫升)溶液冷卻至0℃，加入碘三甲基硅烷(0.66毫升)，并將該混合物于室溫下攪拌1時(shí)。以相同方式重復(fù)3次添加碘三甲基硅烷并于室溫下攪拌。碘三甲基硅烷的總量總計(jì)為2.64毫升。于冰-冷卻下，將水加至反應(yīng)混合物，且混合物以乙醚萃取二次，并以硫代硫酸鈉水溶液洗滌。將萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，再減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物以硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至89∶11)純化，產(chǎn)生預(yù)期的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯14(180毫克)。APCI-Mass m/Z 404(M+NH4)。
實(shí)施例41-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-氯-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯 上圖中，該符號(hào)表示如上述所定義。
(1)將2-氯噻吩(447毫克)的四氫呋喃(10毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并滴加正丁基鋰(1.59M己烷溶液，2.61毫升)于其中。將該混合物于相同溫度下攪拌1小時(shí)，并滴加5-溴-2-甲基苯甲醛15(750毫克)的四氫呋喃(5毫升)溶液。使混合物于相同溫度下攪拌30分鐘，產(chǎn)生化合物16。添加甲苯(30毫升)，再于其中滴加正丁基鋰(1.59M己烷溶液，2.37毫升)。將混合物于相同溫度下再攪拌30分鐘，并滴加2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯2(參見(jiàn)USP 6,515,117)(1.76克)的甲苯(5毫升)溶液，再使該混合物于相同溫度下攪拌1.5小時(shí)，產(chǎn)生乳醇化合物17。接著，將甲基磺酸(1.22毫升)的甲醇(25毫升)溶液加至反應(yīng)溶液中，并于室溫下攪拌該混合物一夜。于混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，并以乙酸乙酯萃取混合物。以鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生粗甲基醚化合物18，其未經(jīng)純化且用于下面的步驟。
(2)將上述粗甲基醚化合物18的二氯甲烷(25毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并依次滴加三乙基硅烷(3.01毫升)以及三氟化硼·乙醚絡(luò)合物(2.39毫升)于其中。將反應(yīng)混合物加熱至0℃，且于相同溫度下攪拌3小時(shí)。滴加飽和碳酸氫鈉水溶液，并以乙酸乙酯萃取該混合物。以鹽水洗滌萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，再減壓蒸發(fā)溶劑。使殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至92∶8)純化，產(chǎn)生預(yù)期的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-氯-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯19(183毫克)。APCI-Mas s m/Z402/404(M+NH4)。
下文表1中所示化合物表示以相似于上述實(shí)施例1至4所公開(kāi)的方法，由相對(duì)應(yīng)的原料制備。表格中“制備方法”一欄所示的數(shù)字指示實(shí)施例的編號(hào)，其可根據(jù)所指示的實(shí)施例進(jìn)行制備。
表1









實(shí)施例1031-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(苯并吡唑-2-基甲基)-4-甲基苯 上圖中，所述符號(hào)如上述定義。
(1)將1-(苯并噻唑-2-基甲基)-5-溴-2-甲基苯20(495毫克)溶解于四氫呋喃(5毫升)-甲苯(10毫升)中，并于氬氣氣氛下冷卻至-78℃。將正丁基鋰(2.44M己烷溶液，0.67毫升)滴加至該混合物，接著滴加叔丁基鋰(2.44M戊烷溶液，1.57毫升)?；旌衔镉谙嗤瑴囟认聰嚢?0分鐘后，再滴加2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷基-D-葡萄糖酸-1，5-內(nèi)酯2(參見(jiàn)USP 6,515,117)(2.17克)的甲苯(5毫升)溶液，并于相同溫度下再攪拌該混合物15分鐘，產(chǎn)生乳醇化合物21。在沒(méi)有分離此化合物的情況下，將甲基磺酸(1.5毫升)的甲醇(25毫升)溶液加入反應(yīng)溶液中，并在室溫下將該混合物攪拌一夜。于冰-冷卻下，添加飽和碳酸氫鈉水溶液至混合物，并以乙酸乙酯萃取該混合物。將萃取物用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，再減壓蒸發(fā)溶劑，得到甲基醚化合物22，該化合物未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟。
(2)將上述甲基醚化合物22的二氯甲烷(20毫升)-乙腈(10毫升)溶液在氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并依次滴加三乙基硅烷(1.24毫升)以及三氟化硼·乙醚絡(luò)合物(0.99毫升)。將混合物加熱至室溫，并于相同溫度下攪拌30分鐘。于冰-冷卻下，加入飽和碳酸氫鈉水溶液，并減壓蒸發(fā)溶劑。用乙酸乙酯萃取該混合物。將萃取物用鹽水洗滌，硫酸鎂脫水，再減壓蒸發(fā)溶劑。使殘留物經(jīng)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至85∶15)純化，得到1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(苯并吡唑-2-基甲基)-4-甲基苯23(200毫克)的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 402(M+H)。
下文表2中所示化合物是以相似于實(shí)施例103的方法由相對(duì)應(yīng)的原料制備的。
表2
實(shí)施例1061-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(1-氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯 上圖中，AcO及OAc為乙酰氧基。
(1)將實(shí)施例31所得的化合物24(9.61克)溶于氯仿(100毫升)，并添加醋酸酐(21.6毫升)、吡啶(18.5毫升)及4-二甲基氨基吡啶(128毫克)至該混合物中，于室溫下攪拌混合物3.5天。其后，減壓蒸發(fā)氯仿，并將殘余物溶于乙酸乙酯(200毫升)。依次以10％鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌該溶液，經(jīng)硫酸鎂干燥后，再以活性碳處理。減壓蒸發(fā)溶劑，并使殘留物自乙醇結(jié)晶，產(chǎn)生四乙酸鹽化合物25(6.14克)。APCI-Mass m/Z 606/608(M+NH4)。
(2)將上述四乙酸鹽化合物25(1.00克)溶于二氯甲烷(20毫升)，并于冰-冷卻下，加入間-氯過(guò)苯甲酸(439毫克)，將該混合物于室溫下攪拌一夜。再加入間-氯過(guò)苯甲酸，并于室溫下再攪拌混合物一夜。將反應(yīng)混合物依次以10％硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌?；旌衔锝?jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝2∶1至1∶2)純化，產(chǎn)生亞砜化合物26(295毫克)。APCI-Mass m/Z 622/624(M+NH4)。
(3)將上述亞砜化合物26(293毫克)溶于甲醇(10毫升)-四氫呋喃(5毫升)混合物中，并加入甲醇鈉(28％甲醇溶液，2滴)，于室溫下攪拌該混合物1時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝9∶1)純化，產(chǎn)生1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(1-氧基-苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯的淡黃色粉末。APCI-Mass m/Z 454/456(M+NH4)。
實(shí)施例1071-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(1，1-二氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯該目標(biāo)化合物以相似于實(shí)施例106的方法制備。APCI-Massm/Z 470/472(M+NH4)。
實(shí)施例1083，5-二甲基-4-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)吡唑 上圖中，該符號(hào)表示如上述所定義。
(1)將3-(4-乙基苯基甲基)-2，4-戊二酮28(700毫克)及2，3，4，6-四-O-苯甲基-α，β-D-葡萄糖腙29(1.70克)(參見(jiàn)Schmidt，R.R.et al.，Liebigs Ann.Chem.1981，2309)溶于四氫呋喃(20毫升)，并于氬氣氣氛下將該混合物于室溫?cái)嚢?8小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于甲苯(20毫升)，并回流加熱攪拌該混合物2小時(shí)。將混合物單獨(dú)放置至冷卻，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至65∶35)純化，產(chǎn)生3，5-二甲基-4-(4-乙基苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-苯甲基-β-D-吡喃葡萄糖基)吡唑30(299毫克)的淡黃色半固體。APCI-Mass m/Z 737(M+H)。
(2)將上述四苯甲基化合物30(294毫克)溶于乙醇(5毫升)及四氫呋喃(4毫升)的混合物中，并加入氫氧化鈀(100毫克)，于常壓氫氣氣氛下將該混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)。濾除不溶物，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物自乙醚結(jié)晶，產(chǎn)生預(yù)期的3，5-二甲基-4-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)吡唑31(118毫克)的無(wú)色粉末。AP CI-Mass m/Z 377(M+H)。
實(shí)施例1094-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1，2，3-三唑 上圖中，n-Bu為正丁基，且其他符號(hào)表示如上述所定義。
(1)于氬氣氣氛下，將4-(溴甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-1，2，3，-三唑32(500毫克)(參見(jiàn)Federico G.H.et al.，J.Med.Chem.(1979)29，496)、三正丁基(4-乙基苯基)錫33(604毫克)以及四(三苯基膦)鈀(O)(59毫克)的四氫呋喃(10毫升)溶液于70℃加熱攪拌12小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯稀釋，其后，加入氟化鉀水溶液，并于室溫下攪拌該混合物1小時(shí)。濾除不溶物，以水洗滌濾液，并以硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘留物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至50∶50)純化，產(chǎn)生4-(4-乙基苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-1，2，3-三唑34(90毫克)的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 518(M+H)。
(2)由上述四乙酸鹽化合物34，以相似于實(shí)施例106-(3)的方法制備所預(yù)期的4-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-1，2，3-三唑35無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 350(M+H)。
實(shí)施例1104-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)吡唑 上圖中，TMS為三甲基硅烷基，且其他符號(hào)表示如上述所定義。
(1)將N，O-雙(三甲基硅烷基)乙酰胺(1.05毫升)加至4-(4-乙基苯基甲基)吡唑36(495毫克)的乙腈(2.0毫升)溶液中，并于氬氣氣氛下將混合物于60℃加熱攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并減壓蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生粗4-(4-乙基苯基甲基)-1-三甲基硅烷基吡唑37，其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于隨后的步驟。
(2)將上述N-硅烷基化合物37溶于二氯甲烷(7.0毫升)，并加入分子篩4A粉末(500毫克)、1，2，3，4，6-五-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖38(1.04克)以及三甲基硅烷基三氟甲基磺酸(0.51毫升)。于氬氣氣氛下，將該混合物于80℃加熱攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并濾除不溶物。其后，將濾液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中。以二氯甲烷萃取該混合物兩次，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘留物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至50∶50)純化，產(chǎn)生4-(4-乙基苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)吡唑39(610毫克)的無(wú)色半固體。APCI-Mass m/Z 517(M+H)。
(3)由上述四乙酰酸鹽化合物39，以相似于實(shí)施例106-(3)的方法制備所預(yù)期的4-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)吡唑40無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 349(M+H)。
下文中所示化合物是以相似于實(shí)施例110的方法由相對(duì)應(yīng)的原料制備。
表3
實(shí)施例1183-RS-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2，3-二氫吲哚 上圖中，符號(hào)與上述的定義相同。
(1)將3-(4-乙基苯基甲基)-1H-吲哚41(500毫克)添加至氫氧化鉀粉末(953毫克)與硫酸鈉(6.0g)的乙腈(50毫升)混懸液中，將混合物在氬氣氣氛中室溫下攪拌1時(shí)。在反應(yīng)混合物中添加苯基氯-α-D-葡萄糖42(3.0克)(參見(jiàn)Cicchillo R.M.et al.，Carbohydrate Research(2000)328，431)的乙腈溶液(20毫升)，混合物在室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)混合物倒入2N鹽酸水溶液中，然后用乙醚萃取混合物。萃取物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(乙烷∶乙酸乙酯＝100∶0至85∶15)純化，得到3-(4-乙基苯基甲基)-1-(2，3，4，6-四-O-苯基-αβ-D-吡喃葡萄糖基)-1H-吲哚43(1.04克)的淡黃色糖漿。APCI-Mass m/Z 758(M+H)。
(2)用上述的四苯基化合物43，按照與實(shí)施例108(2)相似的方法，可以得到預(yù)期的3-RS-(4-乙基苯基甲基)-1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-2，3-二氫吲哚44的淡粉色粉末。APCI-Mass m/Z400(M+H)。
實(shí)施例1191-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基)苯 上圖中，符號(hào)的定義與上述相同。
(1)-78℃氬氣氣氛中，將正丁基鋰(2.44M己烷溶液，4.26毫升)滴加至5-溴-2-氯苯甲酸45(1.22克)的四氫呋喃(20毫升)-甲苯(20毫升)的混合溶液中?；旌弦涸?78℃下攪拌30分鐘，然后在其中滴加2，3，4，6-四-O-苯基-β-D-葡糖內(nèi)酯46(2.16克)的甲苯溶液(10毫升)，然后再將混合物在同一溫度下攪拌2小時(shí)。在混合物中添加飽和氯化銨水溶液，并將混合物升溫至室溫。加入10％鹽酸水溶液使混合物呈酸性，并用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到油狀的粗化合物47。該化合物不經(jīng)進(jìn)一步純化而繼續(xù)用于下面的工序。
(2)將上述粗化合物47溶解在二氯甲烷(30毫升)中，然后在-78℃下向其中滴加三異丙基硅烷(2.46毫升)和三氟化硼·乙醚絡(luò)合物(1.52毫升)。然后，在0℃下攪拌該混合物1小時(shí)，然后向其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，繼續(xù)攪拌20分鐘。在反應(yīng)混合物中加入10％鹽酸水溶液使之呈酸性，用乙酸乙酯萃取。萃取物用鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶1至50∶1)純化，得到油狀的化合物48(1.41克)。
(3)將化合物48(1.41克)溶解在二氯甲烷(10毫升)中，向其中添加乙酰氯(2毫升)。室溫下攪拌混合物3小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到其酸氯化物。將該化合物溶解在氯仿(10毫升)中，然后在0℃下滴加N，O-二甲基羥基胺鹽酸(390毫克)和三乙胺(1.12毫升)的氯仿溶液(10毫升)。室溫下攪拌混合物一夜，依次用10％的鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌該反應(yīng)混合物。將混合物用硫酸鎂干燥后，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)純化，得到淡黃色的油狀化合物49(784毫克)。AP CI-Mass m/Z 739/741(M+NH4)。
(4)將化合物49(1.22克)溶解在四氫呋喃(20毫升)中，將混合物在氬氣氣氛下冷卻至-78℃。然后在混合物中滴加二氯丁基氫化鋁(1.0M甲苯溶液，4.2毫升)，再在同一溫度下攪拌該混合物3小時(shí)。在該混合物中添加10％鹽酸水溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鎂干燥萃取物后，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)純化，得到淡黃色油狀的化合物50(771毫克)。APCI-Mass m/Z 680/682(M+NH4)。
(5)將2，5-二溴噻吩51(1.31克)溶解在四氫呋喃(30毫升)中，在氬氣氣氛中將該混合物冷卻至-78℃。在混合物中滴加正丁基鋰(2.59M己烷溶液，2.01毫升)，然后在同一溫度下攪拌該混合物30分鐘。在其中滴加上述化合物50(2.40克)的四氫呋喃(15毫升)溶液，并將混合物在-78℃下攪拌2小時(shí)。在其中添加飽和氯化銨水溶液，然后用乙酸乙酯萃取混合物，鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至4∶1)純化，得到淡褐色油狀的化合物52(2.62毫克)。APCI-Massm/Z 842/844(M+NH4)。
(6)用與實(shí)施例3-(2)相似的方法處理化合物52，得到淡黃色固體的1-(2，3，4，6-四-O-苯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯代苯53。APCI-Mass m/Z826/828(M+NH4)。
(7)將上述的1-(2，3，4，6-四-O-苯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯代苯53(200毫克)，三-正丁基(2-嘧啶基)錫54(137毫克)和雙(三苯基膦)鈀(II)二氯化物(9毫克)的N-甲基-2-吡咯烷酮(5毫升)混合溶液在氬氣氣氛中100℃下攪拌7小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，在其中加水，然后用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依次用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，所得到的殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝4∶1至2∶1)純化，得到淡褐色油狀的1-(2，3，4，6-四-O-苯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-溴-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基)苯55(93毫克)。APCI-Mass m/Z 826/828(M+NH4)。
(8)0℃下，將三氟化硼·乙醚絡(luò)合物(0.42毫升)添加至上述1-(2，3，4，6-四-O-苯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-溴-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基)苯55(90毫克)的乙硫醇(1.5毫升)溶液中，并將混合物在室溫下攪拌一夜。將混合物再次冷卻至0℃，并且在其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液和硫代硫酸鈉水溶液?；旌衔镉靡宜嵋阴ズ退臍溥秽腿?，萃取物用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1至9∶1)純化，得到預(yù)期的淡黃色粉末狀的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基)苯56(27毫克)。APCI-Mass m/Z 449/451(M+H)。
實(shí)施例1201-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(6-(2-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯 在上圖中，符號(hào)的定義與前述相同。
(1)將實(shí)施例4得到的化合物19，按照與實(shí)施例106-(1)相似的方法處理，得到無(wú)色結(jié)晶的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-氯-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯57。APCI-Mass m/Z 570/572(M+NH4)。
(2)將上述1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-氯-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯57(200毫克)、6-氟代吡啶-3-硼酸58(117毫克)、三-四-丁基膦·四氟硼酸加合物(24毫克)、氟化鉀(80毫克)和三(二亞苯基丙酮)二鈀(O)(27毫克)的四氫呋喃(8毫升)溶液在氬氣氣氛氛圍中室溫下攪拌2天。在其中添加飽和氯化銨水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物?；旌衔镉昧蛩徭V干燥后，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10至70∶30)純化，得到無(wú)色結(jié)晶的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯59(44毫克)。APCI-Massm/Z 631(M+NH4)。
(3)將上述的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯59(39毫克)溶解在1，4-二噁烷(4毫升)-四氫呋喃(4毫升)中，在其中加入2N氫氧化鈉(2毫升)。將混合物在室溫下攪拌1時(shí)。加入檸檬酸水溶液使混合物呈酸性，并用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到預(yù)期的無(wú)色粉末狀的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯60(34毫克)。APCI-Mass m/Z 463(M+NH4)。
實(shí)施例1211-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(2-(5-苯基-2-噻吩基)乙基)苯使用5-溴-2-氯-1-(2-(5-苯基-2-噻吩基)乙基)-苯，按照與實(shí)施例1相似的方法，可以制得目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 478/480(M+NH4)。
