專利名稱：制備有機化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化合物合成領(lǐng)域。

發(fā)明內(nèi)容
在一個實施方式中，本發(fā)明提供一種制備具有下式(SO、 (S2)或(S3)的
化合物的對映體選擇性方法<formula>formula see original document page 24</formula>
其中
R,獨立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；且
R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7獨立地是氫、卣素、羥基、未取代或取代
的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷
氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基。
下面是描述本發(fā)明的化合物所用的多種術(shù)語的定義。這些定義適用于
在整個說明書中^f吏用的該術(shù)語，除非在特定情況中單獨或作為較大基團的
一部分另外限定。
術(shù)語"未取代或取代的烷基"是指未取代或取代的直鏈或支鏈的含有 l-20個碳原子，優(yōu)選l-7個碳原子的經(jīng)基。未取代的烷基的例子包括甲基、 乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、 庚基、4，4-二甲基戊基、辛基等。取代的烷基包括但不限于，被一個或多個 下列基團取代的烷基S素、羥基、環(huán)烷基、烷氧基、鏈烯基、鏈炔基、 烷硫基、烷基硫羰基、磺?；⑾趸?、氰基、烷氧基羰基、芳基、芳烷氧 基、雜環(huán)基，所述雜環(huán)基包括吲味基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、 吡咯烷基、吡t基、嘧咬基、派咬基、嗎啉基等。
術(shù)語"低級烷基，，是指上述那些具有1-7個碳原子，優(yōu)選1-4個碳原 子的烷基。
術(shù)語"卣素"是指氟、氯、溴和碘。
術(shù)語"鏈烯基，，是指具有至少兩個碳原子且進一步含有至少一個碳碳 雙鍵的上述烷基。優(yōu)選具有2-4個碳原子的基團。
術(shù)語"鏈炔基"是指具有至少兩個碳原子且進一步含有至少一個碳碳具有2-4個碳原子的基團。
術(shù)語"環(huán)烷基，，是指3-12個碳原子的未或取代的單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)烴 基，其分別可以被一個或多個取代基，例如烷基、鹵素、氧代、羥基、烷 氧基、烷硫基、硝基、氰基、烷氧基羰基、磺?；㈦s環(huán)基等取代。
示例性的單環(huán)烴基包括但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)戊烯 基、環(huán)己基和環(huán)己烯基等。
示例性的雙環(huán)烴基包括冰片基、吲咮基、六氫吲味基、四氫萘基、十 氫萘基、雙環(huán)[2.1.1己基、雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.1庚烯基、6，6-二甲基 雙環(huán)[3.1.1庚基、2，6，6-三甲基雙環(huán)[3.1.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2辛基等。
示例性的三環(huán)烴基包括金剛烷基等。
術(shù)語"烷氧基"是指烷基-o-。
術(shù)語"坑硫基"是指坑基-S- O
術(shù)語"烷基硫羰基"是指烷基-s(o)-。
術(shù)語"三烷基甲硅烷基"是指(烷基);jSi-。
術(shù)語"三烷基曱硅烷氧基"是指(烷基)3SiO-。
術(shù)語"烷基磺?；?是指烷基畫S(OV。
術(shù)語"磺酰基"是指烷基磺?；?、芳基磺酰基、雜芳基磺?；?、芳烷
基磺?；?、雜芳烷基磺?；?。
術(shù)語"芳基"是指環(huán)部分中含有6-12個碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳烴基、例如苯基、萘基、四氫萘基、聯(lián)苯基和二苯基基團，其各自可以任選地被
l-4個取代基，例如烷基、鹵素、羥基、烷氧基、?；?、巰基、烷硫基、硝 基、氰基、磺?；㈦s環(huán)基等取代。
術(shù)語"單環(huán)芳基"是指如芳基下所述的未取代或取代的苯基。
術(shù)語"芳烷基"是指直接經(jīng)烷基連接的芳基、例如千基。
術(shù)語"芳烷硫基"是指芳烷基-S-。
術(shù)語"芳烷氧基"是指直接經(jīng)烷氧基連接的芳基。
術(shù)語"芳基磺?；?是指芳基-s(ov。
術(shù)語"芳硫基"是指芳基-s-。術(shù)語"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"是指未取代或取代的、完全飽和或不飽和
的、芳香或非芳香的環(huán)狀基團，例如，是4-至7-元單環(huán)、7-至12-元雙環(huán)或 10-至15-元三環(huán)環(huán)系，其在至少一個含碳原子的環(huán)中具有至少一個雜原子。 含有雜原子的雜環(huán)基的各環(huán)可以具有1、 2或3個選自氮原子、氧原子和硫 原子的雜原子，其中氮和硫雜原子還可以任選地被氧化。雜環(huán)基可以連接 在雜原子或碳原子上。
術(shù)語"雜芳基"是指芳族雜環(huán)，例如，單環(huán)或雙環(huán)芳基，例如吡咯基、 吡唑基、咪唑基、哺唑基、異-惡唑基、噻唑基、異噻唑基、呋喃基、噻吩 基、吡咬基、吡喚基、嘧咬基、喊溱基、丐l哚基、苯并盡唑基、苯并嚅唑 基、苯并噻吩基、喹啉基、異會啉基、苯并咪唑基、苯并呋喃基等，它們 可以是未取代的或被例如低級烷基、低級烷氧基或卣素取代。
術(shù)語"雜芳基磺酰基"是指雜芳基-S(O)p
術(shù)語"雜芳烷基"是指經(jīng)烷基連接的雜芳基。
所以，具有式(S小(S2)或(S3)的化合物可以通過首先將具有式(II)的二
甲硅烷氧基二烯
其中
Rt獨立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；且 R和R'表示低級烷基、優(yōu)選乙基或曱基，且R和R，可以相同或不同， 與具有下式(Q0、 (Ch)或(Q3)的醛縮合來制備
<formula>formula see original document page 26</formula>H，C
(Q2
H，C
(Q3)
其中R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7具有關(guān)于式(S，)、 (S2)或(S3)所定義的含義，該縮合是在具有式(IV)的鈦(IV)催化劑的存在下
(iv)
其中Rs是低級烷基，并且聯(lián)萘基部分為S-構(gòu)型，在惰性溶劑中進行的，
從而得到高化學收率和對映體純的式(SO、 (S2)或(S3)的化合物。
