專利名稱：用作代謝調(diào)節(jié)劑的丙二?；o酶a脫羧酶抑制劑的制作方法
本申請(qǐng)是中國發(fā)明申請(qǐng)(發(fā)明名稱用作代謝調(diào)節(jié)劑的丙二?；o酶A脫羧酶抑制劑；申請(qǐng)?zhí)?2803537.2；申請(qǐng)日2002年01月22日)的分案申請(qǐng)。
本申請(qǐng)要求享有2000年1月26日提交的美國臨時(shí)申請(qǐng)60/264552的優(yōu)先權(quán)。全部的公開在此引入作為參考。
發(fā)明領(lǐng)域 本發(fā)明涉及新的化合物，它們的前體藥物，和藥學(xué)可接受鹽以及包含這種化合物的藥物組合物，可用于治療某些代謝疾病和通過丙二?；o酶A脫羧酶(丙二?；?CoA脫羧酶，MCD)的抑制作用而調(diào)節(jié)的疾病。具體地說，本發(fā)明涉及化合物和組合物和通過丙二?；o酶A脫羧酶的抑制作用來預(yù)防、控制和治療心血管疾病、糖尿病、酸中毒、癌癥和肥胖的方法。
背景技術(shù)：
丙二酰基輔酶A為一種由乙酰輔酶A羧化酶(ACC)在體內(nèi)制造的重要代謝中間體。在肝、脂肪細(xì)胞及其它組織中，丙二?；o酶A為脂肪酸合酶(FAS)的底物。在脂肪酸合酶水平較低的骨骼肌和心肌組織中發(fā)現(xiàn)了ACC和丙二?；o酶A。丙二?；o酶A脫羧酶(MCD，EC 4.1.1.9)催化丙二?；o酶A向乙酰輔酶A的轉(zhuǎn)化，并由此調(diào)節(jié)丙二?；o酶A的水平。人們已經(jīng)在一大批生物體，包括原核生物、鳥、和哺乳動(dòng)物中描述了MCD活性。人們已經(jīng)從細(xì)菌車軸草根瘤菌(Rhizobium trifolii)(An等人，J.Biochem.Mol.Biol.32414-418(1999))，水鳥尾脂腺(Buckner等人，Arch.Biochem.Biophys177539(1976)；Kim和Kolattukudy，Arch.Biochem.Biophys 190585(1978))，大鼠的肝線粒體(Kim和Kolattukudy，Arch.Biochem.Biophys.190234(1978))，大鼠的乳腺(Kim和Kolattukudy，Biochim.Biophys，Acta 531187(1978))，大鼠的胰腺β-細(xì)胞(Voilley等人，Biochem.J.340213(1999))和鵝(Anser anser)(Jang等人，J.Biol.Chem.2643500(1989))中提純出MCD。通過確定MCD不足的病人，實(shí)現(xiàn)了與鵝和大鼠MCD基因同源的人基因克隆。(Gao等人，J.Lipid.Res.40178(1999)；Sacksteder等人，J.Biol.Chem.27424461(1999)；FitzPatrick等人，Am.J.Hum.Genet.65318(1999))。單獨(dú)人MCDmRNA可通過Northern印跡分析觀察。mRNA表達(dá)水平在肌肉和心臟組織中最高，其次為肝，腎和胰腺，在所有被檢測的其它組織中都有可檢測的量。
丙二?；o酶A為一種強(qiáng)效的肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶-I(CPT-I)的內(nèi)源性抑制物，其為一種對(duì)于長鏈脂肪酸的代謝不可缺少的酶。CPT-I為脂肪酸氧化的限速酶和催化?；鈮A的形成，其是由?；鈮A移位酶從細(xì)胞溶質(zhì)轉(zhuǎn)移穿過線粒體膜運(yùn)輸?shù)?。在線粒體內(nèi)部，長鏈脂肪酸被互補(bǔ)酶CPT-II轉(zhuǎn)移回輔酶A形式，而在線粒體中，?；o酶A進(jìn)入β-氧化途徑產(chǎn)生乙酰輔酶A。在肝臟中，乙酰輔酶A的高水平是在例如飯后發(fā)生的，這引起丙二?；o酶A水平升高，而抑制CPT-I，由此阻止了脂肪代謝并有利于脂肪合成。相反地，低丙二酰基輔酶A水平通過將長鏈脂肪酸運(yùn)輸?shù)骄€粒體中而有利于脂肪酸的代謝。因此，丙二?；o酶A是一種中心代謝物，在平衡脂肪酸合成和脂肪酸氧化中起到關(guān)鍵的作用(Zammit，Biochem.J.3435050-515(1999))。新近的工作表明MCD能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞質(zhì)以及線粒體的丙二?；o酶A水平[Alam和Saggerson，Biochem J.334233-241(1998)；Dyck等人，Am J Physiology 275H2122-2129(1998)]。
盡管丙二?；o酶A存在于肌肉和心臟組織中，但在這些組織中僅僅檢測到低水平的FAS。人們相信這些組織中的丙二?；o酶A和MCD的作用是調(diào)節(jié)脂肪酸代謝。這可通過丙二?；o酶A對(duì)CPTI的肌肉(M)和肝(L)同工型(isoform)的抑制作用而獲得，同工型酶是通過不同的基因編碼的(McGarry和Brown，Eur.J.Biochem.2441-14(1997))。肌肉同工型(IC500.03μM)對(duì)丙二?；o酶A抑制作用比肝臟同工型(IC50 2.5μL)更敏感。已經(jīng)有人描述了在肝臟，心臟，骨骼肌和胰腺β-細(xì)胞中丙二酰基輔酶A對(duì)CPT-I調(diào)節(jié)的現(xiàn)象。另外，已經(jīng)有人描述存在于微粒體可能是向內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中遞送?；鶊F(tuán)的部分體系中丙二?；o酶A敏感的?；o酶A轉(zhuǎn)移酶的活性(Fraser等人，F(xiàn)EBS Left.44669-74(1999))。
心血管疾病健康人的心臟能夠利用已有的代謝底物。當(dāng)血糖水平高時(shí)，葡萄糖的攝取和代謝給心臟提供主要的能源。在禁食狀態(tài)下，脂質(zhì)是由脂肪組織提供的，而心臟中脂肪酸的攝取和代謝下調(diào)葡萄糖代謝。由脂肪酸和葡萄糖的血清水平來調(diào)節(jié)的中間代謝包括葡萄糖-脂肪酸循環(huán)(Randle等人，Lancet，1785-789(1963))。在缺血性條件下，有限的供氧既減少了脂肪酸和葡萄糖的氧化又減少了由心臟組織中的氧化磷酸化制造的ATP的量。在沒有足夠氧的情況下，糖酵解增加以維持ATP水平，并導(dǎo)致乳酸鹽的累積和胞內(nèi)pH值的下降。需要能量以維持離子平衡，而異常低的ATP水平和被破壞的細(xì)胞同滲容摩(osmolarity)導(dǎo)致肌細(xì)胞的死亡。另外，在局部缺血期間被激活的AMPK發(fā)生磷酸化并由此使ACC失去活性。心臟丙二?；o酶A的總水平下降，因此CPT-I活性增加，且脂肪酸氧化優(yōu)于葡萄糖氧化。心臟組織中的代謝調(diào)節(jié)劑的有益效果是與脂肪酸相比增加了對(duì)于葡萄糖的ATP/摩爾氧的效率，且更重要地是增加了糖酵解與葡萄糖氧化的結(jié)合，從而導(dǎo)致缺血性組織中的質(zhì)子負(fù)荷的凈減少。
許多臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，心臟中針對(duì)葡萄糖氧化而變化的能量代謝是減少與心血管疾病有關(guān)的癥狀，例如但不局限于，心肌缺血的有效手段(Hearse，“Metabolic approaches to ischemic heart disease and its management”，Science Press)。一些臨床證明的抗絞痛藥物包括冠心寧(perhexiline)和乙胺碘呋酮(amiodarone)是通過CPT-I的抑制來抑制脂肪酸氧化的(Kennedy等人，Biochem.Pharmacology，52273(1996))?？剐慕g痛藥拉洛來靜(ranolazine)，目前正處于III期臨床試驗(yàn)階段，和三甲氧芐嗪顯示出可抑制脂肪酸β-氧化(McCormack等人，Genet.Pharmac.30639(1998)，Pepine等人，Am.J.Cardiology 8446(1999))。已經(jīng)證明三甲氧芐嗪能特定地抑制長鏈3-酮乙?；o酶A硫解酶，這是脂肪酸氧化中的必要步驟。(Kantor等人，Circ.Res.86580588(2000))。二氯乙酸鹽通過刺激丙酮酸脫氫酶復(fù)合物來增加葡萄糖氧化作用，并改善患有冠狀動(dòng)脈疾病的病人的心臟功能(Wargovich等人，Am.J.Cardiol.6165-70(1996))。通過用MCD抑制劑增加丙二酰基輔酶A水平來抑制CPT-I活性將得到不僅是一種新的，而且還是一種與其它已知的小分子CPT-I抑制劑相比更安全的，用于預(yù)防和治療心血管疾病的方法。
在甘油-脂質(zhì)合成中的大部分步驟發(fā)生在肝臟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)膜的細(xì)胞溶質(zhì)的(cytosolic)側(cè)面上。針對(duì)ER內(nèi)部的分泌，由二?；视?DAG)和?；o酶A進(jìn)行的三?；视?TAG)合成依賴于穿過ER膜的酰基輔酶A的運(yùn)輸。該運(yùn)輸依賴于丙二?；o酶A敏感的酰基輔酶A轉(zhuǎn)移酶活性(Zammit，Biochem.J.343505(1999)Abo-Hashema，Biochem.3815840(1999)和Abo-Hashema，J.Biol.Chem.27435577(1999))。用MCD抑制劑來抑制TAG的生物合成可以改善血脂曲線(profile)，因此減少冠狀動(dòng)脈病病人的危險(xiǎn)指數(shù)。
糖尿病與糖尿病有關(guān)的最常見的兩種代謝并發(fā)癥是酮體(在NIDDM中)的肝性生產(chǎn)過剩和與持續(xù)升高的葡萄糖水平有關(guān)的器官毒性。抑制脂肪酸氧化可以調(diào)節(jié)血液-葡萄糖水平和改善一些II型糖尿病的癥狀。CPT-I的丙二?；o酶A抑制作用是在胰島素分泌過少(hypoinsalinemic)-血糖素增高(hyperglucagonemic)癥發(fā)病期間控制脂肪酸氧化率的最重要的調(diào)節(jié)機(jī)制。人們已經(jīng)對(duì)幾種不可逆和可逆的CPT-I抑制劑控制血糖水平的能力進(jìn)行了評(píng)價(jià)，它們?nèi)慷际堑脱前Y的抑制劑(Anderson，Current PharmaceuticalDesign 41(1998))。一種肝臟特異的和可逆的CPT-抑制劑，SDZ-CPI-975，能顯著地降低正常禁食18小時(shí)的非人的靈長類動(dòng)物和大鼠的葡萄糖水平，而沒有引起心臟肥大(Deems等人，Am.J.Physiology 274R524(1998))。丙二?；o酶A起到一種作為胰腺β-細(xì)胞中的葡萄糖和脂肪酸的相對(duì)量的傳感器的重要的作用，并因而使葡萄糖代謝作用與細(xì)胞能量狀態(tài)和胰島素分泌聯(lián)系起來。已經(jīng)表明胰島素促分泌素可提高β-細(xì)胞中的丙二?；o酶A濃度(Prentki等人，Diabetes 45273(1996))。然而，用CPT-I抑制劑直接治療糖尿病導(dǎo)致基于機(jī)制的肝和心肌毒性的。因而通過增加其內(nèi)源性抑制物，丙二酰基輔酶A，而抑制CPT-I的MCD抑制劑是與CPT-I抑制劑相比更安全和更優(yōu)良的用于治療糖尿病的抑制劑。
癌癥已經(jīng)有人提出丙二?；o酶A是一種在人的乳腺癌細(xì)胞和異種移植中通過脂肪酸合酶抑制而誘導(dǎo)細(xì)胞毒性的潛在調(diào)節(jié)劑(Pizer等人，Cancer Res.60213(2000))。人們發(fā)現(xiàn)用抗腫瘤抗生素淺藍(lán)菌素(cerulenin)或合成類似物C75抑制脂肪酸合酶可顯著地增加乳房癌細(xì)胞中的丙二?；o酶A水平。另一方面，只抑制乙酰輔酶A羧化酶(ACC)水平的脂肪酸合成抑制劑，TOFA(5-(十四烷氧基)-2-呋喃甲酸)，沒有顯示出任何抗癌活性，然而丙二?；o酶A水平卻減少到對(duì)照組的60％。人們相信增加丙二?；o酶A水平是這些脂肪酸合酶抑制劑抗腫瘤活性的關(guān)鍵。因此用MCD抑制劑調(diào)節(jié)丙二酰基輔酶A水平構(gòu)成了治療癌癥的一種有價(jià)值的治療策略。
肥胖有人提出丙二?；o酶A可以通過抑制神經(jīng)肽Y通道在腦中起食欲信號(hào)中發(fā)揮關(guān)鍵作用(Loftus等人，Science 2882379(2000))。用脂肪酸合酶(FAS)抑制劑淺藍(lán)菌素或C75對(duì)小鼠進(jìn)行全身的或腦室內(nèi)(intracerebroventricular)的治療導(dǎo)致進(jìn)食的抑制和體重的顯著下降。人們發(fā)現(xiàn)C75抑制了下丘腦中原噬原體(prophagic)信號(hào)神經(jīng)肽Y的表達(dá)，并以leptin-無關(guān)的方式起作用，其似乎是通過丙二?；o酶A調(diào)解的。因此通過抑制MCD而控制丙二?；o酶A水平可提供一種預(yù)防和治療肥胖的新方法。
現(xiàn)在文獻(xiàn)中還沒有任何關(guān)于治療心血管疾病，糖尿病，癌癥或肥胖的MCD抑制劑的設(shè)計(jì)的報(bào)道。我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)新的一系列包含六氟異丙醇或三氟甲基酮或相似成分的化合物，其成員是強(qiáng)效的MCD抑制劑。對(duì)這些化合物進(jìn)行體外和體內(nèi)的測試，表明它們可抑制丙二酰基輔酶A脫羧酶活性和增加體內(nèi)丙二?；o酶A濃度。另外，舉例來說，經(jīng)過挑選的化合物在隔離灌注大鼠心臟試驗(yàn)中可引起葡萄糖氧化作用與對(duì)照組相比顯著增加(McNeill，Measurement of Cardiovascular Function，CRC Press，1997)。非常有利地是，優(yōu)選的化合物例如本發(fā)明的化合物1a在代謝轉(zhuǎn)移中比已知的代謝調(diào)節(jié)劑例如來洛拉靜或三甲氧芐嗪具有更好的效果。因此本發(fā)明的化合物和包含這些化合物的藥物組合物是有用的藥物，特別地有用于預(yù)防、控制和治療各種心血管疾病、糖尿病、酸中毒、癌癥和肥胖。