實(shí)施例1221-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3-二甲基氨基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯(1)用實(shí)施例120(1)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-氯-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯57和3-二甲基氨基苯基硼酸，按照與實(shí)施例120-(2)相似的方法處理，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3-二甲基氨基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯。APCI-Mass m/Z 638(M+H)。
(2)將上述的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3-二甲基氨基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯按照與實(shí)施例106-(3)相似的方法處理，制得目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 470(M+H)。
實(shí)施例1231-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將實(shí)施例119-(6)得到的1-(2，3，4，6-四-O-苯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯代苯53(1.24克)，3-氰基苯基硼酸(270毫升)，雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(54毫克)以及2M碳酸鈉水溶液(2.3毫升)的1，2-二甲氧基乙烷(12毫升)的混合溶液加熱回流4小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?，然后依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌?；旌衔镉昧蛩徕c干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1至5∶1)純化，得到無(wú)色油狀的1-(2，3，4，6-四-O-苯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1.12克)。APCI-Mass m/Z 849/851(M+NH4)。
(2)用上面得到的1-(2，3，4，6-四-O-苯基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基)苯按照與實(shí)施例3-(3)相似的方法處理，得到無(wú)色粉末的目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 489/491(M+NH4)。
實(shí)施例1241-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基甲基)苯(1)用實(shí)施例120-(1)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-氯-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯57(600毫克)，三-正丁基(5-嘧啶基)錫(600毫克)，三-四-丁基膦·四氟硼酸加合物(116毫克)，氟化銫(414毫克)以及三(二亞苯基丙酮)二鈀(O)(91毫克)的1，4-二噁烷(18毫升)的混合溶液在氬氣氣氛、100℃下加熱回流3小時(shí)。濾除不溶物，濾液用乙酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝75∶25至40∶60)純化，得到無(wú)色結(jié)晶的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基甲基)苯(266毫克)。APCI-Massm/Z 597(M+H)。
(2)用上面得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基甲基)苯按照與實(shí)施例106-(3)相似的方法處理，得到無(wú)色粉末狀的目標(biāo)化合物。AP CI-Mass m/Z 429(M+H)。
實(shí)施例1251-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(2-苯基-5-噻唑基甲基)苯用5-溴-2-氯-1-(2-苯基-5-噻唑基甲基)苯，按照與實(shí)施例1相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z448/450(M+H)。
實(shí)施例1261-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基-甲基)苯(1)用實(shí)施例19得到的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-氯-2-噻吩基甲基)苯按照與實(shí)施例106-(1)相似的方法處理，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-氯-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 590/592(M+NH4)。
(2)將上面的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-氯-2-噻吩基甲基)苯和三-正丁基(3-吡啶基)錫，按照與實(shí)施例124相似的方法處理，得到無(wú)色粉末的目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 448/450(M+H)。
實(shí)施例1271-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基-甲基)-4-甲基苯(1)用實(shí)施例120-(1)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-氯-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯57，和3-氰基苯基硼酸，按照與實(shí)施例120-(2)相似的方法處理，得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯。APCI-Mass m/Z 637(M+NH4)。
(2)將上面的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯按照與實(shí)施例106-(3)相似的方法處理，得到無(wú)色粉末的目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 469(M+NH4)。
實(shí)施例1281-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-吡嗪基-2-噻吩基-甲基)苯
上述圖中，符號(hào)的定義與上面相同。
(1)將基溴化物(4.74克)的四氫呋喃(100毫升)溶液在氬氣氣氛中冷卻至-78℃，然后在其中滴加叔丁基鋰(1.43M戊烷溶液，33毫升)。將混合物在-30至-20℃下攪拌1小時(shí)，然后于-78℃下向其中滴加5-溴-2-氯苯甲酸叔丁酯61(4.94克)以及2，3，4，6-四-O-三甲基硅烷-D-葡糖酸-1，5-內(nèi)酯2(見(jiàn)USP 6,515,117)(11.10克)的四氫呋喃(70毫升)混合溶液。在同樣溫度下攪拌混合物1時(shí)，得到化合物62。不分離該化合物，將甲烷磺酸(3.75毫升)的甲醇(50毫升)溶液加入反應(yīng)物中，在室溫下將混合物攪拌18小時(shí)。在0℃下將飽和碳酸氫鈉水溶液添加至混合物中，并將混合物用乙酸乙酯萃取2次。用鹽水洗滌萃取物，硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝19∶1)純化，得到淡黃色粉末的乳醇的甲醚化合物63(4.55克)。APCI-Mass m/Z422/424(M+NH4)。
(2)將化合物63按照與實(shí)施例106-(1)相似的方法處理，得到化合物64。APCI-Mass m/Z 590/592(M+NH4)。
(3)將上述化合物64(7.10克)的甲酸(50毫升)溶液在50℃下攪拌30分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，殘留物與甲苯共沸蒸餾2次，得到無(wú)色粉末的化合物65。不作進(jìn)一步純化，將該化合物溶解于二氯甲烷(50毫升)中。在其中加入草酰氯(1.3毫升)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，室溫下將混合物攪拌一夜。減壓蒸發(fā)溶劑，得到相應(yīng)的酸氯化物。將其溶解在二氯乙烷(50毫升)中，不作進(jìn)一步純化。在溶液中加入2-溴噻吩66(2.63克)，將混合物冷卻至0℃。在其中持續(xù)加入氯化鋁(8.26克)，然后在同樣溫度下將混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依次用水，飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1至5∶1)純化，得到淡黃色粉末的化合物67(7.01克)。
(4)將上述酮化合物67(7.01克)溶解在乙醇(50毫升)中，然后在其中添加硼氫化鈉(401毫克)，室溫下攪拌混合物30分鐘。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯中。溶液依次用水、2N鹽酸溶液，飽和碳酸氫鈉水溶液，和鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到淡黃色粉末的化合物68，將該化合物溶解于甲醇(50毫升)中，不作進(jìn)一步純化。在溶液中添加甲醇鈉(28％甲醇溶液，5滴)，然后在室溫下將化合物攪拌2.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到脫乙?；牡S色粉末的化合物69。不作進(jìn)一步純化，將其溶解于二氯甲烷(170毫升)-乙腈(70毫升)中，在其中加入三乙基硅烷(10.2毫升)，并將混合物冷卻至0℃。在其中滴加三氟化硼·二乙醚絡(luò)合物(8.1毫升)，并在室溫將混合物攪拌5小時(shí)。在混合物中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取混合物，萃取物用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，得到粗的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)4-氯代苯70的淡褐色粉末。不作進(jìn)一步純化，將其溶解在二氯甲烷(30毫升)中，在其中加入乙酸酐(10.0毫升)、吡啶(8.57毫升)和4-二甲基氨基吡啶(258毫克)，在室溫下攪拌該混合物1時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘留物溶解在乙酸乙酯中，并且溶液依次用水、1N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥溶液，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物用甲醇結(jié)晶，得到無(wú)色結(jié)晶的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯代苯71(3.17克)。APCI-Mass m/Z 634/636(M+NH4)。
(5)將上述的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯代苯71(600毫克)溶解在1，4-二噁烷(11毫升)中。在其中添加三-正丁基(哌嗪基)錫72(720毫克)，四(三苯基膦)鈀(O)(206毫克)和銅(I)碘化物(51毫克)，在微波(500W)照射下，將混合物100℃下加熱攪拌1.5小時(shí)?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂專瑸V除不溶物，濾液用水洗滌。減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝75∶25至30∶70)純化，用己烷-二乙醚結(jié)晶，得到淡黃色結(jié)晶的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-哌嗪基-2-噻吩基甲基)苯73(263毫克)。APCI-Mass m/Z 617/619(M+H)。
(6)用上述的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-哌嗪基-2-噻吩基甲基)苯73，按照與實(shí)施例106-(3)相似的方法處理，得到預(yù)期的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-哌嗪基-2-噻吩基甲基)苯74的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 449/451(M+H)。
實(shí)施例1291-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(6-乙氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯用5-溴-2-氯-1-(6-乙氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯，按照與實(shí)施例1相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 482/484(M+NH4)。
實(shí)施例130
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯(1)用實(shí)施例120-(1)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-氯-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯57，和3-甲?；交鹚?，按照與實(shí)施例120-(2)相似的方法處理，得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3-甲酰基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯。APCI-Mass m/Z 640(M+NH4)。
(2)將上面的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3-甲?；交?-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯(100毫克)溶解在二氯甲烷(2毫升)中，在其中加入(二乙胺)三氟化硫(0.30毫升)。在室溫下將混合物攪拌一夜。加水至混合物中，然后用氯仿萃取混合物。萃取物用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，然后減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至1∶1)純化，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯(82毫克)。APCI-Mass m/Z 662(M+NH4)。
(3)將上面得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯按照與實(shí)施例120-(3)相似的方法處理，得到所預(yù)期的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 494(M+NH4)。
實(shí)施例1311-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(6-苯基-3-吡啶基甲基)苯用5-溴-2-氯-1-(6-苯基-3-吡啶基甲基)苯，按照與實(shí)施例1相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z442/444(M+H)。
下面表4所示的化合物是用相似于上述任何實(shí)施例所公開(kāi)的方法，由相應(yīng)的起始原料制備。在表中“制備方法”欄所示的數(shù)字指示實(shí)施例編號(hào)，可按照與其實(shí)施例相似的方法進(jìn)行制備。
表4


實(shí)施例1571-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(6-異丙基氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯用5-溴-2-氯-1-(6-異丙基氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯，按照與實(shí)施例1相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 496/498(M+NH4)。
實(shí)施例1581-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(2-噻吩基甲基)苯(1)將實(shí)施例120-(1)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-氯-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯57(12.0克)溶解在四氫呋喃(120毫升)和甲醇(360毫升)中，在其中加入三乙胺(24.2毫升)和10％鈀碳催化劑(濕，3.6克)，在常壓氫氣氣氛下，將混合物室溫?cái)嚢?8小時(shí)。濾除不溶物，用四氫呋喃洗滌，減壓蒸發(fā)濾液。將殘留物溶解于氯仿中，依次用5％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、和水洗滌，硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將得到的殘留物自乙醇結(jié)晶，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(2-噻吩基甲基)苯(7.79克)的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 536(M+NH4)。
(2)將上面的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(2-噻吩基甲基)苯按照與實(shí)施例106-(3)相似的方法進(jìn)行處理，得到預(yù)期的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z368(M+NH4)。
實(shí)施例1591-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯(1)將實(shí)施例158-(1)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(2-噻吩基甲基)苯(11.08克)溶解在氯仿(100毫升)中，并于0℃下在其中滴加溴(3.71克)的氯仿(13毫升)溶液。0℃下攪拌混合物1.5小時(shí)，然后在室溫下攪拌1時(shí)，將混合物倒入10％硫代硫酸鈉水溶液和飽和碳酸氫鈉水溶液中。將混合物用氯仿萃取兩次，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶20至67∶33)純化，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 614/616(M+NH4)。
(2)將上面的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯按照與實(shí)施例106-(3)相似的方法進(jìn)行處理，得到預(yù)期的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯的無(wú)色粉末。
APCI-Mass m/Z 446/448(M+NH4)。
實(shí)施例1601-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-苯基-2-噻吩基甲基)苯用2-苯基噻吩和3-溴代苯醛，按照與實(shí)施例4相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 430(M+NH4)。
實(shí)施例1611-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-氧基-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯(1)將由實(shí)施例159-(1)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯(500毫克)溶解在N，N-二甲基乙酰胺(10毫升)中，在其中加入鋅氰化物(98毫克)，三(二亞苯基丙酮)二鈀(O)(77毫克)、1，1′-雙(二苯基膦)二茂鐵(47毫克)和鋅粉(14毫克)。將混合物在120℃下攪拌加熱一夜。冷卻反應(yīng)液，用乙酸乙酯和水稀釋，濾除不溶物。將濾液的有機(jī)層用水洗滌兩次，然后用鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥后，減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘留物用硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至50∶50)純化，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-氰基-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯(207毫克)的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 561(M+NH4)。
(2)將上面的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-氰基-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯按照與實(shí)施例106-(3)相似的方法進(jìn)行處理，得到預(yù)期的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-氰基-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 393(M+NH4)。
實(shí)施例1621-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氟-3-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)萘用4-溴-1-氟-2-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基)萘，按照與實(shí)施例1相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z482(M+H)。
實(shí)施例1631-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯代苯用實(shí)施例128-(4)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯代苯71，按照與實(shí)施例106-(3)相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 466/468(M+NH4)。
實(shí)施例1641-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯用實(shí)施例159-(1)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯，和三-正丁基(2-嘧啶基)錫54，按照與實(shí)施例128-(5)和(6)相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 429(M+H)。
實(shí)施例1651-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-(5-(2-噻唑基)-2-噻吩基甲基)苯用實(shí)施例159-(1)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯，和三-正丁基(2-噻唑基)錫，按照與實(shí)施例128-(5)和(6)相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 434(M+H)。
實(shí)施例1661-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(6-乙基-3-吡啶基甲基)苯用5-溴-2-氯-1-(6-乙基-3-吡啶基甲基)苯，按照與實(shí)施例1相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z394/396(M+H)。
實(shí)施例167
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(6-乙基苯并[b]噻吩2-基甲基)苯用6-乙基苯并[b]噻吩和參考例16-(1)得到的5-溴-2-氯代苯醛，按照與實(shí)施例4相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 466/468(M+H)。
實(shí)施例1681-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將實(shí)施例128-(4)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯代苯71(500毫克)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(15毫升)中，并在其中加入6-氟代吡啶-3-硼酸58(228毫克)、四(三苯基膦)鈀(O)(94毫克)、和氟化銫(738毫克)。將混合物加熱回流30分鐘。將反應(yīng)溶液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。萃取物用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓蒸發(fā)溶劑。殘留物通過(guò)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝75∶25至60∶40)純化，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯(454毫克)的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 634/636(M+H)。
