專利名稱：：苯甲胺衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及對(duì)P物質(zhì)的受體(NK-1受體)或神經(jīng)激肽A的受體(NK-2受體)具有良好的拮抗作用的新穎的苯甲胺衍生物或其鹽。
背景技術(shù)：
：被稱為速激肽的一類肽性神經(jīng)遞質(zhì)在作為機(jī)體的警戒體系的傷害性感覺(jué)及情感體系中起到重要地作用，一旦這些體系遭到破壞，則會(huì)引發(fā)過(guò)敏性腸綜合征(IBSIrritableBowelSyndrome)、疼痛、焦慮、阻塞性支氣管疾病、頭痛、嘔吐等各種疾病。作為速激肽，在哺乳動(dòng)物體內(nèi)除了P物質(zhì)之外，已知的還有神經(jīng)激肽A及神經(jīng)激肽B，它們分別對(duì)NK-1、NK-2、NK-3的各受體具有高親和性。對(duì)應(yīng)于因上述體系出現(xiàn)問(wèn)題而導(dǎo)致的各種疾病，采用速激肽受體拮抗劑作為治療藥。例如，作為對(duì)NK-1受體及NK-2受體雙方顯現(xiàn)拮抗作用的低分子量的非肽性化合物，已知的有以下的化合物(A)、(B)及(C)(參考專利文獻(xiàn)1～3)。(A)(B)(C)但是，實(shí)際上化合物(B)在體外僅對(duì)NK-2受體具有拮抗作用，此外，口服化合物(A)～(C)時(shí)，不一定能夠獲得足夠的拮抗作用(參考專利文獻(xiàn)4、5)。另一方面，已知上述具有光學(xué)活性的亞砜衍生物(D)對(duì)NK-1受體及NK-2受體雙方都具有良好的拮抗作用(參考專利文獻(xiàn)4)，但有關(guān)對(duì)NK-1受體或NK-2受體具有拮抗作用的低分子化合物的報(bào)道較少。專利文獻(xiàn)1國(guó)際公開第94/29309號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)2國(guó)際公開第94/17045號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)3國(guó)際公開第94/26735號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)4國(guó)際公開第94/17045號(hào)小冊(cè)子專利文獻(xiàn)5日本專利特開平11-43490號(hào)公報(bào)發(fā)明的揭示因此，本發(fā)明的目的是提供顯現(xiàn)良好的口服吸收性、對(duì)NK-1受體或NK-2受體具有良好的拮抗作用、作為過(guò)敏性腸綜合征(IBS)等疾病的預(yù)防及/或治療藥有用的化合物。本發(fā)明者對(duì)具有速激肽拮抗作用(特別是P物質(zhì)拮抗作用、對(duì)神經(jīng)激肽A及B的拮抗作用)的衍生物的合成及其藥理活性進(jìn)行長(zhǎng)期的認(rèn)真研究后發(fā)現(xiàn)，新穎的苯甲胺衍生物或其鹽顯現(xiàn)良好的口服吸收性、且對(duì)NK-1受體或NK-2受體具有極好的拮抗活性，從而完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提供通式(1)(1)表示的苯甲胺衍生物或其鹽，式中，X1表示-N(CH3)-、-NH-或-O-，X2表示單鍵、-NH-、酰胺鍵、酯鍵、-O-、-S-或-CO-，X3及X4各自獨(dú)立，表示氫原子或鹵原子，R1表示氫原子，低級(jí)烷基，可被1～3個(gè)鹵原子或氰基取代的苯基，可被1～3個(gè)低級(jí)烷基、氰基、鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯甲基，可被1～3個(gè)低級(jí)烷基、羥基、鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯甲?；杀?～5個(gè)鹵原子、氨基或氨基甲?；〈牡图?jí)烷酰基，羥基，氨基甲酰基，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基，噻吩基羰基，吡啶基羰基，低級(jí)烷基羰基或苯氧基羰基，R2表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷基磺?；?、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)6～14的環(huán)烷基-烷基、碳原子數(shù)6～14的芳基、碳原子數(shù)6～14的芳氧基、碳原子數(shù)6～14的芳氧基低級(jí)烷基、碳原子數(shù)6～14的芳硫基低級(jí)烷基、碳原子數(shù)7～16的芳烷基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、氨基低級(jí)烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)7～16的芳烷基、鹵代低級(jí)烷基羰基、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、呫噸基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、色烯基、異苯并呋喃基、四氫吡喃基、苯并噻吩基、金剛烷基、金剛烷基低級(jí)烷基、芴基、芴基低級(jí)烷基、吡啶基低級(jí)烷基、可被苯基或低級(jí)烷基取代的氨基，這些基團(tuán)的環(huán)上氫原子可被選自鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、氧代基、鹵代低級(jí)烷基、碳原子數(shù)6～14的芳基及低級(jí)烷基氨基的1～5個(gè)原子或基團(tuán)取代，R3表示低級(jí)烷酰基氨基、氨基低級(jí)烷?；?、氨基低級(jí)烷?；被⒍图?jí)烷基氨基甲?；被蛱荚訑?shù)7～16的芳烷氧基低級(jí)烷基時(shí)，R4表示氫原子或R3和R4一起表示-SOCH2-、-SO2CH2-、-NHCOCH2-、-CH(OH)CH2-、-OCH2-或-C(＝NOH)CH2-，R5表示氫原子或低級(jí)烷基，n1表示1或2，n2表示0或1。此外，本發(fā)明還提供以通式(1)表示的苯甲胺衍生物或其鹽為有效成分的醫(yī)藥品。此外，本發(fā)明還提供含有通式(1)表示的苯甲胺衍生物或其鹽及藥學(xué)中允許的載體的醫(yī)藥組合物。此外，本發(fā)明還提供通式(1)表示的苯甲胺衍生物或其鹽在醫(yī)藥品的制備中的應(yīng)用。此外，本發(fā)明還提供過(guò)敏性腸綜合征、疼痛、焦慮、阻塞性支氣管疾病、頭痛或嘔吐的處置方法，該方法的特征是，服用有效量的通式(1)表示的苯甲胺衍生物或其鹽。本發(fā)明的苯甲胺衍生物或其鹽對(duì)NK-1受體或NK-2受體顯現(xiàn)極好的拮抗作用，以此為有效成分的本發(fā)明的醫(yī)藥品作為過(guò)敏性腸綜合征、疼痛、焦慮、阻塞性支氣管疾病等各種疾病的治療劑及/或預(yù)防劑有用。實(shí)施發(fā)明的最佳方式通式(1)中，X1表示-N(CH3)-、-NH-或-O-，較好為-N(CH3)-或-O-。X2表示單鍵、-NH-、酰胺鍵、酯鍵、-O-、-S-或-CO-。這里，酰胺鍵是指-NHCO-或-CONH-，酯鍵是指-OCO-或-COO-。X2較好為單鍵、-NH-、酰胺鍵、酯鍵、-O-或-CO-，特好為單鍵或-NH-。X3及X4各自獨(dú)立，表示鹵原子。鹵原子可例舉F、Cl、Br或I等。較好的是X3及X4都為Cl，其取代位置較好為3位或4位。以下，對(duì)R1進(jìn)行說(shuō)明。低級(jí)烷基是指碳原子數(shù)1～6的直鏈、碳原子數(shù)1～6的支鏈或碳原子數(shù)3～6的環(huán)狀烷基，具體例可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等，較好為甲基、乙基、丙基或異丙基，特好為甲基?？杀?～3個(gè)鹵原子或氰基取代的苯基除了表示無(wú)取代的苯基之外，還表示被上述鹵原子或氰基取代的苯基。多個(gè)基團(tuán)取代時(shí)，取代基可以是同種也可以是不同種。鹵原子取代的苯基的具體例可例舉氟苯基、氯苯基、溴苯基，較好為氯苯基。氰基取代的苯基可例舉氰基苯基。可被低級(jí)烷基、氰基、鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯甲基除了表示無(wú)取代的苯甲基之外，還表示苯基上的氫原子被低級(jí)烷基、氰基、鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯甲基。取代基的個(gè)數(shù)較好為2或3，更好為3。這里，低級(jí)烷基可例舉前述基團(tuán)。鹵代低級(jí)烷基可例舉三氟甲基、三氯甲基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟甲基、二氯甲基、氟甲基、氯甲基、2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基等。低級(jí)烷氧基可例舉碳原子數(shù)1～6的直鏈、碳原子數(shù)1～6的支鏈或碳原子數(shù)3～6的環(huán)狀烷氧基，具體可例舉甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等，較好為甲氧基、乙氧基或正丙氧基，更好為甲氧基。被低級(jí)烷基取代的苯甲基具體可例舉甲基苯甲基、乙基苯甲基、正丙基苯甲基等。被氰基取代的苯甲基具體可例舉氰基苯甲基。被鹵代低級(jí)烷基取代的苯甲基具體可例舉三氟甲基苯甲基、二(三氟甲基)苯甲基等。被低級(jí)烷氧基取代的苯甲基具體可例舉甲氧基苯甲基、二甲氧基苯甲基、3，4，5-三甲氧基苯甲基等。可被1～3個(gè)低級(jí)烷基、羥基、鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯甲?；吮硎緹o(wú)取代的苯甲?；猓€表示被前述低級(jí)烷基、羥基、上述鹵代低級(jí)烷基或上述低級(jí)烷氧基取代的苯甲?；?。取代基的個(gè)數(shù)較好為2或3，多個(gè)基團(tuán)取代時(shí)，取代基可以是同種也可以是不同種。被低級(jí)烷基取代的苯甲酰基可例舉甲基苯甲?；?、乙基苯甲?；⒄郊柞；取１坏图?jí)烷氧基取代的苯甲?；唧w可例舉甲氧基苯甲?；?、二甲氧基苯甲酰基、三甲氧基苯甲酰基等。被鹵代低級(jí)烷基取代的苯甲?；唧w可例舉三氟甲基苯甲?；⒍?三氟甲基)苯甲?；?。被羥基及低級(jí)烷氧基取代的苯甲酰基可例舉羥基(二甲氧基)苯甲?；取？杀?～5個(gè)鹵原子、氨基或氨基甲?；〈牡图?jí)烷酰基除了表示無(wú)取代的低級(jí)烷?；猓€表示被1～5個(gè)前述鹵原子、氨基或后述的氨基甲?；〈牡图?jí)烷?；?。多個(gè)基團(tuán)取代時(shí)，取代基可以是同種也可以是不同種。這里，低級(jí)烷酰基表示碳原子數(shù)1～8的烷?；？衫e甲?；?、乙酰基、正丙?；?、正丁?；?、異丁?；⑷谆阴；?，較好為乙?；?、正丙酰基、異丁?；蛉谆阴；?，特好為異丁?；?。被前述鹵原子取代的烷?；衫e被1～5個(gè)F或Cl取代的烷?；＞唧w可例舉氟乙?；?、氯乙酰基、二氟乙?；?、二氯乙酰基、二氟氯乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙?；⒍确阴；?、3，3，3-三氟丙?；?、3，3，3-三氯丙?；?，4，4-三氟丁?；?、4，4，4-三氯丁酰基等，較好為三氟乙?；?、二氟乙?；?、2，2-二氟-2-氯乙?；?、3，3，3-三氟丙?；?，4，4-三氟丁?；?，特好為三氟乙?；?，3，3-三氟丙?；１话被〈耐轷；衫e氨基乙?；?、3-氨基丙酰基。被氨基甲酰基取代的烷?；衫e(氯苯基氨基甲酰基)甲?；取Ｍ轷；€可被可具有取代基(例如，前述烷氧基、苯基等)的苯基取代。該烷?；衫e三甲氧基苯基乙酰基、苯基乙?；?。氨基甲酰基除了表示無(wú)取代的氨基甲?；猓€表示被1～2個(gè)前述低級(jí)烷基、前述鹵原子、苯基、苯甲基等取代的氨基甲?；?。取代的氨基甲酰基可例舉甲基氨基甲?；⒁一被柞；⒄被柞；?、異丙基氨基甲?；?、正丁基氨基甲酰基、仲丁基氨基甲?；⑹宥』被柞；?、正戊基氨基甲酰基、正己基氨基甲?；?、環(huán)丙基氨基甲?；h(huán)丁基氨基甲?；h(huán)戊基氨基甲?；?、環(huán)己基氨基甲?；?、環(huán)丙基甲基氨基甲?；?、環(huán)戊基甲基氨基甲?；⒍谆被柞；?、甲基乙基氨基甲?；?、二乙基氨基甲?；⒓谆被柞；?、甲基異丙基氨基甲?；?、甲基環(huán)丙基氨基甲?；⒓谆h(huán)丙基甲基氨基甲?；⒙缺郊谆被被柞；?、氟苯甲基氨基氨基甲?；?、苯基甲基氨基甲?；?、二苯基甲基氨基甲?；取５图?jí)烷基磺?；硎颈磺笆龅图?jí)烷基取代的磺酰基。具體可例舉甲基磺?；?、乙基磺酰基、正丙基磺?；?、正丁基磺?；⑹宥』酋；龋^好為甲基磺?；５图?jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基表示被前述低級(jí)烷氧基和羰基形成的低級(jí)烷氧基羰基取代的前述低級(jí)烷基。具體可例舉甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、2-甲氧基羰基乙基、2-乙氧基羰基乙基等，較好為乙氧基羰基甲基。低級(jí)烷基羰基表示前述低級(jí)烷基和羰基形成的基團(tuán)?？衫e環(huán)丙基羰基、環(huán)丁基羰基、環(huán)己基羰基等。以下對(duì)R2進(jìn)行說(shuō)明。R2表示的基團(tuán)的環(huán)上的氫原子可被1～5個(gè)選自鹵原子、前述低級(jí)烷基、前述低級(jí)烷氧基、硝基、氧代基或前述鹵代低級(jí)烷基、后述的芳基及后述的低級(jí)烷基氨基的取代基取代。R2中定義的低級(jí)烷基表示碳原子數(shù)1～8的直鏈或支鏈烷基，不包含后述的環(huán)狀烷基。具體例可例舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、仲戊基、叔戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基等。低級(jí)鏈烯基表示碳原子數(shù)2～7的直鏈或支鏈鏈烯基，可例舉乙烯基、2-丙烯基、1-丙烯基、2-丁烯基、1，3-丁二烯基、異丙烯基等。低級(jí)烷基磺酰基與R1中例舉的相同。碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基可例舉環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。該環(huán)烷基還可被苯基取代?？衫e苯基環(huán)戊基。此外，環(huán)烷基和直鏈烷基形成的支鏈烷基將在以下的環(huán)烷基-烷基的描述中加以說(shuō)明。碳原子數(shù)6～14的環(huán)烷基-烷基表示被碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基取代的前述低級(jí)烷基。這里，前述低級(jí)烷基是指以R1定義的低級(jí)烷基。具體可例舉環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、2-環(huán)戊基乙基、2-環(huán)己基乙基、二環(huán)戊基甲基、2，2-二環(huán)戊基乙基、二環(huán)己基甲基、2，2-二環(huán)己基乙基等。碳原子數(shù)6～14的芳基具體可例舉苯基、萘基等，較好為苯基。被鹵原子等取代的芳基可例舉氯苯基、氟苯基、溴苯基、二氯苯基、二氟苯基、二溴苯基、甲基苯基、二甲基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、三氟甲基苯基、二(三氟甲基)苯基、甲基氯苯基、甲氧基氯苯基、甲氧基(三氟甲基)苯基、二氯甲基苯基、氯二甲基苯基、二甲氧基氯苯基、三氟苯基、三氯苯基、三溴苯基、甲氧基氟氯苯基、甲氧基三氟苯基、三氟甲氧基苯基、三甲氧基苯基、苯基苯基、二甲基氨基苯基、硝基苯基等。其中，較好的是三氟甲基苯基。碳原子數(shù)6～14的芳氧基可例舉苯氧基。碳原子數(shù)6～14的芳氧基低級(jí)烷基可例舉苯氧基甲基等。碳原子數(shù)6～14的芳硫基低級(jí)烷基可例舉苯硫基甲基等。碳原子數(shù)7～16的芳烷基是指由前述低級(jí)烷基和前述芳基形成的基團(tuán)。具體可例舉苯甲基、1-苯基乙基、苯乙基、萘基甲基等。此外，苯甲基的亞甲基可被可具有前述低級(jí)烷基、鹵原子、前述低級(jí)烷氧基等取代基的苯基等取代，該亞甲基還可與環(huán)戊烷、環(huán)己烷等螺接。另外，苯乙基的α位或β位的亞甲基可被可具有前述低級(jí)烷基、鹵原子、前述低級(jí)烷氧基等取代基的苯基等取代。該被苯基取代的苯甲基可例舉α-苯基苯甲基、α-甲基苯甲基、α-甲氧基苯基苯甲基、α-氯苯基苯甲基、α-氟苯基苯甲基、α-甲氧基苯基苯甲基、α-甲氧基苯基甲氧基苯甲基、α-甲基-α-苯基苯甲基、α-苯基-氯苯甲基、α-氯苯基-氯苯甲基、α-環(huán)丙基苯甲基、α-環(huán)丁基苯甲基、α-環(huán)戊基苯甲基、α-環(huán)己基苯甲基、α-二甲基氨基苯基苯甲基等，較好為α-苯基苯甲基。作為該被苯基取代的苯乙基，可例舉α，α-二苯基乙基、α，β-二苯基乙基、β，β-二苯基乙基等，較好為β，β-二苯基乙基。苯甲基的環(huán)上氫原子被鹵原子等取代的具體例可例舉氯苯甲基、氟苯甲基、溴苯甲基、二氯苯甲基、二氟苯甲基、二溴苯甲基、甲基苯甲基、二甲基苯甲基、三甲基苯甲基、甲氧基苯甲基、二甲氧基苯甲基、三甲氧基苯甲基、三氟甲基苯甲基、硝基苯甲基等。低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基與R1中例舉的相同。較好的是乙氧基羰基甲基。低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基是指被前述低級(jí)烷氧基取代的前述低級(jí)烷基?？衫e甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基等。氨基低級(jí)烷基例如表示被氨基取代的前述低級(jí)烷基。該氨基還可被前述芳基或前述芳烷基取代?？衫e苯基氨基甲基、苯基氨基乙基、苯甲基氨基甲基、苯甲基氨基乙基等。碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)7～16的芳烷基表示被前述碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)7～16的芳烷基?？衫e苯甲基的亞甲基被環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等取代的基團(tuán)，較好為環(huán)丙基苯甲基、環(huán)丁基苯甲基、環(huán)戊基苯甲基、環(huán)己基苯甲基等。鹵代低級(jí)烷基羰基表示前述鹵代低級(jí)烷基和羰基形成的基團(tuán)。可例舉氯甲基羰基、二氯甲基羰基、氟甲基羰基、二氟甲基羰基、氯乙基羰基、2，2-二氯乙基羰基、氟乙基羰基、2，2-二氟乙基羰基等。可被苯基或低級(jí)烷基取代的氨基除了表示無(wú)取代的氨基之外，還表示被苯基或前述低級(jí)烷基取代的氨基(形成低級(jí)烷基氨基)。苯基的環(huán)上氫原子還可被前述取代基取代。被苯基取代的氨基具體可例舉苯基氨基、N，N-二苯基氨基、甲苯基氨基(對(duì)甲基苯基氨基)等。低級(jí)烷基氨基具體可例舉甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙基氨基、正丙基氨基等。苯基及低級(jí)烷基氨基具體可例舉N-苯基-N-甲基氨基、N-環(huán)己基-N-甲基氨基、N-環(huán)己基-N-苯基氨基、N-甲苯基-N-甲基氨基、N-苯基-N-乙基氨基等。以R2表示的基團(tuán)還可例舉芴基、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、呫噸基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、色烯基、異苯并呋喃基、四氫吡喃基、苯并噻吩基、金剛烷基、芴基低級(jí)烷基、金剛烷基低級(jí)烷基、吡啶基低級(jí)烷基等。芴基低級(jí)烷基是指被芴基取代的前述低級(jí)烷基，可例舉芴基甲基等。金剛烷基低級(jí)烷基是指被金剛烷基取代的前述低級(jí)烷基，可例舉金剛烷基甲基等。吡啶基低級(jí)烷基是指被吡啶基取代的前述低級(jí)烷基，可例舉吡啶基甲基等。這些基團(tuán)還可被前述取代基(選自鹵原子、前述低級(jí)烷基、前述低級(jí)烷氧基、硝基、氧代基、前述鹵代低級(jí)烷基、前述芳基、前述低級(jí)烷基氨基的1～5個(gè)原子或基團(tuán))取代?？衫e甲基吲哚基、氧代色烯基等。這些R2表示的基團(tuán)中，較好的是碳原子數(shù)7～16的芳烷基、低級(jí)烷基、碳原子數(shù)6～14的芳基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基或可被苯基或低級(jí)烷基取代的氨基。R3表示低級(jí)烷酰基氨基、氨基低級(jí)烷?；被图?jí)烷?；被?、二低級(jí)烷基氨基甲酰基氨基或芳烷氧基低級(jí)烷基時(shí)，R4為氫原子或R3和R4一起表示-SOCH2-、-SO2CH2-、-NHCOCH2-、-C(＝NOH)CH2-、-CH(OH)CH2-或-OCH2-。較好的是R3和R4一起表示-SOCH2-、-SO2CH2-、-NHCOCH2-、-CH(OH)CH2-、-OCH2-或-C(＝NOH)CH2-。這里，低級(jí)烷酰基氨基表示被前述低級(jí)烷?；〈陌被?。具體可例舉乙酰基氨基、丙?；被?、丁?；被?、三甲基乙?；被?。氨基低級(jí)烷酰基表示被氨基取代的前述烷?；＞唧w可例舉氨基乙?；?、氨基丙酰基、氨基丁酰基等。氨基低級(jí)烷?；被硎颈话被〈纳鲜龅图?jí)烷?；被?。具體可例舉氨基乙?；被?、氨基丙?；被被□；被被谆阴；被?。二低級(jí)烷基氨基甲?；被侵副?個(gè)前述低級(jí)烷基取代的氨基甲?；〈陌被？衫e二甲基氨基甲?；被?、二乙基氨基甲?；被取７纪檠趸图?jí)烷基是指被具有前述芳烷基的芳烷氧基取代的前述低級(jí)烷基?？衫e苯甲氧基甲基等。R5表示的低級(jí)烷基如前所述，較好為甲基。n1表示1或2，較好為1。n2表示0或1，較好為1。本發(fā)明的化合物或其鹽只要是藥學(xué)中允許的鹽，對(duì)其無(wú)特別限定，例如酸加成鹽可例舉鹽酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、氫溴酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、富馬酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽等，較好為鹽酸鹽。此外，本發(fā)明的化合物或其鹽還包含它們的溶劑化物。本發(fā)明的化合物中還存在基于手性碳原子等的光學(xué)活性體，本發(fā)明包含光學(xué)活性體及它們的混合物中的任一種。本發(fā)明的化合物或鹽例如可以2-甲基氨基戊烯醇衍生物(11)為中間體制備，化合物(11)具體可按照下述方法制備。式中，X3及X4如前所述，R6表示氨基的保護(hù)基，R7表示前述低級(jí)烷基，R8表示叔丁基或苯基。即，在碳酸銨存在下，使氰化鉀溶于乙醇-水的混合溶劑等中與市售的苯甲醛(2)反應(yīng)，獲得化合物(3)后，利用堿使化合物(3)的咪唑烷環(huán)開環(huán)，用適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基保護(hù)氨基，能夠獲得化合物(4)。用于咪唑烷環(huán)的開環(huán)的堿可采用氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等，較好為氫氧化鈉。作為保護(hù)基可例舉苯甲氧基羰基(Z基)、三氟乙?；⑹宥⊙趸驶?Boc基)等，較好為Boc基。苯甲醛(2)也可利用公知的方法制備。然后，例如通過(guò)在醇中使化合物(4)與酸源(反應(yīng)系中產(chǎn)生酸的試劑)反應(yīng)，能夠?qū)嵤┌被Ｗo(hù)基的脫保護(hù)和酯化，在乙腈等溶劑中，在堿存在下，通過(guò)使所得酯體(5)和醛(6)反應(yīng)，能夠獲得化合物(7)。用于酯化的酸源可例舉氯化亞硫酰、鹽酸、硫酸、硝酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸、對(duì)甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酸、甲酸等，較好為氯化亞硫酰。作為醛(6)，較好為苯甲醛。將化合物(7)溶于乙酸乙酯等酯系溶劑或二氯甲烷等鹵系溶劑中，較好是乙酸乙酯中，在堿及相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，用烯丙基溴進(jìn)行處理可制得化合物(8)。作為堿，可例舉碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀等。此外，相轉(zhuǎn)移催化劑可例舉溴化正四丁基銨、氯化正四丁基銨、硫酸正四丁基銨等。用酸對(duì)化合物(8)進(jìn)行處理生成化合物(9)后，通過(guò)使其與甲酸及乙酸酐反應(yīng)，獲得化合物(10)。然后，還原化合物(10)獲得本發(fā)明的化合物的制備中間體(11)。用于化合物(8)的處理的酸可例舉鹽酸、硫酸、硝酸、氫氟酸、氫溴酸、氫碘酸等，較好為鹽酸。此外，化合物(10)的還原較好是采用氫化鋁鋰、硼氫化鈉、硼乙酸(在體系內(nèi)由硼氫化鈉和乙酸調(diào)制而成)、氫化二異丁基鋁、氫化二(2-甲氧基乙氧基)鋁鈉等還原劑(Red-Al)來(lái)實(shí)施。作為非對(duì)映異構(gòu)體的混合物的化合物(11)可通過(guò)一般的光學(xué)拆分法形成光學(xué)活性體。例如，通過(guò)使化合物(11)與(+)-二-p-甲苯?；?D-酒石酸(以下記為“(+)-DTTA”)反應(yīng)，獲得化合物(11)的外消旋體和光學(xué)拆分試劑的非對(duì)映異構(gòu)體鹽的混合物，然后使所希望的非對(duì)映異構(gòu)體鹽析出等進(jìn)行分離，根據(jù)需要進(jìn)行重結(jié)晶后，對(duì)分離的非對(duì)映異構(gòu)體鹽用堿進(jìn)行處理而實(shí)施。此外，也可以不用堿進(jìn)行處理，直接用于反應(yīng)。本發(fā)明的化合物的制備中最好采用化合物(11)的光學(xué)活性體作為制備中間體。本發(fā)明的化合物或其鹽例如可按照以下的方法制備。式中，R1、R2、R6、X1、X2、X3及X4如前所述。通過(guò)常規(guī)方法將利用上述方法制得的化合物(11)的光學(xué)活性體(12)的氨基保護(hù)起來(lái)形成化合物(13)后，氧化化合物(13)，然后可通過(guò)甲基氨基化制得化合物(14)。氧化反應(yīng)通過(guò)將化合物(13)溶于二甲亞砜等，在三乙胺等堿存在下，用三氧化硫·吡啶進(jìn)行處理而實(shí)施。或者可以通過(guò)在N-甲基嗎啉-N-氧化物存在下，用高釕酸四丙基銨進(jìn)行處理而實(shí)施。甲基氨基化通過(guò)將化合物(13)的醛溶于甲醇等，在其中加入甲胺，利用加熱回流獲得亞胺(席夫堿)，再用氰基硼氫化鈉、硼氫化鈉等還原劑在加熱回流下對(duì)所得亞胺進(jìn)行處理而實(shí)現(xiàn)。在化合物(14)的氨基上導(dǎo)入式(1)所示的R1基制備化合物(15)時(shí)，將化合物(14)溶于乙腈，在三乙胺等堿存在下使酰氯(R1-Cl)反應(yīng)。作為酰氯，如果使用三氟丙酰氯、三甲基乙酰氯、丙酰氯，則分別獲得后述的實(shí)施例中記載的化合物編號(hào)為1、2、5的化合物。酰氯可根據(jù)常法由對(duì)應(yīng)的羧酸調(diào)制而得。反應(yīng)最好在冰冷下實(shí)施。此外，例如可用三氟乙酸酐、二氟氯乙酸酐等酸酐來(lái)替代酰氯導(dǎo)入R1基，能夠制得后述的實(shí)施例中記載的化合物編號(hào)為3、4的化合物。然后，用四氧化鋨對(duì)化合物(15)的乙烯基進(jìn)行處理獲得二醇體，再用高碘酸鈉氧化二醇體獲得醛，通過(guò)使該醛與另外調(diào)制的螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物(S)-(+)-扁桃酸鹽(16)反應(yīng)，獲得對(duì)應(yīng)的亞胺，再通過(guò)該亞胺的還原能夠制得化合物(17)。作為還原劑可使用氰基硼氫化鈉等。另一方面，用螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-3(4H)·1鹽酸鹽(18)替代化合物(16)與由化合物(15)所得的醛反應(yīng)，再使還原劑反應(yīng)，能夠制得化合物(19)。此外，采用與上述同樣的方法，使對(duì)應(yīng)的哌啶反應(yīng)，也可制得R3和R4一起表示-SO2CH2-或-CH(OH)CH2-的化合物。由化合物(17)向本發(fā)明的化合物(1-a)的轉(zhuǎn)換可通過(guò)用三氟乙酸等使化合物(17)的氨基保護(hù)基脫保護(hù)后，在乙腈等溶劑中，在堿存在下使其與酰氯(R2-X2-COCl)反應(yīng)而實(shí)施。例如，作為酰氯如果使用3，3-二苯基丙酰氯，則能夠制得后述實(shí)施例中記載的化合物編號(hào)為1的鹽酸鹽。反應(yīng)最好在冰冷下實(shí)施。另一方面，由化合物(19)向本發(fā)明的化合物(1-b)的轉(zhuǎn)換與向化合物(1-a)的轉(zhuǎn)換同樣，可通過(guò)使化合物(17)脫保護(hù)后，在四氫呋喃等惰性溶劑中，使其與異氰酸酯(R2-NCO)反應(yīng)而實(shí)施。例如，作為異氰酸酯如果使用異氰酸二苯基甲酯，則能夠獲得后述實(shí)施例記載的化合物編號(hào)3、4的鹽酸鹽。此外，對(duì)于X2基為-NHCO-或-OCO-的本發(fā)明的化合物，可與上述同樣制備。如后述的試驗(yàn)例所示，本發(fā)明的化合物或其鹽對(duì)NK-1受體及/或NK-2受體顯現(xiàn)良好的拮抗作用。特別是以下的本發(fā)明的化合物或其鹽顯現(xiàn)出極佳的NK-2受體拮抗作用，NK-1及NK-2受體拮抗作用。(I)顯現(xiàn)NK-2受體拮抗作用的化合物或其鹽(1-1)X2為單鍵的化合物或其鹽。(1-2)上述(1-1)的化合物或其鹽中，更好的是R3和R4一起表示-NHCOCH3-的化合物。(1-3)上述(1-2)的化合物或其鹽中，特好的是R2為碳原子數(shù)6～14的芳基或碳原子數(shù)7～16的芳烷基的化合物。這些基團(tuán)的環(huán)上氫原子可被選自鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、氧代基、鹵代低級(jí)烷基、碳原子數(shù)6～14的芳基及低級(jí)烷基氨基的1～5個(gè)原子或基團(tuán)取代。該芳基或芳烷基可例舉苯基、三氟甲基苯基。(II)顯現(xiàn)NK-1及NK-2受體拮抗作用的化合物或其鹽(2-1)R2為碳原子數(shù)6～14的芳基或可被苯基取代的氨基的化合物或其鹽。這些基團(tuán)的環(huán)上氫原子可被選自鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、氧代基、鹵代低級(jí)烷基、碳原子數(shù)6～14的芳基及低級(jí)烷基氨基的1～5個(gè)原子或基團(tuán)取代。作為該芳基或氨基可例舉α-苯基苯甲基、α-氯苯基苯甲基、α-二甲基氨基苯基苯甲基、α，α-二苯基乙基、β，β-二苯基乙基、N，N-二苯基氨基。(2-2)上述(2-1)的化合物或其鹽中，更好的是X1為NH或單鍵的化合物。(2-3)上述(2-2)的化合物或其鹽中，更好的是R3為-SOCH2-或-NHCOCH2-的化合物。(2-4)上述(2-3)的化合物或其鹽中，特好為R1表示可被1～5個(gè)鹵原子取代的低級(jí)烷?；幕衔铩Ｒ虼?，本發(fā)明的化合物或其鹽作為以它們?yōu)橛行С煞值尼t(yī)藥品，特別是作為速激肽引起的疾病的預(yù)防劑及/或治療劑有效。作為速激肽引起的疾病，可例舉包括焦慮、憂郁癥、精神病及精神分裂癥在內(nèi)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括AIDS時(shí)的癡呆、阿耳茨海默型的老年癡呆癥、阿耳茨海默病、唐氏綜合征、脫髓鞘疾病、肌肉萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥、神經(jīng)障害、末梢神經(jīng)障害及神經(jīng)痛在內(nèi)的神經(jīng)變性性疾病，包括慢性阻塞性肺病、支氣管炎、肺炎、支氣管收縮、哮喘、咳嗽在內(nèi)的呼吸系統(tǒng)疾病，包括炎癥性大腸疾病(IBD)、牛皮癬、結(jié)締組織炎癥、骨關(guān)節(jié)炎、變性性關(guān)節(jié)炎及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在內(nèi)的炎癥性疾病，濕疹及包括鼻炎在內(nèi)的變應(yīng)性疾病，包括對(duì)蔓生植物過(guò)敏的疾病在內(nèi)的過(guò)敏性疾病，過(guò)敏性腸綜合征(IBS)，包括結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、春季卡他、伴隨各種炎癥性眼疾的血液-眼房水屏障的破懷、眼房?jī)?nèi)壓上升、縮瞳在內(nèi)的眼科疾病，包括接觸性皮炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹及其它的濕疹樣皮炎在內(nèi)的皮膚病，包括酒精依賴癥在內(nèi)的成癮癥，因應(yīng)激而導(dǎo)致的軀體疾病，包括肩·手綜合征在內(nèi)的反射性交感神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)障礙，心境惡劣，不包括移植器官的排斥但包括免疫反應(yīng)及全身性紅斑狼瘡在內(nèi)的與免疫增強(qiáng)或免疫抑制有關(guān)的疾病，因調(diào)節(jié)內(nèi)臟的神經(jīng)異常導(dǎo)致的疾病，包括大腸炎、潰瘍性大腸炎、克隆病在內(nèi)的消化系統(tǒng)疾病，包括由X射線及化療藥物、毒物、毒素、妊娠、前庭障礙、術(shù)后疾病、胃腸梗阻、胃腸運(yùn)動(dòng)低下、內(nèi)臟疼痛、偏頭痛、顱內(nèi)壓增加、顱內(nèi)壓減少或伴隨各種藥物的服用而出現(xiàn)的副作用誘發(fā)的嘔吐在內(nèi)的嘔吐，包括膀胱炎和尿失禁在內(nèi)的膀胱機(jī)能疾病，因膠原性疾病、硬皮癥、肝吸蟲感染導(dǎo)致的嗜酸性細(xì)胞增多癥，包括心絞痛、偏頭痛及雷諾病在內(nèi)的因血管擴(kuò)張或收縮而導(dǎo)致的血流異常造成的疾病，包括偏頭痛、頭痛和牙痛在內(nèi)的疼痛傷害感覺(jué)的疼痛。作為本發(fā)明的化合物或其鹽的給藥形式，可例舉片劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、糖漿劑等口服或注射劑、栓劑等非口服給藥的形式。這些制劑可采用賦形劑(例如，乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇等糖衍生物，玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、α淀粉、糊精、羧甲基淀粉等淀粉衍生物，結(jié)晶纖維素、低取代度羥丙纖維素、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、內(nèi)部交聯(lián)的羧甲基纖維素鈉等纖維素衍生物，阿拉伯膠，葡聚糖，普魯蘭膠等有機(jī)系賦形劑；輕質(zhì)硅酸酐、合成硅酸鋁、硅鋁酸鎂等硅酸鹽衍生物，磷酸鈣等磷酸鹽，碳酸鈣等碳酸鹽及硫酸鈣等硫酸鹽等無(wú)機(jī)系賦形劑)、潤(rùn)滑劑(例如，硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等硬脂酸金屬鹽，滑石粉，膠體二氧化硅，蜂膠、鯨蠟等蠟類，硼酸，己二酸，硫酸鈉等硫酸鹽，乙二醇，富馬酸，苯甲酸鈉，DL亮氨酸，脂肪酸鈉鹽，月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸鎂等月桂基硫酸鹽，硅酸酐、硅酸水合物等硅酸類，以及上述淀粉衍生物)、粘合劑(例如，聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇及與前述賦形劑同樣的化合物)、崩解劑(例如，與前述賦形劑同樣的化合物及交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯基吡咯烷酮等經(jīng)過(guò)化學(xué)修飾的淀粉·纖維素類等)、穩(wěn)定劑(對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等對(duì)羥基苯甲酸酯，三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙醇等醇類，苯扎氯銨，苯酚、甲酚等酚類，硫柳汞，脫氫乙酸及山梨酸)、矯味矯臭劑(例如，常用的甜味劑、酸味劑和香料等)、稀釋劑等添加劑，通過(guò)公知的方法制得。本發(fā)明的化合物或其鹽作為醫(yī)藥品使用時(shí)，對(duì)人的給藥量可根據(jù)患者的癥狀、年齡、性別、給藥方法等而有所不同，例如口服給藥時(shí)，1次的給藥量較好為0.01～100mg/kg體重，更好為0.1～50mg/kg體重，靜脈給藥時(shí)，一次的給藥量較好為0.01～100mg/kg，更好為0.05～50mg/kg。最好1天1次或數(shù)次根據(jù)癥狀給藥。實(shí)施例以下例舉實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明，但本發(fā)明并不僅限于此。