另外，這些化合物也可用作與MCD不足或機(jī)能紊亂有關(guān)的疾病診斷工具。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供新的式(I)化合物，包含這種化合物的新的藥物組合物和預(yù)防、控制和治療代謝性疾病和由MCD抑制作用調(diào)節(jié)的疾病的方法。本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防、控制和治療與丙二?；o酶A調(diào)節(jié)的葡萄糖/脂肪酸代謝途徑有關(guān)的疾病。特別地，這些化合物和包含這些化合物的藥物組合物適合于預(yù)防、控制和治療心血管疾病，糖尿病，酸中毒，癌癥和肥胖。除本發(fā)明的新化合物和組合物之外，本發(fā)明還包括用于本發(fā)明化合物制備的中間體和方法。
本發(fā)明在其范圍之內(nèi)也包括用于檢測與MCD不足或機(jī)能失調(diào)有關(guān)的疾病的診斷方法。
本發(fā)明的化合物由下面的通式結(jié)構(gòu)(I)表示
以及其前體藥物，和藥學(xué)可接受鹽，其中A，W，X，Y，和Z如下面所定義。本發(fā)明的其它方面將在本發(fā)明的說明書中繼續(xù)表述。因此，上述僅僅概括了本發(fā)明的某些方面，并不作為也不應(yīng)用來以任何方式限制本發(fā)明。
發(fā)明的詳細(xì)說明 本發(fā)明隨后的詳細(xì)說明并不用來指本發(fā)明全部或限制本發(fā)明為所公開的精確內(nèi)容。選擇和描述的目的是為了向其它本領(lǐng)域技術(shù)人員更好地說明本發(fā)明的詳細(xì)內(nèi)容。
本發(fā)明的新化合物是由下面的通式結(jié)構(gòu)(I)表示的
其中 W獨(dú)立地選自 具有下面的式(Ia)或(Ib)結(jié)構(gòu)的包含一個(gè)雙鍵的取代的五元非芳香雜環(huán)
其中B，D和E代表選自C，N，O或S的原子； 具有下面的式(Ic)或(Id)結(jié)構(gòu)的包含零到兩個(gè)雙鍵的取代的六元非芳香雜環(huán)
其中B，D，E和G代表選自C，N，O或S的原子； 具有下面式(Ie)的結(jié)構(gòu)的炔基基團(tuán)
具有下面的式(IIa)或(IIb)結(jié)構(gòu)的具有一個(gè)雜原子的取代的五或六元芳香雜環(huán)
具有下面的式(IIc)，(IId)，(IIe)和(IIf)結(jié)構(gòu)的具有至少兩個(gè)雜原子的取代的五或六元芳香雜環(huán)，條件是(IIc)和(IId)不包括吡唑環(huán)
其中D，E和B代表選自C，N，O或S的原子，而G代表選自C或N的原子； R1獨(dú)立地選自鹵素，鹵代烷基，羥基，硫羥，取代的硫羥，磺?；?，亞磺?；趸?，氰基，氨基，取代的氨基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；且當(dāng)R1為羥基，C1-C6烷氧基，硫羥，取代的硫羥，氨基，取代的氨基，或C1-C6烷基時(shí)，并當(dāng)R1處于緊挨著R2或R14的位置時(shí)這種基團(tuán)可以與R2或R14相結(jié)合形成5-7員環(huán)； R2選自-N(R3)C(O)R4，-C(O)NR4R5，-N(R3)C(O)NR4R5，N(R3)SO2R7，-N(R3)SO2NR4R3，-N(R3)C(O)OR4，-C(O)OR4，-C(S)OR4，-SR3，苯基，-N(R3)C(S)NR4R5，-NR3R4，-N(R3)C(＝NR3)NR4R5，-N(R3)C(＝NCN)NR4R5，-N(R3)C(＝CHNO2)NR4R5，-NR3P(O)R4R5，-NR3P(O)(OR4)(OR5)，-NR3P(O)(OR4)(NR5)，-N(R3)P(O)(NR4)(NR5)，-N(R3)C(＝NR3)R6，-COR6，-C(R6)(OH)R7，-C(R8)＝NOR4，-C(R8)＝NR3，-C(R8)＝NNR4R5，-SOR7，-SO2R7，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(R4)(R5)，-P(O)(OR4)(OR5)-P(O)(NR3)(OR4)，-P(O)(NR4)(NR5)，可以被R9，R10，R11，R12或R13取代的包含零到三個(gè)選自O(shè)，N或S的雜原子的3-7元環(huán)，或當(dāng)R1位于緊挨著R2的位置時(shí)可以與R1相結(jié)合形成5-7員環(huán)； R3為氫，烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，?；蚩梢耘cR4或R5一起形成5-7元環(huán)； R4為氫，烷基，芳基，雜環(huán)基，?；蚩梢耘cR5或R3形成5-7元環(huán)； R5為氫，烷基，芳基，或雜環(huán)基，?；蚩梢耘cR3或R4形成5-7元環(huán)； R6和R7可以相同或不同，選自氫，烷基，芳基，或雜環(huán)基； R8為氫，烷基，芳基，雜環(huán)基，氨基或取代的氨基； R9，R10，R11和R12可以相同或不同，選自氫，烷基，芳基，雜環(huán)基，硝基，氰基，羧酸，酯，酰胺，鹵素，羥基，氨基，取代的氨基，烷氧基，?；?，脲基，亞磺酰氨基(sulfonamido)，磺酰胺基(sulfamido)，磺?；?，亞磺酰基，或胍基(guanadinyl)； R13為氫，烷基，芳基，酯，雜環(huán)基，?；酋；?，脲基，或胍基； R14選自-NR3C(S)NR4R5，-NR3C(＝NR3)NR4R5，-NR3C(＝NCN)NR4R5，-NR3C(＝CHNO2)NR4R5，-NR3P(O)R4R5，-NR3P(O)(OR4)(OR5)，-NR3P(O)(OR4)(NR5)，-NR3P(O)(NR4)(NR5)，-NR3C(＝NR3)R6，-COR6，-C(R6)(OH)R7，-C(R8)＝NOR4，-C(R8)＝NR3，-C(R8)＝NNR4R5，SOR7，-SO2R7，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(R4)(R5)，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(NR3)(OR4)，-P(O)(NR4)(NR5)，可以被R9，R10，R11，R12或R13取代的包含零到三個(gè)選自O(shè)，N或S的雜原子的3-7元環(huán)，或當(dāng)R1位于緊挨著R14的位置時(shí)可以與R1相結(jié)合形成5-7員環(huán)； A為O，S，或NR3； m為0～3； X為H，CF2Z，或CF3，或當(dāng)A為O時(shí)與Y一起形成雙鍵； Y是氫，或當(dāng)A是O時(shí)與X一起形成雙鍵； Z為F，Br，Cl，I或CF3； 相應(yīng)的對(duì)映體，非對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或藥學(xué)可接受鹽，或其在藥學(xué)可接受載體中的前體藥物。
根據(jù)本發(fā)明，存在幾種優(yōu)選的實(shí)施方案，如下將更詳細(xì)地描述。
本發(fā)明的一種優(yōu)選實(shí)施方案涉及其中X為CF3；Y為氫和Z為F的化合物(I)。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及其中R1為氫的化合物(I)。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案涉及化合物(I)，其中W選自包含一個(gè)雜原子的取代的五或六元芳香雜環(huán)，并具有下面的通式
其中B選自N，O或S，且R14如以上所定義。
在化合物(IIg)，(IIh)，(IIi)，(IIj)和(IIk)中，最優(yōu)選下式的吡啶基
本發(fā)明又一個(gè)優(yōu)選方案涉及化合物(IIg)，(IIh)(IIi)，(IIj)和(IIk)，其中R14選自以下基團(tuán)
其中R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13如以上所定義。
本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方案涉及化合物(I)，其中W是包含至少兩個(gè)雜原子的取代的五或六元芳香雜環(huán)，條件是不包括吡唑環(huán)，且所有以下通式(IIm)，(IIn)和(IIo)
其中R2如以上所定義，且D，E和B代表選自C，N，O或S的原子，而G代表選自C或N的原子； 本發(fā)明的又一個(gè)優(yōu)選方案涉及化合物(IIm)，(IIn)和(IIo)，其中R2選自以下基團(tuán)
其中R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13如以上所定義。
在包含至少兩個(gè)雜原子的五或六元取代的芳香雜環(huán)化合物(IIm)，(IIn)和(IIo)中，最優(yōu)選W是式(IIp)的取代噻唑
其中R2更優(yōu)選選自下列基團(tuán)
其中最優(yōu)選R4選自取代芳基而R3選自取代芳烷基； 本發(fā)明的另一個(gè)優(yōu)選方案涉及化合物(I)，其中W選自包含一個(gè)雙鍵的取代的五元非芳香雜環(huán)，并具有下面的通式
其中B，D和E中至少一個(gè)代表選自O(shè)，S和N的雜原子； 在化合物(If)中，優(yōu)選具有下式的取代的五元非芳香雜環(huán)
在上面的化合物(Ig)，(Ih)，(Ii)和(Ij)中，更優(yōu)選具有下式的非芳香雜環(huán)，其中E代表選自O(shè)，S或N的雜原子
最優(yōu)選下式的非芳香雜環(huán)
其中R2優(yōu)選選自下列基團(tuán)
其中R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12和R13如以上所定義。
在以上化合物(Im)的R2基團(tuán)中，最優(yōu)選下列基團(tuán)
其中R3，R4，R5，和R7如以上所定義。
本發(fā)明化合物(I)的實(shí)例是
定義 在這里使用的“烷基”表示只包含碳和氫的環(huán)狀的，分枝的，或直鏈的化學(xué)基團(tuán)，例如甲基，戊基，和金剛烷基。烷基可以是未取代的或被一或多個(gè)下面取代基取代的，例如，鹵素，烷氧基，酰氧基，氨基，酰胺基，氰基，硝基，羥基，巰基，羧基，羰基，芐氧基，芳基，雜芳基，或其它的官能團(tuán)，為了本發(fā)明的目的如果有必要可以被適當(dāng)?shù)赜帽Ｗo(hù)基保護(hù)。烷基可以是飽和的或在一個(gè)或數(shù)個(gè)位置上是不飽和的(例如，包含-C＝C-或-C≡C-子單元)。典型地，烷基將包含1到12個(gè)碳原子，優(yōu)選1到10個(gè)，且更優(yōu)選1到8個(gè)碳原子或包含3到8個(gè)碳原子的環(huán)狀基團(tuán)。
在這里使用的“低級(jí)烷基”表示烷基的子集，因此是直線型的，環(huán)狀的或分枝的烴類取代基。優(yōu)選的低級(jí)烷基具有1到約6個(gè)碳原子，且可以是支鏈的或直鏈的，并可以包括環(huán)狀取代基，可作為部分也可作為其全部的結(jié)構(gòu)。低級(jí)烷基的例子包括丁基，丙基，異丙基，乙基，和甲基。同樣地，使用術(shù)語“低級(jí)”基團(tuán)是指優(yōu)選在基團(tuán)的烷基部分具有1到約6個(gè)碳的基團(tuán)。
在這里使用的“酰胺基”表示H-CON-或烷基-CON-，芳基-CON-或雜環(huán)基-CON基團(tuán)，其中烷基、芳基或雜環(huán)基基團(tuán)如這里所描述。
在這里使用的“芳基”表示具有單環(huán)(例如，苯基)或多元稠環(huán)(例如，萘基或蒽基)的取代的或未取代的芳香基，可任選地為未取代的或被氨基，氰基，羥基，低級(jí)烷基，鹵代烷基，烷氧基，硝基，鹵素，巰基，及其他取代基取代，且可以包括或不包括一或多個(gè)雜原子。優(yōu)選的碳環(huán)芳基是苯基。很顯然術(shù)語“雜芳基”是包括在術(shù)語“芳基”中的。優(yōu)選在術(shù)語芳基代表雜環(huán)的情況下，稱其為“雜芳基”，指具有一或多個(gè)雜原子。優(yōu)選5或6元的單環(huán)雜環(huán)。因此優(yōu)選的雜芳基是具有單環(huán)和在環(huán)內(nèi)部具有至少一個(gè)雜原子，例如N，O或S的單價(jià)的不飽和芳香基團(tuán)，所述基團(tuán)可以任選地是未取代的或被氨基，氰基，硝基，羥基，烷基，鹵代烷基，烷氧基，芳基，鹵素，巰基，氧代(因此形成羰基)及其他取代基取代的。雜芳基的例子包括噻吩基，吡啶基，呋喃基，噁唑基，噁二唑基，吡咯基(pyrollyl)，咪唑基，三唑基，二氫噻二唑基(thiodiazolyl)，吡唑基，異噁唑基，噻二唑基，吡喃基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，三嗪基，噻唑基等等。
在這些定義中很顯然芳基環(huán)上的取代是包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)的。當(dāng)存在取代基時(shí)，基團(tuán)被稱作取代的芳基。在芳基環(huán)上優(yōu)選存在一到三個(gè)，更優(yōu)選一或二個(gè)，且最優(yōu)選一個(gè)取代基。在五元環(huán)中優(yōu)選的取代型是在相對(duì)于所聲稱的分子的連接處的2位被取代。盡管可使用許多取代基，但優(yōu)選的取代基包括通常在芳基化合物中的取代基，例如烷基，羥基，烷氧基，氰基，硝基，鹵素，鹵代烷基，巰基等等。
在這里使用的“酰胺”既包括RNR′CO-(R＝烷基，烷氨基羰基的情況)也包括RCONR-(R＝烷基，烷基羰基氨基的情況)。
在這里使用的術(shù)語“酯”既包括ROCO-(R＝烷基，烷氧羰基的情況)也包括RCOO-(R＝烷基，烷基羰基氧基的情況)。
