專利名稱：作為d的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的優(yōu)選式(I)配體的D3和D2多巴胺受體亞型和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物，還涉及其制備方法，含有它們的藥物組合物，以及它們?cè)谥委熀?或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病癥中的用途。
現(xiàn)有技術(shù)的描述環(huán)己烷衍生物描述在專利申請(qǐng)WO99/67206中，用于疼痛的治療。
以上出版物中提及的化合物沒有被公開、甚至沒有被暗示對(duì)多巴胺D3和/或D2受體有活性。
發(fā)明概述令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，與已知的上述結(jié)構(gòu)類似的化合物大不相同，本發(fā)明的新的式(I)衍生物對(duì)多巴胺D3受體具有高度或者極高的親和力，對(duì)多巴胺D2受體具有中度到高度親和力，而且D3親和力總是同時(shí)比D2親和力高5到200倍。另外，該化合物對(duì)其它受體例如α-受體甚至具有較高的選擇性。當(dāng)調(diào)節(jié)D3和D2受體的有益效果要同時(shí)出現(xiàn)而不出現(xiàn)各個(gè)受體作用的已知缺點(diǎn)時(shí)，上述特殊比例所帶來的雙重(即D3和D2)受體功能拮抗作用是特別重要的。
具有式(I)結(jié)構(gòu)的這種類型的新分子在本申請(qǐng)中將進(jìn)一步被稱作“具有D3優(yōu)選性的D3/D2配體”。
本發(fā)明涉及具有(硫代)氨基甲?；鶄?cè)鏈的新的式(I)環(huán)己烷衍生物
其中R1和R2獨(dú)立地代表選自氫、烷基、芳基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳?；娜〈?，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物，還涉及其制備方法，含有它們的藥物組合物，以及它們?cè)谥委熀?或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病癥中的用途，例如精神病(如精神分裂癥、情感分裂性精神障礙等)，藥物(如酒精、可卡因和尼古丁、類鴉片等)濫用，伴隨有認(rèn)知缺損的精神分裂癥，輕度到中度認(rèn)知缺陷，癡呆，伴隨有癡呆的精神病狀況，進(jìn)食障礙(如神經(jīng)性貪食癥等)，注意力缺陷疾病，兒童多動(dòng)癥，精神病性抑郁癥，躁狂癥，妄想狂樣和妄想類障礙，運(yùn)動(dòng)障礙(如帕金森病、精神抑制引起的帕金森綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)，焦慮，性功能障礙，睡眠障礙，嘔吐，攻擊，孤獨(dú)癥。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及具有(硫代)氨基甲?；鶄?cè)鏈的新的式(I)環(huán)己烷衍生物
其中R1和R2獨(dú)立地代表選自氫、烷基、鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、芳?；娜〈?，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
當(dāng)R1和/或R2代表烷基時(shí)，烷基部分可以是包含1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧羰基、芳基，優(yōu)選苯基或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代。
R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)，它可以是飽和或不飽和的任選取代的單環(huán)或雙環(huán)，它還可含選自O(shè)、N或S的雜原子。雜環(huán)基團(tuán)優(yōu)選是吡咯烷基。
當(dāng)R1和/或R2代表鏈烯基時(shí)，鏈烯基部分可含2到7個(gè)碳原子和1到3個(gè)雙鍵。
當(dāng)R1和/或R2代表芳基時(shí)，芳基部分可選自任選取代的單-、二-或三環(huán)芳基，例如苯基、萘基、芴酮基或蒽醌基，優(yōu)選苯基或萘基。芳基部分可被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、芳基、C1-6烷硫基、鹵素或氰基取代。芳基如上定義。
當(dāng)R1和/或R2代表環(huán)烷基時(shí)，環(huán)烷基部分可選自任選任選取代的單-、二-或三環(huán)環(huán)烷基，例如環(huán)己基或金剛烷基。
當(dāng)R1和/或R2代表芳?；鶗r(shí)，這里的芳基部分如上定義，優(yōu)選苯基。
本發(fā)明還涉及式(I)化合物和酸形成的鹽。
有機(jī)酸和無機(jī)酸都可用于形成酸加成鹽。合適的無機(jī)酸可以是例如鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸。典型的單價(jià)有機(jī)酸可以是例如甲酸、乙酸、丙酸和各種丁酸、戊酸和癸酸。典型的二價(jià)有機(jī)酸可以是例如草酸、丙二酸、馬來酸、富馬酸和琥珀酸。也可以使用其它有機(jī)酸，例如羥酸如檸檬酸、酒石酸，或者芳香羧酸如苯甲酸或水楊酸，以及脂肪族或芳香族的磺酸如甲磺酸、naphtalenesulfonic acid和對(duì)甲苯磺酸。特別有用的一組酸加成鹽是其中酸組分本身是生理學(xué)可接受的，并且在施用劑量下沒有治療作用或者對(duì)活性成分的效果沒有不利影響的那些鹽。這些酸加成鹽是藥學(xué)可接受的酸加成鹽。不屬于藥學(xué)可接受的酸加成鹽之所以用于本發(fā)明的原因在于，在某些情況下，它們可以有利于所需要的化合物的純化和分離。
式(I)化合物的溶劑化物和/或水合物也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
就環(huán)己烷環(huán)的構(gòu)型而言，式(I)化合物存在順式和反式異構(gòu)體。這些異構(gòu)體及其混合物同樣在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。本發(fā)明化合物優(yōu)選是反式構(gòu)型。
當(dāng)化合物包含C2-7鏈烯基時(shí)，某些式(I)化合物可以存在順式和/或反式異構(gòu)體。這些異構(gòu)體同樣在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，包括所有的這些異構(gòu)體及其混合物。
某些式(I)化合物也可以作為立體異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體存在。這些異構(gòu)體及其混合物同樣在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
由于本發(fā)明還涉及式(I)化合物與酸形成的鹽，特別是與藥學(xué)可接受的酸形成的鹽，即使沒有單獨(dú)指明，式(I)化合物的含義也應(yīng)理解為游離堿或鹽。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物是那些式(I)化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧羰基、芳基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)，它可以是飽和或不飽和的任選取代的單環(huán)或雙環(huán)，它還可含選自O(shè)、N或S的雜原子，或含1到3個(gè)雙鍵的C2-7鏈烯基，或單-、二-或三環(huán)芳基，優(yōu)選任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷?；?、芳基、C1-6烷硫基、鹵素或氰基取代的苯基或萘基，或任選取代的單-、二-或三環(huán)環(huán)烷基，或芳?；?；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
本發(fā)明特別優(yōu)選的化合物是那些式(I)化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧羰基、苯基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)，優(yōu)選吡咯烷基環(huán)，或含1個(gè)雙鍵的C2-7鏈烯基，或任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷?；⒎蓟?、C1-6烷硫基、鹵素或氰基取代的苯基或萘基，或環(huán)己基或金剛烷基，或苯甲?；籜代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