在上述羥醛縮合中，最初在該反應混合物存在的式(II)的曱硅烷氧基二烯與具有式(Q,)、 (Q2)或(Q3)的醛的摩爾比為1:1-6:1,優(yōu)選1:1-4:1，且更優(yōu)選1.5:1 - 3:1。
式(II)的二甲硅烷M二烯可以通過如下方法制備，將具有式(VI)的乙酰乙酸酯
o o
'' (vi)
0 o其中R,獨立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；與曱硅烷化試劑，例如三(低級烷基)甲硅烷基氯或三(低級烷基)甲硅烷基三氟甲磺酸酯，優(yōu)選三曱基甲硅烷基氯或三乙基甲硅烷基氯，在堿，例如三乙胺，二異丙基乙胺或N-甲基嗎啉，優(yōu)選三乙胺的存在下，在有機溶劑，例如戊炕、己烷、庚烷、四氫呋喃、乙醚或二氯甲烷，優(yōu)選己烷中，于約-25。C至約30。C的溫度下反應得到式(VII)的甲硅烷基烯醇醚
其中
R,獨立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；且R是低級烷基。
式(VII)的曱硅烷基烯醇醚隨后可以用堿處理，例如用二異丙基^J^鋰或鋰、鈉或鉀的二(三甲基曱硅烷基)M化物，優(yōu)選二異丙基M鋰處理，此后加入甲硅烷化試劑，例如三(低級烷基)甲硅烷基氯或三(低級烷基)甲硅烷基三氟甲磺酸酯，優(yōu)選三甲基甲硅烷基氯或三乙基甲硅烷基氯，在惰性溶劑中，例如乙醚或四氫呋喃，優(yōu)選四氫呔喃中，在約-40。C至約-100。C的溫度下進行反應，形成式(II)的二甲硅烷氧基二烯。
二異丙基氨基鋰可以就地由二異丙基胺和正丁基鋰在本領(lǐng)域已知的或本文實施例中例舉的條件下制備。
在上述羥醛縮合中，式(IV)的鈦(IV)催化劑與式(QO、 (Ch)或(Q3)的醛的摩爾比初始為0.01:1-0.15:1，優(yōu)選0.04:1 — 0.1:1。
式(IV)的鈦(IV)催化劑可以就地通過Ti(ORs)4，其中Rs為低級烷基、優(yōu)選異丙基，與式(VIII)的(S)-2，2'-聯(lián)萘酚反應來制得
<formula>formula see original document page 28</formula>式(VIII)的(S)-2，2'-聯(lián)萘酚可以商購得到，例如，以BINOL的商標購自Karlshamns，并且鈦(IV)四醇化物，優(yōu)選四異丙醇鈦(IV)，可以任選地就地由四氯化鈦和醇化鈉或醇化鋰生成，優(yōu)選異丙醇鈉或異丙醇鋰。
上述羥醛縮合可以在極性非質(zhì)子溶劑中進行，例如四氫呋喃、乙醚或二甲氧基乙烷，優(yōu)選四氬呋喃。也可以使用溶劑的組合。反應溫度可以在約0°C -約70°C,優(yōu)選約10。C -約60°C，并且更優(yōu)選約15°C -約55。C之間。該反應進行的時間為約1小時-約72小時，優(yōu)選約2小時-約24小時。
具有式(S0、 (S2)或(S3)的化合物可以任選地通過物理或化學方式提純
以提高對映體純度。提純方式的實例包括但不限于，結(jié)晶和手性制備色譜，
例如高壓液相色鐠(HPLC)。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供一種通過還原式(S,)、 (S力或(S3)的化合物制備順式-3(R)，5(S)-二羥基酯的立體選擇性方法。順式-3(R)，5(S)-二羥
基酯具有如下所示的式(V!)、 (V2)或(V3》
29<formula>formula see original document page 30</formula>
其中
Rj獨立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；且
R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7獨立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代
的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷
氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基。
式(S,)、 (S2)或(S3)的化合物的立體選擇性還原反應是在二(低級烷基)
甲氧基硼烷，例如二乙基甲氧基硼烷或二丁基甲氧基硼烷，優(yōu)選二乙基曱氧基硼烷的存在下，在極性溶劑，例如四氫呋喃或低級醇，例如甲醇或乙醇或溶劑的混合物，優(yōu)選四氫呋喃和甲醇的混合物中進行的。上述還原步驟中使用的還原劑可以選自氬化物試劑，例如硼氬化鈉和硼氬化鋰。優(yōu)選該還原劑為硼氫化鈉。該反應可以在約-20。C -約-100。C，優(yōu)選約-50。C -約-80°(:的溫度下進4亍。
在另一實施方式中，本發(fā)明提供具有下式(W,)、 (\￥2)或(\￥3)的鈣鹽的制備方法
<formula>formula see original document page 30</formula><formula>formula see original document page 31</formula>
其中R2、 R3、 R4、 R5、 Re和R7獨立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基。
式(W0、 (\￥2)或(\￥3)的鉀鹽可以通過如下方法制備首先在含7K堿的
存在下水解式(V0、 (V2)或(V3)的化合物形成具有下式(X,)、 (X2)或(X3)的相
應堿金屬鹽<formula>formula see original document page 32</formula>
其中R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7獨立地是氫、卣素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基；且M是鈉、鋰或鉀，優(yōu)選鈉。
上述水解步驟可以在有機溶劑中進行，例如低級醇，優(yōu)選乙醇，并且該水解反應中使用的堿優(yōu)選選自氫氧化鉀水溶液、氫氧化鋰水溶液和氫氧化鈉水溶液。更優(yōu)選該堿是氫氧化鈉。該水解可以在約-10。C-約30。C，優(yōu)選約0°C -約25。C的溫度下進行。
隨后通過使式(XJ、 (X2)或(X3)的堿金屬鹽的水溶液與適當鈣源的水溶
液在常溫下，優(yōu)選在室溫下反應，具有式(X!)、 (X2)或(X;j)的堿金屬鹽可以
轉(zhuǎn)化為式(W,)、 (\￥2)或(\￥3)的相應鈣鹽。適當?shù)拟}源包括但不限于，氯化釣、氧化鉀和氫氧化鈣。
或者，式(W0、 (\￥2)或(\￥3)的鈣鹽可以通過如下方法制得首先在酸
和非質(zhì)子水可混溶溶劑的存在下環(huán)化式(V,)、 (V2)或(V3)的化合物形成具有
下式(Y,)、 (Y2)或(Y3)的相應內(nèi)酯及其酸加成鹽；