在這里使用的“?；北硎綡-CO-或烷基-CO-，芳基-CO-或雜環(huán)基-CO-基團(tuán)，其中烷基，芳基或雜環(huán)基基團(tuán)如這里所描述。優(yōu)選的?；图?jí)烷基。典型的烷基酰基基團(tuán)包括甲?；阴；?，丙?；?，2-甲基丙酰基，叔丁基乙?；□；褪轷；?。
在這里使用的“鹵”是氯，溴，氟或碘原子基團(tuán)。氯，溴和氟是優(yōu)選的鹵化物。很顯然術(shù)語“鹵”也包括在術(shù)語“鹵素”中有時(shí)被稱為“鹵素”或“鹵化物”。
在這里使用的“鹵代烷基”表示烴類取代基，可以是被氯，溴，氟或碘原子取代的直鏈的，支鏈的或環(huán)狀的烷基，烯基或炔基。最優(yōu)選的是氟代烷基，其中一個(gè)或多個(gè)氫原子被氟取代。優(yōu)選的鹵代烷基具有1到約5個(gè)碳原子的長度，且更優(yōu)選的鹵代烷基具有1到約4個(gè)碳的長度，最優(yōu)選的具有1到約3個(gè)碳的長度。于是本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到在這里使用的“鹵代亞烷基”表示一種鹵代烷基的雙基變體，這樣的雙基在基團(tuán)，其它原子之間，或在母體環(huán)和另一個(gè)官能團(tuán)之間起間隔基的作用。例如，連接基團(tuán)CHF-CHF是一種鹵代亞烷基雙基。
在這里使用的“雜環(huán)基”表示飽和或不飽和的雜環(huán)基團(tuán)。這些基團(tuán)可以是取代或未取代的，且通過任何可用的價(jià)鍵，優(yōu)選任何可用的碳或氮與其它基團(tuán)相連。更優(yōu)選5或6元的雜環(huán)。在六元非芳香單環(huán)雜環(huán)中，雜原子選自一到至多三個(gè)O，N或S，且其中當(dāng)雜環(huán)是五元非芳香雜環(huán)時(shí)，優(yōu)選它具有一或二個(gè)選自O(shè)，N或S的雜原子。
在這里使用的“取代的氨基”表示被一或兩個(gè)烷基，芳基或雜環(huán)基基團(tuán)取代的氨基基團(tuán)，其中烷基，芳基或雜環(huán)基如以上所定義。
在這里使用的“取代的硫羥(thiol)”表示RS-基團(tuán)，其中R是烷基，芳基或雜環(huán)基，其中烷基，芳基或雜環(huán)基如以上所定義。
在這里使用的“磺?；北硎就榛鵖O2，芳基SO2或雜環(huán)基-SO2基團(tuán)，其中烷基，芳基或雜環(huán)基如以上所定義。
在這里使用的“磺酰胺基(sulfamido)”表示烷基-N-S(O)2N-，芳基-NS(O)2N-或雜環(huán)基-NS(O)2N-基團(tuán)，其中烷基，芳基或雜環(huán)基基團(tuán)如這里所描述。
在這里使用的“亞磺酰氨基(sulfonamido)”表示烷基-S(O)2N-，芳基-S(O)2N-或雜環(huán)基-S(O)2N-基團(tuán)，其中烷基，芳基或雜環(huán)基基團(tuán)如這里所描述。
在這里使用的“脲基”表示烷基-NCON-，芳基-NCON-或雜環(huán)基-NCON-基團(tuán)，其中烷基，芳基或雜環(huán)基基團(tuán)如這里所描述。
在此使用的“基團(tuán)”可以與另一個(gè)在此所描述的基團(tuán)形成一個(gè)環(huán)。當(dāng)這樣的基團(tuán)被結(jié)合時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員將理解在這種情況下不會(huì)存在不合理(unsatisfied)的原子價(jià)，但是可以有特定的取代，例如用價(jià)鍵取代氫原子。因此某些基團(tuán)可以被稱作共同形成環(huán)。技術(shù)人員將意識(shí)到這樣的環(huán)可以并容易地通過常規(guī)化學(xué)反應(yīng)形成，且這樣環(huán)的預(yù)見和它們的形成方法在本領(lǐng)域技術(shù)人員的知識(shí)范圍之內(nèi)。優(yōu)選具有3-7元的環(huán)，更優(yōu)選5或6元環(huán)。在此使用的術(shù)語“壞”，當(dāng)由兩個(gè)基團(tuán)結(jié)合形成時(shí)，表示雜環(huán)的或碳環(huán)的基團(tuán)，且這樣的基團(tuán)可以是飽和的，不飽和的或芳香的。例如，優(yōu)選的雜環(huán)體系包括雜環(huán)，例如嗎啉基，哌啶基，咪唑基，吡咯烷基，和吡啶基。
本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到在此描述的一些結(jié)構(gòu)可能是化合物的共振形式或互變異構(gòu)體，它們完全可以通過其它的化學(xué)結(jié)構(gòu)表示，甚至從動(dòng)力學(xué)上講，技術(shù)人員將意識(shí)到這樣的結(jié)構(gòu)僅僅是所述化合物樣品中的非常小的一部分。這樣的化合物很顯然都是在本發(fā)明的范圍內(nèi)的，盡管這樣的共振形式或互變異構(gòu)體在此沒有表示。例如，
上述亞結(jié)構(gòu)清楚地代表相同的基團(tuán)且參考其中一個(gè)也清楚地預(yù)料到另一個(gè)。另外，當(dāng)R可以通過生物方法原位去除時(shí)下列化合物可以代表前體藥物
在此化合物和組合物也具體地包括藥學(xué)可接受的鹽，無論是陽離子的或陰離子的。“藥學(xué)可接受鹽”是在任何酸性基團(tuán)(例如，羧基)處形成的陰離子鹽，或在任何堿性的基團(tuán)(例如，氨基)處形成的陽離子鹽。本領(lǐng)域已知許多這樣的鹽，如世界專利公開87/05297中所描述，Johnston等人，公開于1987年9月11日(在此引入作為參考)。優(yōu)選的在酸性基團(tuán)處形成的反離子鹽可以包括陽離子鹽，例如堿金屬鹽(例如鈉和鉀)，和堿土金屬鹽(例如鎂和鈣)和有機(jī)鹽。優(yōu)選在堿性的位置形成的鹽包括陰離子例如鹵化物鹽(例如氯化物鹽)。當(dāng)然，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道可以使用大量的和各種各樣的鹽，且在文獻(xiàn)中存在許多以此方式使用的有機(jī)的或無機(jī)的鹽的例子。
很顯然本發(fā)明的化合物可以被生物水解的前體藥物的形式被提供，這在本領(lǐng)域是可以理解的。在此使用的“前體藥物”是指當(dāng)暴露于有機(jī)體中的生物過程中被水解，代謝，衍生等，以得到具有所要求的活性的活性物質(zhì)的任何化合物。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識(shí)到前體藥物可以具有或不具有前體藥物的任何活性。很顯然在此描述的前體藥物當(dāng)以安全和有效量服藥時(shí)對(duì)所治療的患者沒有有害作用的。這些包括例如，可生物水解的酰胺和酯?！翱缮锼獾孽０贰笔且环N本質(zhì)上不防礙化合物活性的酰胺化合物，或者這種化合物可以容易地在體內(nèi)通過細(xì)胞，組織，或人，哺乳動(dòng)物，或動(dòng)物使其轉(zhuǎn)化得到本發(fā)明的活性物質(zhì)。“可生物水解的酯”是指一種本質(zhì)上不防礙化合物活性的本發(fā)明的酯化合物，或者這些種化合物可以容易地通過動(dòng)物轉(zhuǎn)化得到活性的式(I)化合物。這樣的可生物水解的前體藥物是本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員可以理解的并具體表現(xiàn)在規(guī)章原則中。
由于本發(fā)明的化合物可以包含光學(xué)中心，“旋光異構(gòu)體”，“立體異構(gòu)體”，“對(duì)映體”，“非對(duì)映體”，在此具有標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)認(rèn)可的含義(參見HawleysCondensed Chemical Dictionary，第11版)并包括在所要求保護(hù)的化合物中，無論是以消旋物，或它們的旋光異構(gòu)體，立體異構(gòu)體，對(duì)映體，非對(duì)映體的形式。
在此使用的“心血管的疾病”包括心律不齊，心房纖維性顫動(dòng)，充血性心力衰竭，冠狀動(dòng)脈病，高血壓，心肌梗死，中風(fēng)，心室纖維性顫動(dòng)，其他的疾病中，特別包括心血管的局部缺血例如心絞痛，以及在心血管系統(tǒng)內(nèi)部通過改變代謝可治療的那些狀況。
在此使用的術(shù)語“代謝疾病”，表示哺乳動(dòng)物中發(fā)生代謝偏離，代謝不平衡，或代謝亞最佳狀況的病癥。在此使用的代謝性疾病也包括可以通過代謝調(diào)整而被治療的疾病，雖然該疾病本身可能是或不是由特異的代謝障礙引起的。特別地，這樣的代謝疾病涉及葡萄糖和脂肪酸氧化途徑。更特別地，這樣的代謝疾病涉及MCD或由丙二酰CoA的水平所調(diào)整。所有這些狀況在此統(tǒng)稱“與MCD或MCA相關(guān)病癥”。
組合物 本發(fā)明的組合物包含 (a)安全和有效量的MCD抑制化合物(I)，其前體藥物或可藥用鹽；和 (b)藥學(xué)可接受載體。
正如以上的討論，許多疾病可以通過與MCD有關(guān)的治療被治愈。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療與涉及這些MCD活性的健康狀況有關(guān)的治療。
因此，本發(fā)明的化合物可以被配制成藥用組合物用于預(yù)防、控制和治療這些狀況。可使用標(biāo)準(zhǔn)的藥用制劑技術(shù)，例如在Remington′s PharmaceuticalSciences，Mack Publishing Company，Easton，PA中公開的那些技術(shù)。
本發(fā)明的化合物的“安全和有效的量”是指當(dāng)以本發(fā)明的方式使用時(shí)，在患者，組織，或細(xì)胞中，優(yōu)選在動(dòng)物中，更優(yōu)選在哺乳動(dòng)物中在活性部位具有有效抑制MCD的活性，而沒有不適當(dāng)?shù)牟涣几弊饔?例如毒性，刺激或變態(tài)反應(yīng))，具有合理的受益/風(fēng)險(xiǎn)比率的量。具體的“安全和有效的量”將明顯地隨各種因素而改變，所要治療的特殊狀況，病人的身體狀況，治療的療程，并存的治療的性質(zhì)(如果有的話)，所使用的具體劑型，所用的載體，化合物在其中的可溶性，以及組合物的給藥方案。
除主題化合物之外，本發(fā)明的化合物的組合物還包含藥學(xué)可接受載體。在此使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受載體”，表示一或多種適合于對(duì)哺乳動(dòng)物給藥的兼容的固體或液體填充稀釋劑或形成膠囊的物質(zhì)。在此使用的術(shù)語“兼容的”，表示組合物的組分能夠與標(biāo)題化合物以一種不產(chǎn)生相互作用的方式互相混合，在普通使用的情況下不會(huì)實(shí)質(zhì)上地減少組合物的藥用效果。當(dāng)然，藥學(xué)可接受的載體必須具有足夠高的純度和足夠低的毒性，以適于對(duì)要被治療的動(dòng)物，優(yōu)選對(duì)哺乳動(dòng)物給藥。
可以作為藥學(xué)可接受載體或其中組分的物質(zhì)的一些例子是糖，例如乳糖，葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物，例如羧甲基纖維素鈉鹽，乙基纖維素，和甲基纖維素；粉末黃芪膠；麥芽；凝膠；滑石；固體潤滑劑，例如硬脂酸和硬脂酸鎂；硫酸鈣；植物油，例如花生油，棉籽油，芝麻油，橄欖油，玉米油和可可油脂；多元醇例如丙二醇，甘油，山梨糖醇，甘露糖醇，和聚乙二醇；褐藻酸；乳化劑，例如TWEENS；潤濕劑，例如十二烷基硫酸鈉；著色劑；增香劑；制片劑，穩(wěn)定劑；抗氧化劑；防腐劑；無熱原水；等滲鹽水；和磷酸鹽緩沖液。
與標(biāo)題化合物聯(lián)合使用的藥學(xué)可接受載體的選擇基本上通過化合物的給藥方式來決定。
如果標(biāo)題是注射給藥的，優(yōu)選的藥學(xué)可接受載體是無菌的，生理鹽水，與血液-兼容的混懸劑，其中pH已經(jīng)調(diào)節(jié)到約7.4。特別地，對(duì)于全身性給藥的藥學(xué)可接受載體包括糖，淀粉，纖維素及其衍生物，麥芽，凝膠，滑石，硫酸鈣，植物油，合成油，多元醇，褐藻酸，磷酸鹽緩沖液，乳化劑，等滲鹽水，和無熱原的水。對(duì)于腸胃外給藥優(yōu)選的載體包括丙二醇，油酸乙酯，吡咯烷酮，乙醇和芝麻油。優(yōu)選，在腸胃外給藥的組合物中藥學(xué)可接受載體，包括全部組合物的至少約90％(按重量計(jì)算)。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選以單位劑型提供。在此使用的“單位劑型”是根據(jù)良好的醫(yī)療實(shí)踐以包括一定量化合物的本發(fā)明組合物，適合于對(duì)動(dòng)物，優(yōu)選哺乳動(dòng)物患者以單一劑量給藥。(然而單一或單元?jiǎng)┬偷闹苿?，并非暗示該劑型是以每天一次或每個(gè)治療過程一次給藥的。這樣的劑型包括每天用藥一次，兩次，三次或以上，且在治療期間不止給藥一次，盡管單一給藥沒有被明確地排除。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識(shí)到制劑不會(huì)具體地包括治療的整個(gè)過程，而這樣的決定將留給治療領(lǐng)域的技術(shù)人員而不是制劑領(lǐng)域的技術(shù)人員來進(jìn)行。)這些組合物優(yōu)選包含約5mg(毫克)，更優(yōu)選約10毫克到約1000毫克，更優(yōu)選到約500毫克，最優(yōu)選到約300毫克的所選擇化合物。