本發(fā)明最顯著的化合物是那些式(I)化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被C1-6烷氧羰基或苯基取代，或者R1和R2形成吡咯烷基環(huán)；烯丙基；任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、氰基、或C1-6烷酰基取代的苯基；環(huán)己基；X代表氧或硫；n是1，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
本發(fā)明也涉及含式(I)化合物作為活性成分的藥物組合物。
本發(fā)明的其它主題是含式(I)化合物的藥劑的藥物制備，以及用這些化合物治療和/或預(yù)防的方法，這意味著對(duì)待治療的哺乳動(dòng)物(包括人)施用有效量的本發(fā)明式(I)化合物本身或者含它的藥劑。
本發(fā)明還提供通過在式(II)(硫代)氨基甲酰氯 其中，R1、R2和X如上述式(I)中所描述；和式(III)胺
其中，n的含義如上述式(I)中所描述，或其衍生物之間形成酰胺鍵來制備式(I)化合物的方法(方法A)。
酰胺鍵的形成可用已知方法進(jìn)行，優(yōu)選將適當(dāng)?shù)陌?III)或其鹽混懸或溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或氯化烴或烴)中，在堿(如三乙胺)的存在下使它與適當(dāng)?shù)?硫代)氨基甲酰氯(II)反應(yīng)。反應(yīng)可以有利地在-10℃至60℃下進(jìn)行。反應(yīng)之后進(jìn)行薄層色譜。必需的反應(yīng)時(shí)間是大約6-60h。可以用各種方法進(jìn)行反應(yīng)混合物的后處理。產(chǎn)物可以通過例如結(jié)晶或柱色譜純化。
制備式(I)化合物的其它方法(方法B)是通過在式(IV)異(硫代)氰酸酯R1-N＝C＝X(IV)其中，R1和X的含義如上述式(I)中所描述，和式(III)胺 其中，n的含義如上述式(I)中所描述，或其衍生物之間形成酰胺鍵來制備。
酰胺鍵的形成可用已知方法進(jìn)行，優(yōu)選將適當(dāng)?shù)陌?III)或其鹽混懸或溶解在適當(dāng)?shù)娜軇?如四氫呋喃、二甲基甲酰胺或氯化烴或烴)中，如果需要的話，在堿(如三乙胺)的存在下，使它與適當(dāng)?shù)漠?硫代)氰酸酯(IV)反應(yīng)。反應(yīng)可以有利地在5℃-50℃下進(jìn)行。反應(yīng)之后進(jìn)行薄層色譜。必需的反應(yīng)時(shí)間是大約6-10h。可以用各種方法進(jìn)行反應(yīng)混合物的后處理。產(chǎn)物可以通過例如結(jié)晶或柱色譜純化。
方法B也可以用自動(dòng)并行合成法來進(jìn)行。
制備式(I)化合物的其它方法(方法C)是將式(III)胺原地轉(zhuǎn)化成異(硫代)氰酸酯衍生物，并使后者與式(V)胺 其中，R1和R2如上述式(I)中所描述，或其衍生物反應(yīng)。
上述反應(yīng)可用已知方法進(jìn)行?？稍诜琴|(zhì)子溶劑(如四氫呋喃、氯化烴)中使用適當(dāng)?shù)?硫代)碳酸衍生物(如光氣、三光氣、硫光氣)，在堿(如三乙胺)的存在下，有利地在-5℃到室溫條件下，將胺(III)原地轉(zhuǎn)化成異(硫代)氰酸酯衍生物。在如此得到的溶液或混懸液中加入適當(dāng)?shù)陌?V)的堿或它與有機(jī)酸或無機(jī)酸形成的鹽，其中，R1和R2如上所述。必需的反應(yīng)時(shí)間是2-24小時(shí)?？梢杂酶鞣N方法進(jìn)行反應(yīng)混合物的后處理。產(chǎn)物可以通過例如結(jié)晶或柱色譜純化。
所得到的式(I)(硫)脲可以和酸反應(yīng)，轉(zhuǎn)化成它的鹽，和/或?qū)⒌玫降乃峒映甥}用堿處理，使式(I)(硫)脲解放出來，和/或可以分離順式和/或反式異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，和/或可以轉(zhuǎn)化成它的水合物和/或溶劑化物。
式(II)(硫代)氨基甲酰氯和式(IV)異(硫代)氰酸酯和式(V)胺，其中，R1、R2和X如上所述，是可商購(gòu)的，或者可以用各種已知方法合成。
式(III)胺(其中n＝1)的合成描述在例如WO 03/029233或Bioorg.Med.Chem.Lett.；EN；7；18；1997；2403-2408中。
式(III)胺(其中n＝2)是新化合物，也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
新的式(III)胺(其中n＝2)用上述已知的常規(guī)方法合成。
式(I)化合物也可以用自動(dòng)并行合成法來制備。
式(I)或式(III)化合物或后者的經(jīng)保護(hù)的衍生物的順式和反式異構(gòu)體的分離用常規(guī)方法來進(jìn)行，例如色譜法和/或結(jié)晶法，或者可以從純的順式或反式前體制備式(I)的順式和反式異構(gòu)體。
與已知的抗精神病藥大不相同，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的式(I)化合物對(duì)多巴胺D3受體表現(xiàn)出了高度親和力，對(duì)D2受體有較低的活性，對(duì)腎上腺素能α-1受體有低得多的親和力，很有希望用于治療和/或預(yù)防其中多巴胺D3和/或D2受體參與疾病病理學(xué)從而需要它們調(diào)節(jié)的疾病狀況。
數(shù)種神經(jīng)精神病學(xué)和神經(jīng)變性疾病，例如精神分裂癥、藥物濫用和帕金森病的病理學(xué)中都分別有多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的功能障礙。多巴胺的作用是經(jīng)由至少五種不同的屬于D1-(D1，D5)或D2-(D2，D3，D4)家族的多巴胺受體來介導(dǎo)的。D3受體已經(jīng)在大腦多巴胺能系統(tǒng)中顯示出了特征分布。也就是在某些邊緣結(jié)構(gòu)例如伏核和海馬回嗅覺小島中發(fā)現(xiàn)了高密度。因此，D3受體的優(yōu)先靶向作用可能成為多巴胺能功能的較大程度的選擇性調(diào)節(jié)從而在數(shù)種異常情況例如精神分裂癥、情緒或認(rèn)知功能障礙和成癮(Sokoloff，P.等人Nature，1990，347，146；Schwartz，J.C.等人Clin.Neuropharmacol.1993，16，295；Levant，B.Pharmacol.Rev.1997，49，231)、成癮(Pilla，C.等人Nature 1999，400，371)和帕金森病(Levant，B.等人CNSDrugs 1999，12，391)或疼痛(Levant，B.等人Neurosci.Lett.2001，303，9)中成功的治療介入的有希望的方法。
多巴胺D2受體廣泛分布在大腦中，已知參與眾多生理功能和病理狀況。D2拮抗劑廣泛用作例如抗精神病藥物。然而，也公知D2受體的大量拮抗作用導(dǎo)致了不期望的副作用，例如錐體束外運(yùn)動(dòng)癥狀、精神運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)靜作用或認(rèn)識(shí)障礙。這些副作用嚴(yán)重制約了D2拮抗劑化合物的治療利用(Wong A.H.C.等人Neurosci.Biobehav.Rev.2003，27，269)。
本發(fā)明提供了新的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物，其對(duì)多巴胺D3受體具有高度(低于10nM)或極高(低于1nM)的親和力，同時(shí)對(duì)D2受體具有中度(50-200nM)到高度(1-10nM)親和力，而且D3親和力總是同時(shí)比D2親和力高5到200倍。
本發(fā)明的其它方面提供了治療需要選擇性調(diào)節(jié)多巴胺D3和/或D2受體的疾病的方法，例如精神病(如精神分裂癥、情感分裂性精神障礙等)，伴隨有認(rèn)知缺損的精神分裂癥，輕度到中度認(rèn)知缺陷，癡呆，伴隨有癡呆的精神病狀況，精神病性抑郁癥，躁狂癥，妄想狂樣和妄想類障礙，運(yùn)動(dòng)障礙(如帕金森病、精神抑制引起的帕金森綜合征、遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)，進(jìn)食障礙(如神經(jīng)性貪食癥)，注意力缺陷疾病，兒童多動(dòng)癥，抑郁，焦慮，性功能障礙，睡眠障礙，嘔吐，攻擊，孤獨(dú)癥和藥物濫用，該方法包括給予需要該項(xiàng)治療的患者有效量的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