其中R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7獨立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代 的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷 氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基。
上述環(huán)化反應可以在酸，例如三氟乙酸或強無機酸，優(yōu)選濃鹽酸的存 在下，在非質(zhì)子水可混溶溶劑例如四氫呋喃或乙腈，優(yōu)選乙腈中，在0-25。C的溫度下進行。式(Y^、 (Y2)或(Y3)的內(nèi)酯及其酸加成鹽，優(yōu)選其鹽酸鹽， 可以含有少量未反應的式(V,)、 (V2)或(V3)的起始原料；和具有下式(Z0、 (Z》或(Z3)的相應酸
(z2)
<formula>formula see original document page 34</formula>(5)
及其酸加成鹽，優(yōu)選其鹽酸鹽；
其中R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7獨立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代 的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷 氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基。
式(Y,)、 (Y2)或(Y3)的內(nèi)酯、其雜質(zhì)、及其酸加成鹽隨后可以按照類似
于上述式(V0、 (V2)或(V3)的化合物或其改進方法轉(zhuǎn)化為式(W!)、 (\￥2)或(\￥3)的相應4丐鹽。
在本發(fā)明的一個實施方式中，該鈣鹽為匹伐他汀鈣。
上述方法在惰性氣氛下進行，優(yōu)選在氮氣氛下進行。在制備本發(fā)明化
合物的過程中，尤其是在鈦(IV)催化劑的存在下將二甲硅烷氧基二烯與式 (Q0、 (Q2)或(Q3)的醛縮合的步驟中使用分子篩也在本發(fā)明的范圍內(nèi)。在使 用分子篩之前可以任選地向分子篩中加入水。在一個實施方式中，分子篩 的含水量優(yōu)選約為1重量％ -約15重量％。
制備本發(fā)明化合物所用的反應器的類型包括分批、連續(xù)和半連續(xù)反應 器。在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括在外部再循環(huán)反應器中制備所述的化合物，這 些反應器能夠(i)就地處理或后處理固體分子篩，(ii)在反應結(jié)束時過濾除 去分子篩和(iii)便于分子篩可以在多次循環(huán)操作中再利用。
在以上述方式轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物的起始化合物和中間體中，存在的 官能團，例如氨基、巰基、羧基和羥基，可以任選地用制備有機化學中常 見的常規(guī)保護基加以保護。保護的氨基、巰基、羧基和羥基是那些可以在 溫和條件下轉(zhuǎn)化為游離氮基、巰基、羧基和羥基而不會破壞分子結(jié)構(gòu)或發(fā) 生其他不希望的副反應的基團。
引入保護基的目的在于保護官能團在進行所需化學轉(zhuǎn)化反應的條件下 不與反應組分發(fā)生不利反應。具體反應的保護基的要求和選擇是所屬領(lǐng)域 技術(shù)人員已知的并且依賴于被保護官能團的性質(zhì)(羥基、氨基等)，取代基 是其組成部分的分子的結(jié)構(gòu)和穩(wěn)定性以及反應條件。符合這些條件的已知 保護基及其引入和脫除，記載于例如，McOmie， "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London, NY (1973);和Greene, "Protective Groups in Organic Synthesis", Wiley, NY (1991)中。
本發(fā)明的化合物可以以高對映體純度制備，并且因此不需要拆分。在 此使用的高對映體純或?qū)τ丑w選擇性是指至少70%光學純度，優(yōu)選至少 80%光學純度，首選至少97%光學純度。
本發(fā)明的化合物尤其適用于治療或預防動脈粥樣硬化。在本發(fā)明的一 個實施方式中，所述的化合物抑制酶3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶，該酶被鑒定為是膽固醇生物合成途徑中的限速酶。
下列實施例舉例說明本發(fā)明且不構(gòu)成對其的限定。溫度以攝氏度計。 如果沒有另外"i兌明，所有蒸發(fā)是在減壓下進行,優(yōu)選在約15 - 100 mmHg (= 20-133 mbar)之間。終產(chǎn)物、中間體和起始原料的結(jié)構(gòu)是通過標準分析方 法確定，例如，微量分析、熔點(mp)和光譜學定性，例如，MS、 IR和NMR。 所用的縮寫是該領(lǐng)域中常用的那些。
具體實施方式
實施例1
3-三甲基甲硅烷氧基-丁-2-烯酸乙酯的制備
OEt
1) Et3N
2) (CH3)3SiCL
己烷
(CH3)3Si(
OEt
將31.9mL (0.25mol)乙酰乙酸乙酯的己烷(350mL)溶液在室溫下攪拌。 加入三乙胺(42mL， 0.30mol)，隨后用水浴(約18。C)保持內(nèi)溫低于25匸下 滴加三甲基曱硅烷基氯(35mL， 0.276mol)。將稠的白色漿液在室溫下攪拌 過夜。此后加入200mL己烷且將該混合物在水浴中攪拌1小時。過濾該混 合物，固體用50mL冷己烷洗滌。將合并的濾液和洗滌液蒸發(fā)得到46g的 3-三甲基甲硅烷氧基-丁-2-烯酸乙酯，其為無色、略渾濁的油。該原料無需 進一步純化就可用于下面步驟。
實施例2
l-乙氧基-l，3-二-三甲基甲硅烷氧基-丁-l，3-二烯的制備
(CH3)3SiCp
OEt
1) (i-Pr)2NH, BuLi
2) (CH3)3SiCI<formula>formula see original document page 36</formula>
在氮氣氛下，將600mL無水四氫吹喃和38mL 二異丙基胺(0.271mol)冷卻至-5。C。加入121mL的2.5 M正丁基鋰(在己烷中)同時保持內(nèi)溫為-3 ± 3 。C。該混合物隨后用干水丙酮浴冷卻至-78。C。加入45.2g(0.22mol)的實施 例1的化合物，3-三曱基曱硅烷氧基-丁-2-烯酸乙酯，保持內(nèi)溫低于-70。C。 攪拌25分鐘后，加入44mL的三曱基甲硅烷基氯(0.347mol)同時保持內(nèi)溫 低于-70。C。使該混合物升至室溫。蒸發(fā)溶劑之后，殘余物在250mL己烷 中攪拌，用冰浴冷卻且攪拌1小時，隨后過濾除去固體。蒸發(fā)濾液得到64.7g 的l-乙氧基-l，3-二-三甲基-甲硅烷氧基-丁-l，3-二烯，其為黃色油，它無需 進一步純化就可用于下面步驟。保護該原料不與水氣接觸且儲存在冷凍室 內(nèi)(-35。C)。
實施例3
(E)-(5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基卜5-羥基-3-氧代-庚-6-烯酸乙 酯的制備
方法1:
向干燥的500mL燒瓶中在氮氣氛下加入25.4g的(E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-會啉-3-基-丙烯醛，該化合物按照"基于會啉的HMG-CoA還原 酶抑制劑的合成和生物學評估"，Bioorganic Med. Chem.，第9巻， 2727-2743頁(2001)所述的方法制備，0.080mol、 0.91g (S)-BINOL (4mol%) 和5g的分子篩(4A活化粉末)。加入200mL的無水四氫吹喃且將該混合物 攪拌40分鐘。隨后滴加0.95mL (4mol。/。)的異丙醇鈦(IV)。該混合物立刻 變?yōu)樯罴t色。室溫下攪拌30分鐘后，在10分鐘內(nèi)滴加39.2g (約44mL， 0.143mol)的實施例2的化合物，1-乙氧基-1，3-二-三甲基甲硅烷氧基-丁-1，3-二烯。該燒瓶放置在18。C水浴中以保持內(nèi)溫低于25°C。將該混合物在室 溫下攪拌并且通過TLC (33%乙酸乙酯/己烷，Rf醛4.65)監(jiān)測(E)-3-2-環(huán)丙 基_4-(4-氟-苯基)-壹啉-3-基]-丙烯醛的消失。反應時間在1小時-72小時之 間變化，這取決于催化劑的用量。反應完全后，加入50mL的水并且將該 混合物用水浴冷卻，此后加入lOmL的1:1 (v:v)三氟乙^/水。使該混合物 在約30分鐘內(nèi)升至室溫。此時通過TLC (甲硅烷氧基羥醛加合物Rf = 0.75 消失，去甲珪烷化產(chǎn)物Rf-0.22出現(xiàn))判斷去甲硅烷化達到完全。將該混合 物加入到快速攪拌的燒瓶中，該燒瓶含有400mL乙酸乙酯和100mL飽和 碳酸氫鈉水溶液。攪拌5分鐘后，過濾該混合物除去分子篩。分離有機層 且用鹽水洗滌，用無7jO克酸鈉干燥且過濾。蒸發(fā)除去溶劑后，將約150mL 己烷在45分鐘內(nèi)加入到所得油中引發(fā)沉淀。該混合物在水浴中繼續(xù)攪拌 45分鐘。沉淀的固體通過真空過濾收集，用冷己烷洗涂且在真空、35。C下 千燥得到33，8g (94%) (E)-(5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-會啉-3-基]-5畫羥 基-3-氧代-庚-6-烯酸乙酯，為97.4。/。光學純度(HPLC: Chiralpak AD;洗 脫劑，己烷/i-PrOH - 94/6;流速lmL/分鐘；UV@254nm)。
方法2:
在氮氣下向干燥的1000mL燒録。入1.44g的(S)-BINOL、 14.8g的分 子篩4A粉末(預先儲存在ll(TC的普通對流烘箱內(nèi)至少24小時)和210mL 無水四氫呋喃。該混合物在20 ± 2。C下攪拌約15分鐘，隨后滴加1.49mL 的異丙醇鈦(IV)并且將該深紅色混合物升至50 ± rC且攪拌30分鐘，此后 冷卻至20 ± 2°C。加入32.0g的(2E)-3-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-壹^"3-基〉-2-丙烯醛固體且將該混合物攪拌10分鐘。分五份加入M.6g (約WmL)的實 施例2的化合物，l-乙氧基-l，3-二-三曱基甲硅烷氧基-丁-l，3-二烯，每份用 約5分鐘的時間加入(輕度放熱)且在加入下一份之前等待30分鐘。內(nèi)溫保 持在20士2。C。通過TLC監(jiān)測醛的消失(2:l(7v)己烷/EtOAc, Rf醛-0.65)。 當該反應完全時，該混合物用冰浴冷卻且加入40mL的20% (Vv)三氟乙酸 水溶液。該混合物升至室溫。30分鐘后，TLC表明去甲硅烷化完全(甲硅烷氧基羥醛加合物Rf = 0.75消失，出現(xiàn)去曱硅烷化產(chǎn)物Rf = 0.22)。該混 合物用冰浴冷卻且加入80g的25% (v")磷酸水溶液(^:熱)同時維持內(nèi)溫低 于25。C。將該混合物攪拌3小時，隨后分離各層。水層用210mL的叔丁 基甲基醚萃取且合并有機層并用4 x 150mL的10%氯化鈉水溶液洗滌。通 過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑且將所得油溶于150mL正丁醇并在減壓下蒸發(fā)。用另 外的150mL正丁醇重復該過程得到(E)-(5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹 啉-3-基-5-羥基-3-氧代-庚-6-烯酸乙酯，為99.30/o光學純度(HPLC: Chiralpak AD;洗脫劑，己烷/i-PrOH - 94/6;流速lmL/分鐘；UV @ 254nm)。該產(chǎn)物無需進一步純化就可以用于下面步驟。
可以在其他溫度下制備分子篩4A粉末且將適量的水加入到 (S)-BINOL和分子篩(ms)的THF溶液內(nèi)以便調(diào)整含水量至所需范圍。這些 因素以及ms與(S)-BINOL的比例對光學純度的影響如下表所示
ms制備ms:(S)-Binol比 (w/w)光學純度 (%)
儲存在110。C烘箱中>24小時2.689.4
商購的活化的MS4.295.8
儲存在14(TC烘箱中>24小時4.297.6
儲存在11(TC烘箱中>24小時4.298.4
儲存在65。C烘箱中>24小時4.298.4
儲存在110。C烘箱中>24小時4.898.7
儲存在110。C烘箱中>24小時1099.0-99.6
在125。C干燥N2下干燥至6.1% (w/w)含水1096.4
量的ms
在125。C干燥N2下干燥至8.9% (w/w)含7jc1098.5
量的ms
具有6.1% (w/w) H20含量并且加入6.1%1098.9
H20的ms方法3:
在氬氣下向干燥的350mL燒瓶內(nèi)加入0.92g (S)-BINOL (5mol%)， 9.24g相對干燥的分子篩(4A活化粉末；含水量1.0%)和130mL的含有 462 pL水的四氫呋喃水溶液。該混合物在20-25。C下攪拌l小時，隨后滴 加0.96mL的異丙醇鈥(IV) (5moP/。)且使深紅色混合物升至50 土 1。C且攪拌 30分鐘，隨即再次冷卻至20 ± 2°C。加入20g的(2E)-3-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯 基)-會啉_3-基-2-丙烯醛(0.063 mol)固體并將該混合物攪拌10分鐘。此后 分7份加入56.56g (約62mL， 0.206 mol)的實施例2的化合物，l-乙氧基-l，3-二-三甲基甲硅烷氧基-丁-l，3-二烯， 每份在約5分鐘(輕度放熱)內(nèi)加入且在 加入下一份之前等待30分鐘。內(nèi)溫保持在20士2。C。通過TLC監(jiān)測醛的 消失(2:1 (v/v)己烷/EtOAc， Rf醛-0.65)。當該反應完全時，該混合物用冰 浴冷卻且在10分鐘內(nèi)加入150g的25%磷酸水溶液(放熱)同時保持內(nèi)溫低 于25。C。將該混合物在20-25。C下攪拌l小時。通過TLC判斷去甲硅烷 化是否完全(甲硅烷氧基羥醛加合物Rf = 0.75消失，去甲硅烷化產(chǎn)物Rf = 0.22出現(xiàn))。分離各層。有機層用87g的25%磷酸水溶液萃取。