本發(fā)明的組合物可以是以任何適合于(例如)口服的，鼻的，直腸的，局部的(包括透皮)，眼睛的，大腦內(nèi)的，靜脈內(nèi)的，肌肉的，或腸胃外給藥的形式存在。(本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將意識(shí)到口服的和鼻的組合物包含通過吸入給藥的組合物，并可使用已有的方法制造。)取決于所要求的具體的給藥途徑，可以使用本領(lǐng)域已知的各種藥學(xué)可接受載體。這些包括固體或液態(tài)填充劑，稀釋劑，水溶助長劑(hydrotropies)，表面活性劑，和形成膠囊的物質(zhì)?？蛇x擇的藥用活性物質(zhì)可以包括實(shí)質(zhì)上不干擾化合物的抑制活性藥用活性物質(zhì)。用于與化合物配伍的載體的量為對(duì)于化合物的單位劑量給藥提供足夠物質(zhì)的實(shí)際量。有用于本發(fā)明的方法的制造劑型的技術(shù)和組合物在下面的參考文獻(xiàn)中有描述，所有參考文獻(xiàn)在此引入作為參考現(xiàn)代制藥學(xué)(ModernPharmaceutics)，第9和10章(Banker & Rhodes編，1979)；Lieberman等人，藥用劑型片劑(Pharmaceutical Dosage FormsTablets)(1981)；和Ansel，Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms，第2版(1976)。
可以使用各種口服的劑型，包括固體形式例如片劑，膠囊，顆粒和散裝的粉末。這些口服的形式包含安全和有效量的化合物，通常至少約5％，優(yōu)選約25％到約50％。片劑可以是被壓制的，研制的片劑，腸包衣的，糖衣的，薄膜包衣的，或多層-壓制的，包含適合的粘合劑，潤滑劑，稀釋劑，崩解劑，著色劑，調(diào)味劑，流動(dòng)-誘導(dǎo)劑，和熔化劑。液體口服劑型包括水溶液，乳劑，混懸液，溶液和/或由非泡騰顆粒泡發(fā)的懸浮液，和由泡騰顆粒泡發(fā)的泡騰制劑，包含適合的溶劑，防腐劑，乳化劑，懸浮劑，稀釋劑，甜味劑，熔化劑，著色劑和調(diào)味劑。
適合于口服給藥的單劑量制劑的藥學(xué)可接受載體是本技術(shù)領(lǐng)域眾所周知的。片劑典型地包含常規(guī)的藥學(xué)-兼容的助劑例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，甘露醇，乳糖和纖維素；粘合劑例如淀粉，凝膠和蔗糖；崩解劑例如淀粉，褐藻酸和croscarmelose；潤滑劑例如硬脂酸鎂，硬脂酸和滑石。助流劑(glidant)例如二氧化硅可用于改善粉末混合物的流動(dòng)特性?？梢约尤胫珓?，例如FD & C染料來改善外觀。甜味劑和調(diào)味劑，例如天冬苯丙二肽酯，糖精，薄荷醇，胡椒薄荷，和水果香料，可用作咀嚼藥片的助劑。膠囊典型地包含一或多種上述的固體稀釋劑。載體組分的選擇取決于次要的考慮，例如味道，成本，和保存穩(wěn)定性，這些對(duì)于本發(fā)明的目的不是關(guān)鍵性的，并且可以容易地由所屬技術(shù)領(lǐng)域的專業(yè)人員確定。
口服的組合物也包括液體溶液，乳劑，懸浮液，等等。適合于制備這些組合物的藥學(xué)可接受載體是本領(lǐng)域眾所周知的。對(duì)于糖漿，酏劑，乳劑和懸浮液的典型的載體組分包括乙醇，甘油，丙二醇，聚乙二醇，液態(tài)蔗糖，山梨糖醇和水。對(duì)于懸浮液，典型的懸浮劑包括甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉鹽，AVICEL RC-591，黃芪膠和海藻酸鈉；典型的潤濕劑包括卵磷脂和聚山梨醇酯85；而典型的防腐劑包括羥苯甲酸甲酯和苯甲酸鈉?？诜囊后w組合物也可以包含一或多種以上公開的組分例如甜味劑，調(diào)味劑和著色劑。
所述組合物也可以常規(guī)方法包衣，典型地用pH值或時(shí)間-依賴的包衣，以使標(biāo)題化合物在胃腸道中在所需要的局部施用位置附近釋放出來，或在不同的時(shí)間釋放出來以延長所希望的作用。這樣的劑型典型地包括，但不局限于，一或多種醋酞纖維素(cellulose acetate phthalate)，聚乙酸乙烯酯酞酸鹽(polyvinglacetate phthalate)，羥丙基甲基纖維素酞酸酯，乙基纖維素，Eudragit包衣，石蠟和紫膠。
本發(fā)明的組合物可以任選地包括其它的藥物活性物。
可用于實(shí)現(xiàn)標(biāo)題化合物全身性傳送的其它組合物包括舌下的，口腔和鼻腔的劑型。這些的組合物典型地包含一或多種可溶的填料物質(zhì)例如蔗糖，山梨糖醇和甘露醇；和粘合劑例如阿拉伯膠，微晶纖維素，羧甲基纖維素和羥丙基甲基纖維素。也可以包括以上公開的助流劑，潤滑劑，甜味劑，著色劑，抗氧化劑和調(diào)味劑。
本發(fā)明的組合物也可用于對(duì)患者局部地給藥，例如，通過將組合物直接敷貼或涂抹在患者的表皮或上皮組織上，或通過一種“貼片(patch)”經(jīng)皮給藥。這樣的組合物包括，例如，洗液，乳膏劑，溶液，凝膠劑和固體。這些局部的組合物優(yōu)選包含安全和有效量的化合物，通常包含至少約0.1％，優(yōu)選包含約1％到約5％。對(duì)于局部給藥適合的載體優(yōu)選可以連續(xù)膜的形式保持在皮膚上適當(dāng)?shù)奈恢?，且可防止出汗或水浸中造成脫落。通常，載體是有機(jī)性質(zhì)的，并能將化合物分散或溶解在其中。載體可以包括藥學(xué)可接受的軟化劑(emolients)，乳化劑，增稠劑，溶劑等等。
給藥方法 本發(fā)明的化合物和組合物可以局部地或全身地給藥。全身性用藥包括任何將化合物引入到身體各組織的方法，例如，關(guān)節(jié)內(nèi)的，鞘內(nèi)的，硬膜外的，肌肉的，經(jīng)皮的，靜脈內(nèi)的，腹膜內(nèi)的，皮下的，舌下的給藥，吸入，直腸的，或口服給藥。本發(fā)明的化合物優(yōu)選口服給藥。
給藥的化合物的具體劑量以及治療的時(shí)間是由治療的臨床醫(yī)生個(gè)別考慮的。典型地，對(duì)于成人(大約重70公斤)，可每天給予從約5毫克，優(yōu)選從約10毫克到約3000毫克，更優(yōu)選到約1000毫克，最優(yōu)選到約300毫克所選擇的化合物?？梢岳斫膺@些劑量范圍只不過是舉例來說，而日常的給藥可以根據(jù)以上所列的因素加以調(diào)整。
在上文中，當(dāng)然，本發(fā)明的化合物可以單獨(dú)給藥或以混合物的形式給藥，且組合物可以視適應(yīng)癥的情況進(jìn)一步地包括其他的藥物或賦形劑。例如，在心血管的疾病的治療中，很顯然本發(fā)明可能與β-阻斷劑，鈣拮抗劑，ACE抑制劑，利尿劑，血管緊張素受體抑制劑，或已知的心血管藥物或治療法結(jié)合使用。因此，在此例子中，本發(fā)明的新化合物或組合物當(dāng)與另一種活性的化合物一起給藥時(shí)是有效的，且可以以單一劑型或組合物的形式結(jié)合。
組合物還可以以脂質(zhì)體傳送體系，例如小單層脂質(zhì)體囊(vesicle)，大單層脂質(zhì)體囊，和多層脂質(zhì)體囊的形式給藥。脂質(zhì)體可以由各種磷脂，例如膽固醇，十八胺，或卵磷脂組成。
本發(fā)明的化合物的制備 制備本發(fā)明的化合物所使用的原料是已知的，通過已知的方法制備的，或市場上可買到的。制備與在此所要求保護(hù)的化合物有關(guān)的前體及修飾化合物的方法對(duì)熟練的技術(shù)人員是顯而易見的，且通常已經(jīng)在文獻(xiàn)中進(jìn)行了描述。
對(duì)于給予文獻(xiàn)和此說明書的熟練的技術(shù)人員來說，可以制備出任何要求保護(hù)的化合物。
應(yīng)理解有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以方便地進(jìn)行操作而無需進(jìn)一步指示，即這是在本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行這些操作的范圍和實(shí)踐范圍內(nèi)。這些包括還原羰基化合物至相應(yīng)的醇，氧化，?；?，親電的和親核的芳香族取代，醚化，酯化和皂化等等。在標(biāo)準(zhǔn)的講義例如March Advanced OrganicChemistry(Wiley)，Carey和Sundberg，Advanced Organic Chemistry等中論述了這些操作。
技術(shù)人員應(yīng)很易理解某些反應(yīng)在分子中的其它官能團(tuán)被屏蔽或保護(hù)時(shí)可以進(jìn)行得最好，由此可避免任何非期望的副反應(yīng)和/或增加反應(yīng)的產(chǎn)率。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員經(jīng)常使用保護(hù)基以達(dá)到提高產(chǎn)率或避免非期望的反應(yīng)的目的。這些反應(yīng)可在文獻(xiàn)中找到且也是在本領(lǐng)域普通的技術(shù)人員的知識(shí)范圍內(nèi)。這些操作的例子可以在例如T.Greene和P.Wuts，有機(jī)合成中的保護(hù)基(Protecting Groups in Organic Synthesis)，第二版，John Wiley & Sons(1991)中找到。
下面的典型反應(yīng)路線，為讀者提供引導(dǎo)并代表制備舉例說明的化合物的優(yōu)選方法。這些方法不是限制性的，很顯然可使用其它的路線制備這些化合物。這樣的方法具體地包括基于固相的化學(xué)反應(yīng)，包括組合化學(xué)。本領(lǐng)域的普通的技術(shù)人員將可以根據(jù)文獻(xiàn)和本說明書所給出的方法制備這些化合物。
反應(yīng)路線1a
反應(yīng)路線1b 例如
如反應(yīng)路線1a所示，偶極子(III)與1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-炔-2-醇或1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-2-烯-2-醇的1，3-偶極環(huán)加成作用可以得到相應(yīng)的五元雜環(huán)(IV)或(V)的六氟異丙醇衍生物。
或者，五元雜環(huán)(IX)或(X)的六氟異丙醇衍生物可以由包含六氟異丙醇(VI)的偶極子與炔(VII)或鏈烯(VIII)的環(huán)加成合成。
例如(反應(yīng)路線1b)，腈氧化物(XII)與1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-炔-2-醇或1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-2-烯-2-醇的環(huán)加成作用分別提供了異噁唑(XIII)或異噁唑啉(XIV)的六氟異丙醇衍生物。腈氧化物(XII)可以在原位由醛肟(XI)形成，醛肟(XI)是由醛與羥氨縮合制備的并通過用氯化或溴化劑和弱堿處理形成。然而溴化肟基-乙酸(XV)得到羥基-碳亞胺酸二溴化物(XVI)，(XVI)與(II)反應(yīng)提供2-(3-溴-4，5-二氫-異噁唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟-丙-2-醇(XVII)。(XVII)與烷基胺反應(yīng)，產(chǎn)生相應(yīng)的烷基氨基衍生物(XXIV)b。
反應(yīng)路線2
反應(yīng)路線2描述了通過芳香雜環(huán)(XVIII)與六氟丙酮反應(yīng)制備六氟異丙醇衍生物(XIX)的方法。例如，2-烷基氨基-1，3-噻唑或氨基-1，3-噻唑(XX)與六氟丙酮水合物在加熱條件下反應(yīng)，得到1，3-噻唑的六氟異丙醇衍生物(XXI)。
反應(yīng)路線3
將五元的芳香或非芳香雜環(huán)的六氟異丙醇衍生物(XXIV)，例如2-N-烷基噻唑基-六氟異丙醇(XXIV)a，或1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-烷基氨基-4，5-二氫異噁唑-5-基)-丙-2-醇(XXIV)b，在反應(yīng)路線3中所述的條件下轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的酰胺(XXV)，酰氨基磷酸酯(XXVI)，氨磺酰(XXVII)，脲(XXVIII)，氨基甲酸鹽(XXV，R4＝OR3)和硫脲(XXIX)。
反應(yīng)路線4
如反應(yīng)路線4所示，異噁唑啉或異噁唑的酰胺衍生物(XXXI)由酸的衍生物(XXX)與胺在偶合試劑例如(苯并三唑-1-基-氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟代磷酸鹽(Bop)和堿的存在下偶合制備。
反應(yīng)路線5
如反應(yīng)路線5所示，在所述的反應(yīng)條件下，異噁唑啉或異噁唑的醇(XXXIV)，腙(XXXV)，和肟(XXXVI)衍生物可以通過普通的酮/醛中間體(XXXIII)制備，(XXXIII)是用有關(guān)的腈氧化物(XXXII)與1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-炔-2-醇或1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-2-烯-2-醇進(jìn)行1，3-偶極反應(yīng)制備。
反應(yīng)路線6
反應(yīng)路線6為另一種制備五元的芳香雜環(huán)的六氟異丙醇衍生物(XXXVIII)的方法，涉及六氟丙酮與有機(jī)金屬化合物的反應(yīng)，后者可由(XXXVII)形成。因此將由市場上可買到的2-烷基氨基-噻二唑與酰氯反應(yīng)，制備鋰化的中間體(XXXIX)，接著加入六氟丙酮得到所需要的六氟異丙醇衍生物(XXXX)。另一方面，5-溴-2-呋喃甲酸(XXXXI)與過量的正丁基鋰反應(yīng)，接著用六氟丙酮處理可提供1-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]呋喃-2-基}戊-1-酮(XXXXII)。
反應(yīng)路線7
可以通過反應(yīng)路線7的方法制備包含一到四個(gè)氮原子的六元雜環(huán)的六氟異丙醇衍生物(XXXXIV)。這樣用正丁基鋰處理5-溴-2-氨基嘧啶衍生物(XXXXV)產(chǎn)生鹵素-鋰的交換，接著使相應(yīng)的鋰中間體與六氟丙酮反應(yīng)得到六氟異丙醇嘧啶衍生物(XXXXVI)。
反應(yīng)路線8
反應(yīng)路線8描述了合成炔基六氟異丙醇衍生物的方法。例如，將六氟丙酮與通過用正丁基鋰處理炔制備的炔基鋰(XXXXVII)反應(yīng)，得到炔基六氟異丙醇衍生物(XXXXVIII)。