以下的實(shí)施例中，光學(xué)活性體全部是來(lái)自(+)-DTTA離析體的化合物。實(shí)施例1(a)5-(3，4-二氯苯基)-咪唑烷-2，4-二酮的合成將3，4-二氯苯甲醛500g、氰化鉀279g及碳酸銨824g溶于乙醇1.25L和水1.25L的、混合溶劑中，在內(nèi)溫60～65℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液放冷至室溫后，減壓蒸除乙醇，所得殘?jiān)盟疄V取，使其干燥，獲得900g的標(biāo)題化合物。不對(duì)標(biāo)題化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。mp.223.0-225.0℃MS(EI)m/z244(M+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm5.26(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.60(1H，d，J＝2.0Hz)，7.69(1H，d，J＝8.0Hz)，8.46(1H，s)，10.90(1H，br).實(shí)施例1(b)叔丁氧基羰基氨基-(3，4-二氯苯基)乙酸的合成將5-(3，4-二氯苯基)-咪唑烷-2，4-二酮900g溶于25％氫氧化鈉水溶液3.66L，加熱回流3小時(shí)。用冰冷卻直至內(nèi)溫達(dá)到20℃以下，加入1，4-二噁烷1.83L、二碳酸二叔丁氧基酯936g，于內(nèi)溫15～25℃攪拌1小時(shí)。然后，依次加入濃鹽酸2.4L、1N硫酸氫鉀水溶液1.7L，使pH達(dá)到4，用硅藻土過(guò)濾不溶物，用乙酸乙酯洗滌，對(duì)所得濾液進(jìn)行分液，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水1L洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，再進(jìn)行減壓濃縮，獲得900g的標(biāo)題化合物。不對(duì)標(biāo)題化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(EI)m/z319(M+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6，60℃)δppm1.37(9H，s)，5.05(1H，d，J＝7.5Hz)，7.19-7.51(1H，br)，7.37(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.56(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例1(c)氨基-(3，4-二氯苯基)乙酸乙酯鹽酸鹽的合成將叔丁氧基羰基氨基-(3，4-二氯苯基)乙酸900g溶于乙醇4.5L，加入氯化亞硫酰417mL，加熱回流1小時(shí)。反應(yīng)液放冷至室溫后進(jìn)行減壓蒸餾，用乙酸乙酯濾取所得殘?jiān)蛊涓稍?，獲得286g(35％，3步驟)的標(biāo)題化合物。mp.171.0-174.0℃MS(EI)m/z247(M+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，4.10-4.30(2H，m)，5.37(1H，s)，7.55(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.91(1H，s)，9.35(3H，br).實(shí)施例1(d)(苯亞甲基-氨基)-(3，4-二氯苯基)乙酸乙酯的合成在氨基-(3，4-二氯苯基)乙酸乙酯鹽酸鹽350g的乙腈1.5L懸浮液中加入三乙胺170mL及苯甲醛130mL，室溫下攪拌一晚。用硅藻土過(guò)濾不溶物，用乙酸乙酯洗滌，在所得濾液中加水進(jìn)行分液，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓蒸餾，獲得425g的標(biāo)題化合物。不對(duì)該標(biāo)題化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(EI)m/z335(M+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.24(3H，t，J＝7.0Hz)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，5.10(1H，s)，7.36-7.60(5H，m)，7.66(1H，s)，7.81-7.97(2H，m)，8.36(1H，s).實(shí)施例1(e1)2-(苯亞甲基-氨基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯酸乙酯的合成將(苯亞甲基-氨基)-(3，4-二氯苯基)乙酸乙酯425g溶于二氯甲烷1.8L，加入10N氫氧化鈉水溶液1.2L、烯丙基溴158mL及硫酸四丁基銨41g，室溫下攪拌1小時(shí)。對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分液，在水層中加入1L水，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得518g的標(biāo)題化合物。不對(duì)該標(biāo)題化合物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。MS(EI)m/z375(M+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，2.90(1H，dd，J＝7.0，14Hz)，3.05(1H，dd，J＝7.0，14Hz)，4.21(2H，q，J＝7.0Hz)，4.92-5.10(2H，m)，5.61-5.81(1H，m)，7.30-7.60(5H，m)，7.72(1H，s)，7.80-7.93(2H，m)，8.22(1H，s).實(shí)施例1(e2)2-(苯亞甲基-氨基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯酸乙酯的合成(另一方法)使(苯亞甲基-氨基)-(3，4-二氯苯基)乙酸乙酯(1.41mol)溶于乙酸乙酯2.3L，加入烯丙基溴341g、碳酸鉀390g及溴化四丁基銨45g，加熱回流2.5小時(shí)。將反應(yīng)液冷卻至室溫后，依次用水和飽和食鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得500g(94％)的標(biāo)題化合物。實(shí)施例1(f)2-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯酸乙酯的合成在2-(苯亞甲基-氨基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯酸乙酯518g中加入4N鹽酸-1，4-二噁烷308mL和水65mL，室溫下攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑尤胨?L和1N鹽酸水溶液500mL，用二異丙醚500mL洗滌3次。在水層中加入25％氫氧化鈉水溶液250mL使pH達(dá)到9，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓蒸餾，獲得231g的標(biāo)題化合物。不對(duì)該標(biāo)題化合物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。MS(EI)m/z287(M+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.26(3H，t，J＝7.0Hz)，1.75-2.05(2H，br)，2.59(1H，dd，J＝8.0，14.0Hz)，2.94(1H，dd，J＝6.5，14.0Hz)，4.19(2H，q，J＝7.0Hz)，5.16(1H，s)，5.21(1H，d，J＝4.0Hz)，5.58-5.80(1H，m)，7.41(2H，s)，7.72(1H，s).實(shí)施例1(g)2-(3，4-二氯苯基)-2-甲?；被?4-戊烯酸乙酯的合成冰冷下，在乙酸酐255mL中加入甲酸140mL，于50℃攪拌30分鐘。冰冷反應(yīng)液后，加入2-氨基-2-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯酸乙酯298g的四氫呋喃1.5L溶液，室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑尤腼柡吞妓釟溻c水溶液進(jìn)行中和，再用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓蒸餾，獲得334g的標(biāo)題化合物。不對(duì)該標(biāo)題化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(EI)m/z315(M+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.20(3H，t，J＝7.0Hz)，3.15(1H，dd，J＝7.5，13.5Hz)，3.60(1H，dd，J＝7.0，13.5Hz)，4.06-4.31(2H，m)，5.13-5.32(2H，m)，5.54-5.72(1H，m)，7.09(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz)，7.53(1H，d，J＝2.5Hz)，8.20(1H，s).實(shí)施例1(h)2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯醇鹽酸鹽的合成氬氣流下，使氫化鋁鋰78g懸浮于脫水四氫呋喃1L中，于室溫下加入2-(3，4-二氯苯基)-2-甲酰基氨基-4-戊烯酸乙酯334g的脫水四氫呋喃1L溶液，加熱回流15分鐘。冰冷后，加入水78mL、15％氫氧化鈉水溶液78mL，再加入水234mL，室溫下攪拌1小時(shí)。用硅藻土過(guò)濾不溶物，用乙酸乙酯洗滌，所得濾液用無(wú)水硫酸鎂干燥后，減壓濃縮至溶液為1L，加入4N鹽酸-1，4-二噁烷260mL，再減壓濃縮。用乙酸乙酯濾取所得殘?jiān)?，使其干燥，獲得260g(69％，5步驟)的標(biāo)題化合物。mp.225.5-232.5℃MS(EI)m/z259(M+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm2.38(3H，s)，2.83(2H，d，J＝7.0Hz)，3.94(1H，d，J＝12.0Hz)，4.00(1H，d，J＝12.0Hz)，5.00-5.20(2H，m)，5.35-5.57(1H，m)，5.98(1H，br)，7.63(1H，dd，J＝1.5，8.5Hz)，7.71(1H，d，J＝8.5Hz)，7.94(1H，d，J＝1.5Hz)，9.31(1H，br)，9.62(1H，br).實(shí)施例1(i)2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯醇的光學(xué)離析((+)-二-p-甲苯?；?D-酒石酸鹽的合成)在2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯酸鹽酸鹽260g中加入乙酸乙酯2L及飽和碳酸氫鈉水溶液2L，攪拌至完全溶解后進(jìn)行分液。用飽和食鹽水洗滌乙酸乙酯層后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮至溶液為1L。在所得殘?jiān)屑尤?+)-二-p-甲苯?；?D-酒石酸鹽283g，加熱溶解后室溫下攪拌一晚。吸濾析出的結(jié)晶后使其干燥，獲得296g的粗結(jié)晶。在1.5L乙酸乙酯中進(jìn)行重結(jié)晶，用6L乙酸乙酯對(duì)所得238g的結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶，獲得194g(34％，99.7％ee)的標(biāo)題化合物。mp.74.0-74.5℃MS(FAB)m/z646(M+H)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm2.26(3H，s)，2.36(6H，s)，2.66(2H，d，J＝7.0Hz)，3.79(1H，d，J＝12.0Hz)，3.84(1H，d，J＝12.0Hz)，4.97-5.12(2H，m)，5.35-5.57(1H，m)，5.67(2H，s)，7.31(4H，d，J＝8.0Hz)，7.45(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.72(1H，d，J＝2.0Hz)，7.84(4H，d，J＝8.0Hz).D27＝+87.7°(c＝0.508，MeOH)實(shí)施例1(j)2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯醇的光學(xué)離析((-)-二-p-甲苯酰基-L-酒石酸鹽的合成)將2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯醇10g溶于乙酸乙酯25mL，加入(-)-二-p-甲苯?；?L-酒石酸14.8g加熱溶解后，于室溫下攪拌一晚。吸濾析出的結(jié)晶，使其干燥，獲得11.7g的粗結(jié)晶。在200mL乙酸乙酯中進(jìn)行重結(jié)晶，獲得8.3g(33％，94.8％ee)的標(biāo)題化合物。mp.78.0-78.5℃1H-NMR與(+)-體一致。D27＝-90.9°(c＝0.507，MeOH)實(shí)施例2-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成在2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯醇(+)-二-p-甲苯酰基-D-酒石酸鹽84.8g中加入乙酸乙酯500mL及飽和碳酸氫鈉水溶液650mL，用硅藻土過(guò)濾不溶物，用乙酸乙酯洗滌，對(duì)所得濾液進(jìn)行分液。用飽和食鹽水對(duì)乙酸乙酯層進(jìn)行洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，使所得殘?jiān)苡?50mL的1，4-二噁烷中，加入二碳酸二叔丁氧基酯30.5g，于100℃攪拌一晚。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝8∶1至3∶1)精制，獲得45.3g(99％)的標(biāo)題化合物。MS(EI)m/z359(M+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.38(9H，s)，2.75(3H，s)，2.70-2.98(2H，m)，3.68-3.82(1H，m)，4.02-4.18(1H，m)，5.10-5.25(2H，m)，5.75-5.97(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.36(1H，d，J＝2.5Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例3-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使[1-(3，4-二氯苯基)-1-羥基甲基-3-丁烯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯45g溶于脫水二甲亞砜320mL中，加入三乙胺87mL。冰冷下加入三氧化硫·吡啶31.7g后，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰水650mL，用乙酸乙酯500mL萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1)精制，獲得35.5g(77％)的標(biāo)題化合物。MS(EI)m/z357(M+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，2.53-2.77(4H，m)，3.32-3.50(1H，m)，5.05-5.25(2H，m)，5.83-6.07(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝2.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，9.36(1H，s).實(shí)施例4-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲?；?3-丁烯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯35g溶于甲醇350mL，加入40％甲胺·甲醇溶液44mL，加熱回流15小時(shí)。反應(yīng)液冷卻至室溫，加入氰基硼氫化鈉12.5g，加熱回流7小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1，再用氯仿∶甲醇＝10∶1至5∶1)進(jìn)行精制，獲得24.8g(70％)的標(biāo)題化合物。MS(EI)m/z372(M+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.19(9H，s)，2.33(3H，s)，2.72-3.03(4H，m)，3.10(3H，s)，3.06-3.22(1H，m)，5.08-5.20(2H，m)，5.58-5.77(1H，m)，7.08(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.30-7.40(2H，m).實(shí)施例3-1-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成(另一方法)在[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲?；?3-丁烯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯5.0g、N-甲基嗎啉-N-氧化物2.5g及分子篩4A(粉末)中加入乙酸乙酯100mL，室溫下攪拌20分鐘。然后，加入高釕酸四丙基銨251mg，于室溫下再攪拌1小時(shí)。用硅藻土濾除不溶物，依次用亞硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水和飽和硫酸銅水溶液對(duì)所得濾液進(jìn)行洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得4.63g(93％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。實(shí)施例3-2-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成在[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基亞氨基甲基-3-丁烯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯4.0g中加入40％甲胺·甲醇溶液17.3mL，加熱回流13小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用甲苯萃取。有機(jī)層用水和飽和食鹽水依次洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得3.70g(89％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(EI)m/z370(M+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.35(9H，s)，2.76(3H，s)，2.80-2.93(1H，m)，3.25(3H，d，J＝2.0Hz)，3.30-3.42(1H，m)，5.01-5.18(2H，m)，5.80-6.00(1H，m)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.35-7.46(2H，m)，7.78(1H，s).實(shí)施例3-3-甲基-氨基甲酸叔丁酯草酸鹽的合成使[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨基甲基-3-丁烯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯1.7g溶于甲醇，加入硼氫化鈉174mg，于50℃攪拌30分鐘。每隔30分鐘的時(shí)間加入硼氫化鈉173mg共5次，于50℃再攪拌1.5小時(shí)后，減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取，再用飽和食鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。濾去干燥劑，加入草酸425mg的乙酸乙酯溶液，減壓濃縮，用異丙醚吸濾，干燥，獲得1.4g(66％)的標(biāo)題化合物。D27＝+2.7°(c＝0.50，MeOH)mp.152.0-153.0℃MS(EI)m/z372(M+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.12(9H，s)，2.60(3H，s)，2.81(1H，dd，J＝6.5，13.5Hz)，2.91-3.14(4H，m)，3.54-3.75(2H，m)，5.00-5.15(2H，m)，5.30-5.50(1H，m)，7.19(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.40(1H，d，J＝2.0Hz)，7.62(1H，d，J＝8.5Hz)，8.00-8.80(2H，br).實(shí)施例5(a)(1-(3，4-二氯苯基)-1-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙?；?-氨基]-甲基-3-丁烯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成將[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨基甲基-3-丁烯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯3.0g溶于乙腈30mL，冰冷下加入三乙胺1.7mL及3，3，3-三氟丙酰氯2.36g，冰冷下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，獲得2.83g(73％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z483((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.22(9H，brs)，2.57(1H，dd，J＝6.5，7.5Hz)，2.74-2.90(1H，m)，2.85(3H，s)，3.07(3H，s)，3.27-3.38(2H，m)，4.0-4.20(1H，m)，4.25-4.42(1H，m)，4.85-5.04(2H，m)，5.64-5.85(1H，m)，7.00(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.25(1H，d，J＝2.5Hz)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例5(a1)(1-(3，4-二氯苯基)-1-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙?；?-氨基]-甲基-3-丁烯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成(另一方法)將[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨基甲基-3-丁烯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯5.0g溶于N，N-二甲基甲酰胺50mL，室溫下加入3，3，3-三氟丙酸1.3mL、[2-(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽5.6g、1-羥基苯并三唑1水合物2.0g及N，N-二異丙基乙胺3.5mL，室溫下攪拌2小時(shí)。然后，加入3，3，3-三氟丙酸0.6mL、[2-(1H)-苯并三唑-1-基]-1，1，3，3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽2.5g、1-羥基苯并三唑1水合物1.0g及N，N-二異丙基乙胺1.75mL，室溫下攪拌1小時(shí)后，在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，獲得3.38g(52％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z483((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.22(9H，brs)，2.57(1H，dd，J＝6.5，7.5Hz)，2.74-2.90(1H，m)，2.85(3H，s)，3.07(3H，s)，3.27-3.38(2H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.25-4.42(1H，m)，4.85-5.04(2H，m)，5.64-5.85(1H，m)，7.00(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.25(1H，d，J＝2.5Hz)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例5(b)(1-(3，4-二氯苯基)-3，4-二羥基-1-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙酰基)-氨基]-甲基}-丁基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使(1-(3，4-二氯苯基)-1-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙酰基)-氨基]-甲基}-3-丁烯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯2.0g溶于丙酮5mL、2-甲基-2-丙醇2.5mL及水2.5mL的混合溶劑中，加入四氧化鋨(2.5％2-甲基-2-丙醇溶液)561μL、N-甲基嗎啉-N-氧化物971mg，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加入硫代硫酸鈉水溶液，室溫下攪拌30分鐘后，用硅藻土過(guò)濾除去不溶物，減壓濃縮濾液。在所得殘?jiān)屑铀?，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得1.95g(91％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z518((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.20(9H，brs)，1.93-2.53(4H，m)，3.09(3H，s)，3.00-3.62(6H，m)，3.68-3.80(2H，m)，4.68-5.38(2H，m)，7.00-7.10(1H，m)，7.20-7.32(1H，m)，7.37-7.46(1H，m).實(shí)施例59(c)(1-(3，4-二氯苯基)-1-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙酰基)-氨基]-甲基}-3-氧代-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使(1-(3，4-二氯苯基)-3，4-二羥基-1-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙?；?-氨基]-甲基}-丁基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯1.95g溶于四氫呋喃20mL及水10mL的混合溶劑中，加入高碘酸鈉1.61g，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得1.79g(98％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z485((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.26(9H，brs)，2.78(3H，s)，2.94-3.14(1H，m)，3.07(3H，s)，3.18-3.37(3H，m)，4.24(1H，d，J＝13.5Hz)，4.52(1H，d，J＝13.5Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，9.67(1H，t，J＝2.0Hz).實(shí)施例5(d){1-(3，4-二氯苯基)-1-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙酰基)-氨基]-甲基}-3-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使(1-(3，4-二氯苯基)-1-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙酰基)-氨基]-甲基}-3-氧代-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯1.0g溶于甲醇20mL，加入螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物/(S)-(+)-扁桃酸鹽1.08g及氰基硼氫化鈉191mg。加入乙酸0.3mL使pH為4，室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2，再用氯仿∶甲醇＝20∶1至5∶1)精制，獲得1.38g(97％)的標(biāo)題化合物MS(FAB)m/z690((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.23(9H，s)，1.51(1H，d，J＝13Hz)，1.82-2.08(2H，m)，2.15-2.68(7H，m)，2.72-3.05(2H，m)，2.89(3H，s)，3.10(3H，s)，3.20-3.42(2H，m)，3.92-4.65(2H，m)，3.97(1H，d，J＝17Hz)，4.30(1H，d，J＝17Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.22-7.48(6H，m).實(shí)施例5(e)N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基-丙酰胺的合成使{1-(3，4-二氯苯基)-1-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙?；?-氨基]-甲基}-3-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯1.38g溶于二氯甲烷20mL，加入三氟乙酸10mL，室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和后用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得1.09g(92％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z590((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.95-2.68(10H，m)，2.26(3H，s)，2.54(3H，s)，2.92-3.28(4H，m)，3.42(1H，d，J＝13Hz)，3.93-4.12(2H，m)，4.34(1H，d，J＝17Hz)，7.25-7.42(5H，m)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例5(f)N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-[(3，3-二苯基丙酰基)-甲基氨基]-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基-丙酰胺的合成使N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基-丙酰胺300mg溶于乙腈5mL，在冰冷下加入三乙胺212μL及3，3-二苯基丙酰氯373mg，冰冷下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯，再用乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1至5∶1)精制，獲得350mg(86％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.44-1.58(1H，m)，1.77-1.92(1H，m)，1.97-2.47(7H，m)，2.56(3H，s)，2.65-2.85(2H，m)，2.97-3.27(8H，m)，3.97(1H，d，J＝16.5Hz)，4.05-4.18(1H，m)，4.29(1H，d，J＝16.5Hz)，4.22-4.42(1H，m)，4.61(1H，t，J＝7.5Hz)，6.72(1H，d，J＝8.0Hz)，7.10-7.37(16H，m).實(shí)施例5(g)N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-[(3，3-二苯基丙?；?-甲基氨基]-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基-丙酰胺鹽酸鹽的合成(化合物編號(hào)1)使N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-[(3，3-二苯基丙?；?-甲基氨基]-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基-丙酰胺350mg溶于二氯甲烷2mL，加入4N鹽酸-1，4-二噁烷1mL，再減壓濃縮。所得殘?jiān)靡颐褳V取，使其干燥，獲得307mg(84％)的標(biāo)題化合物。D27＝-14.1°(c＝0.21，MeOH)MS(FAB)m/z798((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.88-2.02(1H，m)，2.15-2.60(6H，m)，2.68-2.86(1H，m)，2.90-3.10(3H，m)，3.20(3H，s)，3.15-3.50(6H，m)，3.52-3.95(3H，m)，4.08(1H，d，J＝17Hz)，4.23(1H，d，J＝12Hz)，4.36(2H，t，J＝7.5Hz)，4.69(1H，d，J＝17Hz)，7.03-7.48(17H，m)，10.45(1H，br).實(shí)施例6(a){1-(3，4-二氯苯基)-1-[(異丁?；?甲基氨基)-甲基]-3-丁烯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成將實(shí)施例4獲得的[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨基甲基-3-丁烯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯2.0g溶于乙腈40mL，冰冷下加入三乙胺1.49mL及異丁酰氯1.12mL，冰冷下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，獲得1.53g(64％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z443((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.14(6H，d，J＝7.0Hz)，1.23(9H，s)，2.55(1H，dd，J＝7.0，13.5Hz)，2.78(3H，s)，2.78-2.85(2H，m)，3.09(3H，s)，4.08-4.16(2H，m)，4.86-4.99(2H，m)，5.85-5.87(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.25(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例6(b){1-(3，4-二氯苯基)-3，4-二羥基-1-[(異丁酰基-甲基氨基)-甲基]-丁基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使{1-(3，4-二氯苯基)-1-[(異丁?；?甲基氨基)-甲基]-3-丁烯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯1.12g溶于丙酮3mL、2-甲基-2-丙醇1.5mL及水1.5mL的混合溶劑，加入四氧化鋨(2.5％2-甲基-2-丙醇溶液)302μL、N-甲基嗎啉-N-氧化物592mg，室溫下攪拌2.5天。在反應(yīng)液中加入硫代硫酸鈉水溶液，室溫?cái)嚢?0分鐘后，用硅藻土過(guò)濾除去不溶物，減壓濃縮濾液。在所得殘?jiān)屑铀?