合并的水 層用2 x 130mL的叔丁基甲基醚萃取且合并有機層并用4 x 76mL的10% 氯化鈉水溶液洗滌。減壓下蒸發(fā)溶劑，將所得油溶解在100mL的正丁醇中 并再次將該溶液在減壓下蒸發(fā)。用另外100mL正丁醇重復進行該過程得到 49.4g的油狀殘余物。將247g庚烷加入到該油中且將該混合物升至45。C ± rc并攪拌i小時。冷卻至0-5。C后，將該混合物繼續(xù)在室溫下攪拌l小時。 沉淀的固體通過真空過濾收集，用2x30mL庚烷洗滌且在真空、60。C下千 燥得到26.3g (89%) (E)-(5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-會參3-基]-5-羥基腸3-氧代-庚-6-烯酸乙酯，其具有99.7。/。光學純度(HPLC: Chiralpak AD-H; 洗脫劑正己烷/乙醇90/10;流速1.0mL/分鐘；T = 30。C; UV在244nm 下檢測)和95.7。/o化學純度(HPLC: YMC-Pack ODS-AQ;洗脫劑0.01 M 醋酸銨水溶'^/乙腈45/55;流速0.7mL/分鐘；T = 60°C; UV在245nm下 檢測)。實施例4
(E)-(3R,5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基-3，5-二羥基-庚-6-烯酸乙
酯的制備<formula>formula see original document page 41</formula>
向干燥的在干水丙酮浴中的1 L燒瓶內(nèi)在氮氣氛下加入4.16g的硼氫化鈉 (O.llmol)和300mL四氫呋喃。當內(nèi)溫^f氐于-70。C后將該混合物攪拌約30 分鐘。在約10分鐘內(nèi)滴加10.8mL的二乙基-甲氧基硼烷(0.082mo1)。將該 混合物攪拌15分鐘，隨后在約30分鐘內(nèi)滴加30g的實施例3的化合物 (E)-(5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-5-羥基-3-氧代-庚-6-烯酸乙 酯(方法1， 0.067mol)在60mL四氫呋喃和100mL甲醇中的溶液且保持內(nèi) 溫低于-70。C。 30分鐘后，使該混合物升至室溫且加入到含有200mL飽和 碳酸氫鈉水溶液和400mL乙酸乙酯的快速攪拌的燒瓶內(nèi)?；旌椭螅蛛x 各層。濃縮有機溶液，并且將殘余物溶解在400mL乙酸乙酯中，向其中緩 慢加入70mL的30V。 r;)過氧化氬水溶液，利用冷卻浴保持內(nèi)溫低于25 。C。室溫下攪拌l小時之后，停止攪拌且分離各層。有機層用150mL飽和 亞硫酸鈉洗滌，隨后用其中加入了 15mL飽和碳酸氫鈉水溶液的150mL鹽 水洗滌。由有機層蒸發(fā)溶劑之后，所得油與甲苯一起蒸餾隨后與庚坑一起 蒸餾得到粗油，其為97.2。/。光學純度(HPLC: ChiralpakAD;洗脫劑，己 烷/i-PrOH - 94/6;流速lmL/分鐘；UV @ 254nm)。在45。C下將油溶解在 330mL卯:10 (v/v)環(huán)己烷/曱基叔丁基醚中。冷卻至室溫且攪拌過夜導致少 量固體的形成。通過過濾固體，母液中產(chǎn)物的光學純度提高為99.3%。蒸 發(fā)母液得到稠油，其通過硅膠色鐠純化(乙酸乙酯/己烷)得到20.8g的 (E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-奮啉-3-基]-3，5-二羥基-庚-6-烯酸乙酯，其為白色固體，99.3%光學純度。
實施例5
(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基-3，5-二羥基-庚-6-烯酸鈣 鹽，匹伐他汀鈣的制備，方法1
在氮氣氛下，向250mL燒瓶中加入5.75g (0.0128mol)實施例4的化合 物，(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-會啉-3-基I-3，5-二羥基-庚-6-烯酸 乙酯和40mL乙醇。將該混合物攪拌直至生成澄清黃色溶液。隨后使該溶 液冷卻至0-3。C的內(nèi)溫范圍內(nèi)，并且滴加2.6mL 5N氫氧化鈉水溶液 (0.0128mol)。該反應在此溫度下保持45分鐘。TLC (乙酸乙酯/己烷=3:7) 顯示起始原料消失且該反應完全。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上于低于45'C的溫度下除 去溶劑，向該殘余物加入75mL水和50mL甲基叔丁基醚，且將該混合物 攪拌10分鐘，分離各層且將水層用50mL甲基叔丁基醚洗滌2次。為了完 全除去有機溶劑，用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器濃縮該水溶液至20mL(水浴〈45'C)，向殘 余物加入50mL水，并且該溶液再蒸餾至20mL的體積，并且再加入50mL 水，隨后在相同條件下重新蒸餾至20mL。將200mL水加入到殘佘物中形 成淺黃色澄清鈉鹽溶液。將1.035g氯化鈣二水合物(0.007mol)在20mL水中的溶液加入到該鈉鹽溶液中同時劇烈攪拌。該溶液立刻變?yōu)榘咨珴{液。
進一步繼續(xù)攪拌3小時。通過過濾收集固體，用50mL水洗滌3次且在35 。C下在真空烘箱內(nèi)干燥得到匹伐他汀鈣，其為99.4V。光學純度(HPLC: Chiralpak AD;洗脫劑，己烷/i-PrOH - 94/6;流速lmL/分鐘；UV @ 254nrn)。 實施例6
(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基-3，5-二羥基-庚-6-烯酸鈣 鹽，匹伐他汀鉀的制備，方法2。
A. 6-[2-(2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基)-E-乙烯基-四氫-4-羥基 -4R-反式)-2H-吡喃酮鹽酸鹽
向?qū)嵤├?的化合物，(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹水3-基l-3，5-二羥基-庚-6-烯酸乙酯(45.4g， 0.101mol)在400mLMeCN中的溶液 內(nèi)加入11.2mL濃HC1酸和400mL MeCN的混合物，同時保持反應溫度 為20士2。C。進一步在20士2。C下攪拌3小時后，形成沉淀且在1小時內(nèi)冷 卻該反應至0 ± 2°C。進一步在0 ± 2。C攪拌該混合物2小時，并且通過真空 過濾收集固體，用100mL MeCN洗滌，并且在真空下干燥得到37.7g (85%) 的6-2-{2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基}-￡-乙烯基-四氫-4-羥基-4R-反式)-2H-吡喃酮鹽酸鹽。
B. (E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-奮啉-3-基1-3，5-二羥基-庚-6-烯酸鉤鹽，匹伐他汀釣