生物活性 體外MCD抑制試驗(yàn) 將文獻(xiàn)中描述的測定丙二?；o酶A脫羧酶活性試驗(yàn)的分光光度法加以改造和修改以適于高通量形式的MCD抑制活性試驗(yàn)(Kolattukudy等人，Methods in Enzymology 71150(1981))。將下列試劑加入到96孔滴定板中Tris-HCl緩沖劑，20μL；DTE，10μL；I-蘋果酸鹽，20μL；NAD，10μL；NADH，25μL；水，80μL；蘋果酸脫氫酶，5μL。將這些成分混合，孵化2分鐘，接著加入5μL檸檬酸合酶。加入化合物，接著加入5μL由大鼠心臟制取的丙二酰基輔酶A脫羧酶和20μL丙二?；o酶A。將這些成分孵化并在460nM處測定吸收率。
活性化合物的特征由可導(dǎo)致MCD活性50％抑制的濃度(IC50)表征。優(yōu)選的化合物具有小于10μM的IC50值。最優(yōu)選的化合物具有小于100nM的IC50值。
表1.MCD抑制劑的IC50值 在灌注大鼠心臟中葡萄糖氧化和脂肪酸氧化的測定 將從雄性Sprague-Dawley大鼠分離的工作心臟用改性的Krebs-Henseleit溶液進(jìn)行60分鐘的有氧灌注，溶液中包含5mmol/L葡萄糖；100μU/mL胰島素；3％BAS；和1.2mmol/L棕櫚酸鹽。在這些研究中使用的工作心臟以接近體內(nèi)心臟的代謝要求。(Kantor等人，Circulation Research 86580588(2000))。將被試驗(yàn)的化合物用5分鐘加入到灌注周期中。
通過定量收集由包含[U14]-葡萄糖緩沖劑灌注的心臟產(chǎn)生的14CO2測定葡萄糖氧化速度。通過定量收集由包含[14C]棕櫚酸鹽緩沖劑灌注的心臟產(chǎn)生的14CO2測定脂肪酸氧化速度(McNeill，J.H.“Measurement of cardiovascularfunction”，第2章，CRC press，New York(1997))。
活性化合物表現(xiàn)為與對(duì)照實(shí)驗(yàn)(DMSO)相比葡萄糖氧化作用增加?？梢鹌咸烟茄趸饔迷诮y(tǒng)計(jì)上顯著增加的化合物被認(rèn)為是活性的。優(yōu)選的化合物可在20μM下引起葡萄糖氧化作用具有統(tǒng)計(jì)上的顯著增加。統(tǒng)計(jì)顯著性使用斯氏t檢驗(yàn)法對(duì)適當(dāng)?shù)某蓪?duì)或不成對(duì)樣本進(jìn)行計(jì)算的。P＜0.05的結(jié)果認(rèn)為統(tǒng)計(jì)上顯著。
實(shí)施例 用包括以下的實(shí)施例進(jìn)一步地說明本發(fā)明。當(dāng)然這些實(shí)施例將不會(huì)被認(rèn)為是具體地限制本發(fā)明。這些實(shí)施例在權(quán)利要求范圍內(nèi)的各種變化都是在本領(lǐng)域技術(shù)人員的認(rèn)識(shí)范圍內(nèi)的，且被認(rèn)為是屬于在此描述的和要求保護(hù)的發(fā)明范圍內(nèi)。讀者將認(rèn)識(shí)到閱讀了本說明書的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員和本領(lǐng)域技術(shù)人員無需詳盡的實(shí)施例也能制備和使用本發(fā)明。
在此使用的商標(biāo)只是舉例性的，且說明性地反映本發(fā)明所使用的材料。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到在批次，制造工藝等的變化是可以預(yù)料的。因此實(shí)施例和在其中使用的商標(biāo)是非限制性的，且它們不是意欲限制本發(fā)明，而僅僅是例證說明本領(lǐng)域普通技術(shù)人員如何選擇以完成本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)具體實(shí)施方案。
1H核磁共振波譜(NMR)，除非另有陳述，是在CDCl3或其它標(biāo)明的溶劑中在Varian核磁共振波譜儀(Unity Plus400，對(duì)于1H譜400MHz)上測定的，峰位置用相對(duì)于四甲基硅烷的百萬分之一低場表示(ppm)。峰的多重性如下表示s，單峰；d，雙峰；t，三重峰；m，多重峰。
下列縮寫具有所指示的含義 Bn＝芐基 DMAP＝4-(二甲基氨基)-吡啶 DMF＝N，N-二甲基甲酰胺 DMSO＝二甲亞砜 ESIMS＝電噴霧質(zhì)譜 Et3N＝三乙胺 EtOAc＝乙酸乙酯 拉韋松試劑(Lawesson′s reagent)＝2，4-雙(4-甲基苯基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetane-2，4-二硫化物 MgSO4＝硫酸鎂 NaHCO3＝碳酸氫鈉 NBS＝N-溴代琥珀酰亞胺 NCS＝N-氯代琥珀酰亞胺 NH4Cl＝氯化銨 Ph＝苯基 Py＝吡啶基 r.t.＝室溫 THF＝四氫呋喃 TLC＝薄層色譜法 烷基縮寫 Me＝甲基 Et＝乙基 n-Pr＝正丙基 i-Pr＝異丙基 c-Pr＝環(huán)丙基 n-Bu＝正丁基 i-Bu＝異丁基 t-Bu＝叔丁基 s-Bu＝仲丁基 c-Hex＝環(huán)己基 實(shí)施例1-1-1 2-甲基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺的制備
步驟1 2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇的制備 向2-氨基噻唑200毫克(2mmol)和三水六氟丙酮(880毫克，4mmol)的混合物中加入催化量的分子篩粉末(4A)。將混合物在100℃加熱8小時(shí)。加入乙酸乙酯并將混合物過濾。減壓蒸干有機(jī)溶劑。將殘余物在THF和己烷中重結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題產(chǎn)品(389毫克)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.12(s，1H)，7.45(brs，2H)，8.85(s，1H)；ESIMSm/z 267(M+H)。
步驟2 在室溫下向以上獲得的2-(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(267毫克，1mmol)的三乙胺(150毫克，1.49mmol)和四氫呋喃(10毫升)溶液中加入異丁酰氯(110毫克1.03mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。減壓除去溶劑并將殘余物溶于EtOAc。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮。將殘余物在THF和己烷中重結(jié)晶，得到白色固體標(biāo)題化合物(282毫克)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.08(d，6H)，2.72(m，1H)，7.60(s，1H)，9.10(brs，1H)，12.3(brs，1H)；ESIMS319(M-OH)。
表2.下列化合物依照實(shí)施例1-1-1的過程制備。
實(shí)施例1-2-1 N-(吡啶-4-基甲基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺的制備
步驟1 1，1，1，3，3，3-六氟-2-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇的制備 將2-氨基噻唑(3克，30mmol)和4-吡啶甲醛(3.21克，30mmol)與甲苯(50毫升)的混合物用Dean-Stark分水器回流3小時(shí)。減壓除去溶劑并將得到的黃色固體溶于CH3OH(80毫升)。將溶液小心地用硼氫化鈉(1.8克)處理并攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物用1N NaOH中止并蒸干。將殘余物溶于EtOAc，用鹽水洗滌并干燥(MgSO4)。蒸干溶劑，得到粗制的中間體N-(吡啶-4-基甲基)-1，3-噻唑-2-胺的褐色固體(4.2克)。
向以上制備的粗制的中間體N-(吡啶-4-基甲基)-1，3-噻唑-2-胺(2.5克13mmol)和三水六氟丙酮(4克，18.1mmol)在苯(3ml)中的混合物中加入分子篩粉末(4A)(1克)。將混合物在80℃下加熱24小時(shí)。加入乙腈并將混合物過濾。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物在硅膠上色譜分離，用95∶5的CHCl3和CH3OH的混合物洗脫，得到橙色固體的標(biāo)題化合物(1.1克)。
1H NMR(DMSO-d6)δ4.3(d，2H)，7.10(s，1H)，7.42(d，2H)；7.78(d，2H)，8.45(brs，1H)，8.82(brs，1H)；ESIMSm/z 356(M-H)。
步驟2 向步驟1中獲得的1，1，3，3，3-六氟-2-{2-[(吡啶-4-基-甲基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇(714.5毫克，2mmol)的二噁烷(8毫升)溶液中加入異煙酸酐(912毫克，4mmol)。將反應(yīng)混合物在100℃下回流2小時(shí)，然后在減壓下濃縮。將殘余物用EtOAc(3X100ml)提取。將有機(jī)層用H2O(3X40ml)洗滌并用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將其用乙酸乙酯和己烷重結(jié)晶純化，得到淺黃色固體的標(biāo)題化合物(528毫克)。
1HNMR(DMSO-d6)δ5.28(s，2H)，7.12(d，2H)，7.49(d，2H)，7.72(s，1H)，8.42(d，2H)8.65(d，2H)；9.3(brs，1H)；ESIMSm/z 461(M-H)。
表3.下列化合物按照上述實(shí)施例1-2-1的過程制備。
實(shí)施例1-3-1 N-丁基-N′-乙基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}脲的制備
步驟1 2-[2-(丁基氨基)-1，3-噻唑-5-基]-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇的制備 將2-氨基噻唑(1克，10mmol)和丁醛(1.44克，20mmol)在二氯乙烷(45毫升)中混合，然后用三乙酰氧基硼氫化鈉(6克，28mmol)和乙酸(3.6克60mmol)處理。將反應(yīng)混合物在室溫在氮?dú)夥障聰嚢柽^夜。然后將反應(yīng)混合物用1N NaOH中止，并用EtOAc提取。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌有機(jī)層，并用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到2-丁基氨基噻唑的褐色殘余物(1.02克)。
向以上制備的2-丁基氨基噻唑(1克6.41mmol)和三水六氟丙酮(2.86克13mmol)的混合物中加入催化量的分子篩粉末(4A)。將混合物在100℃下溫和地加熱回流過夜。加入EtOAc并將混合物過濾。減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物在THF和己烷中重結(jié)晶，得到白色固體的標(biāo)題化合物(1.68克)。
1H NMRδ0.95(t，3H)，1.40(m，2H)，1.6(m，2H)，3.20(t，2H)，7.3(s，1H)；ESIMSm/z 323(M+H)。
步驟2 在氮?dú)夥障孪虿襟E1中獲得的2-[2-(丁基氨基)-1，3-噻唑-5-基]-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(65毫克，0.202mmol)與苯(2毫升)的混合物中加入異氰酸乙酯(24L，0.3mmol)。將反應(yīng)混合物回流4小時(shí)。減壓除去溶劑，得到油，將其溶于EtOAc中。用H2O，飽和NaHCO3和鹽水洗滌得到的溶液，并用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到粗制品，將其用制備TLC(EtOAC∶己烷，1∶3)純化，得到相應(yīng)產(chǎn)品的白色固體(31毫克)。
1H NMRδ0.92(t，3H)，1.20(t，3H)，1.37(m，2H)，1.67(m，2H)，3.37(q，2H)，3.83(t，2H)，4.24(brs，1H)，7.50(s，1H)，8.60(brs，1H)；ESIMSm/z 392(M-H)。
表4.下列化合物按照上述實(shí)施例1-3-1的過程制備。
實(shí)施例1-4 吡啶-4-基甲基{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}甲酰胺的制備
將實(shí)施例1-2-1的步驟1中獲得的1，1，3，3，3-六氟-2-{2-[(吡啶-4-基甲基)氨基]-1，3-噻唑-5-基}丙-2-醇(72毫克，2mmol)加入到醋酸-甲酸酐(1.5毫升)中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。將殘余物溶于EtOAc中，并用H2O、飽和NaHCO3和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，得到殘余物，將其用制備TLC(CHCl3∶CH3OH，95∶5)純化，得到標(biāo)題化合物的白色固體(38毫克)。
1HNMR(DMSO-d6)δ5.28(s，2H)，7.26(d，2H)，7.65(s，1H)；8.48(d，2H)8.98(s，1H)；9.31(brs，1H)；ESIMSm/z 384(M-H)。
實(shí)施例2 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基-酰胺基磷酸二乙酯的制備