，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得1.13g(94％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z477((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.04-1.20(15H，m)，1.90-2.23(2H，m)，2.41(1H，t，J＝4.5Hz)，2.65-3.65(9H，m)，3.72(2H，t，J＝5.0Hz)，5.02-5.28(1H，m)，5.52-5.78(1H，m)，7.00-7.15(1H，m)，7.18-7.35(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例6(c){1-(3，4-二氯苯基)-1-[(異丁?；?甲基氨基)-甲基]-3-氧代-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使{1-(3，4-二氯苯基)-3，4-二羥基-1-[(異丁?；?甲基氨基)-甲基]-丁基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯1.41g溶于四氫呋喃8mL及水8mL的混合溶劑，加入高碘酸鈉1.3g，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得1.33g(定量)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z445((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.13(6H，dd，J＝3.0，7.0Hz)，1.23-1.29(9H，m)，2.73(3H，s)，2.76-2.84(1H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，3.11(3H，s)，3.16(1H，d，J＝16Hz)，4.10-4.18(1H，m)，4.45(1H，d，J＝13Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.33(1H，d，J＝2.5Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，9.71(1H，t，J＝2.0Hz).實(shí)施例6(d){1-(3，4-二氯苯基)-1-[(異丁?；?甲基氨基)-甲基]-3-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使{1-(3，4-二氯苯基)-1-[(異丁?；?甲基氨基)-甲基]-3-氧代-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯1.33g溶于甲醇15ml，加入螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物/(S)-(+)-扁桃酸鹽1.45g及氰基硼氫化鈉257mg。加入乙酸使pH為4，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯，然后用氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，獲得1.85g(95％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z650((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.16(6H，dd，J＝4.0，6.5Hz)，1.20-1.29(9H，m)，1.50(1H，d，J＝15Hz)，1.79-2.01(2H，m)，2.17-2.52(7H，m)，2.58-2.79(2H，m)，2.82-2.87(5H，m)，3.13(3H，s)，3.97(1H，d，J＝17Hz)，4.07-4.19(1H，m)，4.29(1H，d，J＝17Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.19-7.33(5H，m)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例6(e)N-[2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基]-N-甲基-異丁酰胺的合成使{1-(3，4-二氯苯基)-1-[(異丁酰基-甲基氨基)-甲基]-3-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯1.85g溶于二氯甲烷10mL，加入三氟乙酸5mL，室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和后，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得1.35g(86％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z550((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.02(3H，d，J＝6.5Hz)，1.09(3H，d，J＝7.0Hz)，1.57-1.66(4H，m)，2.05-2.17(2H，m)，2.25(3H，s)，2.31-2.45(4H，m)，2.53(3H，s)，2.64-2.79(2H，m)，2.97-3.09(2H，m)，3.34-3.39(1H，m)，3.83-4.00(1H，m)，4.02(1H，d，J＝17Hz)，4.35(1H，d，J＝17Hz)，7.25-7.40(5H，m)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.58-7.65(1H，m).實(shí)施例6(f)N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-[(3，3-二苯基丙?；?-甲基氨基]-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-N-甲基-異丁酰胺的合成使N-[2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基]-N-甲基-異丁酰胺1.0g溶于乙腈20mL，冰冷下加入三乙胺761μL及3，3-二苯基丙酰氯1.34g，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀靡宜嵋阴ポ腿?。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯，然后用乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1，再用氯仿∶甲醇＝20∶1)精制。MS(FAB)m/z758((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.07(3H，s)，1.09(3H，s)，1.42-1.55(1H，m)，1.76-1.90(1H，m)，1.94-2.06(1H，m)，2.10-2.47(7H，m)，2.54(3H，s)，2.63-2.88(3H，m)，3.00-3.18(5H，m)，3.90-4.10(2H，m)，4.23-4.36(2H，m)，4.62(1H，t，J＝7.5Hz)，6.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.35(16H，m).實(shí)施例6(g)N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-[(3，3-二苯基丙?；?-甲基氨基]-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-N-甲基-異丁酰胺鹽酸鹽的合成(化合物編號(hào)2)使N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-[(3，3-二苯基丙酰基)-甲基氨基]-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-N-甲基-異丁酰胺溶于二氯甲烷，加入4N鹽酸-1，4-二噁烷，再減壓濃縮。所得殘?jiān)靡颐褳V取，使其干燥，獲得1.15g(80％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z758((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm0.98(6H，dd，J＝3.0，6.5Hz)，2.00(1H，d，J＝14.5Hz)，2.09-2.29(3H，m)，2.33-2.47(2H，m)，2.64-2.79(3H，m)，3.00-3.03(3H，m)，3.20(3H，s)，3.23-3.50(6H，m)，3.60-3.90(1H，m)，4.09(1H，d，J＝17Hz)，4.22(1H，d，J＝10Hz)，4.36(1H，t，J＝7.0Hz)，4.70(1H，d，J＝17Hz)，7.06-7.17(3H，m)，7.22-7.33(10H，m)，7.33-7.45(4H，m)，10.33(1H，br).實(shí)施例7(a)(1-(3，4-二氯苯基)-1-{[甲基-(2，2，2-三氟乙?；?-氨基]-甲基}-3-丁烯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使實(shí)施例4獲得的[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨基甲基-3-丁烯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯240mg溶于二氯甲烷5mL，冰冷下加入吡啶107μL及三氟乙酸酐186μL，冰冷下攪拌40分鐘。在反應(yīng)液中加水用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，獲得250mg(77％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z469((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.26(9H，s)，2.58(1H，dd，J＝7.0，13.5Hz)，2.77(1H，dd，J＝7.0，13.5Hz)，3.02(3H，s)，3.07(3H，s)，4.07-4.28(1H，m)，4.43(1H，d，J＝13.5Hz)，4.86-5.06(2H，m)，5.55-5.75(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.24(1H，d，J＝2.5Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例7(b){1-(3，4-二氯苯基)-3，4-二羥基-1-{[甲基-(2，2，2-三氟乙?；?-氨基]-甲基}-丁基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使(1-(3，4-二氯苯基)-1-{[甲基-(2，2，2-三氟乙?；?-氨基]-甲基}-3-丁烯基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯659mg溶于丙酮4mL和2-甲基-2-丙醇2mL及水2mL的混合溶劑，加入四氧化鋨(2.5％，2-甲基-2-丙醇溶液)338μL和N-甲基嗎啉N-氧化物329mg，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加入硫代硫酸鈉水溶液，室溫下攪拌30分鐘后，用硅藻土過(guò)濾除去不溶物，減壓濃縮濾液。在所得殘?jiān)屑铀枚燃淄檩腿?，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得701mg(定量)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z503((M+H+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.24(9H，brs)，1.76-1.88(1H，m)，1.94-2.20(2H，m)，2.26-2.50(1H，m)，3.00-3.30(6H，m)，3.38-3.63(2H，m)，3.70-3.82(1H，m)，3.90-4.20(1H，m)，4.95-5.25(1H，m)，7.00-7.15(1H，m)，7.22-7.32(1H，m)，7.40-7.50(1H，m).實(shí)施例7(c)(1-(3，4-二氯苯基)-1-{甲基-(2，2，2-三氟乙?；?-氨基}-甲基)-3-氧代-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使(1-(3，4-二氯苯基)-3，4-二羥基-1-{[甲基-(2，2，2-三氟乙酰基)-氨基]-甲基}-丁基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯701mg溶于四氫呋喃4mL及水4mL的混合溶劑，加入高碘酸鈉596mg，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得633mg(97％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z471((M+H+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.29(9H，s)，2.95(3H，s)，2.90-3.10(1H，m)，3.04(3H，s)，3.23(1H，d，J＝16Hz)，4.37(1H，d，J＝13.5Hz)，4.53(1H，d，J＝13.5Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝2.5Hz)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，9.62(1H，t，J＝2.0Hz).實(shí)施例7(d){1-(3，4-二氯苯基)-1-{[甲基-(2，2，2-三氟乙?；?-氨基]-甲基}-3-{螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-3(4H)-酮}-1’-基丙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯的合成使(1-(3，4-二氯苯基)-1-{[甲基-(2，2，2-三氟乙?；?-氨基]甲基}-3-氧代-丙基)-甲基-氨基甲酸叔丁酯300mg溶于甲醇5mL，加入螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-3(4H)-酮鹽酸鹽225mg及氰基硼氫化鈉59mg。加入乙酸0.2mL使pH為4，室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2，然后用氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，獲得323mg(76％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z671((M+H+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.25(9H，brs)，1.63-1.80(2H，m)，1.90-2.30(7H，m)，2.45-2.60(1H，m)，2.71(1H，d，J＝10Hz)，2.81(1H，d，J＝10Hz)，3.05(3H，s)，3.12(3H，s)，3.61(2H，s)，4.05-4.28(1H，m)，4.45-4.68(1H，m)，6.29(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.10-7.38(5H，m)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例7(e)N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-{螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-3(4H)-酮}-1’-基丁基}-2，2，2-三氟-N-甲基-乙酰胺的合成使{1-(3，4-二氯苯基)-1-{[甲基-(2，2，2-三氟乙?；?-氨基]-甲基}-3-{螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-3(4H)-酮}-1’-基丙基}-甲基氨基甲酸叔丁酯323mg溶于二氯甲烷4mL，加入三氟乙酸2mL，室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和后用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水進(jìn)行洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥后進(jìn)行減壓濃縮，獲得264mg(96％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z571((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.73-1.88(2H，m)，1.95-2.60(9H，m)，2.28(3H，s)，2.72(3H，s)，2.88-3.03(2H，m)，3.48(1H，d，J＝14Hz)，3.64(2H，s)，3.93(1H，d，J＝14Hz)，6.36(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.23-7.42(4H，m)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝2.5Hz).實(shí)施例7(f)N-{2-(3-二苯甲基-1-甲基脲基)-2-(3，4-二氫二氯苯基)-4-{螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-3(4H)-酮}-1’-基丁基}-2，2，2-三氟-N-甲基-乙酰胺的合成使N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-{螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-3(4H)-酮}-1’-基丁基}-2，2，2-三氟-N-甲基-乙酰胺264mg溶于四氫呋喃5mL，加入二苯基甲基異氰酸酯175μL，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2，然后用氯仿∶甲醇＝20∶1)精制。MS(FAB)m/z780((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.55-1.80(2H，m)，1.93-2.27(7H，m)，2.41-2.57(1H，m)，2.68-2.85(2H，m)，2.89(3H，s)，3.12(3H，s)，3.61(2H，s)，4.34(1H，d，J＝13.5Hz)，4.49(1H，d，J＝13.5Hz)，5.07(1H，d，J＝7.0Hz)，5.99(1H，d，J＝7.0Hz)，6.24(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.10-7.43(16H，m).實(shí)施例7(g)N-{2-(3-二苯甲基-1-甲基脲基)-2-(3，4-二氫二氯苯基)-4-{螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-3(4H)-酮}-1’-基-丁基}-2，2，2-三氟-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽的合成(化合物編號(hào)3)使N-{2-(3-二苯甲基-1-甲基脲基)-2-(3，4-二氫二氯苯基)-4-{螺[異喹啉-1(2H)，4’-哌啶]-3(4H)-酮}-1’-基-丁基}-2，2，2-三氟-N-甲基-乙酰胺溶于二氯甲烷，加入4N鹽酸-1，4-二噁烷，再減壓濃縮。所得殘?jiān)靡颐褳V取，使其干燥，獲得319mg(85％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z780((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.82-1.99(2H，m)，2.75(3H，s)，2.79-3.12(2H，m)，3.07(3H，s)，3.22-3.50(8H，m)，3.53-3.65(1H，m)，3.61(2H，s)，4.18(1H，d，J＝13.5Hz)，4.36(1H，d，J＝13.5Hz)，5.85(1H，d，J＝7.5Hz)，7.15-7.42(15H，m)，7.52-7.62(2H，m)，8.29(1H，s)，10.77(1H，br)實(shí)施例8(a)-甲基}-1-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使實(shí)施例4獲得的[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨基甲基-3-丁烯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯500mg溶于二氯甲烷10mL，冰冷下加入吡啶163μL及氯二氟乙酸酐350μL，冰冷下攪拌50分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用二氯甲烷萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)精制，獲得300mg(46％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z487((M+3H)+)，485((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.26(9H，s)，2.59(1H，dd，J＝7.0，14Hz)，2.78(1H，dd，J＝7.0，14Hz)，3.05(3H，s)，3.09(3H，s)，4.07-4.30(1H，m)，4.40(1H，d，J＝12.5Hz)，4.89-5.01(2H，m)，5.60-5.75(1H，m)，7.00(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.24(1H，d，J＝2.5Hz)，7.38(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例8(b)-甲基}-1-(3，4-二氯苯基)-3，4-二羥基丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使[1-{[(2-氯-2，2-二氟乙?；?-甲基氨基]-甲基}-1-(3，4-二氯苯基)-3-丁烯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯300mg溶于丙酮10mL、2-甲基-2-丙醇5mL及水5mL的混合溶劑，加入四氧化鋨(2.5％2-甲基-2-丙醇溶液)148μL、N-甲基嗎啉N-氧化物218mg，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加入硫代硫酸鈉水溶液，室溫下攪拌30分鐘后，用硅藻土過(guò)濾除去不溶物，減壓濃縮濾液。在所得殘?jiān)屑铀?，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得323mg(定量)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z521((M+3H)+)，519((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.26(9H，brs)，1.78-1.90(1H，m)，2.00-2.18(2H，m)，2.41(1H，t，J＝4.5Hz)，3.11(3H，s)，3.20(3H，s)，3.39-3.68(1H，m)，3.72(2H，t，J＝4.5Hz)，3.90-4.40(1H，m)，4.90-5.44(1H，m)，7.08(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝4.5，8.0Hz).實(shí)施例8(c)-甲基}-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使[1-{[(2-氯-2，2-二氟乙?；?-甲基氨基]-甲基}-1-(3，4-二氯苯基)-3，4-二羥基丁基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯323mg溶于四氫呋喃3mL及水3mL的混合溶劑，加入高碘酸鈉266mg，室溫下攪拌1.5小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀靡宜嵋阴ポ腿　Ｓ袡C(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得291mg(96％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z489((M+3H)+)，487((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.28(9H，s)，2.97(3H，s)，3.04(1H，d，J＝16.5Hz)，3.07(3H，s)，3.22(1H，d，J＝16.5Hz)，4.36(1H，d，J＝13.5Hz)，4.55(1H，d，J＝13.5Hz)，7.12(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝2.5，5.5Hz)，7.43(1H，dd，J＝5.5，8.5Hz)，9.64(1H，t，J＝1.5Hz).實(shí)施例8(d){1-{[(2-氯-2，2-二氟乙酰基)-甲基氨基]-甲基}-1-(3，4-二氯苯基)-3-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使[1-{[(2-氯-2，2-二氟乙酰基)-甲基氨基]-甲基}-1-(3，4-二氯苯基)-3-氧代-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯956mg溶于甲醇10mL，加入螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物/(S)-(+)-扁桃酸878mg基氰基硼氫化鈉156mg。加入乙酸0.3mL使pH為4后室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2，然后用氯仿∶甲醇＝20∶1)精制，獲得1.31g(96％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z694((M+3H+)，692((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.26(9H，s)，1.51(1H，d，J＝15Hz)，1.81-1.98(1H，m)，2.01-2.44(7H，m)，2.53-2.57(1H，m)，2.74(1H，d，J＝12Hz)，2.88(1H，d，J＝12Hz)，3.06(3H，s)，3.11(3H，s)，3.98(1H，d，J＝17Hz)，4.10-4.27(1H，m)，4.30(1H，d，J＝17Hz)，4.40-4.70(1H，m)，7.05(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.20-7.38(5H，m)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例8(e)2-氯-N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-2，2-二氟-N-甲基-乙酰胺的合成使{1-{[(2-氯-2，2-二氟乙?；?-甲基氨基]-甲基}-1-(3，4-二氯苯基)-3-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯1.31g溶于二氯甲烷10mL，加入三氟乙酸5mL，室溫?cái)嚢?5分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和后用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得970mg(87％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z594((M+3H)+)，592((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.57-1.65(2H，m)，1.96-2.22(3H，m)，2.28(3H，s)，2.35-2.52(6H，m)，2.75(3H，t，J＝2.0Hz)，2.95(1H，d，J＝12Hz)，3.06(1H，d，J＝10Hz)，3.49(1H，d，J＝14Hz)，3.91(1H，d，J＝14Hz)，4.02(1H，d，J＝17Hz)，4.34(1H，d，J＝17Hz)，7.28-7.37(5H，m)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.66(1H，d，J＝2.5Hz).實(shí)施例8(f)N-{2-(3-二苯甲基-1-甲基脲基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基]-2-氯-2，2-二氟-N-甲基-乙酰胺的合成使2-氯-N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基]-2，2-二氟-N-甲基-乙酰胺85mg溶于四氫呋喃2mL，加入二苯基甲基異氰酸酯90mg，室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液減壓濃縮后所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2，然后用氯仿∶甲醇＝20∶1)精制。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.45-1.63(1H，m)，1.78-1.93(1H，m)，2.01-2.58(8H，m)，2.70-2.95(5H，m)，3.10(3H，s)，3.98(1H，d，J＝16.5Hz)，4.30(1H，d，J＝16.5Hz)，4.42(2H，br)，5.06(1H，d，J＝7.0Hz)，6.00(1H，d，J＝7.0Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.10-7.33(16H，m).實(shí)施例8(g)N-{2-(3-二苯甲基-1-甲基脲基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基]-2-氯-2，2-二氟-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽的合成(化合物編號(hào)4)使N-{2-(3-二苯甲基-1-甲基脲基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基]-2-氯-2，2-二氟-N-甲基-乙酰胺溶于二氯甲烷，加入4N鹽酸-1，4-二噁烷后進(jìn)行減壓濃縮。所得殘?jiān)靡颐褳V取，使其干燥，獲得104mg(88％)的標(biāo)題化合物MS(FAB)m/z803((M+3H)+)，801((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.99(1H，d，J＝15Hz)，2.26(2H，d，J＝13Hz)，2.40-2.62(1H，m)，2.70-2.88(4H，m)，2.90-3.18(7H，m)，3.20-3.43(2H，m)，3.55(2H，d，J＝9.0Hz)，4.08(1H，d，J＝17Hz)，4.22-4.28(2H，m)，4.68(1H，d，J＝17Hz)，5.84(1H，d，J＝7.5Hz)，7.22-7.40(15H，m)，7.55(2H，d，J＝8.5Hz)，10.78(1H，br).實(shí)施例9(a){1-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲基丙?；被?-甲基]-3-丁烯基-甲基氨基甲酸叔丁酯的合成將實(shí)施例4獲得的[1-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨基甲基-3-丁烯基]-甲基-氨基甲酸叔丁酯2.0g溶于乙腈40mL，冰冷下加入三乙胺1.49mL及丙酰氯932μL，冰冷下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，獲得1.44g(63％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z429((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.19(9H，brs)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，2.57(1H，dd，J＝7.5，13.5Hz)，2.75(3H，s)，2.67-2.88(1Hm)，3.08(3H，s)，3.97-4.32(2H，m)，4.82-5.03(2H，m)，5.72-5.93(1H，m)，7.01(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.26(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例9(b){1-(3，4-二氯苯基)-3，4-二羥基-1-[(甲基丙?；被?-甲基]-丁基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使{1-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲基丙?；被?-甲基]-3-丁烯基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯1.0g溶于丙酮3mL、2-甲基-2-丙醇1.5mL及水1.5mL的混合溶劑，加入四氧化鋨(2.5％2-甲基-2-丙醇溶液)278μL、N-甲基嗎啉N-氧化物546mg，室溫下攪拌一晚。在反應(yīng)液中加入硫代硫酸鈉水溶液，室溫下攪拌10分鐘后，用硅藻土過(guò)濾除去不溶物，減壓濃縮濾液，在所得殘?jiān)屑铀枚燃淄檩腿。袡C(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得1.09g(定量)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z463((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.93-1.45(12H，m)，1.98-2.50(7H，m)，2.80-3.80(8H，m)，5.00-5.28(1H，m)，5.50-5.75(1H，m)，7.00-7.16(1H，m)，7.20-7.32(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例9(c){1-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲基丙酰基氨基)-甲基]-3-氧代-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使{1-(3，4-二氯苯基)-3，4-二羥基-1-[(甲基丙?；被?-甲基]-丁基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯1.09g溶于四氫呋喃8mL及水8mL的混合溶劑，加入高碘酸鈉1.0g，室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，進(jìn)行減壓濃縮，獲得1.05g(定量)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z431((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24(9H，s)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，2.69(3H，s)，2.95(1H，d，J＝14.5Hz)，3.09(3H，s)，3.20(1H，d，J＝14.5Hz)，4.17(1H，d，J＝13.5Hz)，4.44(1H，d，J＝13.5Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.33(1H，d，J＝2.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz)，9.71(1H，t，J＝2.0Hz).實(shí)施例9(d){1-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲基丙?；被?-甲基]-3-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯的合成使{1-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲基丙?；被?-甲基]-3-氧代-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯300mg溶于甲醇5mL，加入螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物/(S)-(+)-扁桃酸鹽363mg及氰基硼氫化鈉65mg。