(2)將上面的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯按照與實(shí)施例106-(3)相似的方法進(jìn)行處理，得到預(yù)期的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-氟-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 483(M+NH4)，466(M+H)。
實(shí)施例1691-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯用實(shí)施例128-(4)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯代苯71，和6-甲氧基吡啶-3-硼酸，按照與實(shí)施例168相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 478/480(M+H)。
實(shí)施例1701-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-甲氧基-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯用實(shí)施例128-(4)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯代苯71，和三-正丁基(6-甲氧基-2-吡啶基)錫(參見(jiàn)Gros，Philippe；Fort，Yves.Synthesis(1999)，754-756)，按照與實(shí)施例128-(5)和(6)相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Massm/Z 478/480(M+H)。
實(shí)施例1711-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(1-氧代-2-異二氫氮茚基甲基)苯用5-溴-2-氯-1-(1-氧代-2-異二氫氮茚基甲基)苯，按照與實(shí)施例2相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Massm/Z 437/439(M+NH4)。
實(shí)施例1721-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(1-苯基-4-吡唑基甲基)苯用5-溴-2-氯-1-(1-苯基-4-吡唑基甲基)苯，按照與實(shí)施例1相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z431/433(M+H)。
實(shí)施例173
1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將實(shí)施例128-(4)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯代苯71與三-正丁基(6-乙氧基-2-吡啶基)錫(見(jiàn)WO 00/74681)，按照與實(shí)施例128-(5)相似的方法處理，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z660/662(M+H)。
(2)將上面的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯(245毫克)溶劑在四氫呋喃(5毫升)中，在其中加入氫化鈉(油狀，9毫克)的甲醇(5毫升)溶液，室溫下攪拌混合物2小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，得到的殘留物用硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)純化，得到預(yù)期的1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(6-乙氧基-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯(145毫克)的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 429/494(M+H)。
實(shí)施例1741-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(6-正丙氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯用5-溴-2-氯-1-(6-正-丙氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯，按照與實(shí)施例1相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 496/498(M+NH4)。
實(shí)施例1751-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(6-(2-氟代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯用5-溴-2-氯-1-(6-(2-氟代乙氧基)苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯，按照與實(shí)施例1相似的方法處理，得到目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 500/502(M+NH4)。
實(shí)施例1761-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(4-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯(1)用實(shí)施例159-(1)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯，和4-甲酰基苯基硼酸，按照與實(shí)施例168-(1)相似的方法處理，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(4-甲?；交?-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯的無(wú)色固體。APCI-Mas s m/Z 640(M+NH4)。
(2)將上面得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(4-甲?；交?-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯，按照與實(shí)施例130-(2)相似的方法處理，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(4-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Massm/Z 662(M+NH4)。
(3)將上面得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(4-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯，按照與實(shí)施例106-(3)相似的方法處理，得到1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(4-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 494(M+NH4)。
實(shí)施例1771-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3，4-二氟苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯(1)用實(shí)施例159-(1)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯，和3，4-二氟苯基硼酸，按照與實(shí)施例168-(1)相似的方法處理，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3，4-二氟苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 648(M+NH4)。
(2)將上面得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3，4-二氟苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯，按照與實(shí)施例106-(3)相似的方法處理，得到1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-(3，4-二氟苯基)-2-噻吩基甲基)-4-甲基苯的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 480(M+NH4)。
實(shí)施例1781-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(3-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將實(shí)施例128-(4)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯代苯71，和3-甲酰基苯基硼酸，按照與實(shí)施例168-(1)相似的方法處理，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(3-甲?；交?-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 660/662(M+NH4)。
(2)將上面得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(3-甲?；交?-2-噻吩基甲基)苯，按照與實(shí)施例130-(2)相似的方法處理，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(3-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Massm/Z 682/684(M+NH4)。
(3)將上面得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(3-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯，按照與實(shí)施例120-(3)相似的方法處理，得到1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(3-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 514/516(M+NH4)。
實(shí)施例1791-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(4-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將實(shí)施例128-(4)得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-3-(5-溴-2-噻吩基甲基)-4-氯代苯71，和4-甲?；交鹚?，按照與實(shí)施例168-(1)相似的方法處理，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(4-甲?；交?-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 660/662(M+NH4)。
(2)將上面得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(4-甲?；交?-2-噻吩基甲基)苯，按照與實(shí)施例130-(2)相似的方法處理，得到1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(4-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Massm/Z 682/684(M+NH4)。
(3)將上面得到的1-(2，3，4，6-四-O-乙?；?β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(4-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯，按照與實(shí)施例120-(3)相似的方法處理，得到1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-(4-二氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 514/516(M+NH4)。
表5中的化合物可以按照上面實(shí)施例其中之一的方法，用相應(yīng)的起始原料制備得到。
表5


參考例13-溴-1-(5-乙基-2-噻吩基甲基)苯(1)將1，3-二溴苯(3.7克)的四氫呋喃(25毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并滴加正丁基鋰(2.44M己烷溶液，5.55毫升)于其中。使反應(yīng)混合物于相同溫度攪拌10分鐘，并滴加5-乙基-2-噻吩甲醛(2.0克)的四氫呋喃(10毫升)溶液。使混合物于相同溫度攪拌30分鐘，向其中添加飽和氯化銨溶液，并將該反應(yīng)混合物加熱至室溫。以乙酸乙酯萃取混合物，將萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。使殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝97∶3至85∶15)純化，產(chǎn)生3-溴苯基-5-乙基-2-噻吩基甲醇(2.97克)的淡黃色漿狀物。APCI-Mass m/Z 279/281(M+H-H2O)。
(2)將上述3-溴苯基-5-乙基-2-噻吩基甲醇(2.90克)溶于二氯甲烷(38毫升)中，并將該混合物于氬氣氣氛下冷卻至-78℃。添加三乙基硅烷(6.18毫升)及三氟化硼·乙醚絡(luò)合物(2.45毫升)至混合物，并將混合物以1小時(shí)時(shí)間逐漸加熱至室溫。使用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物堿化，收集二氯甲烷層，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷)純化，產(chǎn)生所預(yù)期的3-溴-(5-乙基-2-噻吩基甲基)苯(2.57克)的無(wú)色漿狀物。APCI-Mass m/Z 281/283(M+H)。
參考例25-溴-1-(4-乙基苯基甲基)-1H-吡啶-2-酮將5-溴-1H-吡啶-2-酮(1.04克)及4-乙基苯甲基溴(1.43克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(15毫升)，并添加碳酸鉀(1.66克)于其中。使該混合物于室溫?cái)嚢枰灰梗砸宜嵋阴ハ♂?，并依次以水及鹽水洗滌。將萃取物以硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。使殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝10∶1至3∶1)純化，產(chǎn)生5-溴-1-(4-乙基苯基甲基)-1H-吡啶-2-酮(1.58克)的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 292/294(M+H)。
參考例3
上圖中，該符號(hào)表示如上述所定義。
(1)將硅烷基化葡萄烯糖75(參見(jiàn)Parker et al.，Org.Lett.2000，2，497-499)(7.00克)的四氫呋喃(70毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃。以10分鐘時(shí)間滴加叔丁基鋰(1.45M戊烷溶液，49.0毫升)于其中。使該混合物于相同溫度攪拌15分鐘，接著加熱至室溫，再攪拌30分鐘。再將混合物冷卻至-78℃，并添加硼酸三甲酯(8.90毫升)于其一部份。15分鐘后，以1小時(shí)時(shí)間將反應(yīng)溶液加熱至室溫，并于0℃添加水(100毫升)。攪拌混合物30分鐘，再以乙醚萃取兩次。萃取物經(jīng)水洗滌，接著再以鹽水洗滌。將反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生化合物76，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后的反應(yīng)。
(2)將上述化合物76的全量溶于甲苯(65毫升)中，并于其中添加頗哪醇(pinacol)(2.24克)。于氬氣氣氛下，使該混合物于室溫?cái)嚢?7小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入水中，并以乙酸乙酯萃取混合物，并將萃取物以鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生化合物7(10.4克)的黃色半固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后的反應(yīng)。APCI-Mass m/Z 569(M+H)。
參考例45-溴-2-甲基苯甲醛(1)將5-溴-2-甲基苯甲酸甲酯(參見(jiàn)日本未審查的專利公開(kāi)編號(hào)9-263549)(16.12克)溶于甲醇(100毫升)中，并添加10％氫氧化鈉水溶液(50毫升)于其中。使該混合物于50℃攪拌40分鐘。于冰-冷卻下，添加10％鹽酸水溶液將混合物調(diào)整至pH1，并以水稀釋。過(guò)濾收集沉淀粉末并經(jīng)脫水產(chǎn)生5-溴-2-甲基苯甲酸(14.1克)。ESI-Mass m/Z 213/215(M-H)。
(2)將上述5-溴-2-甲基苯甲酸(10.0克)懸浮于二氯甲烷(100毫升)，并添加草酰氯(8.1毫升)及N，N-二甲基甲酰胺(2滴)于其中。使該混合物于室溫下攪拌4小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生5-溴-2-甲基苯酰氯。將此苯酰氯溶于二氯甲烷(200毫升)中，并添加N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(12.3克)。于0℃下滴加三乙胺(20毫升)至混合物，并將混合物于室溫?cái)嚢枰灰埂p壓蒸發(fā)溶劑，以乙酸乙酯萃取殘余物，并依次使用10％鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。將萃取物以硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生N-甲氧基-N-甲基-5-溴-2-甲基苯酰胺(12.25克)的油狀物。APCI-Mass m/Z 258/260(M+H)。
(3)將上述N-甲氧基-N-甲基-5-溴-2-甲基苯酰胺(12.2克)的四氫呋喃(100毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃。滴加二異丁基氫化鋁(1.0M甲苯溶液，75毫升)至該混合物中，并使混合物于相同溫度攪拌1時(shí)。添加10％鹽酸水溶液(50毫升)于其中，并將混合物加熱至室溫。以乙酸乙酯萃取混合物兩次，再依次以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。將萃取物經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物固化以產(chǎn)生5-溴-2-甲基苯甲醛(8.73克)。APCI-Mass m/Z 213/215(M+H+MeOH-H2O)。
參考例55-溴-2-氯-1-(5-乙基-2-噻吩基甲基)苯(1)將5-溴-2-氯苯甲酸(5.00克)懸浮于二氯甲烷(10毫升)，并添加草酰氯(2.2毫升)及N，N-二甲基甲酰胺(2滴)于其中。使該混合物于室溫下攪拌6小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生5-溴-2-氯苯酰氯。將此化合物及2-乙基噻吩(2.38克)溶于二氯甲烷(20毫升)中，并于0℃添加氯化鋁(3.11克)。使混合物于相同溫度攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冷的10％鹽酸水溶液中，并以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依次經(jīng)10％鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌后，再以硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶1)純化，產(chǎn)生5-溴-2-氯苯基5-乙基-2-噻吩基酮(5.29克)的油狀物。APCI-Mass m/Z329/331(M+H)。
(2)將上述5-溴-2-氯苯基5-乙基-2-噻吩基酮(5.29克)的二氯甲烷(50毫升)-乙腈(50毫升)溶液于冰-冷卻下冷卻，并滴加三乙基硅烷(7.69毫升)及三氟化硼·乙醚絡(luò)合物(6.1毫升)于其中。接著，使混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，并于冰-冷卻下再冷卻。添加飽和碳酸氫鈉水溶液至混合物中，以氯仿萃取混合物，并經(jīng)鹽水洗滌，再使用硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷)純化，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(5-乙基-2-噻吩基甲基)苯(4.52克)的無(wú)色液體。
參考例63-溴-1-(5-正丙基-2-噻吩基甲基)苯使用3-溴苯甲酸及2-正丙基噻吩以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例75-溴-(5-乙基-2-噻吩基甲基)-2-甲氫基苯(1)將2-乙基噻吩(3.00克)的四氫呋喃(36毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至0℃，并滴加正丁基鋰(1.56M己烷溶液，17.1毫升)于其中。使該混合物于相同溫度攪拌30分鐘，冷卻至-78℃，并滴加5-溴-2-甲氧基苯甲醛(5.74克)的四氫呋喃(60毫升)懸浮液。于相同溫度攪拌混合物2小時(shí)，加熱至0℃，并向其中添加飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯萃取混合物，將萃取物經(jīng)鹽水洗滌，并以硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至85∶15)純化，產(chǎn)生5-溴-2-甲氧基苯基-5-乙基-2-噻吩基甲醇(5.99克)的淡黃色漿狀物。APCI-Massm/Z 309/311(M+H-H2O)。
(2)將上述5-溴-2-甲氧基苯基-5-乙基-2-噻吩基甲醇以相似于參考例1-(2)的方法處理，產(chǎn)生5-溴-(5-乙基-2-噻吩基甲基)-2-甲氧基苯的油狀物。APCI-Mass m/Z311/313(M+H)。
參考例83-溴-1-(5-乙基-2-噻吩基甲基)-4-甲氧基苯使用2-乙基噻吩及3-溴-4-甲氧基苯甲醛，以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例93-溴-1-(4-正丙基-2-噻吩基甲基)苯(1)使用3-正丙基噻吩及3-溴-苯甲醛，以相似于參考例7-(1)的方法處理，產(chǎn)生3-溴苯基-4-正丙基-2-噻吩基甲醇。APCI-Mass m/Z 293/295(M+H-H2O)。
(2)于0℃下，將上述3-溴苯基-4-正丙基-2-噻吩基甲醇(2.4克)的乙腈(10毫升)溶液以2小時(shí)時(shí)間滴加至氯三甲基硅烷(4.54毫升)及碘化鈉(5.36克)的乙腈(10毫升)混合溶液中?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?分鐘，再冷卻至0℃。添加氫氧化鈉(1.0克)水溶液(10毫升)于其中，并于0℃下攪拌該混合物0.5小時(shí)。使用乙酸乙酯萃取混合物，并依次以硫代硫酸鈉水溶液、水及鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷)純化，產(chǎn)生3-溴-1-(4-正丙基-2-噻吩基甲基)苯(1.97克)的無(wú)色油狀物。
參考例105-溴-2-氯-1-(5-正丙基-2-噻吩基甲基)苯使用5-溴-2-氯苯甲酸及2-正丙基噻吩以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例115-溴-2-甲氧基-1-(5-正丙基-2-噻吩基甲基)苯使用2-正丙基噻吩及5-溴-2-甲氧基苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 325/327(M+H)。
參考例123-溴-1-(4-乙基-2-噻吩基甲基)苯使用3-乙基噻吩及3-溴苯甲醛以相似于參考例9的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 281/283(M+H)。
參考例133-溴-1-(4-氯-5-乙基-2-噻吩基甲基)苯(1)將N-氯琥珀酰亞胺(8.57克)加至5-乙基-2-噻吩甲醛(6.0克)的N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)溶液中，使該混合物于室溫下攪拌2小時(shí)，接著于60℃加熱攪拌2小時(shí)。再添加N-氯琥珀酰亞胺(4.00克)于其中，并使混合物于60℃再加熱攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，以乙酸乙酯萃取混合物，經(jīng)鹽水洗滌，再以硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝33∶1)純化，產(chǎn)生4-氯-5-乙基-2-噻吩甲醛(3.1克)的無(wú)色油狀物。