向由實(shí)施例1-1-1步驟1中得到的(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(133mg 0.5mmol)，DMAP(61毫克，0.5mmol)，Et3N(100μL，0.72mmol)和CH2Cl2(5毫升)的溶液中加入氯代磷酸二乙酯(87μL，06mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌96小時(shí)。除去溶劑并加入EtOAc。將溶液用水洗滌。除去溶劑后，將殘余物用短的離子交換柱(Dowex-50W，乙醇)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(43毫克)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.20(t，6H)，3.89(m，4H)，7.46(s，1H)，9.18(s，1H)；ESIMSm/z401(M-H)。
實(shí)施例3 4-氯-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺的制備
向由實(shí)施例1-1-1步驟1中得到的(2-氨基-1，3-噻唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(79.8mg 0.3mmol)的吡啶(1毫升)溶液中加入4-氯代苯磺酰氯63.3mg(0.3mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌24小時(shí)。減壓除去吡啶，得到殘余物，將其用1N HCl洗滌得到淺棕色固體。用水，飽和NaHCO3和鹽水洗滌得到的固體，并真空干燥。進(jìn)一步用制備TLC(CHCl3∶CH3OH，90∶10)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(38.2毫克)。
1H NMR(DMSO-d6)δ7.55(s，1H)，7.60(d，2H)，7.78(d，2H)，9.50(s，1H)，13.2(brs，1H)；ESIMSm/z 439(M-H)。
實(shí)施例4 N-乙基-2-甲基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，2，4-噻二唑-3-基}丙酰胺的制備
步驟1 在0℃下向2-(乙基氨基)-1，3，4-噻二唑(1.29克，10mmol)的吡啶(5毫升)溶液中加入異丁酰氯(1.06克，10mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。減壓除去溶劑并加入乙酸乙酯。用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，并用MgSO4干燥。蒸發(fā)溶劑，將殘余物用CHCl3和己烷重結(jié)晶，得到橙色固體中間體(1.05克)。
步驟2 在氮?dú)夥障略?78℃下向以上制備的中間體(400毫克2.0mmol)的四氫呋喃(12毫升)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，1.2毫升，3.0mmol)，并將得到的溶液在-78℃下攪拌30分鐘。向此溶液中吹入六氟丙酮(890毫克，5.36mmol)，并將得到的混合物在-78℃下另外攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用H2O中止并溫?zé)?。除去溶劑并加入乙酸乙酯。用NH4Cl水溶液，H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，然后干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯，50∶50)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(186毫克)。
1H NMR(DMSO4-d6)δ1.10(d，6H)，1.28(t，3H)，3.1(m，1H)，4.25(q，2H)，9.90(brs，1H)；ESIMSm/z 364(M-H)。
實(shí)施例5 1-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]呋喃-2-基}戊-1-酮的制備
在氮?dú)夥障略?78℃下向5-溴-2-呋喃甲酸(191毫克1mmol)的四氫呋喃(8毫升)溶液中，加入正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，1.2毫升，3mmol)。將得到的混合物在-78℃下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中吹入六氟丙酮(1.2克，7.3mmol)，并將得到的溶液在-78℃下另外攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厝缓笥肏2O中止。蒸發(fā)溶劑，并將殘余物溶于EtOAc中。用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯，2∶1)純化，得到黃色油的標(biāo)題化合物(109毫克)。
1H NMRδ0.93(t，3H)，1.38(m，2H)，1.68(m，2H)，2.80(t，2H)，7.19(d，1H)，7.80(d，1H)；ESIMSm/z 319(M+H)。
實(shí)施例6 1，1-二甲基乙基5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]嘧啶-2-基-氨基甲酸酯的制備
步驟1 向2-氨基-5-溴吡啶(3.48克20mmol)，三乙胺6.1ml(43.7mmol)和4-(二甲基氨基)-吡啶(244毫克2mmol)在四氫呋喃(60毫升)中的混合物中加入二叔丁基二碳酸酯(9.82克，45mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。減壓除去溶劑，并將殘余物在THF和己烷中重結(jié)晶。進(jìn)一步地用快速(flash)色譜法(硅膠，乙酸乙酯∶己烷，1∶4)純化，得到二(叔丁基)5-溴代嘧啶基二碳酸酯的白色固體(6.1克)。
步驟2 在氮?dú)夥障略?100℃下向上面描述的中間體(190毫克，0.51mmol)的THF(8毫升)溶液中加入正丁基鋰的己烷溶液(2.5M，0.8毫升，2mmol)，并將得到的反應(yīng)混合物在-100℃下攪拌30分鐘。向此混合物中吹入六氟丙酮(540毫克，3.35mmol)，并將得到的溶液在-100℃下另外攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物用H2O中止然后溫?zé)嶂潦覝?。除去溶劑并加入乙酸乙酯。用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。用制備TLC(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)純化，得到相應(yīng)化合物的白色固體(18.6毫克)。
1H NMR(DMSO4-d6)δ1.40(s，9H)，8.86(s，2H)，9.2(brs，1H)，10.40(brs，1H)；ESIMSm/z 360(M-H)。
實(shí)施例7-1 N-甲基-3-苯基-N-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)戊2-炔基]丙酰胺的制備
步驟1 在常溫下向N-甲基炔丙基胺(N-methyl proparglyamine)(691毫克，10mmol)和三乙胺(1.21克，12mmol)在CH2Cl2(40毫升)的溶液中，滴加苯丙酰氯(1.68克，10mmol)的CH2Cl2(10毫升)溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。減壓除去溶劑并將殘余物溶于EtOAc中。用水、鹽水洗滌有機(jī)層，并用MgSO4干燥。濃縮得到棕色油狀的中間體(1.72克)，將其進(jìn)一步真空干燥幾天。
步驟2 在氮?dú)夥障孪蛞陨现苽涞闹虚g體(402毫克，2mmol)的乙醚(8毫升)溶液中，在-78℃下加入丁基鋰的己烷溶液(2.5M，1.2毫升，3mmol)。將得到的混合物在-78℃下攪拌90分鐘。向反應(yīng)混合物中吹入六氟丙酮(780毫克，4.7mmol)，并將得到的溶液在-78℃下另外攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝厝缓笥肏2O中止。將混合物在乙醚和水之間分配。用H2O和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘余物在乙醚和己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的白色固體(123毫克)。
1H NMRδ2.62(t，2H)，2.92(t，2H)，2.95(s，3H)，4.26(s，2H)，7.02-7.30(m，5H) ESIMSm/z 366(M-H)。
表5.下列化合物依照實(shí)施例7-1的過程制備。
實(shí)施例8-1 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-羧酸乙酯的制備
步驟1 1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-烯-2-醇的制備 在-78℃下向1.6M乙烯基氯化鎂的四氫呋喃(200毫升，0.32摩爾)溶液中，用3小時(shí)的時(shí)間通過套管在攪拌下加入六氟丙酮(50克，0.31摩爾)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并再攪?小時(shí)，然后加熱到40℃再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物用NH4Cl水溶液中止。用戊烷稀釋混合物，過濾，并將有機(jī)相用MgSO4干燥。在100-103℃分餾(12英寸維格羅(Vigreux)分餾柱)，得到產(chǎn)物1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-烯-2-醇(包含約66％(摩爾)四氫呋喃的混合物)的澄清液體(50克)。
1H NMRδ5.20(br，1H)，5.70(d，1H)，5.92(m，2H)。
步驟2 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-羧酸乙酯的制備 在室溫下向商購的氯肟基乙酸乙酯(3.03克，20mmol)與步驟1制備的1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-烯-2-醇(約90mmol)的溶液中，在攪拌下用68小時(shí)通過注射泵(pump)加入三乙胺(2.23克，22mmol)的四氫呋喃(10毫升)溶液。過濾反應(yīng)混合物，并將濾餅用乙醚和戊烷洗滌。將濾液用稀酸和水洗滌。常壓除去溶劑，將殘余物用柱色譜法(EtOAC∶己烷，2∶1)純化，得到白色固體的乙酯(3.06克，50％)。
1H NMRδ1.38(t，3H)，3.40(dd，1H)，3.60(dd，1H)，4.34(q，2H)，5.16(t，1H)。
實(shí)施例8-2 5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-羧酸的制備
向由實(shí)施例8-1中得到的5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-羧酸乙酯(2.58克，8.34mmol)的乙醇(5毫升)溶液中加入1NNaOH(16.7毫升)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓除去乙醇，并向水溶液中加入濃HCl(1.5毫升)。將產(chǎn)物用EtOAc提取3次并用異丙醚提取2次，將合并的有機(jī)層用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，得到白色固態(tài)的羧酸中間體(2.30克，98％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.2-3.4(m，2H)，5.12(t，3H)，8.6(br，1H)；ESIMSm/z 280(M-H)。
實(shí)施例8-3-1 N-(1-甲基己基)-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-甲酰胺的制備
將從實(shí)施例8-2得到的5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基)-4，5-二氫異噁唑-3-羧酸(84毫克，0.3mmol)，2-氨基庚烷(69毫克，0.6mmol)，4-甲基嗎啉(121毫克，1.2mmol)，和(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷鎓六氟代磷酸鹽(BOP)(265毫克，0.6mmol)溶于二甲基甲酰胺(0.5毫升)的溶液在室溫下攪拌17小時(shí)。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水、1M檸檬酸和鹽水洗滌，然后用MgSO4干燥。減壓除去溶劑，并將殘余物用制備TLC(EtOAc∶己烷，2∶1)純化，得到澄清油狀標(biāo)題化合物(74毫克，65％)。
1H NMRδ0.86(t，3H)，1.16(d，3H)，1.27-1.45(m，8H)，3.39(dd，1H)，3.65(dd，1H)，3.99(m，1H)，5.11(t，1H)，6.36(d，1H)。ESIMSm/z377(M-H)。
表6.下列化合物按照實(shí)施例8-3所描述的方法制備。
實(shí)施例9-1 2-(3-溴-4，5-二氫異噁唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇的制備