加入乙酸使pH為4，室溫下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用氯仿萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4，然后用氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，獲得504mg(68％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z636((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25(9H，brs)，1.65-2.15(6H，m)，2.20-3.25(13H，m)，3.15(3H，s)，4.00-4.25(1H，m)，4.35-4.52(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18-7.55(6H，m).實(shí)施例9(e)N-[2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-N-甲基-丙酰胺的合成使{1-(3，4-二氯苯基)-1-[(甲基丙酰基氨基)-甲基]-3-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丙基}-甲基-氨基甲酸叔丁酯504mg溶于二氯甲烷10mL，加入三氟乙酸5mL，室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液進(jìn)行中和后用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，獲得418mg(98％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z536((M-H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.78-0.93(1H，m)，1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，1.06-1.18(1H，m)，1.58-1.92(3H，m)，2.10-2.66(8H，m)，2.21(3H，s)，2.29(2H，q，J＝7.5Hz)，2.44(3H，s)，3.96-4.14(2H，m)，4.30-4.50(2H，m)，7.13-7.58(7H，m).實(shí)施例9(f)N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-[(3，3-二苯基丙?；?-甲基氨基]-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-N-甲基-丙酰胺的合成使N-[2-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-N-甲基-丙酰胺418mg溶于乙腈10mL，冰冷下加入三乙胺217μL及3，3-二苯基丙酰氯381mg，冰冷下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4，然后用乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1，再用氯仿∶甲醇＝10∶1)進(jìn)行精制。1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.10(3H，t，J＝7.5Hz)，1.43-1.57(1H，m)，1.77-1.92(1H，m)，1.96-2.08(1H，m)，2.10-2.50(9H，m)，2.47(3H，s)，2.66-2.90(2H，m)，3.00-3.20(5H，m)，3.90-4.08(2H，m)，4.22-4.38(2H，m)，4.62(1H，t，J＝7.5Hz)，6.74(1H，d，J＝8.5Hz)，7.10-7.35(16H，m).實(shí)施例9(g)N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-[(3，3-二苯基丙?；?-甲基氨基]-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-N-甲基-丙酰胺鹽酸鹽的合成(化合物編號(hào)5)使N-{2-(3，4-二氯苯基)-2-[(3，3-二苯基丙?；?-甲基氨基]-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-N-甲基-丙酰胺溶于二氯甲烷，加入4N鹽酸-1，4-二噁烷后減壓濃縮。所得殘?jiān)靡颐褳V取，使其干燥，獲得388mg(64％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z744((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm0.97(3H，t，J＝7.5Hz)，1.96(1H，d，J＝14.5Hz)，2.15-2.60(13H，m)，2.88-3.52(11H，m)，3.20(3H，s)，3.41(3H，s)，3.70-3.90(1H，m)，4.08(1H，d，J＝17Hz)，4.18(1H，d，J＝12.5Hz)，4.36(1H，t，J＝7.0Hz)，4.68(1H，d，J＝17Hz)，7.00-7.50(17H，m)，10.89(1H，br).實(shí)施例10N-{2-[3-(2-氯苯甲基)-1-甲基-脲基]-2-(3，4-二氟-苯基)-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-3，4，5-三甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽的合成(化合物編號(hào)6)外消旋體MS(FAB)m/z809((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.92-2.10(1H，m)，2.18-2.32(2H，m)，2.40-2.88(4H，m)，3.06(3H，s)，3.00-3.30(5H，m)，3.43-3.82(12H，m)，3.90-4.13(2H，m)，4.20-4.30(2H，m)，4.43-4.57(1H，m)，4.67(1H，d，J＝17Hz)，6.63(2H，s)，7.10-7.60(12H，m)，10.6(1H，br).實(shí)施例11N-{2-[3-(2-氯苯甲基)-1-甲基-脲基]-2-苯基-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-3，4，5-三甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)7)外消旋體MS(FAB)m/z773((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.92-2.08(1H，m)，2.20-2.40(4H，m)，2.58-2.90(3H，m)，2.94(3H，s)，3.00-3.30(5H，m)，3.47-3.97(12H，m)，4.07(1H，d，J＝17Hz)，4.22-4.34(2H，m)，4.60-4.78(2H，m)，6.59(2H，s)，7.03-7.14(1H，m)，7.20-7.52(13H，m)，10.6(1H，br).實(shí)施例13N-(2-氯-苯基)-N’-{1-(3，4-二氯-苯基)-1-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙?；?-氨基]-甲基}-3-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丙基}-N’-甲基-草酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)9)MS(FAB)m/z772((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.92-2.10(1H，m)，2.20-2.40(2H，m)，2.52-2.94(5H，m)，3.00-3.42(7H，m)，3.50-3.80(5H，m)，3.92-4.10(1H，m)，4.09(1H，d，J＝17Hz)，4.54(1H，d，J＝13.5Hz)，4.70(1H，d，J＝17Hz)，7.25-7.40(7H，m)，7.53-7.70(4H，m)，10.34(1H，s)，10.72(1H，br).實(shí)施例14N-{1-(3，4-二氯-苯基)-1-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙酰基)-氨基]-甲基}-3-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丙基}-N，N’-二甲基-N’-苯基-草酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)10)MS(FAB)m/z751((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.92-2.12(1H，m)，2.20-2.65(5H，m)，2.73-3.83(18H，m)，3.90-4.28(2H，m)，4.69(1H，d，J＝17Hz)，6.64(1H，br)，7.26-7.60(11H，m)，10.68(1H，br).實(shí)施例15N-[2-(3-二苯甲基-1-甲基-脲基)-2-(3，4-二氯-苯基)-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-2，2-二氧化物}-1’-基-丁基}-2，2-二氟-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)11)MS(FAB)m/z783((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm2.35-2.80(9H，m)，2.90-3.80(10H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.26(1H，d，J＝13.5Hz)，4.76(2H，s)，5.83(1H，d，J＝7.5Hz)，6.66(1H，t，J＝52.5Hz)，7.20-7.65(17H，m)，10.99(1H，br).實(shí)施例16N-[4-(4-乙?；被?4-苯基-哌啶-1’-基)-2-(3-二苯甲基-1-甲基脲基)-2-(3，4-二氯苯基)-丁基]-2，2-二氟-N-甲基-乙酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)12)MS(FAB)m/z764((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.93(3H，s)，2.13-2.75(8H，m)，2.85-3.80(11H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.27(1H，d，J＝13.5Hz)，5.83(1H，d，J＝7.5Hz)，6.68(1H，t，J＝52.5Hz)，7.18-7.45(16H，m)，7.50-7.62(2H，m)，8.19(1H，s)，10.11(1H，br).實(shí)施例17N-{1-(3，4-二氯-苯基)-1-{[甲基-(3，3，3-三氟-丙酰基)-氨基]-甲基}-3-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丙基}-N-甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)13)MS(FAB)m/z694((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm2.02(1H，d，J＝16Hz)，2.20-2.40(2H，m)，2.52-2.90(6H，m)，3.00-3.80(11H，m)，4.02-4.18(2H，m)，4.50(1H，d，J＝13.5Hz)，4.70(1H，d，J＝17.5Hz)，7.26-7.65(11H，m)，7.75(1H，s)，10.57(1H，br).實(shí)施例18N-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-(甲基-苯基乙?；?氨基)-4-{螺[苯并(c)噻吩-1(3H)，4’-哌啶]-(2S)-氧化物}-1’-基-丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基-丙酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)14)MS(FAB)m/z708((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.99(1H，d，J＝15Hz)，2.20-2.90(8H，m)，2.94-3.20(7H，m)，3.46-3.80(7H，m)，3.85-4.00(1H，m)，4.08(1H，d，J＝17Hz)，4.33(1H，d，J＝14Hz)，4.70(1H，d，J＝17Hz)，7.10-7.58(12H，m)，10.6(1H，br).實(shí)施例191-[4-(3，4-二氯-苯基)-4-(1-甲基-3-苯基-脲基)-5-(3，4，5-三甲氧基-苯甲氧基)-戊基]-4-苯基-哌啶-4-羧酰胺(化合物編號(hào)15)外消旋體MS(FAB)m/z763((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.20-1.38(2H，m)，1.95-2.10(4H，m)，2.16-2.40(6H，m)，2.42-2.58(2H，m)，3.05(3H，s)，3.77(6H，s)，3.83(3H，s)，4.00(1H，d，J＝10Hz)，4.09(1H，d，J＝10Hz)，4.48(2H，s)，5.18(2H，br)，6.44(2H，s)，6.86-7.00(3H，m)，7.18-7.40(10H，m)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例20(3-(4-氨基甲?；?4-苯基-哌啶-1-基)-1-(3，4-二氯-苯基)-1-{[甲基-(3，4，5-三甲氧基-苯甲酰基)-氨基]-甲基}-丙基)-甲基-氨基甲酸苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)16)外消旋體MS(FAB)m/z777((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm2.00-2.20(2H，m)，2.52-3.40(16H，m)，3.50-3.82(2H，m)，3.68(3H，s)，3.80(6H，s)，3.90-4.10(1H，m)，4.57-4.72(1H，m)，6.66(2H，s)，6.93-7.60(11H，m)，7.67(1H，d，J＝8.0Hz)，7.78(1H，brs)，10.70(1H，br)實(shí)施例21-甲基-氨基甲酸苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)17)外消旋體MS(FAB)m/z764((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm2.24-2.80(8H，m)，2.86-3.15(4H，m)，3.31(3H，s)，3.38-3.52(2H，m)，3.82(9H，s)，3.90-4.10(2H，m)，4.44(2H，s)，5.22-5.38(2H，m)，6.45(2H，s)，6.80-7.08(2H，m)，7.10-7.48(11H，m)，12.18(1H，br).實(shí)施例221-{4-(3，4-二氯-苯基)-4-二甲基氨基-5-[甲基-(3，4，5-三甲氧基-苯甲基)-氨基]-戊基}-4-苯基-哌啶-4-羧酰胺(化合物編號(hào)18)外消旋體MS(FAB)m/z671((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.30-1.48(2H，m)，1.95-2.45(19H，m)，2.50-2.65(2H，m)，2.79(1H，d，J＝14Hz)，2.98(1H，d，J＝14Hz)，3.33(1H，d，J＝13Hz)，3.53(1H，d，J＝13Hz)，3.82(3H，s)，3.83(6H，s)，5.19(2H，br)，6.48(2H，s)，7.20-7.45(7H，m)，7.64(1H，s).實(shí)施例231-[4-(3，4-二氯-苯基)-4-二甲基氨基-5-(3，4，5-三甲氧基-苯甲?；被?-戊基]-4-苯基-哌啶-4-羧酰胺(化合物編號(hào)19)外消旋體MS(FAB)m/z671((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.33-1.56(2H，m)，1.72-1.88(1H，m)，1.94-2.10(3H，m)，2.20-2.40(12H，m)，2.44-2.58(2H，m)，3.67-3.78(1H，m)，3.82-4.00(10H，m)，5.15(2H，br)，6.50-6.58(1H，m)，6.92(2H，s)，7.20-7.38(6H，m)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.52(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例241-[3-氨基-3-(3，4-二氯-苯基)-4-(3，4，5-三甲氧基-苯甲氧基)-丁基]-4-苯基-哌啶-4-羧酰胺(化合物編號(hào)20)外消旋體MS(FAB)m/z616((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.78-2.70(14H，m)，3.52(2H，dd，J＝9.0，25.5Hz)，3.80(6H，s)，3.83(3H，s)，4.41(2H，dd，J＝12，26.5Hz)，5.25(2H，br)，6.41(2H，s)，7.25-7.39(7H，m)，7.59(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例25N-[1-(3，4-二氯-苯基)-3-{螺[((2S)-羥基)茚滿-1，4’-哌啶]}-1’-基-1-(3，4，5-三甲氧基-苯甲氧基甲基)-丙基]-N-甲基-草酰胺酸乙酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)21)外消旋體MS(FAB)m/z729((M+H)+)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.09(3H，t，J＝7.0Hz)1.56-1.67(1H，m)，1.88-2.34(4H，m)，2.60-3.00(5H，m)，3.08-3.78(14H，m)，3.92-4.10(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.0Hz)，4.27-4.50(3H，m)，5.05(1H，br)，6.50(2H，s)，6.54(2H，br)，7.05-7.50(5H，m)，7.63(1H，s)，7.65(1H，d，J＝8.5Hz)，10.16(1H，br).實(shí)施例26(a)-甲基氨基甲酸叔丁酯的合成將2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯醇271.5g溶于干燥甲苯1.0L中，室溫下加入碳酸二叔丁酯341.6g的干燥甲苯0.36L溶液，加熱回流3小時(shí)。冰冷下在反應(yīng)液中加入28％氨水76mL攪拌30分鐘后，加入正己烷0.8L。有機(jī)層依次用水、1.5％鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，獲得383g的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(EI)m/z359(M+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.38(9H，s)，2.75(3H，s)，2.70-2.98(2H，m)，3.68-3.82(1H，m)，4.02-4.18(1H，m)，5.10-5.25(2H，m)，5.75-5.97(1H，m)，7.12(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.36(1H，d，J＝2.5Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例26(b)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成將[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-羥基(4-戊烯)-2-基]-甲基氨基甲酸叔丁酯383g溶于脫水二甲亞砜1.92L，室溫下加入三乙胺636g。冰冷下加入吡啶-SO3絡(luò)合物499g后室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液注入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和飽和食鹽水洗滌后，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑，獲得417.8g的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(EI)m/z357(M+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.47(9H，s)，2.53-2.77(4H，m)，3.32-3.50(1H，m)，5.05-5.25(2H，m)，5.83-6.07(1H，m)，7.22(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.46(1H，d，J＝2.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，9.36(1H，s).實(shí)施例26(c)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成室溫下，在乙酸529g中加入40％甲胺-甲醇溶液1230mL，攪拌20分鐘后加入[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-甲?；?3-丁烯基)]甲基氨基甲酸叔丁酯330.1g的甲醇600mL溶液，加熱回流1小時(shí)。追加40％甲胺-甲醇溶液137mL再加熱回流15分鐘。將反應(yīng)液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，獲得324.5g的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(EI)m/z370(M+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.35(9H，s)，2.76(3H，s)，2.80-2.93(1H，m)，3.25(3H，d，J＝2.0Hz)，3.30-3.42(1H，m)，5.01-5.18(2H，m)，5.80-6.00(1H，m)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.35-7.46(2H，m)，7.78(1H，s).實(shí)施例26(d)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成將[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-甲基亞氨基(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯314.5g溶于甲醇2L中，冰冷下加入硼氫化鈉38.5g攪拌3小時(shí)。然后，加入丙酮177g攪拌30分鐘，將反應(yīng)液注入水中，用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，將所得殘?jiān)苡诩状?L中，冰冷下加入硼氫化鈉16.0g，攪拌30分鐘。加入丙酮49.2g攪拌30分鐘后，將反應(yīng)液注入水中用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，獲得318.8g的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(EI)m/z372(M+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.19(9H，s)，2.33(3H，s)，2.72-3.03(4H，m)，3.10(3H，s)，3.06-3.22(1H，m)，5.08-5.20(2H，m)，5.58-5.77(1H，m)，7.08(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.30-7.40(2H，m).實(shí)施例26(e)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成將1-羥基苯并三唑1水合物11.5g溶于脫水四氫呋喃0.8L，室溫下加入3，3，3-三氟丙酸120.3g。冰冷下加入1-[3-(二甲基氨基丙基)-3-乙基]碳化二亞胺鹽酸鹽180.0g，相同溫度下攪拌10分鐘后，加入[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨基(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯318.8g的脫水四氫呋喃0.9L溶液，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液注入水中用乙酸乙酯萃取，依次用水、檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌。用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1～5∶1～2∶1～1∶1)精制，獲得275.7g(69.7％，5步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z483((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.22(9H，brs)，2.57(1H，dd，J＝6.5，7.5Hz)，2.74-2.90(1H，m)，2.85(3H，s)，3.07(3H，s)，3.27-3.38(2H，m)，4.05-4.20(1H，m)，4.25-4.42(1H，m)，4.85-5.04(2H，m)，5.64-5.85(1H，m)，7.00(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.25(1H，d，J＝2.5Hz)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例26(f){[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-4，5-二羥基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯的合成使[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯275.7g溶于丙酮690mL，加入叔丁醇345mL和水345mL。室溫下加入N-甲基嗎啉-N-氧化物103.3g和四氧化鋨(2.5％叔丁醇溶液)58.0mL，相同溫度下攪拌14小時(shí)。冰冷下加入硫代硫酸鈉·5水合物276g的水溶液2L，相同溫度下攪拌15分鐘后加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用檸檬酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮溶劑，獲得297.8g的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z518((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.20(9H，brs)，1.93-2.53(4H，m)，3.09(3H，s)，3.00-3.62(6H，m)，3.68-3.80(2H，m)，4.68-5.38(2H，m)，7.00-7.10(1H，m)，7.20-7.32(1H，m)，7.37-7.46(1H，m).實(shí)施例26(g){[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯的合成將{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-4，5-二羥基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯297.8g溶于四氫呋喃2.4L中，加入高碘酸鈉246.0g的水1.2L溶液，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入水中用乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，獲得277.7g的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z485((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.26(9H，brs)，2.78(3H，s)，2.94-3.14(1H，m)，3.07(3H，s)，3.18-3.37(3H，m)，4.24(1H，d，J＝13.5Hz)，4.52(1H，d，J＝13.5Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，9.67(1H，t，J＝2.0Hz).實(shí)施例26(h){[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的合成將{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯3.0g溶于甲醇15mL，冰冷下加入氰基硼氫化鈉450mg及3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)1.47g，然后加入乙酸0.6mL，室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取后依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，獲得4.23g(99.8％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z685((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.24(9H，s)，1.65-1.78(2H，m)，1.87-2.30(7H，m)，2.50-3.02(6H，m)，3.12(3H，s)，3.16-3.40(2H，m)，3.61(2H，s)，4.00-4.22(1H，m)，4.45-4.67(1H，m)，6.30(1H，br)，7.02-7.07(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.22-7.44(5H，m).實(shí)施例26(i)N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺的合成將{[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯4.22g溶于乙醇20mL中，冰冷下滴加濃鹽酸20mL后室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮溶劑，獲得3.55g(98.4％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z585((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.80(2H，d，J＝12.5Hz)，1.93-2.40(11H，m)，2.47-2.60(4H，m)，2.90-3.00(2H，m)，3.18-3.20(2H，m)，3.44(1H，d，J＝14Hz)，3.64(2H，s)，3.95(1H，d，J＝14Hz)，6.37(1H，br)，7.14-7.18(1H，m)，7.24-7.40(4H，m)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例26(j)N-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺的合成將N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺440mg溶于乙腈5mL，冰冷下加入三乙胺314μL及苯甲酰氯174μL，相同溫度下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加水用乙酸乙酯萃取，依次用0.5N鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，獲得442mg(85.5％)呈白色粉末的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z689((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.69-1.80(2H，m)，2.06-2.34(6H，m)，2.42-2.54(1H，m)，2.60-2.71(1H，m)，2.77(1H，d，J＝11Hz)，2.87(1H，d，J＝11Hz)，3.02(3H，s)，3.14(3H，s)，3.18-3.39(2H，m)，3.62(2H，s)，4.45-4.60(2H，m)，6.31(1H，br)，7.12-7.16(1H，m)，7.20-7.35(4H，m)，7.37-7.48(7H，m).實(shí)施例26(k)N-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)22)的合成將N-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺442mg溶于氯仿，加入4N鹽酸-1，4-二噁烷160μL后，減壓濃縮溶劑。所得殘?jiān)靡颐褳V取，使其干燥，獲得391mg(84.0％)呈白色粉末的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z689((M+H)+)(游離體)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.93(2H，d，J＝13Hz)，2.48-2.62(3H，m)，2.70-2.80(4H，m)，2.88-3.14(4H，m)，3.18-3.28(1H，m)，3.33-3.53(3H，m)，3.62(2H，s)，3.72(2H，q，J＝11Hz)，4.05-4.20(1H，m)，4.53(1H，d，J＝14Hz)，7.18-7.68(11Hm)，7.77(1H，d，J＝2.0Hz)，8.36(1H，s)，10.56(1H，br).實(shí)施例27(a)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成將實(shí)施例26(d)合成的[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨基(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯3.55g溶于乙酸乙酯20mL，冰冷下加入三乙胺2.65mL及三氟乙酸酐1.88mL，室溫下攪拌45分鐘。反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后用乙酸乙酯萃取，依次用檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝10∶1～2∶1)精制，獲得4.22g(94.7％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z469((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.26(9H，s)，2.58(1H，dd，J＝7.0，13.5Hz)，2.77(1H，dd，J＝7.0，13.5Hz)，3.02(3H，s)，3.07(3H，s)，4.07-4.28(1H，m)，4.43(1H，d，J＝13.5Hz)，4.86-5.06(2H，m)，5.55-5.75(1H，m)，6.99(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.24(1H，d，J＝2.5Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例27(b){[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-4，5-二羥基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(f)同樣，用[1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯4.3g，獲得4.56g(98.9％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z503((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.24(9H，brs)，1.76-1.88(1H，m)，1.94-2.20(2H，m)，2.26-2.50(1H，m)，3.00-3.30(6H，m)，3.38-3.63(2H，m)，3.70-3.82(1Hm)，3.90-4.20(1H，m)，4.95-5.25(1H，m)，7.00-7.15(1H，m)，7.22-7.32(1H，m)，7.40-7.50(1H，m).