(2)將上述4-氯-5-乙基-2-噻吩甲醛以相似于參考例1的方法處理，產(chǎn)生3-溴-1-(4-氯-5-乙基-2-噻吩基甲基)苯的黃色油狀物。APCI-Mass m/Z 347/349(M+H+MeOH)。
參考例145-溴-2-氯-1-(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯(1)將水合肼(10.4毫升)及氫氧化鉀(13.0克)加至4-酮基-4，5，6，7-四氫硫茚(9.83克)的乙二醇(100毫升)溶液中，并于氬氣氣氛下使混合物于190℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，倒入水中，并以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物經(jīng)水洗滌再以硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷)純化，產(chǎn)生4，5，6，7-四氫硫茚(tetahydrothianaphthene)(2.75克)的無(wú)色油狀物。
(2)將上述4，5，6，7-四氫硫茚以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(4，5，6，7-四氫苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 341/343(M+H)。
參考例155-溴-2-氯-1-(5-乙基-4-甲基-2-噻吩基甲基)苯(3)將2-乙?；?3-甲基噻吩以相似于參考例14的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 329/331(M+H)。
參考例165-溴-2-氯-1-(2-噻吩并[3，2-b]噻吩基甲基)苯(1)將5-溴-2-氯苯甲酸以相似于參考例4-(2)與(3)的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯苯甲醛。APCI-Mass m/Z 233/235(M+H+MeOH-H2O)。
(2)將上述5-溴-2-氯苯甲醛及噻吩并[3，2-b]噻吩(參見(jiàn)Fuller，L.；Iddon，B.；Smith，K.A.J.Chem.Soc.Perkin Trans1 1997，3465-3470)以相似于參考例9的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(2-噻吩并[3，2-b]噻吩基甲基)苯的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 343/345(M+H)。
參考例175-溴-2-氯-1-(5-氯-2-噻吩基甲基)苯將2-氯-噻吩以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例185-溴-2-氯-1-(5-苯基甲基-2-噻吩基甲基)苯將2-苯甲?；绶砸韵嗨朴趨⒖祭?4的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 377/379(M+H)。
參考例195-溴-2-氯-1-(5-(2-噻吩基)-2-噻吩基甲基)苯將2，2′-并噻吩及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例9的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Massm/Z 369/371(M+H)。
參考例205-溴-1-(5-(5-氯-2-噻吩基)-2-噻吩基甲基)-2-甲苯(1)將2-溴-5-氯噻吩(4.11克)、噻吩-2-硼酸(4.00克)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.20克)及2M碳酸鈉水溶液(31.3毫升)的二甲氧基乙烷(100毫升)溶液于氬氣氣氛下回流加熱2.5小時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻，并以乙酸乙酯萃取。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷)純化，產(chǎn)生2-(5-氯-2-噻吩基)噻吩(3.37克)的淡黃色油狀物。
(2)使用上述2-(5-氯-2-噻吩基)噻吩及得自參考例4-(1)的5-溴-2-甲基苯甲酸，以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生5-溴-1-(5-(5-氯-2-噻吩基)-2-噻吩基甲基)-2-甲苯的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 383/385(M+H)。
參考例215-溴-2-氯-1-(4-氯-5-乙基-2-噻吩基甲基)苯將2-乙酰基-3-氯噻吩(參見(jiàn)日本未審查的專利公開(kāi)編號(hào)2000-34230)以相似于參考例14的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 347/349(M+H)。
參考例225-氯-4-甲基噻吩該目標(biāo)化合物可根據(jù)日本未審查專利公開(kāi)編號(hào)10-324632所述的方法制備。
參考例235-溴-2-氯-1-(5-(5-氯-2-噻吩基)-2-噻吩基甲基)苯將2-(5-氯-2-噻吩基)噻吩及5-溴-2-氯苯甲酸以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例245-溴-2-氯-1-(5-三氟甲基-2-噻吩基甲基)苯將2-三氟甲基噻吩(參見(jiàn)日本未審查專利公開(kāi)編號(hào)2000-34239)及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例255-溴-2-氯-1-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將2-(2-吡啶基)噻吩及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例7-(1)的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯苯基-5-(2-吡啶基)-2-噻吩基甲醇的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 380/382(M+H)。
(2)將上述5-溴-2-氯苯基-5-(2-吡啶基)-2-噻吩基甲醇(3.52克)的三氟乙酸(45毫升)溶液加至硼氫化鈉(1.75克)的三氟乙酸(45毫升)溶液中，并使該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸發(fā)三氟乙酸。將殘余物以氫氧化鉀水溶液堿化，并以乙醚萃取。萃取物經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1至4∶1)純化，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯(2.42克)的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 364/366(M+H)。
參考例265-溴-1-(5-氯-2-噻吩基甲基)-2-苯基苯
(1)將5-溴-2-碘苯甲酸(參見(jiàn)Jorg Frahn，A.-DieterSchluter Synthesis 1997，1301-1304)及2-氯噻吩以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生5-溴-1-(5-氯-2-噻吩基甲基)-2-碘苯的無(wú)色油狀物。
(2)將苯基硼酸(310毫克)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(85毫克)及2M碳酸鈉水溶液(3.8毫升)加至上述5-溴-1-(5-氯-2-噻吩基甲基)-2-碘苯(1.0克)的二甲氧基乙烷(10毫升)溶液中，并使該混合物于50℃攪拌一夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液于其中，以乙酸乙酯萃取混合物，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷)純化，產(chǎn)生5-溴-1-(5-氯-2-噻吩基甲基)-2-苯基苯(683毫克)的油狀物。
參考例272-氯噻吩并[3，2-b]-噻吩(1)將噻吩并[3，2-b]-噻吩(參見(jiàn)Fuller，L.；Iddon，B.；Smith，K.A.J.CHem.Soc.Perkin Trans 1 1997，3465-3470)(1.27克)的四氫呋喃(30毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并滴加正丁基鋰(1.59M己烷溶液，5.70毫升)于其中。使混合物于0℃攪拌30分鐘，再冷卻至-78℃。添加六氯乙烷(2.14克)的四氫呋喃(5毫升)溶液。使混合物于相同溫度下攪拌1時(shí)，再加熱至0℃。添加飽和氯化銨水溶液，并以乙酸乙酯萃取混合物。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷)純化，產(chǎn)生2-氯噻吩并[3，2-b]-噻吩(1.19克)的固體。
參考例281-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-溴-2-甲氧基苯將硫茚(thianaphthene)以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。ESI-Mass m/Z 331/333(M-H)。
參考例29
1-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-溴-2-氯苯將硫茚及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例303-溴-1-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將5-甲基苯并[b]噻吩及3-溴苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例313-溴-1-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯(1)將巰基乙酸甲酯(3.45毫升)及三乙胺(10毫升)加至2，4-二氟苯甲醛(5.0克)的二甲亞砜(100毫升)溶液中，并使該混合物于80℃下攪拌一夜。將混合物倒入冰-冷水中。以乙酸乙酯萃取混合物，用水及鹽水洗滌的，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝7∶1)純化，產(chǎn)生6-氟-2-甲氧基羰基苯并[b]噻吩(1.32克)的無(wú)色粉末。GC-EI-Massm/Z 210(M)。
(2)將上述6-氟-2-甲氧基羰基苯并[b]噻吩以相似于參考例4-(1)的方法處理，產(chǎn)生6-氟苯并[b]噻吩-2-基羧酸的無(wú)色粉末。ESI-Mass m/Z 195(M-H)。
(3)將上述6-氟苯并[b]噻吩-2-基羧酸以相似于參考例4-(2)的方法處理，產(chǎn)生6-氟-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲?；?苯并[b]噻吩的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 240(M+H)。
(4)將1，3-二溴苯(493毫克)的四氫呋喃(10毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并滴加正丁基鋰(2.44M己烷溶液，0.86毫升)于其中。使該混合物于相同溫度下攪拌30分鐘，并滴加上述6-氟-2-(N-甲氧基-N-甲基氨基甲酰基)苯并[b]噻吩(500毫克)的四氫呋喃(3毫升)溶液。將混合物加熱至室溫，并添加飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯萃取混合物，并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝95∶5至85∶15)純化，產(chǎn)生3-溴苯基6-氟苯并[b]噻吩-2-基酮(479毫克)的淡黃色固體。APCI-Mass m/Z 335/337(M+NH4)。
(5)將上述3-溴苯基6-氟苯并[b]噻吩-2-基酮以相似于參考例5-(2)的方法處理，產(chǎn)生3-溴-1-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯的無(wú)色固體。
參考例321-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-溴-4-氟苯將硫茚及3-溴-4-氟苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例331-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-溴-2-乙氧基苯將硫茚及5-溴-2-乙氧基苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例341-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-溴-2-氟苯將硫茚及5-溴-2-氟苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例352-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-4-溴-1-甲氧基萘將2，4-二溴-1-甲氧基萘(參見(jiàn)J.Clayden，et al.Org.Lett.，5，(2003)831)及苯并[b]噻吩-2-甲醛以相似于參考例1的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例363-溴-1-(5-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將5-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-基羧酸以相似于參考例31-(3)、(4)與(5)的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例373-溴-1-(3-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將3-甲基苯并[b]噻吩-2-甲醛以相似于參考例1的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例383-溴-1-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將2，5-二氟苯甲醛以相似于參考例31的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例391-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-溴-4-甲基苯(1)將3-溴-4-甲基苯甲酸以相似于參考例4-(2)與(3)的方法處理，產(chǎn)生3-溴-4-甲基苯甲醛的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Massm/Z 213/215(M+H+MeOH)。
(2)將上述3-溴-4-甲基苯甲醛及硫茚以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-溴-4-甲基苯的無(wú)色固體。
參考例401-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-溴-5-甲基苯將3，5-二溴甲苯及苯并[b]噻吩-2-甲醛以相似于參考例1的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例415-溴-2-氯-1-(5-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將5-甲基苯并[b]噻吩及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例425-溴-2-氯-1-(7-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將7-甲基苯并[b]噻吩(參見(jiàn)Tilak，B.D.Tetrahedron 9(1960)76-95)及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例435-溴-2-氯-1-(5-氯苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將5-氯苯并[b]噻吩(參見(jiàn)Tilak，B.D.Tetrahedron 9(1960)76-95)及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例445-溴-2-氯-1-(5，7-二甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將5，7-二甲基苯并[b]噻吩(參見(jiàn)Yoshimura，Y.et al.，J.Med.Chem.43(2000)2929-2937)及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例451-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-溴-2-甲基苯(1)將硫茚(543毫克)的乙醚(20毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至0℃，并滴加正丁基鋰(2.44M己烷溶液，1.74毫升)于其中。使該反應(yīng)混合物于相同溫度下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物滴加至得自參考例4-(2)的N-甲氧基-N-甲基-5-溴-2-甲基苯甲酰胺(1.15克)的乙醚(10毫升)溶液中，其已冷卻至-78℃。將混合物加熱至室溫并攪拌1時(shí)。添加飽和氯化銨水溶液。以乙酸乙酯萃取混合物，經(jīng)鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5)純化，產(chǎn)生5-溴-2-甲基苯基苯并[b]噻吩-2-基酮(995毫克)的淡黃色漿狀物。APCI-Mass m/Z 331/333(M+H)。
(2)將上述5-溴-2-甲基苯基苯并[b]噻吩-2-基酮以相似于參考例5-(2)的方法處理，產(chǎn)生1-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-溴-2-甲基苯的無(wú)色油狀物。
參考例465-溴-2-氯-1-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將6-甲氧基苯并[b]噻吩(參見(jiàn)WO 97/25033)及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例475-溴-2-氯-1-(6-氯苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯(1)將4-氯-2-氟苯甲醛以相似于參考例31-(1)與(2)的方法處理，產(chǎn)生6-氯苯并[b]噻吩-2-基羧酸的無(wú)色結(jié)晶。ESI-Mass m/Z 211/213(M-H)。
(2)將上述6-氯苯并[b]噻吩-2-基羧酸(3.0克)及銅粉(1.2克)的喹啉(20毫升)溶液于210℃下攪拌40分鐘。使混合物冷卻至室溫，并以乙醚稀釋，并濾除不溶物。濾液依次經(jīng)10％鹽酸水溶液及鹽水洗滌后，再以硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷)純化，產(chǎn)生6-氯苯并[b]噻吩(1.79克)的無(wú)色結(jié)晶。
(3)將上述6-氯苯并[b]噻吩及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(6-氯苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯的無(wú)色結(jié)晶。
參考例485-溴-2-氯-1-(6-三氟甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將2-氟-4-三氟甲基苯甲醛以相似于參考例47的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例49
1-苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-溴-4-氯苯將3-溴-4-氯苯甲酸以相似于參考例39的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例505-溴-2-氯-1-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將2，4-二氟苯甲醛以相似于參考例47的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例515-溴-2-氟-1-(6-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將由參考例50的制備方法制備的6-氟苯并[b]噻吩與5-溴-2-氟苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例521-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-3-溴-5-氯苯將1-氯-3，5-二溴苯及苯并[b]噻吩-2-甲醛以相似于參考例1的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例535-溴-2-氯-1-(7-甲氫基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將7-甲氧基苯并[b]噻吩(參見(jiàn)WO 02/094262)及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例9的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 367/369(M+H)。
參考例545-溴-2-氯-1-(5-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將5-甲氧基苯并[b]噻吩(參見(jiàn)WO 97/25033)及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例9的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 367/369(M+H)。
參考例555-溴-2-氯-1-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將2，5-二氟苯甲醛以相似于參考例47的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例565-溴-2-氯-1-(7-氟-6-甲基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將2，3-二氟-4-甲基苯甲醛以相似于參考例47的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 369/371(M+H)。
參考例575-溴-2-氯-1-(4-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將2，6-二氟苯甲醛以相似于參考例47的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例585-溴-2-氯-1-(7-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將2，3-二氟苯甲醛以相似于參考例47的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例595-溴-2-氯-1-(4-氯苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將2-氯-6-氟苯甲醛以相似于參考例47的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例605-溴-2-氯-1-(5-氟苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將由參考例55的制備方法制備的5-氟苯并[b]噻吩與5-溴-2-氟苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例613-溴-2-氯-1-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯(1)將3-溴-2-氯苯甲酸(參見(jiàn)Frederic Gohier et al.，J.Org.Chem.(2003)68 2030-2033)以相似于參考例4-(2)的方法處理，產(chǎn)生N-甲氧基-N-甲基-3-溴-2-氯苯甲酰胺的油狀物。APCI-Mass m/Z 278/280/282(M+H)。
(2)將上述N-甲氧基-N-甲基-3-溴-2-氯苯甲酰胺以相似于參考例45的方法處理，產(chǎn)生3-溴-2-氯-1-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯的無(wú)色固體。
參考例621-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-溴-2-乙基苯(1)將草酰氯(7.0毫升)及N，N-二甲基甲酰胺(3滴)加至2-乙基苯甲酸(10.0克)的二氯甲烷(50毫升)溶液中，并使該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生相對(duì)應(yīng)的酰氯。將該酰氯溶于甲醇(60毫升)中，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，接著，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙醚，并依次以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，再被硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生2-乙基苯甲酸甲酯，其表示未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟。