向水合乙醛酸(1.11克15mmol)與1.2毫升H2O的溶液中加入羥胺(0.5克15mmol)與1ml水的溶液。將溶液在室溫下攪拌18小時(shí)，然后與10毫升乙二醇二甲醚混合。在0℃下用0.5小時(shí)向攪拌的溶液中加入NBS(5.16克，29mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，并再攪?.5小時(shí)。分出有機(jī)層，將水層用乙醚提取。向攪拌的由1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-烯-2-醇(30mmol，得自實(shí)施例8-1，步驟1)，碳酸氫鉀(6克，60mmol)和1毫升水組成的混合物中，在室溫下用4天的時(shí)間通過注射泵滴加合并和濃縮的有機(jī)層(約10毫升)。將反應(yīng)混合物用5N HCl中和并在乙醚和水之間分配。分出有機(jī)層，用鹽水洗滌，用MgSO4干燥并蒸干。通過Kugelrohr蒸餾獲得白色的固體，產(chǎn)率13％(烘箱溫度，80-100℃/15-30mτ)。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.40(dd，1H)，3.50(dd，1H)，5.20(t，1H)，8.70(s，1H)ESIMSm/z 315(M-H)。
實(shí)施例9-2 1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-吡咯烷-1-4，5-二氫異噁唑-5-基)丙-2-醇的制備
將得自于實(shí)施例9-1的2-(3-溴-4，5-二氫異噁唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(31.6毫克，0.1mmol)和吡咯烷(28.2毫克，0.4mmol)與二噁烷(0.5毫升)的混合物在85℃下加熱48小時(shí)。減壓濃縮混合物，并用EtOAc稀釋。用鹽水洗滌有機(jī)層，并用MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，將殘余物用CHCl3和己烷重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的淺棕色固體(17.8毫克)。
1H NMRδ1.94(m，4H)，3.10(dd，1H)，3.28(m，4H)，3.90(dd，1H)，4.0(br，1H)，4.86(t，3H)；ESIMSm/z 337(M+H)。
實(shí)施例10 3-異丙基-1-戊基)-1-[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-脲的制備
步驟1 將得自于實(shí)施例9-1的2-(3-溴-4，5-二氫異噁唑-5-基)-1，1，1，3，3，3-六氟丙-2-醇(31.6毫克，0.1mmol)和戊胺(26.1毫克，0.3mmol)與0.5毫升三乙胺的混合物在壓力管中在110℃下加熱過夜。將反應(yīng)混合物在真空下濃縮5小時(shí)至干燥。殘余物直接被用作下一步的原材料。
步驟2 向步驟1的殘余物與0.5毫升甲苯的混合物中加入異氰酸異丙酯(30μL，0.3mmol)。將反應(yīng)混合物在壓力管中在100℃下加熱過夜。減壓除去有機(jī)溶劑并將殘余物在EtOAc和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)并濃縮至干。將粗品用制備TLC(硅膠，CHCl3∶CH3OH，10∶1)純化，得到油狀的標(biāo)題化合物(22.2毫克)。
1H NMRδ0.83(t，3H)，1.15(d，3H)，1.17(d，3H)，1.30(m，4H)，1.57(m，2H)，3.25(d，d，1H)，3.57(m，2H)，3.64(d，d，1H)，3.95(m，1H)，4.36(br，1H)，4.96(t，1H)，7.65(d，1H)；ESIMSm/z 408(M+H)。
實(shí)施例11-1 1，1，1，3，3，3-六氟-2-[3-(4-甲基苯基)-4，5-二氫異噁唑-5-基]丙-2-醇的制備
步驟1 向?qū)谆郊兹?1.2g克10mmol)和鹽酸羥胺(700毫克10mmol)與30毫升乙醇的混合物中加入甲醇鈉(540毫克，10mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。過濾混合物并蒸干。用30毫升CH2Cl2稀釋得到的白色固體，向其中加入NCS(1.33克，10mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。過濾混合物。除去溶劑，將殘余物用快速層析法在硅膠上純化(己烷∶乙酸乙酯，3∶1)，得到固體，產(chǎn)率44％。
步驟2 在室溫下向攪拌的上述化合物(170毫克，20mmol)與1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-烯-2-醇(2mmol)的溶液中，用30小時(shí)的時(shí)間通過注射泵滴加三乙胺(121毫克，1.2mmol)的四氫呋喃(10毫升)溶液。減壓濃縮混合物，并用EtOAc稀釋。用1N HCl、H2O洗滌有機(jī)層，并用MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用制備TLC(己烷∶EtOAc，5∶1)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(89.2毫克)。
1H NMRδ2.38(s，3H)，3.50(d，d，2H)，3.64(br，1H)，3.69(dd，2H)，5.08(t，1H)，7.20(d，2H)，7.60(d，2H)；ESIMSm/z 342(M-H)。
表7.下列化合物按照實(shí)施例11-1所描述的方法制備。
實(shí)施例12 (4-氯苯基)-[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]甲酮的制備
在室溫下向市售的4-氯苯基乙醛酰羥戊基氯化物(glyoxylohydroxamylchloride)(218毫克，1mmol)與1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-烯-2-醇(2mmol)的溶液中，用30小時(shí)的時(shí)間通過注射泵滴加三乙胺(111毫克，1.1mmol)的四氫呋喃(10毫升)溶液。減壓濃縮混合物，并用EtOAc稀釋。用1N HCl、H2O洗滌有機(jī)層，并用MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用制備TLC(己烷∶EtOAc，4∶1)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(107.3毫克)。
1H NMRδ3.54(s，1H)，3.60(dd，1H)，3.76(dd，1H)，5.12(t，1H)，7.45(d，2H)，8.14(d，2H)；ESIMSm/z 374(M-H)。
實(shí)施例13 (4-氯苯基)-[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基乙基)-異噁唑-3-基]甲酮的制備
步驟1 1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-炔-2-醇的制備 在丙酮-乙醇干冰浴中向100ml乙炔基溴化鎂(0.5M的四氫呋喃溶液)中用2小時(shí)的時(shí)間鼓泡吹入六氟代丙酮?dú)怏w(6.1克，36.7mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，然后回?.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物用NH4Cl水溶液中止，并用乙醚提取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，并用MgSO4干燥。通過蒸餾(12英寸維格羅分餾柱(Vigreux column))獲得沸點(diǎn)為100-103℃的1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-炔-2-醇與四氫呋喃的液體混合物(4.7克，包含約68％(摩爾)四氫呋喃)。
步驟2 在室溫下向市售4-氯苯基乙醛酰羥戊基氯化物(glyoxylohydroxamylchloride)(109毫克，0.5mmol)與得自于步驟1的1，1，1-三氟-2-三氟甲基-丁-3-炔-2-醇(約1mmol)的溶液中，用30小時(shí)的時(shí)間通過注射泵滴加三乙胺(60毫克，0.6mmol)的四氫呋喃(10毫升)溶液。減壓濃縮混合物，并用EtOAc稀釋。用1N HCl、H2O洗滌有機(jī)層，并用MgSO4干燥。減壓蒸發(fā)溶劑，并將殘余物用制備TLC(己烷∶EtOAc，5∶1)純化，得到白色固體的標(biāo)題化合物(87.2毫克)。
1HNMR(DMSO-d6)δ7.37(s，1H)，7.60(d，2H)，8.14(d，2H)，9.92(s，1H)；ESIMSm/z 372(M-H)。
權(quán)利要求
1.一種用于抑制丙二?；o酶A脫羧酶的藥物組合物，包括選自式(I)的化合物的組分
其中
W獨(dú)立地選自
具有下面的式(Ia)或(Ib)結(jié)構(gòu)的包含一個(gè)雙鍵的取代的五元非芳香雜環(huán)
其中B，D和E代表選自C，N，O或S的原子；
具有下面的式(Ic)或(Id)結(jié)構(gòu)的包含零到兩個(gè)雙鍵的取代的六元非芳香雜環(huán)
其中B，D，E和G代表選自C，N，O或S的原子；
具有下式(Ie)的結(jié)構(gòu)的炔基基團(tuán)
具有下面的式(IIa)或(IIb)結(jié)構(gòu)的具有一個(gè)雜原子的取代的五或六元芳香雜環(huán)
具有下面的式(IIc)，(IId)，(IIe)和(IIf)結(jié)構(gòu)的具有至少兩個(gè)雜原子的取代的五或六元芳香雜環(huán)，條件是(IIc)和(IId)不包括吡唑環(huán)
其中D，E和B代表選自C，N，O或S的原子，而G代表選自C或N的原子；
R1獨(dú)立地選自鹵素，鹵代烷基，羥基，硫羥，取代的硫羥，磺?；?，亞磺?；?，硝基，氰基，氨基，取代的氨基，C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；且當(dāng)R1為羥基，C1-C6烷氧基，硫羥，取代的硫羥，氨基，取代的氨基，或C1-C6烷基時(shí)，并當(dāng)R1處于緊挨著R2或R14的位置時(shí)這種基團(tuán)可以與R2或R14相結(jié)合形成5-7員環(huán)；
R2選自-N(R3)C(O)R4，-C(O)NR4R5，-N(R3)C(O)NR4R5，N(R3)SO2R7，-N(R3)SO2NR4R3，-N(R3)C(O)OR4，-C(O)OR4，-C(S)OR4，-SR3，苯基，-N(R3)C(S)NR4R5，-NR3R4，-N(R3)C(＝NR3)NR4R5，-N(R3)C(＝NCN)NR4R5，-N(R3)C(＝CHNO2)NR4R5，-NR3P(O)R4R5，-NR3P(O)(OR4)(OR5)，-NR3P(O)(OR4)(NR5)，-N(R3)P(O)(NR4)(NR5)，-N(R3)C(＝NR3)R6，-COR6，-C(R6)(OH)R7，-C(R8)＝NOR4，-C(R8)＝NR3，-C(R8)＝NNR4R5，-SOR7，-SO2R7，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(R4)(R5)，-P(O)(OR4)(OR5)-P(O)(NR3)(OR4)，-P(O)(NR4)(NR5)，可以被R9，R10，R11，R12或R13取代的包含零到三個(gè)選自O(shè)，N或S的雜原子的3-7元環(huán)，或當(dāng)R1位于緊挨著R2的位置時(shí)可以與R1相結(jié)合形成5-7員環(huán)；
R3為氫，烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，?；?，或可以與R4或R5形成5-7元環(huán)；
R4為氫，烷基，芳基，雜環(huán)基，?；蚩梢耘cR5或R3形成5-7元環(huán)；
R5為氫，烷基，芳基，或雜環(huán)基，酰基，或可以與R3或R4形成5-7元環(huán)；
R6和R7可以相同或不同，選自氫，烷基，芳基，或雜環(huán)基；
R8為氫，烷基，芳基，雜環(huán)基，氨基或取代的氨基；
R9，R10，R11和R12可以相同或不同，選自氫，烷基，芳基，雜環(huán)基，硝基，氰基，羧酸，酯，酰胺，鹵素，羥基，氨基，取代的氨基，烷氧基，酰基，脲基，亞磺酰氨基，磺酰胺基，磺?；瑏喕酋；螂一?；
R13為氫，烷基，芳基，酯，雜環(huán)基，酰基，磺酰基，脲基，或胍基；
R14選自-NR3C(S)NR4R5，-NR3C(＝NR3)NR4R5，-NR3C(＝NCN)NR4R5，-NR3C(＝CHNO2)NR4R5，-NR3P(O)R4R5，-NR3P(O)(OR4)(OR5)，-NR3P(O)(OR4)(NR5)，-NR3P(O)(NR4)(NR5)，-NR3C(＝NR3)R6，-COR6，-C(R6)(OH)R7，-C(R8)＝NOR4，-C(R8)＝NR3，-C(R8)＝NNR4R5，SOR7，-SO2R7，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(R4)(R5)，-P(O)(OR4)(OR5)，-P(O)(NR3)(OR4)，-P(O)(NR4)(NR5)，可以被R9，R10，R11，R12或R13取代的包含零到三個(gè)選自O(shè)，N或S的雜原子的3-7元環(huán)，或當(dāng)R1位于緊挨著R14的位置時(shí)可以與R1相結(jié)合形成5-7員環(huán)；
A為O，S，或NR3；
m為0到3；
X為H，CF2Z，或CF3，或當(dāng)A為O時(shí)與Y一起形成雙鍵；
Y是氫，或當(dāng)A是O時(shí)與X一起形成雙鍵；
Z為F，Br，Cl，I或CF3；