實(shí)施例27(c){[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(g)同樣，用{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-4，5-二羥基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯4.5g，獲得4.17g(99.0％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z471((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.29(9H，s)，2.95(3H，s)，2.90-3.10(1H，m)，3.04(3H，s)，3.23(1H，d，J＝16Hz)，4.37(1H，d，J＝13.5Hz)，4.53(1H，d，J＝13.5Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝2.5Hz)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，9.62(1H，t，J＝2.0Hz).實(shí)施例27(d){[1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(h)同樣，用{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯1.96g，獲得2.65g(94.9％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z671((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.25(9H，brs)，1.63-1.80(2H，m)，1.90-2.30(7H，m)，2.45-2.60(1H，m)，2.71(1H，d，J＝10Hz)，2.81(1H，d，J＝10Hz)，3.05(3H，s)，3.12(3H，s)，3.61(2H，s)，4.05-4.28(1H，m)，4.45-4.68(1H，m)，6.29(1H，s)，7.04(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.10-7.38(5H，m)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例27(e)N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺的合成與實(shí)施例26(i)同樣，用{[1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯2.65g，獲得2.30g(定量)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z571((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.73-1.88(2H，m)，1.95-2.60(9H，m)，2.28(3H，s)，2.72(3H，s)，2.88-3.03(2H，m)，3.48(1H，d，J＝14Hz)，3.64(2H，s)，3.93(1H，d，J＝14Hz)，6.36(1H，s)，7.17(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.23-7.42(4H，m)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝2.5Hz).實(shí)施例27(f)N-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，用N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺1.95g，獲得1.48g(64.2％)呈白色粉末的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z675((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.70-1.80(2H，m)，2.06-2.32(6H，m)，2.36-2.46(1H，m)，2.62-2.72(1H，m)，2.79(1H，d，J＝12Hz)，2.87(1H，d，J＝12Hz)，3.14(3H，s)，3.16(3H，s)，3.63(2H，s)，4.56-4.67(2H，m)，6.30(1H，br)，7.13-7.17(1H，m)，7.19-7.35(4H，m)，7.38-7.47(7H，m).實(shí)施例27(g)N-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)23)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，用N-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺350mg，獲得350mg(94.9％)呈白色粉末的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z675((M+H)-)(游離體)1H-NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.90-2.08(2H，m)，2.42-2.87(4H，m)，2.97(3H，s)，3.04(3H，s)，3.12-3.70(8H，m)，4.25(1H，d，J＝14.5Hz)，4.69(1H，d，J＝14.5Hz)，7.15-7.77(11H，m)，7.81(1H，d，J＝2.0Hz)，8.26(1H，s)，10.7(1H，br).實(shí)施例28(a)N-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，用實(shí)施例27(e)合成的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺200mg及4-三氟甲基苯甲酰氯156μL，獲得172mg(66.1％)的呈淡黃色粉末的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z743((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.71-1.81(2H，m)，2.06-2.32(6H，m)，2.40-2.50(1H，m)，2.58-2.68(1H，m)，2.80(1H，d，J＝12Hz)，2.87(1H，d，J＝12Hz)，3.11(3H，s)，3.13(3H，s)，3.63(2H，s)，4.49(1H，d，J＝13.5Hz)，4.68(1H，d，J＝13.5Hz)，6.29(1H，br)，7.13-7.35(5H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.51(2H，d，J＝8.0Hz)，7.71(2H，d，J＝8.0Hz).實(shí)施例28(b)N-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)24)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，用N-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺172mg，獲得137mg(76.0％)呈白色粉末的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z743((M+H)+)(游離體)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.92-2.02(2H，m)，2.47-2.63(1H，m)，2.65-2.83(2H，m)，2.90-3.08(8H，m)，3.12-3.52(3H，m)，3.55-3.65(3H，m)，4.21(1H，d，J＝13.5Hz)，4.76(1H，d，J＝13.5Hz)，7.20-7.24(1H，m)，7.27-7.40(4H，m)，7.58-7.75(4H，m)，7.82-7.90(3H，m)，8.25(1H，s)，10.76(1H，br).實(shí)施例29(a)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(甲基氨基)-4-戊烯基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺的合成將實(shí)施例26(e)合成的[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯2.42g溶于乙醇15.4mL中，冰冷下加入濃鹽酸15.4mL，室溫下攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和后用乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，獲得2.10g的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接將其用于其后的反應(yīng)。MS(FAB)m/z383((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.52-1.72(1H，br)，2.20(3H，s)，2.56(3H，s)，2.65(2H，d，J＝7.0Hz)，3.11(2H，dq，J＝2.0，10Hz)，3.49(1H，d，J＝14Hz)，3.76(1H，d，J＝14Hz)，5.17-5.32(2H，m)，5.78-5.90(1H，m)，7.33(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例29(b)N1-[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)(4-戊烯-2-基)]-N2-乙基-N1-甲基-N2-苯基草酰胺的合成將N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(甲基氨基)-4-戊烯基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺200mg溶于無(wú)水二氯甲烷1mL，冰冷下加入N，N-二異丙基乙胺109μL、草酰氯109μL，攪拌30分鐘。然后，加入N-乙基苯胺127mg的無(wú)水二氯甲烷1mL溶液，室溫下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取，用飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1～1∶1)精制，獲得221mg(75.8％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z558((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，2.42-2.50(1H，m)，2.73-2.92(4H，m)，2.99(3H，s)，3.13-3.35(2H，m)，3.72-3.86(2H，m)，4.07-4.28(2H，m)，4.75-4.92(2H，m)，5.28-5.41(1H，m)，6.10(1H，br)，6.92(1H，d，J＝2.0Hz)，7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.23-7.30(2H，m)，7.45-7.52(3H，m).實(shí)施例29(c)N1-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺的合成與實(shí)施例26(f)同樣，采用N1-[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)(4-戊烯-2-基)]-N2-乙基-N1-甲基-N2-苯基草酰胺850mg，獲得N1-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-4，5-二羥基}戊-2-基}-N2-乙基-N1-甲基-N2-苯基草酰胺889mg。然后，與實(shí)施例26(g)同樣，采用N1-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-4，5-二羥基}戊-2-基}-N2-乙基-N1-甲基-N2-苯基草酰胺889mg，獲得N1-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-4-氧代}丁-2-基}-N2-乙基-N1-甲基-N2-苯基草酰胺857mg。接著，與實(shí)施例26(h)同樣，采用N1-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-4-氧代}丁-2-基}-N2-乙基-N1-甲基-N2-苯基草酰胺857mg及螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)/(S)-(+)-扁桃酸鹽616mg，獲得呈白色粉末的736mg(63.2％，3步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z765((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.49(1H，d，J＝13.5Hz)，1.77-2.02(3H，m)，2.12-2.22(2H，m)，2.29-2.46(4H，m)，2.63-2.73(2H，m)，2.84(3H，s)，3.04(3H，s)，3.13-3.38(2H，m)，3.70-3.90(2H，m)，3.97(1H，d，J＝17Hz)，4.10-4.18(1H，m)，4.25-4.40(2H，m)，6.20(1H，br)，6.98-7.08(2H，m)，7.24-7.35(6H，m)，7.43-7.54(3H，m).實(shí)施例29(d)N1-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)25)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N1-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺736mg，獲得呈白色粉末的611mg(83.1％)的標(biāo)題化合物。D28＝-27.7°(c0.501，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.04(3H，t，J＝7.0Hz)，1.92-2.07(1H，m)，2.20-2.40(5H，m)，2.70-3.12(5H，m)，3.14(3H，s)，3.25-3.45(4H，m)，3.60-3.80(4H，m)，3.86-4.00(1H，m)，4.04-4.18(2H，m)，4.68(1H，d，J＝17Hz)，6.63(1H，br)，7.22-7.58(11H，m)，10.70(1H，br).實(shí)施例30(a){[1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(h)同樣，采用實(shí)施例25(c)合成的{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯1.0g及螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)/(S)-(+)-扁桃酸鹽871mg，獲得1.34g(93.4％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z676((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.25(9H，brs)，1.82-1.93(1H，m)，1.96-2.08(2H，m)，2.14-2.44(6H，m)，2.48-2.60(1H，m)，2.70-2.80(1H，m)，2.83-2.92(1H，m)，3.02(3H，s)，3.10(3H，s)，3.98(1H，d，J＝16.5Hz)，4.07-4.33(1H，m)，4.30(1H，d，J＝16.5Hz)，4.43-4.60(1H，m)，7.03-7.07(1H，m)，7.25-7.35(5H，m)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例30(b)N-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯酰胺的合成與實(shí)施例26(i)同樣，采用{[1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯1.30g，獲得1.22g(92.2％)的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4”-哌啶)-1’-基]丁基}-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺。然后，與實(shí)施例36(j)同樣，采用N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺100mg，獲得呈白色粉末的77mg(65.4％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z680((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.50-1.60(1H，m)，1.83-1.96(1H，m)，2.05-2.50(7H，m)，2.63-2.75(1H，m)，2.81(1H，d，J＝12Hz)，2.94(1H，d，J＝12Hz)，3.12(3H，s)，3.13(3H，s)，3.99(1H，d，J＝16.5Hz)，4.31(1H，d，J＝16.5Hz)，4.55(1H，d，J＝13.5Hz)，4.67(1H，d，J＝13.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝2.5，8.0Hz)，7.27-7.36(4H，m)，7.38-7.47(7H，m).實(shí)施例30(c)N-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)26)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯酰胺77mg，獲得呈淡黃色粉末的63mg(77.7％)的標(biāo)題化合物。D28＝+9.2°(c0.509，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.07(1H，d，J＝16Hz)，2.18-2.35(2H，m)，2.60-2.82(3H，m)，2.94(3H，s)，3.05(3H，s)，3.06-3.30(4H，m)，3.60-3.78(2H，m)，4.09(1H，d，J＝17Hz)，4.18-4.28(1H，m)，4.63(1H，d，J＝17Hz)，4.70(1H，d，J＝17Hz)，7.31(1H，d，J＝7.0Hz)，7.35-7.58(9H，m)，7.64(1H，d，J＝8.5Hz)，7.79(1H，s)，10.46(1H，br).參考例1(甲基苯基氨基)-氧代-乙酰氯的合成將N-甲基苯胺1.0g溶于甲苯10mL，冰冷下加入草酰氯4.07mL后，使溫度返回至室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，獲得呈褐色油狀物的1.06g(86.8％)的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接使用。參考例2氧代-苯基氨基-乙酰氯的合成與參考例1同樣，將苯胺鹽酸鹽3.0g溶于苯10mL，冰冷下加入草酰氯10mL后，使溫度返回至室溫后攪拌一晚。減壓濃縮反應(yīng)液，獲得呈褐色油狀物的3.26g(76.6％)的標(biāo)題化合物。參考例3(乙基苯基氨基)-氧代-乙酰氯的合成與參考例1同樣，將N-乙基苯胺1.0g溶于甲苯10mL，冰冷下加入草酰氯4.0mL后，使溫度返回至室溫?cái)嚢?小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，獲得呈褐色油狀物的2.05g的標(biāo)題化合物。不對(duì)該化合物進(jìn)行精制直接使用。實(shí)施例31(a)N1-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1，N2-二甲基-N2-苯基草酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺100mg及參考例1合成的(甲基苯基氨基)-氧代-乙酰氯68mg，獲得105mg(82.2％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z746((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.64-1.74(2H，m)，1.80-1.96(2H，m)，2.00-2.24(5H，m)，2.35-2.47(1H，m)，2.60-2.73(2H，m)，2.83(3H，s)，3.03(3H，s)，3.12-3.39(5H，m)，3.61(2H，s)，4.09-4.20(1H，m)，4.27-4.40(1H，m)，6.18-6.32(2H，m)，6.97-7.01(1H，m)，7.07(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.16(1H，m)，7.22-7.34(5H，m)，7.42-7.53(3H，m).實(shí)施例31(b)N1-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1，N2-二甲基-N2-苯基草酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)27)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N1-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1，N2-二甲基-N2-苯基草酰胺105mg，獲得呈淡黃色粉末的81mg(73.4％)的標(biāo)題化合物。D28＝-55.4°(c0.505，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.84-1.97(2H，m)，2.28-2.75(5H，m)，2.82-2.96(1H，m)，3.11(3H，s)，3.15-3.48(10H，m)，3.61(2H，s)，3.65-3.77(2H，m)，3.83-3.98(1H，m)，4.12-4.25(1H，m)，6.65(1H，s)，7.18-7.80(11H，m)，8.35(1H，s)，10.44(1H，br).實(shí)施例32(a){[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-2，2-二氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(h)同樣，采用{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯390mg及螺(苯并(c)噻吩-2，2-二氧化物-1(3H)，4’-哌啶)242mg，獲得398mg(69.9％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z706((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.24(9H，s)，1.93-2.38(7H，m)，2.47-2.77(5H，m)，2.92(3H，s)，3.11(3H，s)，3.18-3.40(2H，m)，3.90-4.17(1H，m)，4.29(2H，s)，4.40-4.66(1H，m)，7.04(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.21-7.43(6H，m).實(shí)施例32(b)N-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-2，2-二氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基-苯基乙酰胺的合成與實(shí)施例26(i)同樣，采用{[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-2，2-二氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯398mg，獲得326mg(95.3％)的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-2，2-二氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]}丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺。然后，與實(shí)施例26(j)同樣，采用N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-2，2-二氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]}丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺450mg及苯基乙酰氯196μl，獲得呈白色粉末的546mg(定量)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z724((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.93-2.20(4H，m)，2.26-2.40(3H，m)，2.43-2.74(5H，m)，2.76(3H，s)，3.09(3H，s)，3.11-3.28(2H，m)，3.69(2H，s)，4.22-4.34(3H，m)，4.40(1H，d，J＝14Hz)，6.94-6.98(1H，m)，7.17-7.39(11H，m).實(shí)施例32(c)N-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-2，2-二氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基-苯基乙酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)28)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-2，2-二氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基-苯基乙酰胺546mg，獲得呈白色粉末的476mg(84.6％)的標(biāo)題化合物。D28＝-30.4°(c0.509，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.30-2.55(4H，m)，2.60-2.78(3H，m)，3.05-3.28(6H，m)，3.34(3H，s)，3.47-3.80(6H，m)，3.83-3.98(1H，m)，4.30-4.40(1H，m)，4.75(2H，s)，7.10-7.60(12H，m)，10.95(1H，br).實(shí)施例33(a)N1-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-苯基草酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用實(shí)施例27(e)合成的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺680mg及參考例2合成的氧代-苯基氨基-乙酰氯653mg，獲得433mg(50.6％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z718((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.67-1.78(2H，m)，2.00-2.30(6H，m)，2.34-2.46(1H，m)，2.52-2.62(1H，m)，2.73-2.87(2H，m)，3.01(3H，s)，3.48(3H，s)，3.61(2H，s)，4.08-4.24(1H，m)，4.75(1H，d，J＝14Hz)，6.36(1H，br)，7.11-7.40(9H，m)，7.45(1H，d，J＝8.5Hz)，7.56(2H，d，J＝8.0Hz)，8.84(1H，br).實(shí)施例33(b)N1-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-苯基草酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)29)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N1-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-苯基草酰胺350mg，獲得呈黃色粉末的350mg(94.9％)的標(biāo)題化合物。D28＝-32.9°(c0.515，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.93-2.06(2H，m)，2.37-2.78(9H，m)，3.16(3H，s)，3.18-3.27(1H，m)，3.46-3.72(5H，m)，4.15(1H，d，J＝15Hz)，4.58(1H，d，J＝15Hz)，7.10-7.55(9H，m)，7.68-7.71(2H，m)，7.77(1H，s)，8.37(1H，s)，10.35(1H，br)，10.86(1H，s).實(shí)施例34(a){[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(h)同樣，采用{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯1.0g及螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)/(S)-(+)-扁桃酸鹽846mg，獲得1.45g(定量)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z690((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.23(9H，s)，1.51(1H，d，J＝13Hz)，1.82-2.08(2H，m)，2.15-2.68(7H，m)，2.72-3.05(2H，m)，2.89(3H，s)，3.10(3H，s)，3.20-3.42(2H，m)，3.92-4.65(2H，m)，3.97(1H，d，J＝17Hz)，4.30(1H，d，J＝17Hz)，7.05(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.22-7.48(6H，m).實(shí)施例34(b)N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺的合成與實(shí)施例26(i)同樣，采用{[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯1.33g，獲得1.02g(92.2％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z590((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.95-2.68(10H，m)，2.26(3H，s)，2.54(3H，s)，2.92-3.28(4H，m)，3.42(1H，d，J＝13Hz)，3.93-4.12(2H，m)，4.34(1H，d，J＝17Hz)，7.25-7.42(5H，m)，7.44(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例34(c)N-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基-2-氟苯甲酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺550mg及2-氟苯甲酰氯278μl，獲得682mg(定量)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z712((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.54-1.65(1H，m)，2.02-2.16(1H，m)，2.23-2.68(9H，m)，2.75-2.86(1H，m)，2.93(3H，s)，3.05(3H，s)，3.20-3.40(2H，m)，4.01(1H，d，J＝17Hz)，4.25-4.45(2H，m)，4.63-4.73(1H，m)，7.05-7.50(11H，m).實(shí)施例34(d)N-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基-2-氟苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)30)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基-2-氟苯甲酰胺682mg，獲得呈白色粉末的594mg(85.2％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.00(1H，d，J＝15Hz)，2.22-2.40(2H，m)，2.52-2.95(6H，m)，3.03-3.43(8H，m)，3.54-3.64(1H，m)，3.67-3.78(2H，m)，4.03-4.20(2H，m)，4.44-4.56(1H，m)，4.70(1H，d，J＝17Hz)，7.28-7.54(9H，m)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.69(1H，s)，10.85(1H，br)實(shí)施例35(a)N-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用實(shí)施例34(b)合成的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺550mg及4-三氟甲基苯甲酰氯483μl，獲得466mg(65.6％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z762((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.58-1.68(1H，m)，2.08-2.21(1H，m)，2.33-2.73(7H，m)，2.80-3.10(9H，m)，3.20-3.37(2H，m)，4.03(1H，d，J＝17Hz)，4.20-4.47(2H，m)，4.75(1H，d，J＝14Hz)，7.20-7.35(5H，m)，7.42-7.54(4H，m)，7.65-7.72(2H，m).實(shí)施例35(b)N-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)31)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基-4-三氟甲基苯甲酰胺466mg，獲得呈淡黃色粉末的376mg(77.0％)的標(biāo)題化合物。D28＝+6.1°(c0.502，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm2.01(1H，d，J＝14.5Hz)，2.20-2.40(2H，m)，2.54-2.90(5H，m)，3.00-3.20(2H，m)，3.07(3H，s)，3.23-3.42(2H，m)，3.57-3.75(5H，m)，4.03-4.13(2H，m)，4.57(1H，d，J＝13Hz)，4.70(1H，d，J＝17Hz)，7.27-7.47(3H，m)，7.55(1H，d，J＝8.5Hz)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.70(2H，d，J＝8.0Hz)，7.77(1H，s)，7.84-7.90(2H，m)，8.14(1H，d，J＝8.0Hz)，10.82(1H，br).實(shí)施例36(a)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成將實(shí)施例26(d)合成的[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨基(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯2.0g溶于乙腈40mL，冰冷下加入三乙胺1.49mL及異丁酰氯1.12mL，冰冷下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在所得殘?jiān)屑铀?