本發(fā)明還提供了式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物在制備治療需要調(diào)節(jié)多巴胺受體尤其是多巴胺D3和/或D2受體的病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的具有D3優(yōu)選性的D3/D2拮抗劑的優(yōu)選用途是治療精神分裂癥，情感分裂性精神障礙，伴隨有認(rèn)知缺損的精神分裂癥，輕度到中度認(rèn)知缺陷，癡呆，伴隨有癡呆的精神病狀況，精神病性抑郁癥，躁狂癥，妄想狂樣和妄想類障礙，運(yùn)動(dòng)障礙例如帕金森病、精神抑制引起的帕金森綜合征，抑郁，焦慮，藥物濫用(例如可卡因?yàn)E用)。
上述兩種受體-作用的特殊結(jié)合允許同時(shí)表現(xiàn)出D3拮抗作用(例如認(rèn)知增強(qiáng)效果、錐體束外運(yùn)動(dòng)癥狀的抑制、對(duì)藥物濫用的抑制作用)和D2拮抗作用(例如抗精神病效果)的有益作用。
此外，該相同的結(jié)合令人驚奇地導(dǎo)致D2拮抗作用(例如錐體外系癥狀、精神運(yùn)動(dòng)鎮(zhèn)靜作用、認(rèn)識(shí)障礙)的不利特征的抵償。
當(dāng)用作藥物時(shí)，本發(fā)明的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物通常是作為標(biāo)準(zhǔn)藥物組合物給藥。因此本發(fā)明的另一方面提供了藥物組合物，含式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物以及生理學(xué)可接受的載體。
本發(fā)明的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物可通過任何便利的方法給藥，例如通過口服、胃腸外、口腔、舌下、鼻腔、直腸或透皮給藥，藥物組合物相應(yīng)地適用。
當(dāng)口服給藥有活性時(shí)，本發(fā)明的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物可以被制成液體或固體，例如糖漿劑、混懸劑或乳劑、片劑、膠囊以及錠劑。
本發(fā)明的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物的液體制劑通常包括式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物在適當(dāng)?shù)囊后w載體例如水性溶劑如水、乙醇或甘油，或者非水性溶劑如聚乙二醇或油中的混懸劑或溶液。制劑也可包含助懸劑、防腐劑、調(diào)味劑或著色劑。
固體片劑形式的組合物可以使用任何適當(dāng)?shù)某Ｒ?guī)用于制備固體制劑的藥學(xué)載體來制備。這些載體的例子包括硬脂酸鎂、淀粉、乳糖、蔗糖和纖維素等。
固體膠囊形式的組合物可以使用常規(guī)的包囊方法來制備。例如，可以使用標(biāo)準(zhǔn)載體來制備包含活性成分的小藥丸，然后將其填裝入硬明膠膠囊中；擇一地，可以使用任何適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)載體，例如水性樹膠、纖維素、硅酸鹽或油來制備分散劑或混懸劑，然后將分散劑或混懸劑填裝入軟明膠膠囊中。
典型的胃腸外組合物包括本發(fā)明的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物在無菌水性載體或胃腸外可接受的油例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或混懸劑。擇一地，溶液可以是凍干的，然后在即將給藥以前可以用適當(dāng)?shù)娜軇┲貥?gòu)。
用于鼻腔粘膜給藥的含式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物的本發(fā)明組合物可便利地制成氣霧劑、滴劑、凝膠和散劑。本發(fā)明的氣霧劑制劑通常包含式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物在生理學(xué)可接受的水性或非水性溶劑中的溶液或精制混懸劑，通常制成無菌形式的單劑量或多劑量，裝在密封容器中，容器可以采取藥筒的形式，或用霧化裝置再填裝使用。擇一地，密封容器可以是單一的分散裝置，例如單劑量鼻腔吸入器或裝有計(jì)量閥的氣霧劑調(diào)劑器，一旦容器內(nèi)容物已經(jīng)耗盡，就要將該裝置棄置。當(dāng)劑型包含氣霧劑分散器時(shí)，它還包含拋射劑，拋射劑可以是壓縮氣體如壓縮空氣，或有機(jī)拋射劑如氯氟烴。氣霧劑劑型也可以采取泵-噴霧器的形式。含式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物的適用于口腔或舌下給藥的本發(fā)明組合物包括片劑、錠劑和軟錠劑，其中，活性成分與載體例如糖和阿拉伯膠、黃蓍膠或明膠和甘油等一起進(jìn)行制劑。
用于直腸給藥的含式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物的本發(fā)明組合物便利地是含常規(guī)栓劑基質(zhì)例如可可脂的栓劑的形式。
用于透皮給藥的含式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物的本發(fā)明組合物包括軟膏劑、凝膠和貼劑。
含式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物的本發(fā)明組合物優(yōu)選是單位劑量的形式，例如片劑、膠囊或安瓿。
本發(fā)明用于口服給藥的每個(gè)劑量單位優(yōu)選包含按游離堿計(jì)算1-250mg的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
本發(fā)明用于胃腸外給藥的每個(gè)劑量單位優(yōu)選包含按游離堿計(jì)算0.1-2mg的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
本發(fā)明生理學(xué)可接受的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物通常可以按每日劑量療法給藥(對(duì)于成人患者)，例如1mg-500mg、優(yōu)選10mg-400mg、例如10mg-250mg的口服劑量，或者0.1mg-100mg、優(yōu)選0.1mg-50mg、例如1-25mg的靜脈內(nèi)、皮下或肌內(nèi)劑量，上述劑量指的是按游離堿計(jì)算的式(I)化合物和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物。本發(fā)明化合物可以每日給藥1到4次。本發(fā)明化合物可以適當(dāng)?shù)亟o藥以持續(xù)治療一段時(shí)間，例如一周或更長(zhǎng)時(shí)間。
生物學(xué)試驗(yàn)方法受體結(jié)合測(cè)定1.D3受體結(jié)合根據(jù)供應(yīng)商的說明(Packard BioScience，BioSignal Packard Inc.Cat.No.6110139，Technical Data Sheet)，使用[3H]-螺哌隆(0.85nM)作為配體，用氟哌啶醇(10μM)測(cè)定非特異性結(jié)合，在大鼠重組D3受體(在Sf9細(xì)胞中表達(dá))上進(jìn)行結(jié)合測(cè)定。
2.D2受體結(jié)合根據(jù)Creese等人(European Journal of Pharmacology 6055-66，1979)的描述，使用[3H]-螺哌隆(0.6nM)作為配體，在大鼠大腦紋狀體膜標(biāo)本上進(jìn)行D2受體結(jié)合測(cè)定。在1μM(+)-布他拉莫的存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。
3.α-1受體結(jié)合根據(jù)Greengrass和Bremmer描述的方法(European Journal ofPharmacology 55323-326，1979)，使用[3H]-prasosin(0.5nM)作為配體，在大鼠大腦皮質(zhì)膜標(biāo)本上進(jìn)行α-1受體結(jié)合研究。在10μM酚妥拉明的存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。
所選擇的本發(fā)明化合物的D3和D2以及α-1受體結(jié)合數(shù)據(jù)列于下表中。
+IC-50介于50-200nM之間++IC-50介于10-50nM之間+++IC-50介于1-10nM之間++++IC-50小于1nM＞200IC-50大于200nM第一代抗精神病藥(如氯丙嗪和氟哌啶醇)的最顯著的副作用是錐體束外癥狀，例如假帕金森綜合征和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙以及直立性低血壓。前兩個(gè)癥狀是大范圍阻斷基底神經(jīng)節(jié)中的D2受體的結(jié)果，而后一個(gè)癥狀是α-1受體拮抗作用的結(jié)果。