(2)將上述2-乙基苯甲酸甲酯與分子篩13X(粉末，70克)混合，且于攪拌該混合物的同時(shí)，于80℃下滴加溴(5.2毫升)。將該混合物于相同溫度下再攪拌1.5小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，添加碳酸鉀(7.4克)、水(70毫升)及甲醇(350毫升)于其中，并攪拌該混合物8小時(shí)。濾除不溶物，并將其懸浮于甲醇(500毫升)-水(500毫升)的混合溶液中，將混合物于室溫下攪拌一夜。濾除不溶物，并將該濾液與先前所得的濾液合并，減壓蒸發(fā)溶劑。以乙酸乙酯萃取殘余物，并將萃取物以鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物于減壓下蒸餾以產(chǎn)生5-溴-2-乙基苯甲酸甲酯(2.44克)。APCI-Mass m/Z 260/262(M+NH4)。
(3)將上述5-溴-2-乙基苯甲酸甲酯以相似于參考例4-(1)與(2)的方法處理，產(chǎn)生N-甲氧基-N-甲基-5-溴-2-乙基苯甲酰胺的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 272/274(M+H)。
(4)將上述N-甲氧基-N-甲基-5-溴-2-乙基苯甲酰胺及硫茚以相似于參考例45的方法處理，產(chǎn)生1-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-溴-2-乙基苯的油狀物。
參考例631-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-溴-2-三氟甲基苯(1)將5-溴-2-碘苯甲酸(參見(jiàn)Jorg Frahn，A.-DieterSchluter Synthesis 1997，1301-1304)以相似于參考例4-(2)的方法處理，產(chǎn)生N-甲氧基-N-甲基-5-溴-2-碘苯甲酰胺的淡黃色固體。APCI-Mass m/Z 370/372(M+H)。
(2)將溴化銅(I)(124毫克)及氟磺?；?二氟)乙酸甲酯(1.34毫升)加至上述N-甲氧基-N-甲基-5-溴-2-碘苯甲酰胺(2.67克)的N-甲基-2-吡咯烷酮(12毫升)溶液中，并將該混合物加熱攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，接著，添加稀釋氨水于其中，并以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以水及鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至85∶15)純化，產(chǎn)生N-甲氧基-N-甲基-5-溴-2-三氟甲基苯甲酰胺(1.59克)的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 312/314(M+H)。
(3)將上述N-甲氧基-N-甲基-5-溴-2-三氟甲基苯甲酰胺及硫茚以相似于參考例45的方法處理，產(chǎn)生1-(苯并[b]噻吩-2-基甲基)-5-溴-2-三氟甲基苯的無(wú)色固體。ESI-Massm/Z 369/371(M-H)。
參考例645-溴-2-氯-1-(5-苯基-2-噻吩基甲基)苯將2-苯基噻吩以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 363/365(M+H)。
參考例65
5-溴-2-氯-1-(5-(4-甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將2-碘噻吩及4-甲基苯基硼酸以相似于參考例26-(2)的方法處理，產(chǎn)生2-(4-甲基苯基)噻吩的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 175(M+H)。
(2)將上述2-(4-甲基苯基)噻吩以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(5-(4-甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 377/379(M+H)。
參考例665-溴-2-氯-1-(5-(2-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將2-氟溴苯及噻吩-2-硼酸以相似于參考例26-(2)的方法處理，產(chǎn)生2-(2-氟苯基)噻吩的無(wú)色液體。
(2)將上述2-(2-氟苯基)噻吩以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(5-(2-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 381/383(M+H)。
參考例675-溴-2-氯-1-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將2-碘噻吩及4-氟苯基硼酸以相似于參考例26-(2)的方法處理，產(chǎn)生2-(4-氟苯基)噻吩的無(wú)色粉末。
(2)將上述2-(4-氟苯基)噻吩以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色粉末。
參考例685-溴-2-氯-1-(5-(4-乙氧基苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將2-溴噻吩及4-乙氧基苯基硼酸以相似于參考例20-(1)的方法處理，產(chǎn)生2-(4-乙氧基苯基)噻吩的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 205(M+H)。
(2)將上述2-(4-乙氧基苯基)噻吩以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(5-(4-乙氧基苯基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 407/409(M+H)。
參考例695-溴-2-氯-1-(5-(3-乙氧基苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將2-溴噻吩及3-乙氧基苯基硼酸以相似于參考例20-(1)的方法處理，產(chǎn)生2-(3-乙氧基苯基)噻吩的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 205(M+H)。
(2)將上述2-(3-乙氧基苯基)噻吩及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例9的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(5-(3-乙氧基苯基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 407/409(M+H)。
參考例705-溴-2-氯-1-(5-(2-乙氧基苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將2-碘噻吩及2-乙氧基苯基硼酸以相似于參考例26-(2)的方法處理，產(chǎn)生2-(2-乙氧基苯基)噻吩的淡黃色固體。
(2)將上述2-(2-乙氧基苯基)噻吩及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例9的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(5-(2-乙氧基苯基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 407/409(M+H)。
參考例715-溴-2-氟-1-(5-苯基-2-噻吩基甲基)苯將2-苯基噻吩及5-溴-2-氟苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 347/349(M+H)。
參考例72
5-溴-1-(5-(4-乙氧基苯基)-2-噻吩基甲基)-2-氟苯將參考例68-(1)中所得的2-(4-乙氧基苯基)噻吩及5-溴-2-氟苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 391/393(M+H)。
參考例735-溴-1-(5-(2-乙氧基苯基)-2-噻吩基甲基)-2-氟苯將參考例70-(1)中所得的2-(2-乙氧基苯基)噻吩及5-溴-2-氟苯甲醛以相似于參考例9的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 391/393(M+H)。
參考例745-溴-2-氟-1-(5-(2-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯將參考例66-(1)中所得的2-(2-氟苯基)噻吩及5-溴-2-氟苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 365/367(M+H)。
參考例755-溴-2-氯-1-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將2-碘噻吩及3-氟苯基硼酸以相似于參考例26-(2)的方法處理，產(chǎn)生2-(3-氟苯基)噻吩的油狀物。
(2)將上述2-(3-氟苯基)噻吩以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的粉末。
參考例765-溴-1-(5-(3-乙氧基苯基)-2-噻吩基甲基)-2-氟苯將參考例69-(1)中所得的2-(3-乙氧基苯基)噻吩及5-溴2-氟苯甲醛以相似于參考例9的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 391/393(M+H)。
參考例775-溴-2-氟-1-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯將參考例75-(1)中所得的2-(3-氟苯基)噻吩及5-溴-2-氟苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例785-溴-2-氟-1-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)苯將參考例67-(1)中所得的2-(4-氟苯基)噻吩及5-溴-2-氟苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例795-溴-2-甲基-1-(5-苯基-2-噻吩基甲基)苯將2-苯基噻吩及得自參考例4-(1)的5-溴-2-甲基苯甲酸以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Massm/Z 343/345(M+H)。
參考例805-溴-1-(5-(3-氟苯基)-2-噻吩基甲基)-2-甲基苯將參考例75-(1)所得的2-(3-氟苯基)噻吩及參考例4-(1)所得的5-溴-2-甲基苯甲酸，以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例815-溴-1-(5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基)-2-甲基苯將參考例67-(1)所得的2-(4-氟苯基)噻吩及參考例4-(1)所得的5-溴-2-甲基苯甲酸，以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例825-溴-2-甲氧基-1-(5-苯基-2-噻吩基甲基)苯將2-苯基噻吩以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 359/361(M+H)。
參考例835-溴-2-甲基-1-(5-(3-甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將2-溴噻吩及3-甲基苯基硼酸以相似于參考例26-(2)的方法處理，產(chǎn)生2-(3-甲基苯基)噻吩的無(wú)色油狀物。
(2)將上述2-(3-甲基苯基)噻吩及得自參考例4的5-溴-2-甲基苯甲醛，以相似于參考例9的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 357/359(M+H)。
參考例845-溴-2-氯-1-(5-(3-甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯將參考例83-(1)所得的2-(3-甲基苯基)噻吩及參考例16-(1)所得的5-溴-2-氯苯甲醛，以相似于參考例9的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 377/379/381(M+H)。
參考例855-溴-2-氯-1-(5-(3-氯苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將2-溴噻吩及3-氯苯基硼酸以相似于參考例26-(2)的方法處理，產(chǎn)生2-(3-氯苯基)噻吩的無(wú)色油狀物。
(2)將上述2-(3-氯苯基)噻吩以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的無(wú)色油狀物。
參考例865-溴-1-(5-(3-氯苯基)-2-噻吩基甲基)-2-甲基苯將參考例85-(1)所得的2-(3-氯苯基)噻吩及參考例4-(1)所得的5-溴-2-甲基苯甲酸，以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的無(wú)色油狀物。
參考例875-溴-1-(5-(3-甲氧基苯基)-2-噻吩基甲基)-2-甲基苯(1)將3-甲氧基溴苯及噻吩-2-硼酸以相似于參考例26-(2)的方法處理，產(chǎn)生2-(3-甲氧基苯基)噻吩的黃色液體。APCI-Mass m/Z 191(M+H)。
(2)將上述2-(3-甲氧基苯基)噻吩及得自參考例4的5-溴-2-甲基苯甲醛，以相似于參考例9的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的黃色油狀物。APCI-Mass m/Z 373/375(M+H)。
參考例884-溴-2-(4-乙基苯基甲基)-2H-異喹啉-1-酮將4-溴-2H-異喹啉-1-酮(參見(jiàn)EP0355750)以相似于參考例2的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 342/344(M+H)。
參考例894-溴-2-(4-乙基苯基甲基)-8-甲基-2H-異喹啉-1-酮(1)于室溫，將溴(1.26克)的二氯甲烷(4毫升)溶液滴加至8-甲基-2H-異喹啉-1-酮(1.15克)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。使該混合物于相同溫度下攪拌1時(shí)，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物自醚結(jié)晶以產(chǎn)生4-溴-8-甲基-2H-異喹啉-1-酮(1.86克)的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 238/240(M+H)。
(2)將上述4-溴-8-甲基-2H-異喹啉-1-酮以相似于參考例2的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Massm/Z 356/358(M+H)。
參考例904-溴-2-(4-乙基苯基甲基)噻吩(1)將4-溴-2-噻吩甲醛(4.78克)的四氫呋喃(40毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至0℃，并滴加4-乙基苯基溴化鎂(0.5M四氫呋喃溶液，50毫升)于其中。將該混合物于相同溫度下攪拌30分鐘，添加飽和氯化銨水溶液，并以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物經(jīng)鹽水洗滌、硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝97∶3至84∶16)純化，產(chǎn)生4-溴-2-噻吩基-4-乙基苯基甲醇(5.37克)的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z279/281(M+H-H2O)。
(2)將上述4-溴-2-噻吩基-4-乙基苯基甲醇以相似于參考例1-(2)的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的無(wú)色油狀物。
參考例915-溴-2-(4-乙基苯基甲基)噻吩將5-溴-2-噻吩甲醛以相似于參考例90的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。ESI-Mass m/Z 279/281(M-H)。
參考例923-溴-2-(4-乙基苯基甲基)噻吩(1)將2，3-二溴噻吩及4-乙基苯甲醛以相似于參考例1-(1)的方法處理，產(chǎn)生3-溴-2-噻吩基-4-乙基苯基甲醇的黃色油狀物。APCI-Mass m/Z 279/281(M+H-H2O)。
(2)于0℃下，將上述3-溴-2-噻吩基-4-乙基苯基甲醇(12.4克)的乙醚(10毫升)溶液滴加至氫化鋁鋰(2.6克)及氯化鋁(9.0克)的乙醚(35毫升)懸浮液中。接著，使混合物于室溫下攪拌一夜，再倒于冰上?；旌衔锝?jīng)乙醚萃取、飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌后，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷)純化，產(chǎn)生3-溴-2-(4-乙基苯基甲基)噻吩(8.77克)的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 279/281(M+H)。
參考例935-溴-3-(4-乙基苯基甲基)噻吩將5-溴-3-噻吩甲醛(參見(jiàn)Amishiro，N.et al.，Chem.Pharm.Bull.47(1999)1393-1403)以相似于參考例90的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例945-溴-2-氯-3-(4-乙基苯基甲基)噻吩(1)將5-溴-2-氯-3-噻吩羧酸(參見(jiàn)日本未審查專利公開(kāi)編號(hào)10-324632)以相似于參考例4-(2)與(3)的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯-3-噻吩甲醛的淡黃色油狀物。APCI-Mass m/Z239/241/243(M+H+MeOH-H2O)。
(2)將上述5-溴-2-氯-3-噻吩甲醛以相似于參考例90的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的無(wú)色油狀物。
參考例955-溴-3-氯-2-(4-乙基苯基甲基)噻吩(1)將二異丙胺(6.8毫升)的四氫呋喃(75毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并滴加正丁基鋰(1.59M己烷溶液，30.5毫升)于其中。將反應(yīng)混合物于相同溫度下攪拌30分鐘，并滴加3-氯-2-噻吩羧酸(3.92克)的四氫呋喃(40毫升)溶液。將混合物于相同溫度下攪拌30分鐘，并滴加1，2-二溴-1，1，2，2-四氟乙烷(6.0毫升)。使混合物于相同溫度下攪拌1小時(shí)，接著，再加熱至室溫。將混合物倒入稀釋的鹽酸水溶液中，并以乙酸乙酯萃取溶液。萃取物經(jīng)鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，使殘余物自二異丙基醚及己烷的混合溶劑結(jié)晶，以產(chǎn)生5-溴-3-氯-2-噻吩羧酸(3.79克)的黃色固體。E SI-Mass m/Z 239/241(M-H)。
(2)將上述5-溴-3-氯-2-噻吩羧酸以相似于參考例94的方法處理，產(chǎn)生5-溴-3-氯-2-(4-乙基苯基甲基)噻吩的無(wú)色油狀物。
參考例963-溴-1-(苯并[b]噻吩-3-基甲基)苯將硫茚-3-甲醛以相似于參考例1的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例973-溴-1-(5-乙基-2-呋喃基甲基)苯(1)將5-乙基-2-呋喃甲醛以相似于參考例1-(1)的方法處理，產(chǎn)生3-溴苯基-5-乙基-2-呋喃基甲醇的油狀物。APCI-Mass m/Z 263/265(M+H-H2O)。
(2)將上述3-溴苯基-5-乙基-2-呋喃基甲醇以相似于參考例9-(2)的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的油狀物。
參考例983-溴-1-(苯并[b]呋喃-2-基甲基)苯將2-苯并[b]呋喃甲醛以相似于參考例97的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例991-(苯并[b]呋喃-2-基甲基)-5-溴-2-氯苯將苯并[b]呋喃及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛，以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例1001-(苯并噻唑-2-基甲基)-5-溴-2-甲苯(1)將苯并噻唑及得自參考例4的5-溴-2-甲基苯甲醛，以相似于參考例7-(1)的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-甲基苯基-(苯并噻唑-2-基)甲醇的淡黃色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 334/336(M+H)。
(2)將氧化鎂(IV)(3.42克)加至上述5-溴-2-甲基苯基-(苯并噻唑-2-基)甲醇(2.60克)的二氯甲烷(30毫升)-甲苯(10毫升)溶液中，并將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。濾除不溶物，并將濾液減壓蒸發(fā)以產(chǎn)生5-溴-2-甲基苯基苯并噻唑-2-基酮(2.45克)的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 332/334(M+H)。
(3)將上述5-溴-2-甲基苯基苯并噻唑-2-基酮以相似于參考例14-(1)的方法處理，產(chǎn)生1-(苯并噻唑-2-基甲基)-5-溴-2-甲基苯的油狀物。APCI-Mass m/Z 318/320(M+H)。
參考例1011-(苯并噻唑-2-基甲基)-5-溴-2-氯苯將苯并噻唑及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛以相似于參考例100的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Massm/Z 338/340(M+H)。
參考例1025-溴-2-氯-1-(5-苯基-2-噻唑基甲基)苯(1)將噻唑(10.0克)、碘苯(2.63毫升)、四(三苯基膦)鈀(0)(1.36克)及醋酸鉀(3.46克)的N，N-二甲基乙酰胺(100毫升)溶液于100℃加熱攪拌一夜。減壓蒸發(fā)溶劑，并添加乙酸乙酯至殘留物?；旌衔镆来我运胞}水洗滌后，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至90∶10)純化，產(chǎn)生5-苯基噻唑(1.50克)的淡黃色固體。APCI-Mass m/Z162(M+H)。
(2)將上述5-苯基噻唑及得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛，以相似于參考例100的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(5-苯基-2-噻唑基甲基)苯的黃色固體。APCI-Mass m/Z364/366(M+H)。
參考例1033-(4-乙基苯基甲基)-2，4-戊二酮將碘化鈉(15.0克)的乙腈(100毫升)懸浮液于氬氣氣氛下冷卻至0℃，并依次滴加氯三甲基硅烷(12.7毫升)、2，4-戊二酮(2.05毫升)及4-乙基苯甲醛(2.68克)于其中。將反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?7小時(shí)，再于60℃攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并倒入硫代硫酸鈉水溶液中。以乙醚萃取混合物，并將萃取物以鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，使殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)純化，產(chǎn)生3-(4-乙基苯基甲基)-2，4-戊二酮(2.72克)的淡黃色油狀物。APCI-Mass m/Z 219(M+H)。
參考例104三正丁基(4-乙基苯基)錫將二溴乙烷(0.1毫升)加至鎂(896毫克)的四氫呋喃(20毫升)溶液中，并將該混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘。滴加1-溴-4-乙基苯(5.7克)的四氫呋喃(20毫升)溶液于其中，隨后室溫?cái)嚢杌旌衔?時(shí)。使反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，并滴加氯化三丁錫(9.49克)入內(nèi)。于相同溫度下攪拌混合物30分鐘，接著再于室溫?cái)嚢?時(shí)。添加10％氟化鉀水溶液及乙酸乙酯至反應(yīng)混合物中，并使混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。濾除不溶物。將濾液的有機(jī)層依次以水及鹽水洗滌后，再經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑并將殘余物經(jīng)氧化鋁柱色譜法(己烷)純化，產(chǎn)生所預(yù)期的三正丁基(4-乙基苯基)錫(10.7克)無(wú)色油狀物。EI-Mass m/Z 337(M-Bu)。
參考例1054-(4-乙基苯基甲基)吡唑(1)將4-乙基苯甲基溴(10.0克)、丙二腈(6.64克)、碳酸鉀(6.94克)及四正丁基溴化銨(648毫克)的甲苯(100毫升)混合溶液于室溫?cái)嚢?7小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以乙酸乙酯萃取混合物兩次。萃取物依次以水及鹽水洗滌后，再經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)純化，產(chǎn)生2-(4-乙基苯基甲基)丙二腈(3.28克)的無(wú)色固體。
(2)將上述2-(4-乙基苯基甲基)丙二腈(1.30克)及水合肼(0.86毫升)的乙醇(35毫升)溶液回流加熱4小時(shí)。再添加水合肼(0.43毫升)于其中，并將該混合物再回流加熱4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物自乙酸乙酯-乙醚結(jié)晶以產(chǎn)生3，5-二氨基-4-(4-乙基苯基甲基)吡唑(2.63克)的淡粉紅色粉末。APCI-Mass m/Z 217(M+H)。