，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，獲得1.53g(64.0％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z443((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.14(6H，d，J＝7.0Hz)，1.23(9H，s)，2.55(1H，dd，J＝7.0，13.5Hz)，2.78(3H，s)，2.78-2.85(2H，m)，3.09(3H，s)，4.08-4.16(2H，m)，4.86-4.99(2H，m)，5.85-5.87(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.25(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例36(b){[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基異丁酰胺基)-4，5-二羥基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(f)同樣，采用[1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯1.12g，獲得1.13g(94％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z477((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.04-1.20(15H，m)，1.90-2.23(2H，m)，2.41(1H，t，J＝4.5Hz)，2.65-3.65(8H，m)，3.72(2H，t，J＝5.0Hz)，5.02-5.28(1H，m)，5.52-5.78(1H，m)，7.00-7.15(1H，m)，7.18-7.35(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例36(c){[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基異丁酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(g)同樣，采用{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基異丁酰胺基)-4，5-二羥基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯4.5g，獲得4.17g(99.0％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z445((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.13(6H，dd，J＝3.0，7.0Hz)，1.23-1.29(9H，m)，2.73(3H，s)，2.76-2.84(1H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，3.11(3H，s)，3.16(1H，d，J＝16Hz)，4.10-4.18(1H，m)，4.45(1H，d，J＝13Hz)，7.10(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.33(1H，d，J＝2.5Hz)，7.41(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，9.71(1H，t，J＝2.0Hz).實(shí)施例36(d){[1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(h)同樣，采用{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基異丁酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯1.33g及螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)/(S)-(+)-扁桃酸鹽1.45g，獲得1.85g(95％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z650((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.16(6H，dd，J＝4.0，6.5Hz)，1.20-1.29(9H，m)，1.50(1H，d，J＝15Hz)，1.79-2.01(2H，m)，2.17-2.52(7H，m)，2.58-2.79(2H，m)，2.82-2.87(5H，m)，3.13(3H，s)，3.97(1H，d，J＝17Hz)，4.07-4.19(1H，m)，4.29(1H，d，J＝17Hz)，7.06(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.19-7.33(5H，m)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例36(e)N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基異丁酰胺的合成與實(shí)施例26(i)同樣，采用{[1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯1.85g，獲得1.35g(86％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z550((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.02(3H，d，J＝6.5Hz)，1.09(3H，d，J＝7.0Hz)，1.57-1.66(4H，m)，2.05-2.17(2H，m)，2.25(3H，s)，2.31-2.45(4H，m)，2.53(3H，s)，2.64-2.79(2H，m)，2.97-3.09(2H，m)，3.34-3.39(1H，m)，3.83-4.00(1H，m)，4.02(1H，d，J＝17Hz)，4.35(1H，d，J＝17Hz)，7.25-7.40(5H，m)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.58-7.65(1H，m).實(shí)施例36(f)N-{1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基異丁酰胺100mg，獲得呈白色粉末的100mg(83.9％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z654((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.10-1.17(6H，m)，1.49-1.60(1H，m)，1.82-1.93(1H，m)，2.08-2.53(8H，m)，2.68-2.90(3H，m)，2.96(3H，s)，3.15(3H，s)，3.98(1H，d，J＝17Hz)，4.31(1H，d，J＝17Hz)，4.38-4.53(2H，m)，7.21-7.36(5H，m)，7.39-7.48(7H，m).實(shí)施例36(g)N-{1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)32)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N-{1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺100mg，獲得呈白色粉末的84mg(79.4％)的標(biāo)題化合物。D28＝-4.2°(c0.511，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.00-1.04(6H，m)，2.03(1H，d，J＝15.5Hz)，2.22-2.45(2H，m)，2.52-2.60(1H，m)，2.65-2.95(5H，m)，3.05-3.25(2H，m)，3.10(3H，s)，3.57(3H，s)，3.57-3.75(2H，m)，3.98-4.13(2H，m)，4.40-4.50(1H，m)，4.70(1H，d，J＝17Hz)，7.28-7.65(11H，m)，7.74(1H，s)，10.96(1H，br).實(shí)施例37(a)N1-{1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1，N2-二甲基-N2-苯基草酰胺的合成將實(shí)施例36(e)合成的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基異丁酰胺100mg溶于乙酸乙酯1mL，室溫下加入飽和碳酸氫鈉水溶液1mL及參考例1合成的(甲基苯基氨基)-氧代-乙酰氯107mg，相同溫度下攪拌1小時(shí)。對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行分液，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1→乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝20∶1)精制，獲得呈白色粉末的115mg(88.8％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z711((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.09(3H，d，J＝6.5Hz)，1.10(3H，d，J＝6.5Hz)，1.45-1.52(1H，m)，1.75-1.92(2H，m)，2.02-2.48(8H，m)，2.62-2.84(5H，m)，3.02(3H，s)，3.33(3H，s)，4.29(1H，d，J＝17Hz)，4.05-4.26(2H，m)，4.29(1H，d，J＝17Hz)，6.30(1H，br)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，7.08(1H，d，J＝8.5Hz)，7.25-7.35(6H，m)，7.44-7.50(3H，m).實(shí)施例37(b)N1-{1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1，N2-二甲基-N2-苯基草酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)33)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N1-{1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1，N2-二甲基-N2-苯基草酰胺115mg，獲得呈白色粉末的102mg(84.2％)的標(biāo)題化合物。D29＝-42.0°(c0.437，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.95-1.00(6H，m)，2.01(1H，d，J＝18.5Hz)，2.22-2.36(3H，m)，2.40-2.50(2H，m)，2.60-2.90(3H，m)，2.92-3.05(2H，m)，3.09(3H，s)，3.24(3H，s)，3.30-3.50(4H，m)，3.70-3.90(1H，m)，4.09(1H，d，J＝17Hz)，4.10-4.25(1H，m)，4.69(1H，d，J＝17Hz)，6.65(1H，br)，7.30-7.47(9H，m)，7.50-7.60(3H，m)，10.79(1H，br).實(shí)施例38(a)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例36(a)同樣，采用實(shí)施例26(d)合成的[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨基(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯1.49g及丙酰氯417μL，獲得1.12g(65.2％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z429((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.16(3H，t，J＝7.5Hz)，1.19(9H，brs)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，2.57(1H，dd，J＝7.5，13.5Hz)，2.75(3H，s)，2.67-2.88(1H，m)，3.08(3H，s)，3.97-4.32(2H，m)，4.82-5.03(2H，m)，5.72-5.93(1H，m)，7.01(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.26(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例38(b){[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-丙酰胺基)-4，5-二羥基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(f)同樣，采用[1-(N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯1.0g，獲得1.09g(定量)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z463((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.93-1.45(12H，m)，1.98-2.50(7H，m)，2.80-3.80(8H，m)，5.00-5.28(1H，m)，5.50-5.75(1H，m)，7.00-7.16(1H，m)，7.20-7.32(1H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例38(c){[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-丙酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(g)同樣，采用{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-丙酰胺基)-4，5-二羥基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯1.09g，獲得1.05g(99.0％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z431((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.15(3H，t，J＝7.5Hz)，1.24(9H，s)，2.35(2H，q，J＝7.5Hz)，2.69(3H，s)，2.95(1H，d，J＝14.5Hz)，3.09(3H，s)，3.20(1H，d，J＝14.5Hz)，4.17(1H，d，J＝13.5Hz)，4.44(1H，d，J＝13.5Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.33(1H，d，J＝2.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz)，9.71(1H，t，J＝2.0Hz).實(shí)施例38(d){[1-(N-甲基-丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(h)同樣，采用{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-丙酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯300mg及螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)/(S)-(+)-扁桃酸363mg，獲得504mg(68％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z636((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.18(3H，t，J＝7.5Hz)，1.25(9H，brs)，1.65-2.15(6H，m)，2.20-3.25(13H，m)，3.15(3H，s)，4.00-4.25(1H，m)，4.35-4.52(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18-7.55(6H，m).實(shí)施例38(e)N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基-丙酰胺的合成與實(shí)施例26(i)同樣，采用{[1-(N-甲基-丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯504mg，獲得418mg(98％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z536((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm0.78-0.93(1H，m)，1.12(3H，t，J＝7.5Hz)，1.06-1.18(1H，m)，1.58-1.92(3H，m)，2.10-2.66(8H，m)，2.21(3H，s)，2.29(2H，q，J＝7.5Hz)，2.44(3H，s)，3.96-4.14(2H，m)，4.30-4.50(2H，m)，7.13-7.58(7H，m).實(shí)施例38(f)N-{1-(N-甲基-丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基-丙酰胺550mg，獲得呈白色粉末的543mg(82.3％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z640((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，1.50-1.60(1H，m)，1.85-1.97(1H，m)，2.12-2.58(9H，m)，2.70-3.03(6H，m)，3.13(3H，s)，3.98(1H，d，J＝17Hz)，4.31(1H，d，J＝17Hz)，4.33-4.54(2H，m)，7.20-7.35(5H，m)，7.39-7.48(7H，m).實(shí)施例38(g)N-{1-(N-甲基-丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)34)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N-{1-(N-甲基-丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺543mg，獲得呈白色粉末的473mg(82.4％)的標(biāo)題化合物。D28＝+24.1°(c0.508，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.02(3H，t，J＝7.5Hz)，2.04(1H，d，J＝15.5Hz)，2.23-2.40(4H，m)，2.50-2.62(1H，m)，2.71(3H，s)，2.78-2.92(1H，m)，3.03-3.25(6H，m)，3.27-3.42(1H，m)，3.60-3.70(2H，m)，4.03-4.15(2H，m)，4.38-4.47(1H，m)，4.69(1H，d，J＝17Hz)，7.27-7.65(12H，m)，7.74(1H，s)，10.67(1H，br).實(shí)施例39(a)N1-{1-(N-甲基-丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1，N2-二甲基-N2-苯基草酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用實(shí)施例38(e)合成的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基-丙酰胺550mg及參考例1合成的(甲基苯基氨基)-氧代-乙酰氯407mg，獲得490mg(68.2％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z697((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.14(3H，t，J＝7.0Hz)，1.45-1.53(1H，m)，1.78-1.95(2H，m)，2.03-2.48(10H，m)，2.65-2.80(4H，m)，3.01(3H，s)，3.33(3H，s)，3.98(1H，d，J＝17Hz)，4.10-4.20(2H，m)，4.29(1H，d，J＝17Hz)，6.33(1H，br)，7.03(1H，d，J＝2.0Hz)，7.09(1H，d，J＝8.5Hz)，7.22-7.35(6H，m)，7.44-7.51(3H，m).實(shí)施例39(b)N1-{1-(N-甲基-丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1，N2-二甲基-N2-苯基草酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)35)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N1-{1-(N-甲基-丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1，N2-二甲基-N2-苯基草酰胺490mg，獲得呈白色粉末的404mg(78.4％)的標(biāo)題化合物。D28＝-37.6°(c0.501，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.09(3H，t，J＝7.0Hz)，1.97-2.07(1H，m)，2.18-2.45(7H，m)，2.60-2.85(2H，m)，2.90-3.07(3H，m)，3.11(3H，s)，3.23(3H，s)，3.27-3.53(4H，m)，3.72-3.88(1H，m)，4.05-4.20(2H，m)，4.69(1H，d，J＝17Hz)，6.64(1H，br)，7.25-7.55(11H，m)，10.42(1H，br).實(shí)施例40(a)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例36(a)同樣，采用實(shí)施例26(d)合成的[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨基(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯679mg及乙酰氯500μL，獲得936mg的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z415((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.20(9H，brs)，2.12(3H，s)，2.50-2.90(5H，m)，3.09(3H，s)，3.96-4.32(2H，m)，4.82-5.02(2H，m)，5.65-5.88(1H，m)，7.01(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.26(1H，d，J＝2.5Hz)，7.36(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例40(b){[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-乙酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(f)同樣，采用[1-(N-甲基-乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯936mg，獲得{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-乙酰胺基)-4，5-二羥基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯995mg。然后，與實(shí)施例26(g)同樣，采用{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-乙酰胺基)-4，5-二羥基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯995mg，獲得792mg的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z417((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.26(9H，s)，2.11(3H，s)，2.72(3H，s)，2.96(1H，d，J＝16Hz)，3.09(3H，s)，3.20(1H，d，J＝16Hz)，4.08-4.25(1H，m)，4.45-4.50(1H，m)，7.08-7.15(1H，m)，7.25-7.47(2H，m)，9.68(1H，br).實(shí)施例40(c){[1-(N-甲基-乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(h)同樣，采用{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-乙酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯792mg，獲得519mg(46.2％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z617((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20(9H，brs)，1.66-1.80(2H，m)，1.90-2.35(11H，m)，2.50-2.98(5H，m)，3.13(3H，s)，3.61(2H，s)，4.07-4.20(2H，m)，6.28(1H，br)，7.03-7.20(2H，m)，7.23-7.48(5H，m).實(shí)施例40(d)N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基-乙酰胺的合成與實(shí)施例26(i)同樣，采用{[1-(N-甲基-乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯519mg，獲得397mg(91.3％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z517((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.76-1.86(2H，m)，1.93-2.42(13H，m)，2.46(3H，s)，2.53-2.65(1H，m)，2.92-3.02(2H，m)，3.33(1H，d，J＝14Hz)，3.42-3.60(1H，m)，3.64(2H，s)，3.94(1H，d，J＝14Hz)，6.33(1H，br)，7.14-7.19(1H，m)，7.24-7.47(5H，m)，7.60-7.64(1H，m).實(shí)施例40(e)N-{1-(N-甲基-乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基-乙酰胺199mg，獲得呈白色粉末的190mg(79.4％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z621((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.92-2.22(7H，m)，2.32-2.47(3H，m)，2.50-2.60(3H，m)，2.67-2.74(1H，m)，2.80-2.88(1H，m)，2.94(3H，s)，3.13(3H，s)，3.81(2H，s)，4.36-4.50(2H，m)，7.18(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.23-7.63(12H，m).實(shí)施例40(f)N-{1-(N-甲基-乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)36)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N-{1-(N-甲基-乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N-甲基苯甲酰胺350mg，獲得呈白色粉末的350mg(94.9％)的標(biāo)題化合物。D28＝+6.1°(c0.313，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.96(2H，d，J＝14.5Hz)，2.07(3H，s)，2.42-2.58(1H，m)，2.65-2.78(4H，m)，2.85-3.03(2H，m)，3.11(3H，s)，3.21-3.48(6H，m)，3.62(2H，s)，4.02-4.17(1H，m)，4.42(1H，d，J＝14Hz)，7.20-7.24(1H，m)，7.27-7.39(3H，m)，7.47(5H，s)，7.54(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝8.5Hz)，7.77(1H，d，J＝2.0Hz)，8.30(1H，s)，10.24(1H，br).實(shí)施例41(a){[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例36(a)同樣，采用實(shí)施例26(d)合成的[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-甲基氨基(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯1.23g及三甲基乙酰氯0.49mL，獲得1.60g的[1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯。然后，與實(shí)施例26(f)同樣，采用[1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸叔丁酯1.60g，獲得{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-4，5-二羥基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯1.62g。接著，與實(shí)施例26(g)同樣，采用{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-4，5-二羥基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯1.60g，獲得{[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-3，4-二羥基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯1.62g。然后，與實(shí)施例26(g)同樣，采用{[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-3，4-二羥基]丁基}甲基氨基甲酸叔丁酯1.60g，獲得1.40g(92.6％，3步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z459((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.23(9H，brs)，1.28(9H，s)，2.82(3H，s)，2.80-2.92(1H，m)，3.07-3.18(4H，m)，4.15-4.28(1H，m)，4.36-4.48(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.33(1H，d，J＝2.5Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz)，9.69(1H，t，J＝2.0Hz).實(shí)施例41(b){[1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(h)同樣，采用{[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-4-氧代]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯500mg及螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)/(S)-(+)-扁桃酸鹽448mg，獲得748mg的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z664((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20(9H，brs)，1.30(9H，s)，1.45-1.55(1H，m)，1.80-1.98(2H，m)，2.13-2.28(3H，m)，2.32-2.47(3H，m)，2.50-2.62(1H，m)，2.68-2.78(1H，m)，2.82-3.00(4H，m)，3.13(3H，s)，3.97(1H，d，J＝17Hz)，3.90-4.20(1H，m)，4.29(1H，d，J＝17Hz)，4.47-4.70(1H，m)，7.05-7.09(1H，m)，7.25-7.33(5H，m)，7.38(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例41(c)N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基-三甲基乙酰胺的合成與實(shí)施例26(i)同樣，采用{[1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯730mg，獲得532mg(86.4％，2步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z564((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20(9H，s)，1.52-1.75(2H，m)，1.95-2.20(3H，m)，2.23(3H，s)，2.32-2.58(6H，m)，2.61(3H，s)，2.90-3.15(2H，m)，3.23-3.33(1H，m)，3.92-4.07(2H，m)，4.34(1H，d，J＝17Hz)，7.29-7.38(5H，m)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz)，7.62(1H，br).實(shí)施例41(d)N1-{1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基-三甲基乙酰胺60mg，獲得111mg(82.4％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z739((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.25(9H，s)，1.25(3H，t，J＝7.0Hz)，1.44-1.52(1H，m)，1.78-1.92(2H，m)，1.98-2.10(1H，m)，2.13-2.27(2H，m)，2.30-2.43(4H，m)，2.64-2.78(2H，m)，2.86(3H，s)，3.05(3H，s)，3.72-3.88(2H，m)，3.97(1H，d，J＝17Hz)，4.05-4.35(3H，m)，6.25(1H，br)，7.02-7.07(2H，m)，7.25-7.35(6H，m)，7.45-7.52(3H，m).實(shí)施例41(e)N1-{1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)37)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N1-{1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺111mg，獲得呈白色粉末的88mg(75.6％)的標(biāo)題化合物。D28＝-38.4°(c0.513，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.05(3H，t，J＝7.0Hz)，1.16(9H，s)，1.98-2.57(6H，m)，2.73-2.87(2H，m)，2.92-3.18(5H，m)，3.25-3.62(6H，m)，3.68-3.78(2H，m)，4.10(1H，d，J＝17Hz)，4.15-4.32(1H，m)，4.70(1H，d，J＝17Hz)，7.22-7.60(12H，m)，10.47(1H，br).