上表中的化合物是D3受體的高效力或極高效力的配體(IC-50值分別低于1nM或介于1-10nM之間)，是D2受體的中等效力到高效力的配體，對(duì)D2受體顯示出5-200倍的選擇性(選擇性D2的IC-50除以D3的IC-50)。然而，這種特定比例的高度或極高D3親和力與中度到高度D2親和力的配對(duì)使得保持了D2拮抗劑的有益作用(如抗精神病)，而同時(shí)阻止(通過D3拮抗作用)了大量D2受體阻斷后的不利后果的出現(xiàn)，例如錐體外系癥狀或認(rèn)識(shí)障礙。因此預(yù)期，在本發(fā)明化合物的治療應(yīng)用過程中將不出現(xiàn)與D2受體有關(guān)的不良作用，或該作用將被極大地削弱。另外，該化合物對(duì)腎上腺素能α-1受體具有極低的或者實(shí)際上沒有親和力(各化合物的IC-50大于200nM)，從而具有極高的D3/α-1選擇性(從數(shù)百倍到數(shù)千倍)。從化合物對(duì)腎上腺素能α-1受體極低的或者沒有親和力可以預(yù)期不會(huì)出現(xiàn)心血管副作用(如直立性低血壓)。
通過下列非限制性實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明。
所有中間體和終產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)都用IR、NMR和MS光譜闡明。
實(shí)施例11-(2，3-二氯苯基)-[1，4]二氮雜(原料)將2.25g(10mmol)1-溴-2，3-二氯-苯溶于無水甲苯(50ml)中，加入2.3(11mmol)[1，4]二氮雜卓-1-羧酸叔丁酯，接著加入0.2g BINAP(2，2-雙(二苯基膦基)-1，1′-二萘基(binaphtyl))、85mg三(二亞芐基丙酮)二鈀(0)和1.2g(12mmol)叔丁氧基鈉(sodium-tert-butoxyde)。使反應(yīng)混合物回流八小時(shí)并過濾。用水洗滌有機(jī)層，干燥，并真空蒸發(fā)。色譜法純化剩余物，在10℃下用20ml被氣態(tài)氫氯酸飽和的乙酸乙酯去保護(hù)，過濾沉淀得到2.1g標(biāo)題化合物的鹽酸鹽(產(chǎn)率75％)，182-3℃熔化。
實(shí)施例2反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯-苯基)-六氫-[1，4]二氮雜-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯(中間體)將0.7g(2.5mmol)1-(2，3-二氯苯基)-[1，4]二氮雜鹽酸鹽和0.6g(2.5mmol)反式-2-{1-[4-(N-叔丁氧羰基)氨基]環(huán)己基}-乙醛溶于二氯乙烷(35ml)中，加入0.35ml(2.5mmol)三乙胺，然后逐步加入0.79g(3.7mmol)三乙酸基氫硼化鈉，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物20小時(shí)，然后加入20％碳酸鉀的水溶液(20ml)。分離有機(jī)層，干燥，真空蒸發(fā)至干燥。沉淀物用乙腈重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物1.0g(產(chǎn)率85.8％)，m.p.95-8℃。
實(shí)施例3反式-4-[2-[4-(2，3-二氯-苯基)-六氫-[1，4]二氮雜-1-基]-乙基]-環(huán)己胺(中間體)在10℃下用15ml被氣態(tài)氫氯酸飽和的乙酸乙酯使0.93g(2.1mmol)反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯-苯基)-六氫-[1，4]二氮雜-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-氨基甲酸叔丁酯去保護(hù)，4小時(shí)后過濾沉淀物，得到0.91g標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽(產(chǎn)率98％)，260-6℃熔化。
方法A反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基-3，3-二甲基-脲(化合物1)將1.39g(3mmol)反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基-胺三鹽酸鹽混懸在二氯甲烷(100ml)中，加入三乙胺(2.1ml，15mmol)，接著加入0.30ml(3.3mmol)N，N-二甲基氨基甲酰氯。室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物48小時(shí)，過濾。用水洗滌濾液(2×20ml)，干燥，真空蒸發(fā)。用甲醇重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(0.83g，65％)，212-4℃熔化。
方法B反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-乙基-脲(化合物2)將0.56g(1.2mmol)反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基-胺溶于無水二氯甲烷(20ml)中，加入異氰酸乙酯(0.1ml，1.3mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)混合物4小時(shí)。真空去除溶劑。用水?dāng)嚢枋Ｓ辔?，過濾沉淀物，得到標(biāo)題化合物(0.33g，65％)。熔點(diǎn)235-8℃。
方法C
反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲(化合物1)將0.56g(1.2mmol)反式-4-{2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基-胺三鹽酸鹽混懸在無水二氯甲烷(50ml)中，加入三乙胺(0.77ml，6mmol)，滴入溶于二氯甲烷的0.13g(0.44mmol)三光氣。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，加入鹽酸二甲胺(0.49g，6mmol)，接著加入三乙胺(0.84ml，6mmol)，持續(xù)攪拌20小時(shí)。過濾混合物，用水洗滌濾液，干燥，真空蒸發(fā)。用甲醇重結(jié)晶產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物(0.27g，52％)。熔點(diǎn)212-4℃。
應(yīng)用以上的一種方法制備下列化合物反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-甲基-脲(化合物3)，熔點(diǎn)210-4℃；反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-丙基-脲(化合物4)，熔點(diǎn)218-20℃；反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-異丙基-脲(化合物5)，熔點(diǎn)227-30℃；反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-六氫[1，4]二氮雜-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-乙基-脲(化合物6)，熔點(diǎn)115-8℃；反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-六氫[1，4]二氮雜-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲(化合物7)，熔點(diǎn)168-72℃；反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(carboxamide)(化合物8)，熔點(diǎn)201-3℃反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-六氫[1，4]二氮雜-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-吡咯烷-1-甲酰胺(化合物9)；反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二乙基-脲(化合物10)，熔點(diǎn)171-3℃；反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-乙基-3-甲基-脲(化合物11)，熔點(diǎn)195-8℃；反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-甲基-3-丙基-脲(化合物12)，熔點(diǎn)137-9℃；反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-脲(化合物13)，熔點(diǎn)215-7℃；反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-哌嗪-1-甲酰胺(化合物14)，熔點(diǎn)293-6℃；反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-4-甲基-哌嗪-1-甲酰胺(化合物15)，熔點(diǎn)166-8℃；反式-N-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-嗎啉-4-甲酰胺(化合物16)，熔點(diǎn)201-3℃；反式-N-4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-哌啶-1-甲酰胺(化合物17)，熔點(diǎn)188-90℃；反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-4-羥基-哌啶-1-甲酰胺(化合物18)，熔點(diǎn)178-80℃。