相應(yīng)的對(duì)映體，非對(duì)映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體，或藥學(xué)可接受的鹽，或其在藥學(xué)可接受載體中的前體藥物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中X是CF3；Y是氫；Z是氟。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中R1是氫。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中W是包含一個(gè)雜原子的取代的五或六元芳香雜環(huán)，并具有下面的通式
其中B選自N，O或S，且R14定義同上。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R14選自下列基團(tuán)
其中R3，R4，R5，R6，R7，和R8定義同上。
6.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R14選自下面包含兩到三個(gè)雜原子的五元雜環(huán)
其中R9，R10，R11，R12和R13定義如上。
7.根據(jù)權(quán)利要求5和6的化合物，其中W選自下面的吡啶基
8.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中W是包含至少兩個(gè)雜原子的取代的五或六元芳香雜環(huán)，條件是不包括吡唑環(huán)，且具有下面的通式
其中R2如以上所定義，且D，E和B代表選自C，N，O或S的原子，而G代表選自C或N的原子。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R2選自下列基團(tuán)
其中R3，R4，R5，R6，R7，和R8如以上所定義。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R2選自下列基團(tuán)
其中R9，R10，R11，R12和R13如以上所定義。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中所述五元芳香雜環(huán)具有下式的結(jié)構(gòu)
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R2具有下式的結(jié)構(gòu)
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R4是取代的芳基并且R3是取代的芳烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，具有下式的結(jié)構(gòu)
15.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，具有下式的結(jié)構(gòu)
16.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中W選自包含一個(gè)雙鍵的取代的五元非芳香雜環(huán)，并具有下式的結(jié)構(gòu)
其中B，D和E中至少一個(gè)代表選自O(shè)，S或N的雜原子。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中所述五元取代的非芳香雜環(huán)具有下式的結(jié)構(gòu)
其中E代表選自O(shè)，S和N的雜原子且R2如以上所定義。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，具有下式的結(jié)構(gòu)
其中E選自N，O或S，且R2定義同上。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中E是氧
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R2選自下列基團(tuán)
其中R3，R4，R5，R6，R7和R8如以上所定義。
21.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R2選自下列的包含兩到三個(gè)雜原子的五元雜環(huán)
其中R9，R10，R11，R12和R13如以上所定義。
22.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中R2選自下列基團(tuán)
其中R3，R4，R5，和R7如以上所定義。
23.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自
1，1，1-三氟-5-[甲基(苯基甲基)氨基]-2-(三氟甲基)戊-3-炔-2-醇；
N-乙基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3，4-噻二唑-2-基}苯甲酰胺；
N-甲基-3-苯基-N-[5，5，5-三氟-4-羥基-4-(三氟甲基)戊-2-炔基]丙酰胺；
2-甲基-N-(吡啶-3-基甲基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺；
2-甲基-N-(吡啶-4-基甲基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺；
N-[(4-氰基苯基)甲基]-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}乙酰胺；
N-(吡啶-4-基甲基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
N-[(4-氰基苯基)甲基]-2-甲基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺；
2-甲基-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺；
4-[((2-甲基丙?；?{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯；
N-[(4-氰基苯基)甲基]-N′-(1-甲基乙基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}脲；
4-[((2-甲基丙酰基){5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)甲基]苯甲酸；
2-甲基-N-{[4-(甲磺酰)苯基]甲基}-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}丙酰胺；
N-[(4-氰基苯基)甲基]-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}吡啶-4-甲酰胺；
5-([(4-氰基苯基)甲基]{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)-2，2-二甲基5-氧代戊酸；
4-([(4-氰基苯基)甲基]{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)-4-氧代丁酸；
4-[((吡啶-4-基羰基){5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)甲基]苯甲酸甲酯；
4-[((3，5-二氯代苯甲?；?{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)甲基]苯甲酸；
4-[((4-溴代苯甲?；?{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)甲基]苯甲酸；
5-((4-氰芐基){5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)-5-氧代-2-苯基戊酸；
N′-乙基-N-(吡啶-4-基甲基)-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}脲；
N-[(4-氰基苯基)甲基]-N′-環(huán)己基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}脲；
N-[(4-氰基苯基)甲基]-N′-丙基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}脲；
N-[([(4-氰基苯基)甲基]{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}氨基)羰基]甘氨酸乙酯；
N-丁基-N′-乙基-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}脲；
4-氯-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑-2-基}苯磺酰胺；
4-氟代-N-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3-噻唑2-基}苯磺酰胺；
吡啶-4-基甲基{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-1，3噻唑-2-基}甲酰胺；
N，N-雙(2-甲基丙基)-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-甲酰胺；
1，1-二甲基乙基3-[({5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}羰基)氨基]丙酸酯；
1，1-二甲基乙基3-甲基-2-[(5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}羰基)氨基]丁酸酯；
N-(2-乙基己基)-N-(吡啶-2-基甲基)-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-甲酰胺；
N-(1-甲基己基)-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-甲酰胺；
N-(吡啶-3-基甲基)-5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-甲酰胺；
N-[(6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-2-基)甲基]-5-[2，2，2-三氟-1-羥基1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-甲酰胺；
3-甲基)-2-{[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-羰基]-氨基}-戊酸叔丁酯；
4-{5-[2，2，2-三氟-1-羥基-1-(三氟甲基)乙基]-4，5-二氫異噁唑-3-基}芐腈；
4-氯苯基)-[5-(2，2，2-三氟-1-羥基-1-三氟甲基-乙基)-異噁唑-3-基]甲酮；和
1，1，1，3，3，3-六氟-2-(3-吡咯烷-1-4，5-二氫異噁唑-5-基)丙-2-醇，3-異丙基-1-戊基)-1-[5(2，2，2-三氟-1羥基-1-三氟甲基-乙基)-4，5-二氫異噁唑-3-基]-脲。
24.一種制備式(XXXI)的化合物的方法，包括用氯肟基乙酸乙酯和堿處理式(I)或(II)的化合物，接著水解，得到式(XXX)的化合物，并在(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)磷的存在下在溶劑中用胺處理所述的化合物(XXX)，
25.一種在病人中抑制丙二?；o酶A脫羧酶的方法，包括給與治療有效量的權(quán)利要求1所定義的組合物。
26.一種在病人中通過增加丙二酰基輔酶A濃度而使脂肪酸代謝向碳水化合物代謝轉(zhuǎn)移的方法，包括給與治療有效量的權(quán)利要求1所定義的組合物。
27.一種在病人中治療丙二酰基輔酶A脫羧酶介導(dǎo)的脂肪酸和葡萄糖代謝有關(guān)的疾病的方法，包括給與治療有效量的權(quán)利要求1所定義的組合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述疾病是心血管疾病。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述心血管疾病是充血性心力衰竭。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的方法，其中所述心血管疾病是缺血性心血管疾病。
31.根據(jù)權(quán)利要求30的方法，其中所述缺血性心血管疾病是心絞痛。
32.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述疾病是糖尿病。
33.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述疾病是肥胖。
34.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述疾病是酸中毒。
35.根據(jù)權(quán)利要求27的方法，其中所述疾病是癌癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及新化合物(I)，它們的前體藥物，和藥學(xué)可接受鹽以及包含所述化合物的藥物組合物，該藥物組合物可有效用于治療某些代謝疾病和通過丙二?；o酶A脫羧酶(丙二?；?CoA脫羧酶，MCD)的抑制作用而調(diào)節(jié)的疾病。更具體地說，本發(fā)明涉及化合物和組合物和通過丙二?；o酶A脫羧酶的抑制作用來預(yù)防、控制和治療心血管疾病、糖尿病、酸中毒，癌癥，和肥胖的方法。
文檔編號(hào)C07D285/12GK101596191SQ200910139558
公開日2009年12月9日 申請(qǐng)日期2002年1月22日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月26日
發(fā)明者托馬斯·阿爾赫尼厄斯, 米 陳, 程杰飛, 黃煜津, 亞歷克斯·納贊, 理查德·佩紐利亞, 戴維·華萊士, 琳 張, 加里·D·洛帕斯查克, 賈森·R·戴克 申請(qǐng)人:中外制藥株式會(huì)社