實(shí)施例42(a){[1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(h)同樣，采用實(shí)施例41(a)合成的{[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-3-氧代]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯500mg，獲得723mg的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z659((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.18(9H，brs)，1.30(9H，s)，1.63-1.77(2H，m)，1.82-1.93(1H，m)，2.02-2.30(6H，m)，2.50-2.62(1H，m)，2.68-2.78(1H，m)，2.80-3.02(4H，m)，3.14(3H，s)，3.62(2H，s)，3.85-4.12(1H，m)，4.30-4.68(1H，m)，6.31(1H，br)，7.06(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.12-7.15(1H，m)，7.22-7.36(4H，m)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例42(b)N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基-三甲基乙酰胺的合成與實(shí)施例26(i)同樣，采用{[1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯700mg，獲得528mg(89.0％，2步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z559((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20(9H，s)，1.60-1.88(3H，m)，1.95-2.58(11H，m)，2.61(3H，s)，2.90-3.04(2H，m)，3.32(1，d，J＝14Hz)，3.64(2H，s)，3.93(1H，d，J＝14Hz)，6.42(1H，br)，7.16(1H，d，J＝7.0Hz)，7.24-7.45(5H，m)，7.62(1H，s).實(shí)施例42(c)N1-{1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基-三甲基乙酰胺及參考例3合成的(乙基苯基氨基)-氧代-乙酰氯53mg，獲得114mg(85.2％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z734((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.16(3H，t，J＝7.0Hz)，1.26(9H，s)，1.60-1.73(2H，m)，1.77-1.89(1H，m)，1.95-2.23(6H，m)，2.32-2.45(1H，m)，2.62-2.74(2H，m)，2.83(3H，s)，3.07(3H，s)，3.62(2H，s)，3.70-3.89(2H，m)，4.05-4.29(2H，m)，6.17-6.35(2H，m)，7.00-7.07(2H，m)，7.11-7.16(1H，m)，7.21-7.30(4H，m)，7.30-7.37(1H，m)，7.42-7.54(3H，m).實(shí)施例42(d)N1-{1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)38)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N1-{1-(N-甲基-三甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺114mg，獲得呈白色粉末的75mg(62.7％)的標(biāo)題化合物。D28＝-64.9°(c0.505，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.05(3H，t，J＝7.0Hz)，1.18(9H，s)，1.90-2.00(2H，m)，2.18-2.90(8H，m)，3.10(3H，s)，3.16-3.53(6H，m)，3.60-3.78(4H，m)，4.22-4.38(1H，m)，6.52(1H，br)，7.20-7.60(11H，m)，8.37(1H，s)，10.53(1H，br).實(shí)施例43(a)N1-{1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用實(shí)施例36合成的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基異丁酰胺100mg及參考例3合成的(乙基苯基氨基)-氧代-乙酰氯77mg，獲得92mg(69.6％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z725((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.09(3H，d，J＝6.5Hz)，1.11(3H，d，J＝6.5Hz)，1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.44-1.52(1H，m)，1.77-1.92(2H，m)，2.00-2.10(1H，m)，2.13-2.23(2H，m)，2.28-2.45(4H，m)，2.63-2.86(6H，m)，3.05(3H，s)，3.70-3.90(2H，m)，3.97(1H，d，J＝17Hz)，4.03-4.33(2H，m)，4.29(1H，d，J＝17Hz)，6.25(1H，br)，7.01-7.08(2H，m)，7.25-7.35(6H，m)，7.43-7.54(3H，m).實(shí)施例43(b)N1-{1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)39)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N1-{1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺92mg，獲得呈白色粉末的65mg(67.1％)的標(biāo)題化合物。D28＝-44.3°(c0.508，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.98(6H，t，J＝7.0Hz)，1.05(3H，t，J＝7.0Hz)，1.98-2.07(1H，m)，2.22-2.58(6H，m)，2.73-2.86(3H，m)，2.95-3.10(2H，m)，3.12(3H，s)，3.30-3.53(4H，m)，3.67-3.78(3H，m)，4.05-4.20(2H，m)，4.70(1H，d，J＝17Hz)，7.25-7.58(12H，m)，10.52(1H，br).實(shí)施例44(a){[1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(h)同樣，采用實(shí)施例36(c)合成的{[1-(S)-(3，4-二氯苯基)-1-(N-甲基異丁酰胺基)-3-氧代]丙基}甲基氨基甲酸叔丁酯1.0g，獲得1.30g(91.5％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z645((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.10-1.40(15H，m)，1.62-2.00(2H，m)，2.07-2.40(5H，m)，2.58-2.68(1H，m)，2.69(3H，s)，2.79-3.06(3H，m)，3.13(3H，s)，3.62(3H，s)，3.62-3.72(1H，m)，3.85-4.15(1H，m)，4.30-4.70(2H，m)，6.30-6.40(2H，m)，7.05-7.58(6H，m).實(shí)施例44(b)N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基異丁酰胺的合成與實(shí)施例26(i)同樣，采用{[1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯1.30g，獲得950mg(86.6％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z545((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.02(3H，d，J＝6.5Hz)，1.08(3H，d，J＝6.5Hz)，1.75-1.87(3H，m)，1.95-2.45(7H，m)，2.53(3H，s)，2.50-2.77(2H，m)，2.87-3.07(3H，m)，3.36(1H，d，J＝13Hz)，3.61(1H，d，J＝10Hz)，3.64(3H，s)，3.92(1H，d，J＝13Hz)，6.36(1H，br)，7.13-7.18(1H，m)，7.24-7.47(5H，m)，7.61(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例44(c)N1-{1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基異丁酰胺100mg及參考例3合成的(乙基苯基氨基)-氧代-乙酰氯77mg，獲得呈白色粉末的80mg(60.7％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z720((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.09(3H，d，J＝7.0Hz)，1.10(3H，d，J＝7.0Hz)，1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，1.63-1.73(1H，m)，1.77-1.87(1H，m)，1.96-2.25(7H，m)，2.37-2.48(1H，m)，2.60-2.87(6H，m)，3.07(3H，s)，3.61(2H，s)，3.70-3.90(2H，m)，4.02-4.30(2H，m)，6.19-6.32(2H，m)，7.00-7.08(2H，m)，7.11-7.16(1H，m)，7.21-7.35(5H，m)，7.43-7.54(3H，m).實(shí)施例44(d)N1-{1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)40)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N1-{1-(N-甲基異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺80mg，獲得呈白色粉末的55mg(65.4％)的標(biāo)題化合物。D28＝-72.5°(c0.434，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.99(6H，t，J＝7.0Hz)，1.05(3H，t，J＝7.0Hz)，1.99-2.00(2H，m)，2.18-2.95(9H，m)，3.10(3H，s)，3.15-3.50(5H，m)，3.62(2H，s)，3.68-3.78(3H，m)，4.15-4.27(1H，m)，6.59(1H，br)，7.20-7.60(11H，m)，8.38(1H，s)，10.68(1H，br).實(shí)施例45(a)N1-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺的合成與實(shí)施例35(i)同樣，采用實(shí)施例26(i)合成的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺200mg及參考例3合成的(乙基苯基氨基)-氧代-乙酰氯143mg，獲得呈白色粉末的197mg(76.2％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z760((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.17(3H，t，J＝7.0Hz)，1.62-1.72(2H，m)，1.78-1.93(2H，m)，1.98-2.22(5H，m)，2.32-2.44(1H，m)，2.60-2.73(2H，m)，2.83(3H，s)，3.06(3H，s)，3.12-3.38(2H，m)，3.61(2H，s)，3.70-3.90(2H，m)，4.07-4.18(1H，m)，4.28-4.38(1H，m)，6.14-6.29(2H，m)，6.97-7.08(2H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.21-7.37(5H，m)，7.43-7.54(3H，m).實(shí)施例45(b)N1-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)41)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N1-{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-N1-甲基-N2-乙基-N2-苯基草酰胺197mg，獲得呈白色粉末的172mg(83.3％)的標(biāo)題化合物。D28＝-56.4°(c0.509，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19(3H，t，J＝7.0Hz)，1.85-1.98(2H，m)，2.25-2.60(5H，m)，2.65-2.97(2H，m)，3.13(3H，s)，3.15-3.50(5H，m)，3.61(3H，s)，3.63-3.78(4H，m)，3.80-3.97(1H，m)，4.10-4.23(1H，m)，6.61(1H，br)，7.18-7.58(11H，m)，8.38(1H，br)，10.25(1H，br).實(shí)施例46(a)N-{2-(S)-(N-甲基-2，2-二苯基乙酰胺基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用實(shí)施例34(b)合成的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺790mg及二苯基乙酰氯1.55g，獲得550mg(47.5％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z784((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.43-1.58(1H，m)，1.80-2.10(2H，m)，2.16-2.60(7H，m)，2.66-2.93(5H，m)，3.02-3.30(5H，m)，3.97(1H，d，J＝17Hz)，4.10-4.40(2H，m)，4.45-4.58(1H，m)，5.21(1H，br)，6.97(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.10-7.40(16H，m).實(shí)施例46(b)N-{2-(S)-(N-甲基-2，2-二苯基乙酰胺基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)42)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N-{2-(S)-(N-甲基-2，2-二苯基乙酰胺基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺500mg，獲得呈淡黃色粉末的434mg(85.2％)的標(biāo)題化合物。D28＝-7.7°(c0.506，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.92-2.02(1H，m)，2.18-2.47(4H，m)，2.57-2.86(3H，m)，2.95-3.22(8H，m)，3.48-3.73(5H，m)，4.09(1H，d，J＝17Hz)，4.21-4.35(1H，m)，4.71(1H，d，J＝17Hz)，5.57(1H，s)，7.10-7.50(17H，m)，10.60(1H，br).實(shí)施例47(a)N-{2-(S)-(N-甲基-2，2-二苯基乙酰胺基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4”-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用實(shí)施例26(i)合成的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺536mg及二苯基乙酰氯1.06g，獲得190mg(26.6％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z779((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.60-1.76(2H，m)，1.87-2.40(7H，m)，2.44-2.58(1H，m)，2.63-2.72(5H，m)，3.03-3.32(5H，m)，3.61(2H，s)，4.20-4.35(1H，m)，4.38-4.50(1H，m)，5.22(1H，s)，6.27(1H，br)，6.97(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.10-7.40(16H，m).實(shí)施例47(b)N-{2-(S)-(N-甲基-2，2-二苯基乙酰胺基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺鹽酸鹽(化合物編號(hào)43)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用N-{2-(S)-(N-甲基-2，2-二苯基乙酰胺基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺190mg，獲得呈白色粉末的136mg(68.3％)的標(biāo)題化合物。D28＝-11.7°(c0.512，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.89(2H，d，J＝14.5Hz)，2.31-2.70(5H，m)，2.98-3.10(1H，m)，3.18(3H，s)，3.20-3.53(6H，m)，3.58-3.75(5H，m)，3.88-4.06(1H，m)，4.26-4.37(1H，m)，5.58(1H，s)，7.11-7.38(15H，m)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.58(1H，d，J＝8.5Hz)，8.36(1H，s)，10.41(1H，br).實(shí)施例48(a)1-{1-(N-甲基-異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-3-二苯基甲基-1-甲基脲的合成將實(shí)施例44(b)合成的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基異丁酰胺157mg溶于四氫呋喃2mL，室溫下加入異氰酸二苯基甲酯109μL，相同溫度下攪拌30分鐘。減壓濃縮反應(yīng)液，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶4→氯仿∶甲醇＝10∶1)精制，獲得205mg(94.3％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z754((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.10(3H，d，J＝7.0Hz)，1.11(3H，d，J＝7.0Hz)，1.62-1.75(2H，m)，1.93-2.30(7H，m)，2.46-2.60(1H，m)，2.65-2.90(6H，m)，3.16(3H，s)，3.62(2H，s)，4.07-4.20(1H，m)，4.24-4.40(1H，m)，4.92(1H，d，J＝7.0Hz)，5.99(1H，d，J＝7.0Hz)，6.27(1H，br)，7.02-7.16(6H，m)，7.20-7.38(11H，m).實(shí)施例48b1-{1-(N-甲基-異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-3-二苯基甲基-1-甲基脲鹽酸鹽(化合物編號(hào)44)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用1-{1-(N-甲基-異丁酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-3-二苯基甲基-1-甲基脲205mg，獲得呈白色粉末的178mg(82.7％)的標(biāo)題化合物。D28＝-22.2°(c0.503，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.01(6H，d，J＝7.0Hz)，1.85-1.97(2H，m)，2.20-2.60(6H，m)，2.72-3.18(7H，m)，3.25-3.50(5H，m)，3.73(2H，s)，3.80-4.00(1H，m)，4.20-4.32(1H，m)，5.82(1H，d，J＝8.0Hz)，7.13-7.38(15H，m)，7.48-7.60(2H，m)，8.35(1H，s)，10.20(1H，br).實(shí)施例49(a)N-{2-(S)-(N-甲基-3，3-二苯基丙酰胺基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基-異丁酰胺的合成與實(shí)施例26(j)同樣，采用實(shí)施例46(e)合成的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基異丁酰胺408mg及3，3-二苯基丙酰氯544mg，獲得417mg(74.3％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z758((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.07(3H，s)，1.09(3H，s)，1.42-1.55(1H，m)，1.76-1.90(1H，m)，1.94-2.06(1H，m)，2.10-2.47(7H，m)，2.54(3H，s)，2.63-2.88(3H，m)，3.00-3.18(5H，m)，3.90-4.10(2H，m)，4.23-4.36(2H，m)，4.62(1H，t，J＝7.5Hz)，6.72(1H，d，J＝8.5Hz)，7.12-7.35(16H，m).實(shí)施例49(b)N-{2-(S)-(N-甲基-3，3-二苯基丙酰胺基)-2-(3，4-二氯苯基)-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基-異丁酰胺氫溴酸鹽(化合物編號(hào)45)的合成將N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-N-甲基異丁酰胺11.0g溶于乙醇50mL，于55℃加入48％氫溴酸2.45g的水溶液50mL。使溫度返回至室溫，加入50％乙醇水溶液100mL，濾取結(jié)晶，使其干燥，獲得8.5g(83％)的呈淡黃色結(jié)晶的標(biāo)題化合物。Mp172.4-173.8℃(dec.)D27＝-23.3°(c0.207，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.98(3H，d，J＝6.0Hz)，0.99(3H，d，J＝6.0Hz)，2.00-2.19(2H，m)，2.22-2.34(2H，m)，2.37-2.45(2H，m)，2.60-2.81(2H，m)，2.98-3.43(11H，m)，3.47-3.57(2H，m)，3.64-3.76(1H，m)，4.10(1H，d，J＝17Hz)，4.17-4.28(1H，m)，4.36(1H，t，J＝7.5Hz)，4.71(1H，d，J＝17Hz)，7.06-7.18(3H，m)，7.22-7.32(9H，m)，7.36-7.43(5H，m)，9.55(1H，br).實(shí)施例50(a)1-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-3-二苯甲基-1-甲基脲的合成與實(shí)施例48(a)同樣，采用實(shí)施例27(e)合成的N-{2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁基}-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺264mg，獲得355mg(98.4％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z780((M+H)+)1H-NMR(270MHz，CDCl3)δppm1.55-1.80(2H，m)，1.93-2.27(7H，m)，2.41-2.57(1H，m)，2.68-2.85(2H，m)，2.89(3H，s)，3.12(3H，s)，3.61(2H，s)，4.34(1H，d，J＝13.5Hz)，4.49(1H，d，J＝13.5Hz)，5.07(1H，d，J＝7.0Hz)，5.99(1H，d，J＝7.0Hz)，6.24(1H，s)，7.03(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.10-7.43(16H，m).實(shí)施例50(b)1-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-3-二苯甲基-1-甲基脲硫酸鹽(化合物編號(hào)46)的合成將1-{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-[3-氧代-3，4-二氫-2H-螺(異喹啉-1，4’-哌啶)-1’-基]丁-2-基}-3-二苯甲基-1-甲基脲8.2g溶于乙醇30mL，在內(nèi)溫30℃下加入濃硫酸1.07g的乙醇10mL溶液。使溫度返回至室溫，加入乙醇∶異丙醚(5∶2)混合溶液30mL，濾取結(jié)晶，使其干燥，獲得呈白色結(jié)晶的標(biāo)題化合物8.12g(88.0％)。Mp185.9-186.0℃(dec.)D28＝-5.9°(c0.209，MeOH)1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.96(2H，d，J＝14Hz)，2.24-2.38(2H，m)，2.41-2.56(2H，m)，2.73(3H，s)，2.85-2.98(1H，m)，3.03-3.16(4H，m)，3.27-3.53(4H，m)，3.63(2H，s)，4.09-4.22(1H，m)，4.38(1H，d，J＝13.5Hz)，5.85(1H，d，J＝7.5Hz)，7.20-7.37(16H，m)，7.56(1H，d，J＝2.0Hz)，7.59(1H，d，J＝8.5Hz)，8.27(1H，s)，9.18(2H，br).實(shí)施例51(a)甲基氨基甲酸苯酯的合成將實(shí)施例29(a)合成的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯-1’-基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺400mg溶于乙酸乙酯4mL，室溫下加入飽和碳酸氫鈉水溶液4mL及氯甲酸苯酯0.26mL，相同溫度下攪拌2小時(shí)后，加入氯甲酸苯酯0.26mL，再攪拌2小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)精制，獲得498mg(94.8％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z503((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.73(1H，dd，J＝6.5，13.5Hz)，2.87(3H，s)，2.92-3.06(1H，m)，3.12-3.36(2H，m)，3.18(3H，s)，3.98-4.17(1H，m)，4.44-4.62(1H，m)，5.04(1H，d，J＝17.0Hz)，5.08(1H，d，J＝10.5Hz)，5.75-5.89(1H，m)，6.90-7.07(2H，m)，7.11(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.13-7.19(1H，m)，7.25-7.38(3H，m)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例51(b)甲基氨基甲酸苯酯的合成氬氣氛下，將[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸苯酯410mg溶于脫水四氫呋喃4mL，冰冷下加入1.06M硼烷四氫呋喃絡(luò)合物四氫呋喃溶液0.80mL，攪拌1小時(shí)。加入水(0.3mL)、3N氫氧化鈉水溶液(0.9mL)及30％過(guò)氧化氫水溶液(0.9mL)，室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)精制，獲得311mg(70.0％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z521((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.05-1.21(1H，m)，1.64-1.78(1H，m)，1.85-1.97(2H，m)，2.17-2.30(1H，m)，2.97(3H，s)，3.20-3.41(2H，m)，3.28(3H，s)，3.48-3.59(1H，m)，3.60-3.69(1H，m)，4.23-4.57(2H，m)，6.88-7.04(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.13-7.20(1H，m)，7.25-7.38(3H，m)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例51(c)甲基氨基甲酸苯酯的合成氬氣氛下，將[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸苯酯100mg溶于脫水二甲亞砜1.0mL，室溫下加入三乙胺0.16mL及吡啶-SO3絡(luò)合物94mg后，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層依次用水和飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮溶劑，獲得115mg的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z519((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.07-2.23(2H，m)，2.28-2.40(1H，m)，2.78-2.90(1H，m)，2.96(3H，s)，3.18-3.39(2H，m)，3.29(3H，s)，4.20-4.53(2H，m)，6.81-7.05(2H，m)，7.11(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.17(1H，t，J＝7.5Hz)，7.24-7.37(3H，m)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，9.65(1H，s).實(shí)施例51(d){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸苯酯的合成將[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸苯酯115mg溶于甲醇1mL，冰冷下加入氰基硼氫化鈉14mg、螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)/(S)-(+)-扁桃酸鹽79mg，然后加入乙酸19μL，返回至室溫后攪拌30分鐘。將反應(yīng)液注入飽和碳酸氫鈉水溶液中，用乙酸乙酯萃取后用飽和食鹽水洗滌，再用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(乙酸乙酯→乙酸乙酯∶甲醇＝10∶1)精制，獲得97mg(69.7％，2步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z724((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.97-1.17(1H，m)，1.51-1.77(2H，m)，1.82-2.09(3H，m)，2.25-2.49(6H，m)，2.80-2.98(2H，m)，3.02(3H，s)，3.17-3.47(2H，m)，3.28(3H，s)，3.99(1H，d，J＝16.5Hz)，4.18-4.38(2H，m)，4.43-4.55(1H，m)，6.87-7.06(1H，m)，7.08-7.19(2H，m)，7.25-7.43(9H，m).實(shí)施例51(e){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)591)的合成將{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸苯酯97mg溶于乙酸乙酯，加入4N鹽酸-1，4-二噁烷0.1mL后，減壓濃縮溶劑。所得殘?jiān)靡颐褳V取，使其干燥，獲得呈白色粉末的標(biāo)題化合物70mg(68.6％)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15-1.43(1H，m)，1.75-1.93(1H，m)，1.95-2.20(3H，m)，2.25(1H，d，J＝14.0Hz)，2.34-2.48(1H，m)，2.73-3.19(8H，m)，3.27(3H，s)，3.47-3.57(1H，m)，3.59-3.88(3H，m)，4.08(1H，d，J＝17.0Hz)，4.13-4.42(2H，m)，4.68(1H，d，J＝17.0Hz)，6.40-6.67(1H，m)，6.93-7.10(1H，m)，7.11-7.22(1H，m)，7.25-7.46(7H，m)，7.52-7.69(2H，m)，10.70(1H，br).實(shí)施例52(a)甲基氨基甲酸4-氯苯酯的合成與實(shí)施例51(a)同樣，采用實(shí)施例4(a)合成的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯-1’-基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺200mg及氯甲酸4-氯苯酯0.29mL，獲得303mg(＞100％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z537((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.74(1H，dd，J＝6.0，13.5Hz)，2.85(3H，s)，2.92-3.33(3H，m)，3.15(3H，s)，3.84-4.06(1H，m)，4.50-4.73(1H，m)，4.98-5.12(2H，m)，5.71-5.88(1H，m)，6.87-7.06(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.21-7.32(2H，m)，7.34(1H，d，J＝2.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例52(b){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸4-氯苯酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸4-氯苯酯296mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-氯苯酯180mg。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-氯苯酯174mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-氯苯酯167mg。