在氮氣氛下，將10.0g (0.0227mol) 6-[2-{2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-會淋-3-基》-E-乙烯基I-四氫-4-羥基-4R-反式)-2H-吡喃酮鹽酸鹽懸浮在250mL水中，并且加入9.1mL(0.0455mol)的5N氬氧化鈉水溶液。攪拌該混合物直至溶解完全(約2小時)，隨后經(jīng)硅藻土過濾。濾液用lOOmL甲基叔丁基醚洗滌3次且丟棄有機洗滌液。為了完全除去甲基叔丁基醚，減壓下濃縮水溶液至約40mL (水浴<45匸)且再調(diào)節(jié)至400mL。將l.84g氯化鈣二水合物(0.0125mol)在20mL水中的溶液力口入到鈉鹽溶液中且劇烈攪拌。該溶液立刻變?yōu)榘咨珴{液。繼續(xù)攪拌至少2小時。通過過濾收集該固體，用lOOmL水洗滌且將固體懸浮在75mL水和320mL異丙醇中。該混合物在回流下加熱直至得到均相溶液。使該溶液冷卻至室溫且攪拌18小時。所得漿液冷卻至l-3。C且在此溫度下保持3小時。通過真空過濾收集固體，用20mL水洗滌3次且在55。C下在真空烘箱中干燥得到6.5g (65%)的匹伐他汀鈣，其為99.9。/o光學純度(HPLC: ChiralcelOD;洗脫劑，己烷/EtOH/TFA畫900/100/0.5;流速lmL/分鐘；UV@254nm)。實施例7
(E)-(3R，5S)-7-[2-環(huán)丙基-4-(4-氟-苯基)-喹啉-3-基]-3，5-二羥基-庚-6-烯酸鈣鹽，匹伐他汀鈣的制備，方法3
A. 6-[2-{2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-喹啉-3-基}-￡-乙烯基-四氫-4-羥基-41^-反式)-2H-吡喃酮鹽酸鹽
在20 L反應器中于氮氣氛下使干燥的四氫呋喃(2.6L)冷卻至-68。C并且加入硼氫化鈉(106.3g， 2.78mol)。當內(nèi)溫達到-75。C時，在20分鐘內(nèi)加入二乙基甲氧基硼烷(430g， 2.14mol， 50。/。在四氫呔喃中的溶液)，隨后加入140mL四氫呋喃。將白色混懸液攪拌30分4中，隨后在3小時內(nèi)滴加實施例3，方法3制備的化合物(498.5g， 1.07mol)在卯OmL四氬吹喃和900mL甲醇中的溶液且保持內(nèi)溫低于-70。C。在此溫度下將該混合物攪拌1小時且隨后升至0。C。加入5。/。碳酸鈉溶液(5.3L)，隨后加入2L乙酸異丙酯。20。C下劇烈攪拌10分鐘后，停止攪拌并分離各層。水相再用800mL乙酸異丙酯萃取。在30-40。C下由合并的有機層蒸發(fā)除去溶劑后，將所得油溶解在2L乙酸異丙酯中。在20分鐘內(nèi)加入30。/o過氧化氫(263mL， 2.5mol)，保持內(nèi)溫在20。C并將該混合物攪拌2小時。加入鹽水(1L)后，分離各層并將水層再用250mL乙酸異丙酯萃取。向合并的有機層中加入亞硫酸鈉水溶液(2L， 8%溶液)且攪拌30分鐘直至過氧化物試驗為陰性。分離各層后，有機層用1L水洗滌且在30-40。C和真空下蒸發(fā)至干。殘余的油溶解在3.2L乙腈中，蒸發(fā)至干，再溶解在2L乙腈中并經(jīng)硅藻土過濾。該溶液在20分鐘內(nèi)加入到37。/。鹽酸(142g, 1.44mol)在3L乙腈中的溶液內(nèi)。接種后將該混合物在20。C下攪拌3小時且在0-5。C下過夜。過濾出固體，用840mL冷乙腈洗滌并在35。C下在真空烘箱中干燥得到389g (82%)的6-[2-{2-環(huán)丙基_4-(4-氟笨基)-會啉-3-基}-￡-乙烯基]-四氫-4-羥基-4R-反式)-2H-吡喃酮鹽酸鹽，其為淺橙色粉末。
B. (E)-(3R，5S)陽7-2-環(huán)丙基-4-(4畫氟-苯基)-喹啉-3國基-3，5-二羥基畫庚-6畫烯酸釣鹽，匹伐他汀鉀
在氮氣氛下，將388g (0.873mol) 6-[2-{2-環(huán)丙基-4-(4-氟苯基)-會啉-3-基卜E-乙烯基-四氫-4-幾基-4R-反式)-2H-吡喃酮鹽酸鹽懸浮在9.6L水中，并且加入349mL (1.746mol)的5N氬氧4匕鈉水溶液。將該混合物攪拌2小時，隨后經(jīng)硅藻土過濾并用2L水洗滌。濾液用3.8L乙酸乙酯洗滌3次(=11.4L)并丟棄有機洗滌液。為了完全除去乙酸乙酯，減壓下于35-40。C濃縮該水溶液至約IIL。將70.61g氯化鉤二水合物(0.480mol)在786mL水中的溶液加入到該鈉鹽溶液中同時劇烈攪拌。該溶液立刻變?yōu)榘咨珴{液，進一步繼續(xù)攪拌至少2小時。過濾收集該固體，用2L水洗滌且在40°C/20mbar下干燥24小時得到匹伐他汀鉀(358.5g, 93%，純度99面積％ HPLC);非對映體純度98.9% (HPLC: YMC-Pack Pro C18;洗脫劑0.01M氯化鈉水溶液，乙酸，pH3，4/甲醇；流速0.6mL/分鐘；T = 40°C; UV在245nm檢測)；光學純度99.7%(HPLC: Chiralcel OD;洗脫劑，己烷/EtOH/TFA-900/100/0.5;流速lmL/分鐘；UV@254nm)。該產(chǎn)物可以按照買施例6B進行重結(jié)晶達到非對映體純度為99.8%和光學純度為>99.9%。
實施例8
評估具有不同R,基團的7種二曱硅烷氧基二烯試劑在按照實施例3的方法1進行的羥醛縮合中形成下述5(5)-羥基-3-酮基酯的對映體選擇性:
結(jié)果概迷在下表中，并且顯示當R，為直鏈烷基，例如甲基、乙基或正丙基時，與支鏈烷基如異丙基或異丁勤目比，具有更高的對映體純度
R！ 收率1(。/。)光學純度2(%) mp(。C)
MeEtn-Pri畫PrMeO(CH2)2-i隱Bu節(jié)基
62
913
91
743
90
71
47
98
9f
9883卯8088
3
!分離的收率。
2HPLC測定。
3
兩次實驗的平均值'
47-51
81- 84
油
82- 83
、s^ 、w實施例9
利用外部循環(huán)反應器制備5(5)-羥基-3-酮基酯(S。。該反應器帶有0.5L安裝有再處理曲葉輪和測定批次溫度的溫度傳感器的夾套容器；循環(huán)泵；裝有固體的l，，-OD管；分別安裝在該管入口和出口處的兩個三向閥；形成外部再循環(huán)回路的連接管道；和一個用于向再循環(huán)回路中加入液體的進料泵。
l"OD管填有5.06g的直徑為1.6mm的4A分子篩小球(Aldrich，目錄號334304，批號07701LS)。 4A分子篩用金屬網(wǎng)篩限制在l"管的中部。該管的頂部和底部安裝有3mm Pyrex玻璃珠。在氮氣流(100cm"分鐘)下加熱分子篩至115。C且在該溫度下保持12.5小時。利用纏繞在該管四周的電熱圏完成加熱。固體床的溫度用置于1/8"管內(nèi)的可動式RTD測定，該管位于l"管的同軸內(nèi)部。打開兩個三向閥門允許由容器流到該管內(nèi)，以及由管流出回到該容器中。
向容器中吹入氮氣，并且加入0.4788g的(S)-Binol、 10.70g的醛和222.03g的四氫呋喃，并且密封。攪拌器設(shè)定在250rpm，并且排空容器頂部的空氣。通過打開再循環(huán)泵(再循環(huán)流速=825cm"分鐘)啟動再循環(huán)回路且寸吏攪拌速率減小至225 rpm。批次溫度控制在19°C。