(3)將上述3，5-二氨基-4-(4-乙基苯基甲基)吡唑(1.30克)加至50％磷酸水溶液(19毫升)中，再加入水(10毫升)。使該混合物冷卻至0℃，并滴加亞硝酸鈉(912毫克)水溶液(4毫升)于其中。于相同溫度下攪拌混合物30分鐘，接著再于室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物再次冷卻至0℃，并添加10％氫氧化鈉水溶液以調(diào)整反應(yīng)混合物的pH至7。以乙酸乙酯萃取混合物，并以水及鹽水洗滌的，再經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至90∶10)純化，產(chǎn)生所預(yù)期的4-(4-乙基苯基甲基)吡唑(414毫克)淡棕色半固體。APCI-Mass m/Z 187(M+H)。
參考例1063-(4-乙基苯基甲基)-5-甲基-1H-吡唑(1)將4-乙基苯基乙酸(3.0克)(參見(jiàn)日本未審查專利公開(kāi)63-233975)溶于二氯甲烷(15毫升)中，并添加草酰氯(6.0毫升)及N，N-二甲基甲酰胺(1滴)于其中。將混合物于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。減壓蒸發(fā)反應(yīng)混合物，并將殘余物以甲苯進(jìn)行共沸蒸餾，產(chǎn)生粗4-乙基苯基乙?；?，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后步驟。
(2)將氯化鎂(1.74克)的二氯甲烷(30毫升)懸浮液冷卻至0℃，添加乙酰乙酸叔丁酯(3.03毫升)及吡啶(2.96毫升)于其中，再依次添加上述4-乙基苯基乙?；鹊亩燃淄?30毫升)溶液。將混合物于相同溫度下攪拌2.5小時(shí)，并添加檸檬酸水溶液于其中。以氯仿萃取該混合物。將萃取物以鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝15∶1)純化，產(chǎn)生2-乙?；?4-(4-乙基苯基)-3-氧代基丁酸叔丁酯(4.75克)的淡黃色油狀物。APCI-Mass m/Z 322(M+NH4)。
(3)將上述2-乙?；?4-(4-乙基苯基)-3-氧代基丁酸叔丁酯的三氟乙酸(60毫升)溶液于室溫下攪拌2小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，使殘余物溶于乙酸乙酯，并依次以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌該混合物。將混合物經(jīng)硫酸鈉干燥并減壓蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生1-(4-乙基苯基)-4-羥基-3-戊烯-2-酮(4.00克)的黃色油狀物。APCI-Mass m/Z 205(M+H)。
(4)將上述1-(4-乙基苯基)-4-羥基-3-戊烯-2-酮(3.98克)及水合肼(4.0毫升)的甲苯(20毫升)溶液于100℃加熱攪拌1.5小時(shí)。使混合物冷卻至室溫，依次以水及鹽水洗滌的，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝2∶1)純化，產(chǎn)生3-(4-乙基苯基甲基)-5-甲基-1H-吡唑(3.12克)的黃色油狀物。APCI-Mass m/Z 201(M+H)。
參考例1073-(4-乙基苯基甲基)-6-羥基吡啶(1)于0℃下，將三乙胺(17.2克)滴加至6-氯煙酰氯(10.0克)及N，O-二甲基羥胺鹽酸鹽(6.65克)的二氯甲烷(200毫升)溶液中。接著使該混合物于室溫?cái)嚢枰灰埂⒒旌衔镆来我运?％檸檬酸水溶液、水及鹽水洗滌后，再經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生N-甲氧基-N-甲基-6-氯煙堿酰胺(11.73克)的淡黃色油狀物。APCI-Mass m/Z 201/203(M+H)。
(2)將N-甲氧基-N-甲基-6-氯煙堿酰胺(4.2克)的四氫呋喃(40毫升)溶液冷卻至0℃，并滴加4-乙基苯基溴化鎂(0.5M四氫呋喃溶液，55毫升)于其中。使該混合物于0℃攪拌4小時(shí)，接著再于室溫?cái)嚢?0分鐘。將反應(yīng)混合物再次冷卻至0℃，并添加10％鹽酸水溶液于其中。以乙酸乙酯萃取混合物，并以鹽水洗滌，再經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)純化，產(chǎn)生6-氯-3-吡啶基4-乙基苯基酮(3.68克)的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 246/248(M+H)。
(3)將上述6-氯-3-吡啶基4-乙基苯基酮(1.68克)溶于N-甲基-2-吡咯烷酮(20毫升)，并添加苯甲醇(815毫升)及60％氫化鈉(275毫克)于其中。使該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，接著再于90℃攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，添加水于其中，并以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物依次以水及鹽水洗滌后，再以硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至95∶5)純化，產(chǎn)生6-苯甲氧基-3-吡啶基4-乙基苯基酮(1.68克)的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 318(M+H)。
(4)將上述6-苯甲氧基-3-吡啶基4-乙基苯基酮(865毫克)溶于乙二醇(8.5毫升)，并添加水合肼(0.44毫升)及氫氧化鉀(550毫克)于其中。將該混合物于190℃加熱攪拌8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并添加水，再以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物以水洗滌三次后，再依次以鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至0∶100)純化，產(chǎn)生所預(yù)期的3-(4-乙基苯基甲基)-6-羥基吡啶(256毫克)無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 214(M+H)。
參考例1083-(4-乙基苯基甲基)-2-羥基吡啶(1)將2-氯煙堿酰氯以相似于參考例107-(1)、(2)與(3)的方法處理，產(chǎn)生2-苯甲氧基-3-吡啶基4-乙基苯基酮的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 318(M+H)。
(2)將上述2-苯甲氧基-3-吡啶基4-乙基苯基酮(1.69克)溶于乙醇(15毫升)，并添加硼氫化鈉(403毫克)于其中，使該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。依次以水及鹽水洗滌混合物，再以硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生粗2-苯甲氧基-3-吡啶基-4-乙基苯基甲醇的無(wú)色油狀物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟。
(3)將上述2-苯甲氧基-3-吡啶基-4-乙基苯基甲醇溶于甲醇(10毫升)，并添加濃鹽酸(1.0毫升)及10％鈀-碳(500毫克)于其中。將該混合物于常壓氮?dú)鈿夥障碌氖覝財(cái)嚢?5小時(shí)。濾除不溶物，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯中，依次以水及鹽水洗滌溶液，再經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(氯仿∶甲醇＝100∶0至97∶3)純化，產(chǎn)生所預(yù)期的3-(4-乙基苯基甲基)-2-羥基吡啶(307毫克)的淡棕色固體。APCI-Mass m/Z 214(M+H)。
參考例1093-(4-乙基苯基甲基)-1H-吲哚(1)將氫氧化鈉(2.25克)及4-乙基苯甲醛(7.56克)加至吲哚(6.00克)的甲醇(60毫升)溶液中，并將該混合物于氬氣氣氛下在室溫?cái)嚢?天。添加水于其中，并減壓蒸發(fā)甲醇。使用乙醚萃取殘余物，并以水洗滌萃取物，再經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝98∶2至70∶30)純化，產(chǎn)生4-乙基苯基-(1H-吲哚-3-基)甲醇(2.10克)的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 234(M+H-H2O)。
(2)將上述4-乙基苯基-(1H-吲哚-3-基)甲醇以相似于參考例1-(2)的方法處理，產(chǎn)生所預(yù)期的3-(4-乙基苯基甲基)-1H-吲哚無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 236(M+H)。
參考例1103-(4-乙基苯基甲基)-1H-吲唑(1)于氬氣氣氛下，將鋅粉(712毫克)及二溴乙烷(0.04毫升)的N，N-二甲基甲酰胺(2.5毫升)混合物于70℃加熱攪拌10分鐘。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并添加氯三甲基硅烷(0.04毫升)于其中，再使混合物于室溫?cái)嚢?0分鐘。于0℃，將4-乙基苯甲基溴(1.74克)的N，N-二甲基甲酰胺(10毫升)溶液以2小時(shí)時(shí)間滴加至活性鋅溶液中。接著，將混合物于0℃攪拌2小時(shí)以制備4-乙基苯甲基溴化鋅的N，N-二甲基甲酰胺溶液，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟。
(2)于氬氣氣氛下，將三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(O)(167毫克)及三(2-呋喃基)膦(135毫克)的四氫呋喃(20毫升)溶液于室溫?cái)嚢?分鐘。并于0℃下將1-叔丁氧基羰基-3-碘-1H-吲唑(2.0克)及上述4-乙基苯甲基溴化鋅(N，N-二甲基甲酰胺溶液)添加至其中，將該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入水中，并以乙醚萃取混合物。萃取物經(jīng)水洗滌后，以硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝100∶0至92∶8)純化，產(chǎn)生1-叔丁氧基羰基-3-(4-乙基苯基甲基)-1H-吲唑(1.37克)的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 337(M+H)。
(3)將上述1-叔丁氧基羰基-3-(4-乙基苯基甲基)-1H-吲唑(1.35克)溶于甲醇(15毫升)，并添加28％甲醇鈉溶液(甲醇溶液，1.0毫升)于其中，將該混合物于室溫?cái)嚢?時(shí)。添加檸檬酸水溶液，并使用乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物依次以水及鹽水洗滌后，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并使殘余物由己烷結(jié)晶，產(chǎn)生所預(yù)期的3-(4-乙基苯基甲基)-1H-吲唑(800毫克)的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 237(M+H)。
參考例1115-溴-2-甲基-1-(5-(4-三氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將4-溴三氟甲苯及噻吩-2-硼酸按相似于參考例20-(1)的方法處理，產(chǎn)生2-(4-三氟甲基苯基)噻吩的無(wú)色結(jié)晶。
(2)將上述2-(4-三氟甲基苯基)噻吩及得自參考例4的5-溴-2-甲基苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生所預(yù)期的5-溴-2-甲基-1-(5-(4-三氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 425/427(M+H-MeOH)。
參考例1125-溴-2-甲基-1-(5-(3-三氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將3-溴三氟甲苯及噻吩-2-硼酸以相似于參考例20-(1)的方法處理，產(chǎn)生2-(3-三氟甲基苯基)噻吩的無(wú)色油狀物。
(2)將上述2-(3-三氟甲基苯基)噻吩及得自參考例4的5-溴-2-甲基苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生所預(yù)期的5-溴-2-甲基-1-(5-(3-三氟甲基苯基)-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色油狀物。
參考例1132-(4-乙基苯基)噻吩將2-溴噻吩及4-乙基苯基硼酸以相似于參考例20-(1)的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例1142-(4-甲基苯基)噻吩將2-溴噻吩及4-甲基苯基硼酸以相似于參考例20-(1)的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。
參考例1152-(2，3-二氫-5-苯并[b]呋喃基)噻吩(1)將含有5，7-二溴-2，3-二氫苯并[b]呋喃(參見(jiàn)WO02/070020)(3.0克)的乙醚于氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并滴加正丁基鋰(2.44M己烷溶液，5.09毫升)于其中。將該混合物于相同溫度攪拌30分鐘，并倒入飽和氯化銨水溶液中。以乙醚萃取混合物，并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生5-溴-2，3-二氫苯并[b]呋喃(2.0克)的淡黃色結(jié)晶，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟。
(2)將上述5-溴-2，3-二氫苯并[b]呋喃及噻吩-2-硼酸以相似于參考例20-(1)的方法處理，產(chǎn)生所預(yù)期的2-(2，3-二氫-5-苯并[b]呋喃基)噻吩的淡黃色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 203(M+H)。
參考例1164-溴-2-(5-氯-2-噻吩基甲基)-1-氟萘(1)將2，2，6，6-四甲基哌啶(1.04克)的四氫呋喃(15毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并滴加正丁基鋰(1.58M己烷溶液，4.43毫升)于其中。將反應(yīng)混合物于相同溫度下攪拌30分鐘，并于-78℃滴加1-溴-4-氟萘(1.50克)的四氫呋喃(12毫升)溶液。將混合物于相同溫度攪拌1時(shí)，并于-78℃滴加5-氯-2-噻吩甲醛(1.07克)的四氫呋喃(11毫升)溶液。使混合物于相同溫度攪拌30分鐘，加入飽和氯化銨水溶液，并以乙酸乙酯萃取反應(yīng)混合物。將萃取物經(jīng)鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以氨基硅烷處理過(guò)的硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，產(chǎn)生4-溴-1-氟-2-萘基-5-氯-2-噻吩基甲醇(2.00克)的淡黃色粉末。APCI-Mass m/Z 353/355(M+H-H2O)。
(2)將上述4-溴-1-氟-2-萘基-5-氯-2-噻吩基甲醇以相似于實(shí)施例1-(2)的方法處理，以產(chǎn)生所預(yù)期的4-溴-2-(5-氯-2-噻吩基甲基)-1-氟萘的黃色固體。
參考例1175-溴-2，4-二甲基-1-(5-苯基-2-噻吩基甲基)苯(1)將2，4-二甲基苯甲酸(20.0克)懸浮于氯仿(100毫升)，并添加草酰氯(6.8毫升)及N，N-二甲基甲酰胺(2滴)于其中。將該混合物于室溫下攪拌一夜。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于甲醇(200毫升)中。將混合物于室溫下攪拌3小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯中?；旌衔镆来我燥柡吞妓釟溻c水溶液及鹽水洗滌后，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生2，4-二甲基苯甲酸甲酯的淡黃色油狀物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟。
(2)于室溫下，將溴(9.25毫升)滴加至上述2，4-二甲基苯甲酸甲酯(19.75克)及活性氧化鋁中性氧化物(120克)的混合物中，同時(shí)攪拌。使該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，并以乙醚(1000毫升)稀釋。濾除不溶物，并以乙醚(500毫升)洗滌。將合并的濾液依次以10％硫代硫酸鈉水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。將濾液經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。使殘余物自甲醇(40毫升)結(jié)晶以產(chǎn)生5-溴-2，4-二甲基苯甲酸甲酯(6.34克)的無(wú)色結(jié)晶。AP CI-Mass m/Z 243/245(M+H)。
(3)將上述5-溴-2，4-二甲基苯甲酸甲酯以相似于參考例4-(1)的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2，4-二甲基苯甲酸的無(wú)色結(jié)晶。ESI-Mass m/Z 227/229(M-H)。
(4)將上述5-溴-2，4-二甲基苯甲酸及2-苯基噻吩以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2，4-二甲基-1-(5-苯基-2-噻吩基甲基)苯的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 357/359(M+H)。
參考例1185-溴-1-(5-苯基-2-噻吩基甲基)-2-三氟甲基苯(1)將5-溴-2-碘苯甲酸(參見(jiàn)Jorg Frahn，A.-DieterSchluter Synthesis 1997，1301-1304)以相似于參考例117-(1)的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-碘苯甲酸甲酯的棕色固體。
(2)將溴化亞酮(I)(235毫克)及2，2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(2.6毫升)添加至上述5-溴-2-碘苯甲酸甲酯(4.65克)的N-甲基-2-吡咯烷酮(20毫升)溶液中，并將該混合物于120℃加熱攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并添加10％鹽酸水溶液及乙酸乙酯于其中。濾除不溶物，將濾液的有機(jī)層以水洗滌4次，再依次以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。使濾液經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝80∶1)純化，產(chǎn)生5-溴-2-三氟甲基苯甲酸甲酯(3.55克)的無(wú)色油狀物。
(3)將上述5-溴-2-三氟甲基苯甲酸甲酯以相似于參考例4-(1)的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-三氟甲基苯甲酸的淡棕色結(jié)晶。ESI-Mass m/Z 267/269(M-H)。
(4)將上述5-溴-2-三氟甲基苯甲酸及2-苯基噻吩以相似于參考例5-(1)的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-三氟甲基苯基5-苯基-2-噻吩基酮的淡黃色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 411/413(M+H)。
(5)將硼氫化鈉(62毫克)添加至上述5-溴-2-三氟甲基苯基5-苯基-2-噻吩基酮(670毫克)的甲醇(20毫升)-四氫呋喃(10毫升)混合溶液中，并使該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于氯仿(10毫升)-乙腈(20毫升)中。添加三乙基硅烷(0.78毫升)于其中，并將混合物冷卻至0℃。滴加三氟化硼·乙醚絡(luò)合物(0.52毫升)。使混合物于室溫?cái)嚢?5分鐘，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，并以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷)純化，產(chǎn)生所預(yù)期的5-溴-1-(5-苯基-2-噻吩基甲基)-2-三氟甲苯(565毫克)的無(wú)色油狀物。
參考例1195-溴-1-(5-(3-乙基苯基)-2-噻吩基甲基)-2-甲基苯
(1)將1-溴-3-乙基苯及噻吩-2-硼酸以相似于實(shí)施例20-(1)的方法處理，產(chǎn)生2-(3-乙基苯基)噻吩的淡黃色液體。
(2)將上述2-(3-乙基苯基)噻吩及得自參考例4的5-溴-2-甲基苯甲醛以相似于參考例9的方法處理，產(chǎn)生5-溴-1-(5-(3-乙基苯基)-2-噻吩基甲基)-2-甲基苯的黃色油狀物。APCI-Mass m/Z 371/373(M+H)。
參考例1205-溴-2-甲基-1-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯(1)將2-(2-吡啶基)噻吩及得自參考例4的5-溴-2-甲基苯甲醛以相似于參考例7-(1)的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-甲基苯基-5-(2-吡啶基)-2-噻吩基甲醇的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 360/362(M+H)。
(2)將上述5-溴-2-甲基苯基-5-(2-吡啶基)-2-噻吩基甲醇(1.59克)的三氟乙酸(40毫升)溶液冷卻至0℃，并逐漸添加三乙酰氧基硼氫化鈉(4.68克)于其中。使該混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，再冷卻至0℃。于反應(yīng)混合物中添加10％氫氧化鈉水溶液以將混合物堿化。以乙酸乙酯萃取混合物，將萃取物以鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑并使殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，產(chǎn)生所預(yù)期的5-溴-2-甲基-1-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯(1.38克)的無(wú)色固體。APCI-Massm/Z 344/346(M+H)。
參考例1212-(5-氟-2-噻吩基)噻吩將2，2′-并噻吩(7.40克)的四氫呋喃(90毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并滴加正丁基鋰(1.59M己烷溶液，28.0毫升)于其中。將該混合物于0℃下攪拌30分鐘，再冷卻至-78℃。添加N-氟苯硫酰亞胺(15.5克)至混合物中，并將混合物逐漸加熱，于室溫下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入冰-冷水中，以己烷萃取該溶液兩次，再依次以水及鹽水洗滌萃取物，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷)純化，產(chǎn)生2-(5-氟-2-噻吩基)噻吩(5.89克)的無(wú)色油狀物。
參考例1225-溴-2-甲基-1-(5-(3-吡啶基)-2-噻吩基甲基)苯將2-(3-吡啶基)噻吩以相似于參考例120的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 344/346(M+H)。
參考例1235-溴-1-(5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基甲基)-2-甲基苯(1)將對(duì)-溴苯甲醚及噻吩-2-硼酸以相似于參考例20-(1)的方法處理，產(chǎn)生2-(4-甲氧基苯基)噻吩的淡黃色固體。APCI-Mass m/Z 191(M+H)。
(2)將上述2-(4-甲氧基苯基)噻吩及得自參考例4-(1)的4-溴-2-甲基苯甲酸以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生5-溴-1-(5-(4-甲氧基苯基)-2-噻吩基甲基)-2-甲基苯的淡黃色固體。APCI-Mass m/Z 373/375(M+H)。
參考例1245-溴-2-甲基-1-(5-(1，2-亞甲二氧基苯-4-基)-2-噻吩基甲基)苯將4-溴-1，2-(亞甲二氧基)苯以相似于參考例119的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的無(wú)色粉末。
參考例1255-溴-2-氯-1-(2-(5-苯基-2-噻吩基)乙基)苯(1)將亞硫酰氯(10毫升)及吡啶(2滴)加至5-溴-2-氯苯甲醇(10.66克)的甲苯(100毫升)中，并使該混合物于100℃加熱攪拌一夜。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。依次以水、10％鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌溶液，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生5-溴-2-氯苯甲基氯的淡黃色結(jié)晶，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟。
(2)將上述5-溴-2-氯苯甲基氯溶于乙腈(100毫升)中，使該混合物冷卻至0℃。添加四乙基氰化銨(8.8克)于其中，并將混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于乙酸乙酯中。依次以水、10％鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌溶液，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生5-溴-2-氯苯基乙腈的淡黃色固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟。