自動(dòng)并行合成法(一般方法)將0.1mmol反式-4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己胺溶于1ml二氯甲烷，加入0.1mmol適當(dāng)?shù)漠惽杷狨セ虍惲蚯杷狨セ衔?。劇烈振蕩混合?2小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑。向剩余的固體加入1ml正己烷，劇烈振蕩混合物20分鐘。從固體殘?jiān)鼭鋈軇?，真空干燥固體。
應(yīng)用以上方法制備下列化合物
使用由ChemStation軟件控制的HP 1100二元梯度系統(tǒng)進(jìn)行LC/MS分析。使用HP二極管陣列檢測(cè)器獲取λ＝210nm處的UV譜。在流速0.8ml/min的Discovery C16-Amide，5cm×4.6mm×5μm柱上進(jìn)行分析色譜實(shí)驗(yàn)來進(jìn)行鑒定(純度、容量因子)。用裝配有電噴射離子化源的HP MSD單個(gè)四倍質(zhì)譜儀進(jìn)行所有的實(shí)驗(yàn)以測(cè)定分子量。k′＝容量因子A洗脫液是含0.1％TFA(Sigma，Germany)的水，B洗脫液是含0.1％TFA和5％A洗脫液的95％乙腈(Merck，Germany)。進(jìn)行梯度洗脫，在15分鐘內(nèi)從100％A洗脫液漸進(jìn)到100％B洗脫液。
藥物制劑a)靜脈注射劑式(I)化合物1-40mg緩沖液 到pH約7溶劑/絡(luò)合劑加到100mlb)快速推注注射劑式(I)化合物1-40mg緩沖液 到pH約7共溶劑 加到5ml緩沖液合適的緩沖液包括檸檬酸鹽、磷酸鹽、氫氧化鈉/鹽酸。
溶劑典型地是水，但也可包括環(huán)糊精(1-100mg)和共溶劑，例如丙二醇、聚乙二醇和乙醇。
c)片劑式(I)化合物1-40mg稀釋劑/填充劑(也可包括環(huán)糊精) 50-250mg粘合劑 5-25mg崩解劑(也可包括環(huán)糊精) 5-50mg潤(rùn)滑劑 1-5mg環(huán)糊精 1-100mg稀釋劑例如微晶纖維素、乳糖、淀粉。
粘合劑例如聚乙烯吡咯烷酮、羥丙甲基纖維素。
崩解劑例如羥基乙酸淀粉鈉、交聚維酮。
潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉。
d)口服混懸劑式(I)化合物1-40mg助懸劑 0.1-10mg稀釋劑 20-60mg防腐劑 0.01-1.0mg緩沖液 到pH約5-8共溶劑 0-40mg調(diào)味劑 0.01-1.0mg著色劑 0.001-0.1mg助懸劑例如黃原膠、微晶纖維素。
稀釋劑例如山梨醇溶液，典型地是水。
防腐劑例如苯甲酸鈉。
緩沖液例如檸檬酸鹽。
共溶劑例如乙醇、丙二醇、聚乙二醇、環(huán)糊精。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物 其中R1和R2獨(dú)立地代表選自氫、烷基、鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、芳?；娜〈?，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧羰基、芳基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)，它可以是飽和或不飽和的任選取代的單環(huán)或雙環(huán)，它還可含選自O(shè)、N或S的雜原子，或含1到3個(gè)雙鍵的C2-7鏈烯基，或單-、二-或三環(huán)芳基，優(yōu)選任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、三氟C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷?；?、芳基、C1-6烷硫基、鹵素或氰基取代的苯基或萘基，或任選取代的單-、二-或三環(huán)環(huán)烷基，或芳?；籜代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
3.權(quán)利要求1或2的化合物其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧羰基、苯基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)，它可以是不飽和的任選被C1-6烷基或羥基取代的單環(huán)，它還可包含選自O(shè)或N的雜原子，或含1個(gè)雙鍵的C2-7鏈烯基，或任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷?；⒎蓟?、C1-6烷硫基、鹵素或氰基取代的苯基或萘基，或環(huán)己基或金剛烷基，或苯甲?；籜代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
4.權(quán)利要求1到3中任一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被C1-6烷氧羰基或苯基取代，或者R1和R2形成任選被C1-6烷基或羥基取代的吡咯烷、哌嗪、哌啶或嗎啉環(huán)；烯丙基；任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、氰基、或C1-6烷酰基取代的苯基；環(huán)己基；X代表氧或硫；n是1，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
5.選自下列的化合物反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-甲基-脲，反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-丙基-脲，反式-{4-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-異丙基-脲，反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-六氫[1，4]二氮雜-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-乙基-脲，反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-六氫[1，4]二氮雜-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲，反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-吡咯烷-1-甲酰胺，反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-六氫[1，4]二氮雜-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-吡咯烷-1-甲酰胺，反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二乙基-脲，反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-乙基-3-甲基-脲，反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-甲基-3-丙基-脲，反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-脲，反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-哌嗪-1-甲酰胺，反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