30分鐘后，利用加料泵在6分鐘內(nèi)加入45.44g的溶液(在88.95g THF中含有l(wèi).OOg的異丙醇鈦(IV))。加料后約20分鐘，在6分鐘內(nèi)加入4.31g的二甲硅烷氧基二烯。1小時后，加入第2份的二甲硅烷氧基二烯(8.9g，在2分鐘內(nèi))。l小時后，加入第3份二甲硅烷氧基二烯(8.8g， 2分鐘內(nèi))。2天后，TLC分析表明上述醛全部消失。排空該容器和再循環(huán)回路并且該反應混合物在一個單獨的燒瓶中通過緩慢加入25mL 20% (v/v)三氟乙酸水溶液進行處理且保持內(nèi)溫低于10°C (冰浴冷卻)。隨后^f吏該混合物升至室溫且攪拌30分鐘。TLC顯示初始三甲基甲桂烷基加合物向(S )的轉(zhuǎn)化達到完全。加入300mL ^BuOMe和200mL飽和NaHC03并且充分攪拌該混合物。過濾該混合物除去少量的不溶物之后，分離各層且旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)有機層得到油，將其與w-BuOH—起蒸餾(2 x 160mL， 45。C浴溫，約20mbar)除去乙酰乙酸乙酯(由過量二甲硅烷氧基二烯在處理過程中水解生成)。基于粗產(chǎn)物的NMR分析，(S,，)的收率達到81.6%，并且不希望的對映體的量低于檢測限。
實施例10
將實施例9中使用的容器再循環(huán)回路沖洗3次，每次使用至少250mL四氬呋喃，并且隨后在室溫下通入氮氣流進行干燥。向干燥的容器加入0,48g的(S)-binol、 10.67g的醛和222g的四氫呋喃。向回路和容器中^氮氣排空空氣。啟動攪拌器，再循環(huán)流以與實施例9相同的速率開始，并且批次溫度控制在19°C。
20分鐘后，于4分鐘內(nèi)加入44.96g的異丙醇鈦(IV)溶液(通過加入lg的異丙醇鈦(IV)到89.10g的THF中來制成)。30分鐘后，在10分鐘內(nèi)加入4.4g的二甲硅烷氧基二烯。1小時后加入第2份的二甲硅烷氧基二烯(8.6g，在2分鐘內(nèi))。1小時后加入第3份二甲硅烷氧基二烯(8.8g，在2分鐘內(nèi))。2天后，停止該反應且將反應混合物按照實施例9處理?；诖之a(chǎn)物的NMR分析，(S,，)的收率為卯V。，并且不希望的對映體的量低于檢測限。
雖然本發(fā)明具體參考某些其實施方式進行了說明，但應理解，所屬領(lǐng)域普通技術(shù)人員在以下權(quán)利要求的實質(zhì)和范圍內(nèi)可以進行變化和改進。
權(quán)利要求
1.一種制備具有下式(S1)、(S2)或(S3)的化合物的方法該方法包括將具有式(II)的二甲硅烷氧基二烯與具有下式(Q1)、(Q2)或(Q3)的醛在式(IV)的鈦(IV)催化劑的存在下在惰性溶劑中縮合得到具有式(S1)、(S2)或(S3)的5(S)-羥基-3-酮基酯，其中R1獨立地代表未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；R2、R3、R4、R5、R6和R7獨立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基；R8為低級烷基；聯(lián)萘基部分為S-構(gòu)型；R和R′獨立地是低級烷基；且M是鈉、鋰或鉀。
2. 權(quán)利要求l的方法，其中式(II)的二甲硅烷氧基二烯與式(QO、 (Q2) 或(Q3)的醛最初在反應混合物中的摩爾比范圍為1:1-6:1。
3. 權(quán)利要求1的方法，其中式(II)的二甲硅烷氧基二烯的是通過如下 方法制備的(a)將式(VI)的乙酰乙酸酯(b)將具有式(VII)的甲硅烷基烯醇醚用堿和甲硅烷化試劑在惰性溶劑中處理生成式(II)的二曱硅烷氧基二烯，其中R,獨立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；且 R是低級烷基。
4. 權(quán)利要求3的方法，其中步驟(a)的有機溶劑為己烷，并且步驟(b) 中的惰性溶劑為乙醚或四氫呋喃。
5. 權(quán)利要求3的方法，其中步驟(a)中的堿為三乙胺。
6. 權(quán)利要求3的方法，其中步驟(b)中的堿選自二異丙基氨基鋰、二(三 甲基甲硅烷基)氨基鋰、二(三曱基曱硅烷基)氨基鈉和二(三甲基甲硅烷基) 氨基鉀。
7. 權(quán)利要求3的方法，其中的甲硅烷化試劑為三甲基甲硅烷基氯或三醇醚乙基甲珪烷基氯。
8.權(quán)利要求l的方法，其中通過四異丙醇鈦( )與式(￥111)的(8)-2，2'-聯(lián)萘酚反應就地制備式(IV)的鈦(IV)催化劑(vm)
9. 權(quán)利要求8的方法，其中式(IV)的鈦(IV)催化劑與式(II)的醛最初在 反應混合物中的摩爾比為0.01:1-0.15:1。
10. 權(quán)利要求l的方法，其中R，為低級烷基、R2為鹵素；且R3、 R4、 R5、 R6和R7為氬。
11. 權(quán)利要求10的方法，其中R!為乙基；且R2為氟。
12. —種制備具有下式(V，)、 (V2)或(V3)的順式-3(R)，5(S)-二羥基酯的方法<formula>formula see original document page 5</formula><formula>formula see original document page 6</formula>其中R,獨立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；且R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7獨立地是氫、卣素、羥基、未取代或取代 的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷 氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基。
13.權(quán)利要求12的方法，其中的二(低級烷基)甲氧基硼烷為二乙基甲 氧基硼烷或二丁基-甲氧基硼烷。
14，權(quán)利要求12的方法，其中的極性溶劑選自四氫呋喃、甲醇、乙醇、 異丙醇、丁醇和其混合物。
15. 權(quán)利要求12的方法，其中的還原劑為硼氫化鈉或硼氫化鋰。
16. —種制備具有下式(WO、 (\￥2)或(\￥3)的鈣鹽的方法<formula>formula see original document page 7</formula><formula>formula see original document page 8</formula>該方法包括(a)將式(II)的二曱硅烷氧基二烯<formula>formula see original document page 8</formula>H2C與具有下式(QD、 (Q2)或(Q3)的醛:<formula>formula see original document page 8</formula><formula>formula see original document page 9</formula><formula>formula see original document page 10</formula>(b)將具有式(S,)、 (S?；?S3)的5(S)-羥基-:3-酮基酯在二(低級烷基)甲氧基硼烷的存在下還原為3(R)，5(S)-二羥基酯，其中3(R)，5(S)-二羥基酯具有下式(V,)、 (V2)或(V3):(c)將具有式(V0、 (V2)或(V3)的3(R)，5(S)-二羥基酯在含水堿的存在下水解生成具有下式(X,)、 (X2)或(X3)的堿金屬鹽(d)將式(XO、 (X2)或(X3)的堿金屬鹽在鈣源存在下轉(zhuǎn)化為式(W,)、 (\￥2)或(\￥3)的鉤鹽，其中Ri獨立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7獨立地是氫、卣素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氡基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基；Rs是低級烷基；聯(lián)萘基部分為S-構(gòu)型，R和R'獨立地是低級烷基；且M為鈉、鋰或鉀。