(3)將上述5-溴-2-氯苯基乙腈加至水(90毫升)-硫酸(75毫升)中，并使該混合物于160℃加熱攪拌一夜。再以水稀釋混合物，并冷卻至0℃。倒除溶劑，將殘余物溶于乙醚。以水及鹽水洗滌該溶液，并以10％氫氧化鈉萃取。于萃取物中添加濃鹽酸以使溶液呈酸性。經(jīng)過(guò)濾收集沉淀物，并以硅膠柱色譜法(氯仿)純化，產(chǎn)生5-溴-2-氯苯乙酸(6.67克)的無(wú)色結(jié)晶。ESI-Mass m/Z247/249(M-H)。
(4)將上述5-溴-2-氯苯乙酸以相似于參考例118-(4)與(5)的方法處理，產(chǎn)生所預(yù)期的5-溴-2-氯-1-(2-(5-苯基-2-噻吩基)乙基)苯的淡黃色固體。APCI-Mass m/Z 377/379(M+H)。
參考例1265-溴-1-(5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)2-甲基苯(1)將2-溴-6-氟吡啶及噻吩-2-硼酸以相似于參考例20-(1)的方法處理，產(chǎn)生2-(6-氟-2-吡啶基)噻吩的黃色油狀物。APCI-Mass m/Z 180(M+H)。
(2)將上述2-(6-氟-2-吡啶基)噻吩以相似于參考例120的方法處理，產(chǎn)生所預(yù)期的5-溴-1-(5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)2-甲基苯的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 362/364(M+H)。
參考例1275-溴-2-甲基-1-(5-三氟甲基-2-噻吩基甲基)苯將2-三氟甲基噻吩(參見(jiàn)日本未審查專利公開(kāi)編號(hào)2000-34239)及得自參考例4的5-溴-2-甲基苯甲醛以相似于參考例7的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的無(wú)色油狀物。
參考例1285-溴-1-(5-(5-氟-2-噻吩基)-2-噻吩基甲基)-2-甲基苯將參考例4-(1)所得的5-溴-2-甲基苯甲酸及參考例121所得的2-(5-氟-2-噻吩基)噻吩，以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 367/369(M+H)。
參考例1293-溴-2-氟-6-甲基-1-(5-苯基-2-噻吩基甲基)苯將4-溴-3-氟甲苯及5-苯基-2-噻吩甲醛以相似于參考例116的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的淡藍(lán)色粉末。APCI-Massm/Z 361/363(M+H)。
參考例1305-溴-2-氯-1-(2-苯基-5-噻唑基甲基)苯(1)將參考例125-(3)中所得的5-溴-2-氯苯乙酸(2.0克)溶于二氯甲烷(40毫升)，并于0℃添加草酰氯(0.77毫升)及N，N-二甲基甲酰胺(1滴)至其中。使該混合物于室溫?cái)嚢枰灰埂p壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生5-溴-2-氯苯乙酰氯，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟。
(2)將叔丁醇鉀(1.35克)的四氫呋喃(20毫升)溶液冷卻至0℃，并添加異氰基乙酸甲酯(1.33毫升)于其中。接著，將上述5-溴-2-氯苯乙酰氯的四氫呋喃(20毫升)溶液加入，并使該混合物于0℃攪拌2小時(shí)，之后再于室溫?cái)嚢枰灰?。再將混合物冷卻至0℃。添加10％檸檬酸水溶液于其中，并以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物經(jīng)水及鹽水洗滌后，再經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)純化，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(4-甲氧基羰基-5-噁唑基甲基)苯(1.12克)的黃色固體。APCI-Mass m/Z 330/332(M+H)。
(3)使上述5-溴-2-氯-1-(4-甲氧基羰基-5-噁唑基甲基)苯(1.37克)于6N鹽酸水溶液(20毫升)中回流加熱一夜。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于甲醇中，再以碳粉處理。濾除碳粉，減壓蒸發(fā)濾液以產(chǎn)生粗1-(3-氨基-2-氧代基丙基)-5-溴-2-氯苯·氯化氫(1.73克)的淡棕色固體，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟。APCI-Mass m/Z 262/264(M+H)。
(4)將上述1-(3-氨基-2-氧代基丙基)-5-溴-2-氯苯·氯化氫(1.70克)的乙酸乙酯(30毫升)-水(15毫升)混合溶液冷卻至0℃。添加苯甲酰氯(0.99毫升)及碳酸氫鈉(2.39克)于其中，并使該混合物于相同溫度攪拌3小時(shí)。將有機(jī)層以鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑并將殘余物以硅膠柱色譜法(氯仿∶乙酸乙酯＝95∶5)純化，產(chǎn)生1-(3-苯甲酰基氨基-2-氧代基丙基)-5-溴-2-氯苯(710毫克)的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z366/368(M+H)。
(5)將羅森試劑(Lawesson reagent)(2.35克)加至上述1-(3-苯甲?；被?2-氧代基丙基)-5-溴-2-氯苯(710毫克)的甲苯(20毫升)溶液中，并使該混合物回流加熱2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，并減壓蒸發(fā)溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝90∶10)純化，產(chǎn)生所預(yù)期的5-溴-2-氯-1-(2-苯基-5-噻唑基甲基)苯(512毫克)的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z364/366(M+H)。
參考例1315-溴-2-氯苯甲酸叔丁酯將1，1′-羰基二咪唑(8.10克)加至5-溴-2-氯苯甲酸(11.75克)的N，N-二甲基甲酰胺(50毫升)溶液中，并使該混合物于40℃加熱攪拌1小時(shí)。添加叔丁醇(7.40克)及1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(7.60克)于其中，并使混合物于40℃再加熱攪拌一夜。以乙醚稀釋混合物，并依次以水(3次)、2％鹽酸水溶液(2次)、飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌。混合物經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生5-溴-2-氯苯甲酸叔丁酯(12.53克)的淡黃色油狀物。
參考例1325-溴-2-氯-1-(6-乙氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯(1)將得自參考例46的5-溴-2-氯-1-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯(2.70克)的二氯甲烷(27毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至0℃，并滴加三溴化硼(0.83毫升)于其中。使混合物加熱至室溫，并攪拌30分鐘。使用飽和碳酸氫鈉水溶液將混合物堿化，接著，再使用飽和檸檬酸水溶液使反應(yīng)混合物呈酸性。以氯仿萃取混合物，并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑。使殘余物自氯仿-己烷結(jié)晶，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(6-羥基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯(2.01克)的淡綠色結(jié)晶。ESI-Mass m/Z 351/353(M-H)。
(2)將上述5-溴-2-氯-1-(6-羥基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯(500毫克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(5毫升)，并添加碘乙烷(0.23毫升)及碳酸鉀(390毫克)于其中。使該混合物于室溫下攪拌2天。于混合物中添加水，并以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物經(jīng)水及鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝98∶2至80∶20)純化，產(chǎn)生所預(yù)期的5-溴-2-氯-1-(6-乙氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯(492毫克)的淡粉紅色油狀物。APCI-Mass m/Z 381/383(M+H)。
參考例1335-溴-2-氯-3-(5-苯基-2-噻吩基甲基)噻吩將5-溴-2-氯-3-噻吩羧酸(參見(jiàn)日本未審查專利公開(kāi)編號(hào)10-324632)及2-苯基噻吩以相似于參考例5的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 367/369(M+H)。
參考例1346-氟-2-吡啶基硼酸頻哪醇酯將2-溴-6-氟吡啶(1.0克)的四氫呋喃(10毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并添加正丁基鋰(2.59M己烷溶液，2.24毫升)的四氫呋喃(10毫升)溶液于其中。將該混合物于相同溫度下攪拌45分鐘，并滴加三異丙氧基硼烷(1.28克)的四氫呋喃(10毫升)溶液。將該混合物于相同溫度下攪拌2小時(shí)，加熱，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)。其后，再滴加頻哪醇(0.91克)的四氫呋喃(10毫升)溶液于其中，并于室溫?cái)嚢?0分鐘。濾除不溶物。以2.5％氫氧化鈉萃取濾液，并將萃取物冷卻至0℃，使用2N鹽酸水溶液使其呈弱酸性。以乙醚萃取的，用少量鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑并使用己烷將殘余物固化以產(chǎn)生6-氟-2-吡啶基硼酸頗哪醇酯(850毫克)的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 224(M+H)。
參考例1355-溴-2-氯-1-(6-苯基-3-吡啶基甲基)苯(1)將5-溴-2-氯苯甲酸以相似于參考例4-(2)的方法處理，得到N-甲氧基-N-甲基-5-溴-2-氯苯甲酰胺的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 278/280(M+H)。
(2)將上述N-甲氧基-N-甲基-5-溴-2-氯苯甲酰胺及2，5-二溴吡啶以相似于參考例31-(4)的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯苯基6-溴-3-吡啶基酮的淡黃色固體。APCI-Mass m/Z374/376(M+H)。
(3)將上述5-溴-2-氯苯基6-苯基-3-吡啶基酮及苯基硼酸以相似于參考例20-(1)的方法處理，產(chǎn)生5-溴-2-氯苯基6-苯基-3-吡啶基酮的黃色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 372/374(M+H)。
(4)將上述5-溴-2-氯苯基6-苯基-3-吡啶基酮以相似于參考例14-(1)的方法處理，產(chǎn)生所預(yù)期的5-溴-2-氯-1-(6-苯基-3-吡啶基甲基)苯的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z358/360(M+H)。
參考例1365-溴-2-氯-1-(6-異丙基氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將參考例132-(1)中所得的5-溴-2-氯-1-(6-羥基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯及2-碘丙烷以相似于參考例132-(2)的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 395/397(M+H)。
參考例1374-溴-1-氟-2-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)萘(1)將2，2，6，6-四甲基哌啶(4.13毫升)的四氫呋喃(40毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并滴加正丁基鋰(2.44M己烷溶液，10.0毫升)于其中。于相同溫度下攪拌混合物30分鐘，并于-78℃下滴加1-溴-4-氟萘(5.0克)的四氫呋喃(20毫升)溶液。于相同溫度下攪拌混合物1小時(shí)，并于-78℃下滴加N，N-二甲基甲酰胺(5.16毫升)。使混合物于相同溫度下攪拌1時(shí)，并添加飽和氯化銨水溶液于其中，再以乙酸乙酯萃取混合物。將萃取物以水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。使殘余物自二異丙基醚及己烷結(jié)晶以產(chǎn)生4-溴-1-氟-2-萘醛(4.43克)的淡黃色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 267/269(M+NH4)。
(2)將上述4-溴-1-氟-2-萘醛及2-(2-吡啶基)噻吩以相似于參考例120的方法處理，產(chǎn)生所預(yù)期的4-溴-1-氟-2-(5-(2-吡啶基)-2-噻吩基甲基)萘的無(wú)色粉末。APCI-Massm/Z 398/400(M+H)。
參考例1385-溴-2-氯-1-(6-乙基-3-吡啶基甲基)苯(1)將參考例135-(2)中所得的5-溴-2-氯苯基6-溴-3-吡啶基酮(3.2克)溶于四氫呋喃(80毫升)，并添加三乙基鋁(1.0M己烷溶液，9.9毫升)、四(三苯基膦)鈀(0)(570毫克)及氯化鈰(III)(7.3克)于其中，使該混合物于30℃攪拌1.5小時(shí)。以甲醇稀釋反應(yīng)混合物，并使用飽和碳酸氫鈉水溶液將反應(yīng)溶液堿化。濾除不溶物，并以乙酸乙酯萃取濾液，經(jīng)硫酸鎂干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝99∶1至85∶15)純化，產(chǎn)生5-溴-2-氯苯基6-乙基-3-吡啶基酮(1.98克)的無(wú)色固體。APCI-Mass m/Z 324/326(M+H)。
(2)將上述5-溴-2-氯苯基6-乙基-3-吡啶基酮以相似于參考例14-(1)的方法處理，產(chǎn)生所預(yù)期的5-溴-2-氯-1-(6-乙基-3-吡啶基甲基)苯的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z310/312(M+H)。
參考例1396-乙基苯并[b]噻吩
(1)將4-溴-2-氟苯甲醛及巰基乙酸乙酯以相似于參考例31-(1)的方法處理，產(chǎn)生6-溴-2-乙氧基羰基苯并[b]噻吩的無(wú)色固體。
(2)將上述6-溴-2-乙氧基羰基苯并[b]噻吩以相似于參考例138-(1)的方法處理，產(chǎn)生6-乙基-2-乙氧基羰基苯并[b]噻吩的無(wú)色油狀物。APCI-Mass m/Z 235(M+H)。
(3)將上述6-乙基-2-乙氧基羰基苯并[b]噻吩(1.26克)溶于四氫呋喃(4毫升)及甲醇(8毫升)，并添加氫氧化鋰一水合物(677毫克)于其中，使該混合物于室溫下攪拌一夜。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于水中，并使用10％鹽酸水溶液使溶液呈酸性。過(guò)濾收集沉淀，并以水洗滌，產(chǎn)生6-乙基苯并[b]噻吩-2-基羧酸(1.15克)的無(wú)色結(jié)晶。ESI-I-Mass m/Z 205(M-H)。
(4)將上述6-乙基苯并[b]噻吩-2-基羧酸以相似于參考例47-(2)的方法處理，產(chǎn)生所預(yù)期的6-乙基苯并[b]噻吩的無(wú)色油狀物。
參考例1405-溴-2-氯-1-(1-氧代基-2-異二氫氮茚基甲基)苯(1)將5-溴-2-氯苯甲醇(3.0克)溶于甲苯(30毫升)，并添加亞硫酰氯(2.35毫升)及吡啶(2滴)于其中，使該混合物于100℃加熱攪拌2小時(shí)。將混合物冷卻，以飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，并經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑以產(chǎn)生5-溴-2-氯苯甲基氯(3.34克)的淡棕色油狀物，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而用于隨后的步驟。
(2)將上述5-溴-2-氯苯甲基氯(3.34克)溶于N，N-二甲基甲酰胺(30毫升)，并添加鄰苯二甲酰亞胺鉀(2.63克)于其中，使該混合物于70℃加熱攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入水中，并以乙酸以酯萃取混合物。將萃取物經(jīng)鹽水洗滌，再以硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并使殘余物用二異丙基醚結(jié)晶，產(chǎn)生5-溴-2-氯-1-(鄰苯二甲酰亞胺-2-基甲基)苯(3.33克)的無(wú)色結(jié)晶。APCI-Mass m/Z 350/352(M+H)。
(3)將上述5-溴-2-氯-1-(鄰苯二甲酰亞胺-2-基甲基)苯(4.3克)溶于醋酸(43毫升)，并添加鋅粉(8.02克)于其中，使該混合物回流加熱3天。將混合物冷卻，以氯仿稀釋，并使用氫氧化鈉水溶液將其堿化。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，并減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝6∶1至4∶1)純化，產(chǎn)生所預(yù)期的5-溴-2-氯-1-(1-氧代基-2-異二氫氮茚基甲基)苯(1.39克)的無(wú)色粉末。APCI-Mass m/Z 336/338(M+H)。
參考例1415-溴-2-氯-1-(1-苯基-4-吡唑基甲基)苯(1)將1-苯基-4-溴吡唑(參見(jiàn)M.A.Khan，et al.，Can.J.Chem.，(1963)41 1540)(2.23克)的乙醚(30毫升)溶液于氬氣氣氛下冷卻至-78℃，并滴加正丁基鋰(1.59M己烷溶液，6.9毫升)于其中。使該混合物于-20℃至-10℃攪拌5小時(shí)，并于相同溫度下滴加得自參考例16-(1)的5-溴-2-氯苯甲醛(2.19克)的乙醚(30毫升)溶液。將混合物于相同溫度攪拌30分鐘，并添加四氫呋喃(30毫升)，再使混合物于0℃攪拌30分鐘。添加飽和氯化銨水溶液于其中，并以乙酸乙酯萃取混合物。萃取物經(jīng)鹽水洗滌再經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物以硅膠柱色譜法(己烷∶乙酸乙酯＝83∶17至80∶20)純化，產(chǎn)生5-溴-2-氯苯基-1-苯基-4-吡唑基甲醇(831毫克)的黃色油狀物。APCI-Mass m/Z363/365(M+H)。
(2)將上述5-溴-2-氯苯基-1-苯基-4-吡唑基甲醇以相似于參考例120-(2)的方法處理，產(chǎn)生所預(yù)期的5-溴-2-氯-1-(1-苯基-4-吡唑基甲基)苯的無(wú)色粉末。APCI-Massm/Z 347/349(M+H)。
參考例1425-溴-2-氯-1-(6-正丙基氧基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將參考例132-(1)中所得的5-溴-2-氯-1-(6-羥基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯及1-溴丙烷以相似于參考例132-(2)的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z 395/397(M+H)。
參考例1435-溴-2-氯-1-(6-(2-氟乙基氧基)苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯將參考例132-(1)中所得的5-溴-2-氯-1-(6-羥基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯及1-溴-2-氯乙烷以相似于參考例132-(2)的方法處理，產(chǎn)生目標(biāo)化合物。APCI-Mass m/Z399/401(M+H)。
權(quán)利要求
1.一種如下式的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥 式中環(huán)A與環(huán)B表示下列其中一種(1)環(huán)A為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)或可視需要被取代的苯環(huán)，(2)環(huán)A為可視需要被取代的苯環(huán)，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)，或可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)，其中Y連接至所述稠和雜雙環(huán)的雜環(huán)上，或(3)環(huán)A為可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)，其中糖部分X-(糖)及-Y-(環(huán)B)部分均位于所述稠和雜雙環(huán)的相同雜環(huán)上，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)或可視需要被取代的苯環(huán)；X為碳原子或氮原子；及Y為-(CH2)n-(其中n是1或2)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)是可視需要被1至5個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和的單環(huán)雜環(huán)鹵原子、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、磺酸基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、環(huán)炔基氧基、芳基氧基、雜環(huán)基氧基、烷?；?、烯基羰基、炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、環(huán)炔基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷氧羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、環(huán)烷基氧基羰基、環(huán)烯基氧基羰基、環(huán)炔基氧基羰基；芳基氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、烷?；趸⑾┗驶趸?、炔基羰基氧基、環(huán)烷基羰基氧基、環(huán)烯基羰基氧基、環(huán)炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環(huán)基羰基氧基、烷硫代基、烯基硫代基、炔基硫代基、環(huán)烷基硫代基、環(huán)烯基硫代基、環(huán)炔基硫代基、芳基硫代基、雜環(huán)基硫代基、氨基、單-或二-烷氨基、單-或二-烷?；被?、單-或二-烷氧羰基氨基、單-或二-芳基羰基氨基、烷基亞磺?；被?、烷基磺酰基氨基、芳基亞磺酰基氨基、芳基磺?；被被柞；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、單-或二-芳基氨基甲酰基、烷基亞磺?；⑾┗鶃喕酋；⑷不鶃喕酋；?、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)烯基亞磺?；h(huán)炔基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；?、雜環(huán)基亞磺酰基、烷基磺?；⑾┗酋；⑷不酋；h(huán)烷基磺?；h(huán)烯基磺?；h(huán)炔基磺?；?、芳基磺?；半s環(huán)基磺酰基；該可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被1至5個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、硝基、氰基、氧代基、羥基、巰基、羧基、磺酸基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基-甲基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、環(huán)炔基氧基、芳基氧基、雜環(huán)基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基-羰基、環(huán)炔基-羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷氧羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基-羰基、環(huán)烷基氧基羰基、環(huán)烯基氧基-羰基、環(huán)炔基氧基羰基；芳基氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、烷酰基氧基、烯基羰基氧基、炔基羰基氧基、環(huán)-烷基羰基氧基、環(huán)烯基羰基氧基、環(huán)-炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環(huán)基-羰基氧基、烷硫代基、烯基硫代基、炔基硫代基、環(huán)烷基硫代基、環(huán)烯基硫代基、環(huán)炔基硫代基、芳基硫代基、雜環(huán)基硫代基、氨基、單-或二-烷氨基、單-或二-烷?；?氨基、單-或二-烷氧羰基氨基、單-或二-芳基羰基氨基、烷基亞磺?；被?、烷基-磺?；被⒎蓟鶃喕酋；被?、芳基磺?；被?、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、單-或二-芳基氨基甲?