-4-甲基-哌嗪-1-甲酰胺，反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-嗎啉-4-甲酰胺，反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-哌啶-1-甲酰胺，反式-N-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-4-羥基-哌啶-1-甲酰胺，反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3，3-二甲基-脲，反式-1-{4-[2-[4-(2，3-二氯苯基)-哌嗪-1-基]-乙基]-環(huán)己基}-3-乙基-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(2-甲氧基-苯基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲，反式-1-烯丙基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(2-乙氧基-苯基)-脲，反式-1-丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲，反式-1-金剛烷-1-基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(4-甲基硫烷基-苯基)-脲，反式-1-二苯基-2-基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-2-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲基]-3-甲基-丁酸甲酯，反式-2-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲基]-苯甲酸甲酯，反式-1-(3-氰基-苯基)-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-]-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}環(huán)己基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲，反式-1-環(huán)己基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-丙基-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-苯基-硫脲，反式-1-金剛烷-1-基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-硫脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-乙氧羰基-硫脲，反式-1-叔丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-硫脲，反式-1-苯甲基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-硫脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(2-甲氧基-苯基)-硫脲，反式-1-丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-硫脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-丙基-硫脲，反式-1-苯甲?；?3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-硫脲，反式-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-硫脲基]-乙酸乙酯，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-乙基-硫脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-萘-1-基-硫脲，反式-1-叔丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-苯基-脲，反式-1-苯甲基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲，反式-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲基]-乙酸乙酯，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(2-甲氧基-苯基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(3-甲氧基-苯基)-脲，反式-1-烯丙基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(2，4-二甲氧基-苯基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(2-乙氧基-苯基)-脲，反式-1-丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-脲，反式-1-金剛烷-1-基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(4-甲硫基-苯基)-脲，反式-1-二苯基-2-基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-2-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲基]-3-甲基-丁酸甲酯，反式-2-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲基]-苯甲酸甲酯，反式-1-(3-氰基-苯基)-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲，反式-1-環(huán)己基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-苯基-硫脲，反式-1-金剛烷-1-基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-硫脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-乙氧羰基-硫脲，反式-1-叔丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-硫脲，反式-1-苯甲基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-硫脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(2-甲氧基-苯基)-硫脲，反式-1-丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-硫脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-丙基-硫脲，反式-1-苯甲?；?3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-硫脲，反式-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-硫脲基]-乙酸乙酯，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-乙基-硫脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-萘-1-基-硫脲，反式-1-叔丁基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-苯基-脲，反式-1-苯甲基-3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲，反式-1-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-3-(4-甲氧基-苯基)-脲，反式-[3-(4-{2-[4-(2，3-二氯-苯基)-哌嗪-1-基]-乙基}-環(huán)己基)-脲基]-乙酸乙酯，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