17. 權(quán)利要求16的方法，其中步驟(d)中的鈣源為氯化鈣。
18. —種制備具有下式(WO、 (\￥2)或(\￥3)的鈣鹽的方法該方法包括:(a)將式(II)的二甲硅烷氧基二烯(R)3SiO OSi(R')3<formula>formula see original document page 13</formula>與具有下式(Q0、 (Q?；?Q3)的醛:ROR,(II)(Q，)(Q2)(Q3)<formula>formula see original document page 13</formula>(b)將具有式(S0、(S2)或(S3)的5(S)-羥基各酮基酯在二(低級烷基)甲氧基硼烷的存在下還原為具有下式(VO、 (V2)或(V3)的3(R),5(S)-二羥基酯:<formula>formula see original document page 15</formula>(C)在酸和非質(zhì)子水可混溶溶劑的存在下環(huán)化具有式(V,)、 (V2)或(V3)的3(R)，5(S)-二羥基酯生成具有下式(Y,)、 (Y2)或(Y3)的內(nèi)酯<formula>formula see original document page 15</formula><formula>formula see original document page 16</formula>及其酸加成鹽；(d)在含水堿的存在下水解具有式(YO、 (Y2)或(Y3)的內(nèi)酯或其酸加成鹽,生成具有下式(X，)、 (X2)或(X3)的堿金屬鹽 <formula>formula see original document page 16</formula>和(e)在鈣源的存在下將式(Xj)、 (X2)或(X3)的堿金屬鹽轉(zhuǎn)化為式(W0、 (W2)或(\￥3)的鈣鹽，其中Rj獨立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基；R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7獨立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代 的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷 氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基；Rs為低級烷基；聯(lián)萘基部分為S-構(gòu)型，R和R'獨立地是低級烷基；且M為鈉、鋰或鉀。
19. 權(quán)利要求18的方法，其中步驟(c)的酸為濃鹽酸，非質(zhì)子水可混溶 溶劑為乙腈，并且其^口成鹽為鹽酸鹽。
20. —種制備具有下式(X,)、 (X2)或(X3)的堿金屬鹽的方法<formula>formula see original document page 18</formula>(X3)該方法包括(a)將式(II)的二甲硅烷氧基二烯(R)3SiOOSi(R')3(II)H2C"v 0Ri與具有下式(Q0、 (Q2)或(Q3)的醛<formula>formula see original document page 19</formula>(b)將具有式(S，)、(S2)或(S3)的5(S)-羥基-3-酮基酯在二(低級烷基)曱氧基硼 烷的存在下還原為3(R)，5(S)-二羥基酯，其中的3(R)，5(S)-二羥基酯具有如 下式(V小(V?；?V3):<formula>formula see original document page 21</formula>(V3)(c)將具有式(V,)、 (V?；?V3)的3(R),5(S)-二羥基酯在含7JC堿的存在下水解生成具有式(X0、 (X2)或(X3)的堿金屬鹽；其中獨立地是未取代或取代的烷基、環(huán)烷基或芳烷基； R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R;獨立地是氫、鹵素、羥基、未取代或取代的烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán)基、雜芳烷基、未取代或取代的烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、雜環(huán)氧基或雜芳烷氧基； Rs是低級烷基；聯(lián)萘基部分為S-構(gòu)型， R和R'獨立地是低級烷基；且M為鈉、鋰或鉀。
21. 權(quán)利要求20的方法，其中步驟(c)中的含7jC堿為氫氧化鈉且M表示鈉。
22. 權(quán)利要求20的方法，其在步驟(a)中還含有分子篩。
23. 權(quán)利要求22的方法，其中在步驟(a)中使用分子篩之前向分子篩 力口入水。
24. 權(quán)利要求23的方法，其中分子篩的含水量為約1重量％-約15 重量％，基于鈦(IV)催化劑的總重量計。
25. 權(quán)利要求24的方法，其中分子篩的含水量為約2.6重量％-約 10重量％。
26. 權(quán)利要求22的方法，其中分子篩位于處于進行步驟(a)的反應容 器外部的固定床中，并且步驟(a)中的反應混合物通過該固定床。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備有機化合物的方法，更具體而言，本發(fā)明涉及一種制備堿金屬鹽的方法，該方法包括(a)將二甲硅烷氧基二烯與醛在鈦(IV)催化劑的存在下在惰性溶劑中縮合生成5(S)-羥基-3-酮基酯；(b)將5(S)-羥基-3-酮基酯在二(低級烷基)甲氧基硼烷的存在下還原為3(R)，5(S)-二羥基酯；和(c)將3(R)，5(S)-二羥基酯在含水堿的存在下水解生成堿金屬鹽。
文檔編號C07D215/14GK101654434SQ20091013981
公開日2010年2月24日 申請日期2003年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2002年1月28日
發(fā)明者E·M·勒澤爾, G-P·陳, M·J·吉爾吉斯, P·K·卡帕, U·博伊特勒, W·佐格 申請人:諾瓦提斯公司