；⑼榛鶃喕酋；?、烯基亞磺?；⑷不鶃喕酋；?、環(huán)烷基亞磺?；?、環(huán)-烯基亞磺?；h(huán)炔基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；㈦s環(huán)基亞磺?；?、烷基磺酰基、烯基磺?；?、炔基磺?；h(huán)烷基磺?；?、環(huán)-烯基磺?；?、環(huán)炔基磺?；⒎蓟酋；半s環(huán)基磺?；患霸摽梢曅枰蝗〈谋江h(huán)表示可視需要被1至5個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子、硝基、氰基、羥基、巰基、羧基、磺酸基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基、雜環(huán)基、烷氧基、烯基氧基、炔基氧基、環(huán)烷基氧基、環(huán)烯基氧基、環(huán)炔基氧基、芳基氧基、雜環(huán)基氧基、烷酰基、烯基羰基、炔基羰基、環(huán)烷基羰基、環(huán)烯基羰基、環(huán)炔基羰基、芳基羰基、雜環(huán)基羰基、烷氧羰基、烯基氧基羰基、炔基氧基羰基、環(huán)烷基氧基羰基、環(huán)烯基氧基羰基、環(huán)炔基氧基羰基；芳基氧基羰基、雜環(huán)基氧基羰基、烷?；趸⑾┗驶趸?、炔基羰基氧基、環(huán)烷基羰基氧基、環(huán)烯基羰基氧基、環(huán)炔基羰基氧基、芳基羰基氧基、雜環(huán)基羰基氧基、烷硫代基、烯基硫代基、炔基硫代基、環(huán)烷基硫代基、環(huán)烯基硫代基、環(huán)炔基硫代基、芳基硫代基、雜環(huán)基硫代基、氨基、單-或二-烷氨基、單-或二-烷?；被?、單-或二-烷氧羰基氨基、單-或二-芳基羰基氨基、烷基亞磺?；被⑼榛酋；被⒎蓟鶃喕酋；被⒎蓟酋；被?、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲酰基、單-或二-芳基氨基甲?；?、烷基亞磺酰基、烯基亞磺?；⑷不鶃喕酋；?、環(huán)烷基亞磺酰基、環(huán)烯基亞磺?；h(huán)炔基亞磺?；⒎蓟鶃喕酋；㈦s環(huán)基亞磺?；?、烷基磺酰基、烯基磺?；?、炔基磺?；h(huán)烷基磺?；?、環(huán)烯基磺?；?、環(huán)炔基磺?；?、芳基磺酰基及雜環(huán)基磺?；喭榛?、亞烷基氧基、亞烷基二氧基及亞烯基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷氨基、烷?；被?、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；?、烷酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺?；被?、烷基亞磺?；?、烷基磺酰基、芳基磺酰基、雜環(huán)基及氧代基；該可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷氨基、烷?；被?、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；⑼轷；⑼榛酋；被⒎蓟酋；被⑼榛鶃喕酋；?、烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜環(huán)基及氧代基；以及該可視需要被取代的苯環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、芳基、芳基氧基、芳基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；⑼轷；?、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基亞磺?；⑼榛酋；⒎蓟酋；㈦s環(huán)基、亞烷基、亞烷基氧基、亞烷基二氧基及亞烯基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫代基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；被?、單-或二-烷氨基、烷?；被⑼檠豸驶被?、氨基磺?；?、單-或二-烷基-氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?或二-烷基氨基甲?；⑼榛酋；被?、苯基、苯氧基、苯基磺?；被⒈交酋；?、雜環(huán)基及氧代基；該可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷硫代基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、氨基、單-或二-烷氨基、烷?；被⑼檠豸驶被?、氨基磺?；?或二-烷基氨基磺?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲?；?、烷?；⑼榛酋；被⒈交?、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺?；?、雜環(huán)基及氧代基；以及該可視需要被取代的苯環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷?；⑼榱虼?、烷基磺?；⑼榛鶃喕酋；?、氨基、單-或二-烷氨基、烷?；被⑼檠豸驶被?、氨基磺?；?、單-或二-烷基氨基磺?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺?；被?、苯基、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺酰基、雜環(huán)基、亞烷基及亞烯基；其中，該位于不飽和單環(huán)雜環(huán)、不飽和稠和雜雙環(huán)及苯環(huán)上的取代基可再被由1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代鹵原子、羥基、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷酰基、烷硫代基、烷基磺?；?、單-或二-烷氨基、羧基、烷氧羰基、苯基、亞烷基二氧基、亞烷基氧基及氧代基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、氰基、烷基、烷氧基、烷?；?、單-或二-烷氨基、烷?；被?、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；⒈交?、雜環(huán)基及氧代基；該可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、氰基、烷基、烷氧基、烷?；?、單-或二-烷氨基、烷酰基氨基、烷氧羰基氨基、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲酰基、苯基、雜環(huán)基及氧代基；以及該可視需要被取代的苯環(huán)表示可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子、氰基、烷基、烷氧基、烷酰基、單-或二-烷氨基、烷?；被⑼檠豸驶被?、羧基、烷氧羰基、氨基甲酰基、單-或二-烷基氨基甲?；?、苯基、雜環(huán)基、亞烷基及亞烯基；其中，該位于不飽和單環(huán)雜環(huán)、不飽和稠和雜雙環(huán)及苯環(huán)上的取代基可再被由1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷酰基、單-或二-烷氨基、羧基、羥基、苯基、亞烷基二氧基、亞烷基氧基及烷氧羰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，環(huán)A與環(huán)B表示(1)環(huán)A為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷?；?、烷硫代基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；?、氨基、單-或二-烷氨基、氨基磺?；?、單-或二-烷基氨基磺?；?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、烷基磺酰基氨基、苯基、苯氧基、苯基磺?；被⒈交酋；?、雜環(huán)基及氧代基，及環(huán)B為分別可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、不飽和稠和雜雙環(huán)或苯環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷酰基、烷硫代基、烷基磺酰基、烷基亞磺?；被?、單-或二-烷氨基、氨基磺?；?或二-烷基氨基磺?；Ⅳ然?、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、烷基磺?；被⒈交?、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺?；?、雜環(huán)基、亞烷基及亞烯基；或(2)環(huán)A為可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷?；⑼榱虼?、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、氨基、單-或二-烷氨基、烷酰基氨基、氨基磺酰基、單-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲酰基、烷基磺?；被⒈交?、苯氧基、苯基磺?；被?、苯基磺?；㈦s環(huán)基、亞烷基及亞烯基，以及環(huán)B為分別可視需要被1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)鹵原子、羥基、氰基、硝基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、烷氧基、烷?；?、烷硫代基、烷基磺?；?、烷基亞磺?；?、氨基、單-或二-烷氨基、氨基磺酰基、單-或二-烷基氨基磺酰基、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；?、烷基磺?；被⒈交?、苯氧基、苯基磺酰基氨基、苯基磺酰基、雜環(huán)基、亞烷基及氧代基；其中，該位于環(huán)A及環(huán)B上的取代基可再被由1至3個(gè)分別獨(dú)立選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷?；?或二-烷氨基、羧基、羥基、苯基、亞烷基二氧基、亞烷基氧基及烷氧羰基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，Y為-CH2-且表示連結(jié)于環(huán)A的3-位，而X則位于1-位，環(huán)A為被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、鹵原子、低級(jí)烷氧基、苯基及低級(jí)亞烯基，以及環(huán)B為分別被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、苯基-低級(jí)烷基、鹵原子、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、苯基、鹵苯基、氰基苯基、低級(jí)烷基苯基、鹵代低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷氧基苯基、鹵代低級(jí)烷氧基苯基、低級(jí)亞烷基二氧基苯基、低級(jí)亞烷基氧基苯基、單-或二-低級(jí)烷基氨基苯基、雜環(huán)基、鹵雜環(huán)基、氰基雜環(huán)基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)烷氧基雜環(huán)基及單-或二-低級(jí)烷基氨基雜環(huán)基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，Y為-CH2-且連結(jié)于環(huán)A的3-位，而X則位于1-位，環(huán)A為被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)低級(jí)烷基、鹵原子、低級(jí)烷氧基及氧代基，以及環(huán)B為(a)被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯環(huán)低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、鹵原子、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、苯基、鹵苯基、氰基苯基、低級(jí)烷基苯基、鹵代低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷氧基苯基、鹵代低級(jí)烷氧基苯基、雜環(huán)基、鹵雜環(huán)基、氰基雜環(huán)基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)烷氧基雜環(huán)基或(b)分別被1至3個(gè)選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或不飽和稠和雜雙環(huán)低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、鹵原子、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、苯基、鹵苯基、氰基苯基、低級(jí)烷基苯基、鹵代低級(jí)烷基苯基、低級(jí)烷氧基苯基、鹵代低級(jí)烷氧基苯基、雜環(huán)基、鹵雜環(huán)基、氰基雜環(huán)基、低級(jí)烷基雜環(huán)基、低級(jí)烷氧基雜環(huán)基及低級(jí)烷氧基雜環(huán)基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該不飽和單環(huán)雜環(huán)為呋喃、噻吩、噁唑、異噁唑、三唑、四唑、吡唑、吡啶、嘧啶、吡嗪、二氫異噁唑、二氫吡啶或噻唑；以及該不飽和稠和雜雙環(huán)為二氫吲哚、異二氫吲哚、苯并噻唑、苯并噁唑、吲哚、吲唑、喹啉、異喹啉、苯并噻吩、苯并呋喃、噻吩并噻吩或二氫異喹啉。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽類或其前藥，其中，環(huán)A為 或 式中R1a、R2a、R3a、R1b、R2b及R3b各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、羥基、烷氧基、烷基、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、烯基、炔基、環(huán)烷基、亞環(huán)烷基甲基、環(huán)烯基、環(huán)烷氧基、苯基、苯基烷氧基、氰基、硝基、氨基、單-或二-烷氨基、烷?；被?、羧基、烷氧羰基、氨基甲?；?、單-或二-烷基氨基甲?；⑼轷；?、烷基磺酰基氨基、苯基磺酰基氨基、烷基亞磺酰基、烷基磺酰基或苯基磺?；约碍h(huán)B為 或 式中R4a及R5a各自分別獨(dú)立為氫原子，鹵原子，羥基，烷氧基，烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥烷基，烷氧基烷基，苯基烷基，烷氧基烷氧基，羥基烷氧基，烯基，炔基，環(huán)烷基，亞環(huán)烷基甲基，環(huán)烯基，環(huán)烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，氰基，硝基，氨基，單-或二-烷氨基，烷?；被然?，烷氧羰基，氨基甲?；瑔?或二-烷基氨基甲?；?，烷?；榛酋；被交酋；被?，烷基亞磺?；?，烷基磺酰基，苯基磺?；?，視需要被鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、亞烷基二氧基、亞烷基氧基或單-或二-烷氨基取代的苯基，或視需要被鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基取代的雜環(huán)基，或R4a及R5a的末端相互鍵結(jié)形成亞烷基；以及R4b、R5b、R4c及R5c各自分別獨(dú)立為氫原子，鹵原子，羥基，烷氧基，烷基，鹵代烷基，鹵代烷氧基，羥烷基，烷氧基烷基，苯基烷基，烷氧基烷氧基，羥基烷氧基，烯基，炔基，環(huán)烷基，亞環(huán)烷基甲基，環(huán)烯基，環(huán)烷氧基，苯氧基，苯基烷氧基，氰基，硝基，氨基，單-或二-烷氨基，烷?；被?，羧基，烷氧羰基，氨基甲酰基，單-或二-烷基氨基甲?；?，烷酰基，烷基磺酰基氨基，苯基磺?；被?，烷基亞磺?；榛酋；?，苯基磺?；?，視需要被鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、亞甲基二氧基、亞乙氧基或單-或二-烷氨基取代的苯基，或視需要被鹵原子、氰基、烷基、鹵代烷基、烷氧基或鹵代烷氧基取代的雜環(huán)基。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，R1a、R2a、R3a、R1b、R2b及R3b各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或苯基；R4a及R5a各自分別獨(dú)立為氫原子，鹵原子，低級(jí)烷基，鹵代低級(jí)烷基，苯基-低級(jí)烷基，視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、亞甲基二氧基、亞乙氧基或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基，或視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，或R4a及R5a的末端相互結(jié)合形成低級(jí)亞烷基；以及R4b、R5b、R4c及R5c各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，環(huán)B為 式中R4a為視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基、亞甲基二氧基、亞乙氧基或單-或二-低級(jí)烷基氨基取代的苯基；或視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，以及R5a為氫原子，或R4a及R5a的末端相互結(jié)合形成低級(jí)亞烷基。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，環(huán)A為 式中R1a為鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，且R2a及R3a為氫原子；以及環(huán)B為 式中R4a為視需要被選自下列基團(tuán)所構(gòu)成的組中的取代基取代的苯基鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵代低級(jí)烷氧基及單-或二-低級(jí)烷基氨基；或視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基，以及R5a為氫原子，且Y為-CH2-。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，R4a為視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基取代的苯基；或視需要被鹵原子、氰基、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的雜環(huán)基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該雜環(huán)基為噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、噻唑基、喹啉基或四唑基。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，環(huán)A為 式中R1a為鹵原子、低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基，R2a及R3a為氫原子；以及環(huán)B為 式中R4b及R5b各自分別獨(dú)立為氫原子、鹵原子、低級(jí)烷基、鹵代低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基或鹵代低級(jí)烷氧基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中，該化合物選自下列所構(gòu)成的組中1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(6-乙基苯并[b]噻吩-2-基甲基)苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(5-噻唑基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-(5-苯基-2-噻吩基-甲基)苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(3-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(4-氰基苯基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-氯-3-[5-(6-氟-2-吡啶基)-2-噻吩基甲基]苯；1-(β-D-吡喃葡萄糖基)-4-甲基-3-[5-(3-二氟甲基-苯基)-2-噻吩基甲基]苯；其醫(yī)藥上可接受的鹽；以及其前藥。
18.一種醫(yī)藥組合物，其中含有根據(jù)權(quán)利要求1至17中的任一項(xiàng)所述的化合物、或其醫(yī)藥上可接受的鹽、或其前藥，以及醫(yī)藥上可接受的載劑或稀釋劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物，其中還含有另一種抗糖尿病藥物。
20.一種用于治療或延緩下列病癥的進(jìn)展或發(fā)病的方法糖尿病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、糖尿病神經(jīng)病變、糖尿病腎病、延遲性傷口愈合、胰島素阻抗、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸的血水平過(guò)高、甘油的血水平過(guò)高、高血脂癥、肥胖癥、高甘油三脂血癥、X綜合癥、糖尿病并發(fā)癥、動(dòng)脈粥樣硬化或高血壓，包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥。
21.一種治療第1及第2型糖尿病的方法，包括對(duì)需要治療的哺乳動(dòng)物單獨(dú)投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，或者與其他抗糖尿病劑、用于治療糖尿病并發(fā)癥的藥劑、抗肥胖劑、抗高血壓劑、抗血小板劑、抗動(dòng)脈粥樣硬化劑及/或高血脂癥藥劑聯(lián)合投藥。
22.一種如下式的化合物 式中R11b、R11c及R11d各自分別獨(dú)立為羥基或其酯的保護(hù)基。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中，該酯為如下式的化合物 式中R11b、R11c及R11d與權(quán)利要求22的定義相同，R14為低級(jí)烷基，以及m為0或1。
24.一種如下式的化合物 式中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1定義相同，R11b、R11c與R11d與權(quán)利要求22定義相同。
25.一種如式(II-a)的化合物 式中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1定義相同，R11b、R11c與R11d與權(quán)利要求22定義相同。
26.一種用于制備式I化合物的方法 式中環(huán)A、環(huán)B、X與Y與權(quán)利要求1的定義相同，該方法包括將式II化合物脫保護(hù) 式中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1定義相同，R11a為氫原子或羥基的保護(hù)基，以及R11b、R11c與R11d各自分別獨(dú)立為羥基的保護(hù)基。
27.一種用于制備式I-a化合物的方法 式中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1定義相同，該方法包括將式III化合物還原 式中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1的定義相同，R12為低級(jí)烷基。
28.一種用于制備式I-a化合物的方法 式中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1定義相同，該方法包括將式VII-a化合物與式X的硼酸化合物耦合 式VII-a中環(huán)A、環(huán)B與Y與權(quán)利要求1定義相同，R13a為溴原子或碘原子， 式X中R11b、R11c與R11d各自分別獨(dú)立為羥基或其酯的保護(hù)基；水合所得的式IX化合物 式中的符號(hào)如上述所定義；并從所得的式II-a化合物中將保護(hù)基脫去 式中的符號(hào)如上述所定義。
全文摘要
一種如下式(1)所示的化合物、其醫(yī)藥上可接受的鹽或其前藥，其中環(huán)A與環(huán)B是(1)環(huán)A為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)或可視需要被取代的苯環(huán)；(2)環(huán)A為可視需要被取代的苯環(huán)，且環(huán)B為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)或可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)，或(3)環(huán)A為可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)，且環(huán)B分別獨(dú)立為可視需要被取代的不飽和單環(huán)雜環(huán)、可視需要被取代的不飽和稠和雜雙環(huán)或可視需要被取代的苯環(huán)；X為碳原子或氮原子；Y為－(CH
文檔編號(hào)C07H19/048GK1829729SQ20048002200
公開(kāi)日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2004年7月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月1日
發(fā)明者野村純弘, 川西英治, 植田喜一郎 申請(qǐng)人:田邊制藥株式會(huì)社