6.制備式(I)化合物的方法 其中R1和R2獨(dú)立地代表選自氫、烷基、鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、芳?；娜〈蛘逺1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物，該方法包括a)在式(II)(硫代)氨基甲酰氯 其中，R1、R2和X如上述式(I)中所描述；和式(III)胺 其中，n的含義如上述式(I)中所描述，或其衍生物之間形成酰胺鍵，或者b)在式(IV)異(硫代)氰酸酯R1-N＝C＝X(IV)其中，R1和X的含義如上述式(I)中所描述，和式(III)胺 其中，n的含義如上述式(I)中所描述，或其衍生物之間形成酰胺鍵，或者c)將式(III)胺原地轉(zhuǎn)化成異(硫代)氰酸酯衍生物，并使后者與式(V)胺 其中，R1和R2如上述式(I)中所描述，或其衍生物反應(yīng)，并且將從任何方法a)到c)得到的一個(gè)化合物(I)，其中，R1、R2、X和n如式(I)所定義，互變成不同的式(I)化合物，其中，R1、R2、X和n如式(I)所定義；在適當(dāng)?shù)那闆r下通過常規(guī)方法分離式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，和/或順式和/或反式異構(gòu)體，或中間體，其中，R1、R2、X和n如式(I)所定義；然后任選形成鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6制備通式(I)化合物的方法 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧羰基、芳基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)，它可以是飽和或不飽和的任選取代的單環(huán)或雙環(huán)，它還可含選自O(shè)、N或S的雜原子，或含1到3個(gè)雙鍵的C2-7鏈烯基，或單-、二-或三環(huán)芳基，優(yōu)選任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、三氟C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、芳基、C1-6烷硫基、鹵素或氰基取代的苯基或萘基，或任選取代的單-、二-或三環(huán)環(huán)烷基，或芳酰基；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物，該方法包括a)在式(II)(硫代)氨基甲酰氯 其中，R1、R2和X如上述式(I)中所描述；和式(III)胺 其中，n的含義如上述式(I)中所描述，或其衍生物之間形成酰胺鍵，或者b)在式(IV)異(硫代)氰酸酯R1-N＝C＝X(IV)其中，R1和X的含義如上述式(I)中所描述，和式(III)胺 其中，n的含義如上述式(I)中所描述，或其衍生物之間形成酰胺鍵，或者c)將式(III)胺原地轉(zhuǎn)化成異(硫代)氰酸酯衍生物，并使后者與式(V)胺 其中，R1和R2如上述式(I)中所描述，或其衍生物反應(yīng)，并且將從任何方法a)到c)得到的一個(gè)化合物(I)，其中，R1、R2、X和n如式(I)所定義，互變成不同的式(I)化合物，其中，R1、R2、X和n如式(I)所定義；在適當(dāng)?shù)那闆r下通過常規(guī)方法分離式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，和/或順式和/或反式異構(gòu)體，或中間體，其中，R1、R2、X和n如式(I)所定義；然后任選形成鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7制備通式(I)化合物的方法 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧羰基、苯基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)，它可以是不飽和的任選被C1-6烷基或羥基取代的單環(huán)，它還可包含選自O(shè)或N的雜原子，或含1個(gè)雙鍵的C2-7鏈烯基，或任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷?；?、芳基、C1-6烷硫基、鹵素或氰基取代的苯基或萘基，或環(huán)己基或金剛烷基，或苯甲酰基；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物，該方法包括a)在式(II)(硫代)氨基甲酰氯 其中，R1、R2和X如上述式(I)中所描述；和式(III)胺 其中，n的含義如上述式(I)中所描述，或其衍生物之間形成酰胺鍵，或者b)在式(IV)異(硫代)氰酸酯R1-N＝C＝X(IV)其中，R1和X的含義如上述式(I)中所描述，和式(III)胺 其中，n的含義如上述式(I)中所描述，或其衍生物之間形成酰胺鍵，或者c)將式(III)胺原地轉(zhuǎn)化成異(硫代)氰酸酯衍生物，并使后者與式(V)胺 其中，R1和R2如上述式(I)中所描述，或其衍生物反應(yīng)，并且將從任何方法a)到c)得到的一個(gè)化合物(I)，其中，R1、R2、X和n如式(I)所定義，互變成不同的式(I)化合物，其中，R1、R2、X和n如式(I)所定義；在適當(dāng)?shù)那闆r下通過常規(guī)方法分離式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，和/或順式和/或反式異構(gòu)體，或中間體，其中，R1、R2、X和n如式(I)所定義；然后任選形成鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
9.根據(jù)任何權(quán)利要求6到7任一項(xiàng)制備通式(I)化合物的方法 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被C1-6烷氧羰基或苯基取代，或者R1和R2形成任選被C1-6烷基或羥基取代的吡咯烷、哌嗪、哌啶或嗎啉環(huán)；烯丙基；任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、氰基、或C1-6烷?；〈谋交?；環(huán)己基；X代表氧或硫；n是1，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物，該方法包括a)在式(II)(硫代)氨基甲酰氯 其中，R1、R2和X如上述式(I)中所描述；和式(III)胺 其中，n的含義如上述式(I)中所描述，或其衍生物之間形成酰胺鍵，或者b)在式(IV)異(硫代)氰酸酯R1-N＝C＝X(IV)其中，R1和X的含義如上述式(I)中所描述，和式(III)胺 其中，n的含義如上述式(I)中所描述，或其衍生物之間形成酰胺鍵，或者c)將式(III)胺原地轉(zhuǎn)化成異(硫代)氰酸酯衍生物，并使后者與式(V)胺 其中，R1和R2如上述式(I)中所描述，或其衍生物反應(yīng)，并且將從任何方法a)到c)得到的一個(gè)化合物(I)，其中，R1、R2、X和n如式(I)所定義，互變成不同的式(I)化合物，其中，R1、R2、X和n如式(I)所定義；在適當(dāng)?shù)那闆r下通過常規(guī)方法分離式(I)化合物的對(duì)映異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體，和/或順式和/或反式異構(gòu)體，或中間體，其中，R1、R2、X和n如式(I)所定義；然后任選形成鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
10.式(III)胺 其中，n是2，和/或其經(jīng)保護(hù)的形式和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
11.包含式(I)化合物的藥物組合物 其中R1和R2獨(dú)立地代表選自氫、烷基、鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、芳?；娜〈蛘逺1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物以及生理學(xué)可接受的載體。
12.權(quán)利要求11的包含式(I)化合物的藥物組合物 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧羰基、芳基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可形成雜環(huán)，它可以是飽和或不飽和的任選取代的單環(huán)或雙環(huán)，它還可含選自O(shè)、N或S的雜原子，或含1到3個(gè)雙鍵的C2-7鏈烯基，或單-、二-或三環(huán)芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷?；?、芳基、C1-6烷硫基、鹵素或氰基取代，或任選取代的單-、二-或三環(huán)環(huán)烷基，或芳?；?；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物以及生理學(xué)可接受的載體。
13.權(quán)利要求11或12的包含式(I)化合物的藥物組合物 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧羰基、苯基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)，它可以是不飽和的任選被C1-6烷基或羥基取代的單環(huán)，它還可包含選自O(shè)或N的雜原子，或含1個(gè)雙鍵的C2-7鏈烯基，或任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、三氟C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷?；⒎蓟?、C1-6烷硫基、鹵素或氰基取代的苯基或萘基，或環(huán)己基或金剛烷基，或苯甲?；?；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物以及生理學(xué)可接受的載體。
14.權(quán)利要求11到13中任一項(xiàng)的包含式(I)化合物的藥物組合物 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被C1-6烷氧羰基或苯基取代，或者R1和R2形成任選被C1-6烷基或羥基取代的吡咯烷、哌嗪、哌啶或嗎啉環(huán)；烯丙基；任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、氰基、或C1-6烷?；〈谋交画h(huán)己基；X代表氧或硫；和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物以及生理學(xué)可接受的載體。
15.式(I)化合物 其中R1和R2獨(dú)立地代表選自氫、烷基、鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、芳?；娜〈?，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病況的藥物中的用途。
16.權(quán)利要求15的式(I)化合物 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧羰基、芳基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)，它可以是飽和或不飽和的任選取代的單環(huán)或雙環(huán)，它還可含選自O(shè)、N或S的雜原子，或含1到3個(gè)雙鍵的C2-7鏈烯基，或單-、二-或三環(huán)芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、芳基、C1-6烷硫基、鹵素或氰基取代，或任選取代的單-、二-或三環(huán)環(huán)烷基，或芳?；?；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病況的藥物中的用途。
17.權(quán)利要求15或16的式(I)化合物 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧羰基、苯基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)，它可以是不飽和的任選被C1-6烷基或羥基取代的單環(huán)，它還可包含選自O(shè)或N的雜原子，或含1個(gè)雙鍵的C2-7鏈烯基，或任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷?；⒎蓟?、C1-6烷硫基、鹵素或氰基取代的苯基或萘基，或環(huán)己基或金剛烷基，或苯甲?；?；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病況的藥物中的用途。
18.權(quán)利要求15到17中任一項(xiàng)的式(I)化合物 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被C1-6烷氧羰基或苯基取代，或者R1和R2形成任選被C1-6烷基或羥基取代的吡咯烷、哌嗪、哌啶或嗎啉環(huán)；烯丙基；任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、氰基、或C1-6烷?；〈谋交?；環(huán)己基；X代表氧或硫；n是1，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物在制備治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病況的藥物中的用途。
19.根據(jù)權(quán)利要求15到18中任一項(xiàng)的用途，其中，多巴胺受體是多巴胺D3和/或D2受體。
20.治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病況的方法，包括給有治療需求的患者施用有效量的式(I)化合物 其中R1和R2獨(dú)立地代表選自氫、烷基、鏈烯基、芳基、環(huán)烷基、芳?；娜〈?，或者R1和R2可與相鄰氮原子形成雜環(huán)；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
21.權(quán)利要求20的治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病況的方法，包括給有治療需求的患者施用有效量的式(I)化合物 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧羰基、芳基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代，或者R1和R2可形成雜環(huán)，它可以是飽和或不飽和的任選取代的單環(huán)或雙環(huán)，它還可含選自O(shè)、N或S的雜原子，或含1到3個(gè)雙鍵的C2-7鏈烯基，或單-、二-或三環(huán)芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷酰基、芳基、C1-6烷硫基、鹵素或氰基取代，或任選取代的單-、二-或三環(huán)環(huán)烷基，或芳酰基；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
22.權(quán)利要求20或21的治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病況的方法，包括給有治療需求的患者施用有效量的式(I)化合物 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧羰基、苯基、或(C1-6烷氧羰基)-C1-6烷基取代。R1和R2可任選形成雜環(huán)，它可以是不飽和的任選被C1-6烷基或羥基取代的單環(huán)，它還可包含選自O(shè)或N的雜原子，或含1個(gè)雙鍵的C2-7鏈烯基，或任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、三氟-C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷?；?、芳基、C1-6烷硫基、鹵素或氰基取代的苯基或萘基，或環(huán)己基或金剛烷基，或苯甲酰基；X代表氧或硫原子；n是1到2的整數(shù)，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
23.權(quán)利要求20到22中任一項(xiàng)的治療和/或預(yù)防需要調(diào)節(jié)多巴胺受體的病況的方法，包括給有治療需求的患者施用有效量的式(I)化合物 其中R1和R2獨(dú)立地代表氫，或直鏈或支鏈C1-6烷基，任選被C1-6烷氧羰基或苯基取代，或者R1和R2形成任選被C1-6烷基或羥基取代的吡咯烷、哌嗪、哌啶或嗎啉環(huán)；烯丙基；任選被一個(gè)或多個(gè)C1-6烷氧基、氰基、或C1-6烷?；〈谋交?；環(huán)己基；X代表氧或硫；n是1，和/或其幾何異構(gòu)體和/或立體異構(gòu)體和/或非對(duì)映異構(gòu)體和/或生理學(xué)可接受的鹽和/或水合物和/或溶劑化物。
24.權(quán)利要求15到18任一項(xiàng)的方法，其中，多巴胺受體是多巴胺D3和/或D2受體。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的優(yōu)選式(I)配體的D
文檔編號(hào)C07D401/12GK1829703SQ200480021950
公開日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2004年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年8月4日
發(fā)明者E·阿加尼克森格爾, J·伽拉博斯, K·諾格拉迪, I·瓦格, I·基爾泰安, B·奇斯, I·拉茲羅弗斯克, J·拉茲, K·薩格伊 申請(qǐng)人:匈牙利吉瑞大藥廠