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-氯苯酯167mg，獲得呈白色粉末的136mg(36.3％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z760((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.00-1.17(1H，m)，1.52-1.71(2H，m)，1.82-2.08(3H，m)，2.25-2.47(6H，m)，2.82-3.09(2H，m)，2.98(3H，s)，3.17-3.43(2Hm)，3.25(3H，s)，3.99(1H，d，J＝16.5Hz)，4.20-4.52(3H，m)，6.83-7.02(1H，br)，7.10(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.20-7.36(8H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例52(c){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸4-氯苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)633)的合成與實(shí)施例51(e)同樣，采用{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸4-氯苯酯136mg，獲得呈白色粉末的80mg(56.2％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.21-1.47(1H，m)，1.76-1.91(1H，m)，1.94-2.19(3H，m)，2.25(1H，d，J＝14.0Hz)，2.35-2.48(1H，m)，2.77-3.18(8H，m)，3.25(3H，s)，3.47-3.55(1H，m)，3.59-3.87(3H，m)，4.04-4.53(3H，m)，4.68(1H，d，J＝17.0Hz)，6.51-6.73(1H，m)，7.03-7.17(1H，m)，7.29-7.46(7H，m)，7.55-7.67(2H，m)，10.73(1H，br).實(shí)施例53(a)甲基氨基甲酸3-氟苯酯的合成與實(shí)施例51(a)同樣，采用實(shí)施例4(a)合成的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(甲基氨基)-4-戊烯-1’-基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺200mg及氯甲酸3-氟苯酯873mg，獲得256mg(94.1％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z521((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.75(1H，dd，J＝6.0，13.5Hz)，2.85(3H，s)，2.92-3.05(1H，m)，3.09-3.32(2H，m)，3.16(3H，s)，3.90-4.07(1H，m)，4.52-4.72(1H，m)，5.05(1H，d，J＝17.0Hz)，5.09(1H，d，J＝10.0Hz)，5.72-5.89(1H，m)，6.68-6.95(3H，m)，7.11(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.22-7.31(1H，m)，7.35(1H，d，J＝2.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例53(b){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸3-氟苯酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-0(S)-(3，4-二氯苯基)(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸3-氟苯酯236mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸3-氟苯酯110mg。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸3-氟苯酯105mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸3-氟苯酯117mg。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸3-氟苯酯114mg，獲得呈白色粉末的102mg(36.6％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z742((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.97-1.18(1H，m)，1.53-2.09(5H，m)，2.25-2.48(6H，m)，2.80-3.09(2H，m)，2.99(3H，s)，3.14-3.44(2H，m)，3.26(3H，s)，3.99(1H，d，J＝16.5Hz)，4.20-4.57(3H，m)，6.66-6.92(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.20-7.37(7H，m)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例53(c){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸3-氟苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)634)的合成與實(shí)施例51(e)同樣，采用{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸3-氟苯酯102mg，獲得呈白色粉末的84mg(78.7％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.21-1.44(1H，m)，1.76-1.91(1H，m)，1.93-2.20(3H，m)，2.25(1H，d，J＝14.0Hz)，2.34-2.47(1H，m)，2.78-3.18(8H，m)，3.25(3H，s)，3.47-3.89(4H，m)，4.03-4.50(3H，m)，4.68(1H，d，J＝17.0Hz)，6.38-6.64(1H，m)，6.86-7.11(2H，m)，7.28-7.47(6H，m)，7.53-7.69(2H，m)，10.72(1H，br).實(shí)施例54(a)甲基氨基甲酸2-甲氧基苯酯的合成與實(shí)施例51(a)同樣，采用實(shí)施例29(a)合成的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯-1’-基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺200mg及氯甲酸2-甲氧基苯酯933mg，獲得264mg(94.8％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z533((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.68(1H，dd，J＝7.0，13.5Hz)，2.90(1H，dd，J＝7.0，13.5Hz)，2.97(3H，s)，3.18-3.39(2H，m)，3.25(3H，s)，3.78(3H，s)，4.24-4.47(2H，m)，4.98(1H，d，J＝17.0Hz)，5.03(1H，d，J＝10.0Hz)，5.72-5.86(1H，m)，6.82-6.99(3H，m)，7.07-7.17(2H，m)，7.35(1H，d，J＝2.0Hz)，7.38(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例54(b){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸2-甲氧基苯酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸2-甲氧基苯酯258mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸2-甲氧基苯酯178mg。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸2-甲氧基苯酯170mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸2-甲氧基苯酯193mg。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸2-甲氧基苯酯193mg，獲得呈白色粉末的170mg(51.6％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z754((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.89-1.12(1H，m)，1.58(1H，dd，J＝1.5，15.0Hz)，1.64-1.80(1H，m)，1.82-2.02(3H，m)，2.24-2.49(6H，m)，2.82-2.98(2H，m)，3.08(3H，s)，3.31(3H，s)，3.18-3.49(2H，m)，3.76(3H，s)，3.98(1H，d，J＝16.5Hz)，4.07-4.22(1H，m)，4.31(1H，d，J＝16.5Hz)，4.53-4.78(1H，m)，6.81-6.92(2H，m)，7.07-7.16(2H，m)，7.25-7.40(7H，m).實(shí)施例54(c){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸2-甲氧基苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)636)的合成與實(shí)施例51(e)同樣，采用{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸2-甲氧基苯酯179mg，獲得呈白色粉末的114mg(60.8％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.13-1.44(1H，m)，1.78-2.16(4H，m)，2.24(1H，d，J＝14.0Hz)，2.34-2.48(1H，m)，2.80-3.18(8H，m)，3.30(3H，s)，3.45-3.55(1H，m)，3.57(3H，s)，3.60-3.92(3H，m)，3.97-4.17(2H，m)，4.31-4.49(1H，m)，4.68(1H，d，J＝17.0Hz)，6.79-7.09(3H，m)，7.11-7.20(1H，m)，7.29-7.46(5H，m)，7.52-7.66(2H，m)，10.55(1H，br).實(shí)施例55(a)甲基氨基甲酸3-甲氧基苯酯的合成與實(shí)施例51(a)同樣，采用實(shí)施例4(a)合成的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯-1’-基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺200mg及氯甲酸3-甲氧基苯酯933mg，獲得263mg(94.5％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z533((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.66-2.79(1H，m)，2.89(3H，s)，2.92-3.05(1H，m)，3.10-3.37(2H，m)，3.18(3H，s)，3.75(3H，s)，3.96-4.19(1H，m)，4.40-4.69(1H，m)，5.04(1H，d，J＝17.0Hz)，5.08(1H，d，J＝10.5Hz)，5.72-5.88(1H，m)，6.45-6.67(2H，m)，6.71(1H，d，J＝7.5Hz)，7.11(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.15-7.25(1H，m)，7.33-7.39(1H，m)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例55(b){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸3-甲氧基苯酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)(4-戊烯-2-基)]甲基氨基甲酸3-甲氧基苯酯256mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸3-甲氧基苯酯167mg。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸3-甲氧基苯酯160mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸3-甲氧基苯酯135mg。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸3-甲氧基苯酯135mg，獲得呈白色粉末的84mg(24.3％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z754((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.94-1.14(1H，m)，1.58(1H，dd，J＝2.0，15.0Hz)，1.63-1.76(1H，m)，1.83-2.06(3H，m)，2.23-2.47(6H，m)，2.82-2.97(2H，m)，3.02(3H，s)，3.15-3.46(2H，m)，3.27(3H，s)，3.73(3H，s)，3.99(1H，d，J＝16.5Hz)，4.20-4.37(2H，m)，4.40-4.63(1H，m)，6.46-6.62(1H，m)，6.67-6.74(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.14-7.23(1H，m)，7.25-7.38(6H，m)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例55(c){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸3-甲氧基苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)637)的合成與實(shí)施例51(e)同樣，采用{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸3-甲氧基苯酯84mg，獲得呈白色粉末的70mg(79.7％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.17-1.43(1H，m)，1.77-2.19(4H，m)，2.25(1H，d，J＝14.0Hz)，2.32-2.47(1H，m)，2.78-3.18(8H，m)，3.25(3H，s)，3.46-3.88(7H，m)，4.02-4.45(3H，m)，4.68(1H，d，J＝17.0Hz)，6.12-6.33(1H，m)，6.51-6.82(2H，m)，7.13-7.26(1H，m)，7.38-7.46(5H，m)，7.53-7.73(2H，m)，10.61(1H，br).實(shí)施例56(a)甲基氨基甲酸2-氟苯酯的合成與實(shí)施例51(a)同樣，采用實(shí)施例4(a)合成的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(甲基氨基)-4-戊烯-1’-基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺200mg及氯甲酸2-氟苯酯873mg，獲得286mg(＞100％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z521((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.72(1H，dd，J＝6.5，13.5Hz)，2.87-3.04(1H，m)，2.93(3H，s)，3.10-3.40(2H，m)，3.22(3H，s)，4.16-4.50(2H，m)，5.00(1H，dd，J＝1.5，17.0Hz)，5.05(1H，dd，J＝1.5，10.5Hz)，5.69-5.84(1H，m)，7.01-7.19(5H，m)，7.33(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz)實(shí)施例56(b){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸2-氟苯酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸2-氟苯酯278mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸2-氟苯酯130mg。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸2-氟苯酯123mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸2-氟苯酯122mg。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸2-氟苯酯122mg，獲得呈白色粉末的101mg(26.1％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z742((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.92-1.11(1H，m)，1.52-1.77(2H，m)，1.82-2.06(3H，m)，2.24-2.49(6H，m)，2.82-2.97(2H，m)，3.05(3H，s)，3.17-3.48(2H，m)，3.31(3H，s)，3.98(1H，d，J＝16.5Hz)，4.08-4.25(1H，m)，4.31(1H，d，J＝16.5Hz)，4.52-4.70(1H，m)，7.01-7.20(4H，m)，7.25-7.36(6H，m)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例56(c){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸2-氟苯酯鹽酸鹽(化合物638)的合成與實(shí)施例51(e)同樣，采用{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸2-氟苯酯101mg，獲得呈白色粉末的73mg(68.9％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16-1.40(1H，m)，1.78-1.92(1H，m)，1.96-2.19(3H，m)，2.25(1H，d，J＝14.5Hz)，2.33-2.47(1H，m)，2.78-3.19(8H，m)，3.32(3H，s)，3.46-3.91(4H，m)，4.02-4.40(3H，m)，4.69(1H，d，J＝17.0Hz)，7.07-7.45(9H，m)，7.53-7.67(2H，m)，10.58(1H，br).實(shí)施例57(a)甲基氨基甲酸4-氟苯酯的合成與實(shí)施例51(a)同樣，采用實(shí)施例29(a)合成的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(甲基氨基)-4-戊烯-1’-基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺200mg及氯甲酸4-氟苯酯873mg，獲得271mg(99.6％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z521((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.74(1H，dd，J＝6.5，13.5Hz)，2.85(3H，s)，2.93-3.05(1H，m)，3.09-3.33(2H，m)，3.16(3H，s)，3.88-4.08(1H，m)，4.49-4.70(1H，m)，5.04(1H，d，J＝17.0Hz)，5.09(1H，d，J＝10.5Hz)，5.72-5.87(1H，m)，6.90-7.06(4H，m)，7.11(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝2.5Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例57(b){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸4-氟苯酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸4-氟苯酯238mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-氟苯酯91mg。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-氟苯酯85mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-氟苯酯96mg。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-氟苯酯96mg，獲得呈白色粉末的58mg(16.6％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z742((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.98-1.18(1H，m)，1.52-1.76(2H，m)，1.83-2.08(3H，m)，2.26-2.48(6H，m)，2.82-3.11(2H，m)，2.99(3H，s)，3.16-3.47(2H，m)，3.26(3H，s)，3.99(1H，d，J＝16.5Hz)，4.23-4.56(3H，m)，6.90-7.03(3H，m)，7.10(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.25-7.36(6H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例57(c){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸4-氟苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)639)的合成與實(shí)施例51(c)同樣，采用{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸4-氟苯酯58mg，獲得呈白色粉末的41mg(67.5％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.18-1.42(1H，m)，1.76-1.90(1H，m)，1.95-2.17(3H，m)，2.25(1H，d，J＝14.0Hz)，2.31-2.46(1H，m)，2.79-3.18(8H，m)，3.26(3H，s)，3.48-3.88(4H，m)，4.03-4.42(3H，m)，4.68(1H，d，J＝17.0Hz)，6.48-6.69(1H，m)，7.01-7.22(3H，m)，7.26(1H，d，J＝6.5Hz)，7.29-7.45(4H，m)，7.53-7.67(2H，m)，10.59(1H，br).實(shí)施例58(a)甲基氨基甲酸4-甲氧基苯酯的合成與實(shí)施例51(a)同樣，采用實(shí)施例4(a)合成的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(甲基氨基)-4-戊烯-1’-基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺200mg及氯甲酸4-甲氧基苯酯0.31mL，獲得190mg(68.2％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z533((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.72(1H，dd，J＝6.5，13.5Hz)，2.86(3H，s)，2.92-3.04(1H，m)，3.08-3.36(2H，m)，3.17(3H，s)，3.75(3H，s)，3.97-4.18(1H，m)，4.40-4.64(1H，m)，5.02(1H，d，J＝17.0Hz)，5.07(1H，d，J＝10.5Hz)，5.72-5.89(1H，m)，6.69-6.99(4H，m)，7.10(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例58(b){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸4-甲氧基苯酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸4-甲氧基苯酯190mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-甲氧基苯酯109mg。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-甲氧基苯酯106mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-甲氧基苯酯150mg。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-甲氧基苯酯150mg，獲得呈白色粉末的105mg(39.8％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z754((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.96-1.18(1H，m)，1.53-1.79(2H，m)，1.83-2.08(3H，m)，2.24-2.48(6H，m)，2.82-3.08(2H，m)，3.01(3H，s)，3.16-3.46(2H，m)，3.26(3H，s)，3.75(3H，s)，3.99(1H，d，J＝16.5Hz)，4.17-4.37(2H，m)，4.41-4.51(1H，m)，6.74-6.98(3H，m)，7.10(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.25-7.37(6H，m)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例58(c){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸4-甲氧基苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)640)的合成與實(shí)施例51(e)同樣，采用{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸4-甲氧基苯酯105mg，獲得呈白色粉末的62mg(56.4％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.15-1.47(1H，m)，1.77-1.92(1H，m)，1.94-2.20(3H，m)，2.25(1H，d，J＝13.0Hz)，2.39-2.48(1H，m)，2.78-3.16(8H，m)，3.26(3H，s)，3.45-3.55(1H，m)，3.61-3.89(3H，m)，3.70(3H，s)，4.04-4.38(3H，m)，4.68(1H，d，J＝17.0Hz)，6.32-6.60(1H，m)，6.74-7.08(3H，m)，7.28-7.46(5H，m)，7.51-7.68(2H，m)，10.88(1H，br).實(shí)施例59(a)甲基氨基甲酸4-甲苯酯的合成與實(shí)施例51(a)同樣，采用實(shí)施例4(a)合成的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯-1’-基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺200mg及氯甲酸4-甲苯酯174mg，獲得260mg(96.3％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z517((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.29(3H，s)，2.72(1H，dd，J＝6.5，13.5Hz)，2.87(3H，s)，2.91-3.04(1H，m)，3.08-3.36(2H，m)，3.17(3H，s)，3.98-4.22(1H，m)，4.38-4.62(1H，m)，4.97-5.10(2H，m)，5.73-5.88(1H，m)，6.76-6.98(2H，m)，7.04-7.16(3H，m)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.40(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例59(b){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸4-甲苯酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸4-甲苯酯250mg，獲得{[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基]戊-2-基}甲基氨基甲酸4-甲苯酯160mg。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-甲苯酯154mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-甲苯酯185mg。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸4-甲苯酯185mg，獲得呈白色粉末的131mg(36.9％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z738((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.95-1.13(1H，m)，1.54-1.76(2H，m)，1.82-2.06(3H，m)，2.22-2.48(6H，m)，2.28(3H，s)，2.80-2.97(2H，m)，3.01(3H，s)，3.15-3.45(2H，m)，3.27(3H，s)，3.99(1H，d，J＝16.5Hz)，4.16-4.37(2H，m)，4.42-4.61(1H，br)，6.73-6.93(1H，m)，7.03-7.14(3H，m)，7.25-7.36(6H，m)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)實(shí)施例59(c){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸4-甲苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)652)的合成與實(shí)施例51(e)同樣，采用{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸4-甲苯酯131mg，獲得呈白色粉末的77mg(56.1％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.16-1.42(1H，m)，1.76-2.30(5H，m)，2.24(3H，s)，2.35-2.48(1H，m)，2.77-3.18(8H，m)，3.26(3H，s)，3.46-3.89(4H，m)，4.08(1H，d，J＝17.0Hz)，4.14-4.36(2H，m)，4.68(1H，d，J＝17.0Hz)，6.31-6.55(1H，m)，6.83-6.99(1H，m)，7.02-7.19(2H，m)，7.30-7.45(5H，m)，7.53-7.67(2H，m)，10.69(1H，br).實(shí)施例60(a)甲基氨基甲酸2，3-二氯苯酯的合成與實(shí)施例51(a)同樣，采用實(shí)施例29(a)合成的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯-1’-基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺200mg及氯甲酸2，3-二氯苯酯588mg，獲得300mg(100％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z571((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.73(1H，dd，J＝6.5，14.0Hz)，2.88(3H，s)，2.90(1H，dd，J＝7.5，14.0Hz)，3.15-3.46(2H，m)，3.23(3H，s)，4.03-4.17(1H，m)，4.50(1H，d，J＝13.5Hz)，4.99-5.12(2H，m)，5.74-5.89(1H，m)，6.97-7.07(1H，m)，7.11(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.14-7.22(1H，m)，7.31(1H，d，J＝8.0Hz)，7.36(1H，d，J＝2.0Hz)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例60(b){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸2，3-二氯苯酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸2，3-二氯苯酯290mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸2，3-二氯苯酯130mg。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸2，3-二氯苯酯123mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸2，3-二氯苯酯126mg。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸2，3-二氯苯酯126mg，獲得呈白色粉末的124mg(32.6％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z792((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.01-1.20(1H，m)，1.53-1.75(2H，m)，1.82-2.07(3H，m)，2.25-2.48(6H，m)，2.82-3.07(2H，m)，3.00(3H，s)，3.16-3.43(2H，m)，3.32(3H，s)，3.99(1H，d，J＝16.5Hz)，4.18-4.58(3H，m)，6.92-7.04(1H，m)，7.08-7.21(2H，m)，7.25-7.43(7H，m).實(shí)施例60(c){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸2，3-二氯苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)653)的合成與實(shí)施例51(e)同樣，采用{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸2，3-二氯苯酯124mg，獲得呈白色粉末的89mg(56.1％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.25-1.48(1H，m)，1.78-2.32(5H，m)，2.40-2.49(1H，m)，2.76-3.17(8H，m)，3.24-3.55(4H，m)，3.62-3.88(3H，m)，4.04-4.40(3H，m)，4.69(1H，d，J＝17.0Hz)，7.24-7.45(7H，m)，7.47-7.66(3H，m)，10.84(1H，br).實(shí)施例61(a)甲基氨基甲酸3，4-二氯苯酯的合成與實(shí)施例51(a)同樣，采用實(shí)施例29(a)合成的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯-1’-基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺200mg及氯甲酸3，4-二氯苯酯588mg，獲得271mg(90.7％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z571((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.70-2.81(1H，m)，2.84(3H，s)，2.92-3.33(3H，m)，3.12(3H，s)，3.77-3.96(1H，m)，4.60-4.79(1H，m)，5.06(1H，d，J＝17.0Hz)，5.10(1H，d，J＝10.5Hz)，5.69-5.88(1H，m)，6.85-7.00(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.14-7.25(1H，m)，7.32-7.46(3H，m).實(shí)施例61(b){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸3，4-二氯苯酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸3，4-二氯苯酯260mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸3，4-二氯苯酯102mg。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸3，4-二氯苯酯96mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸3，4-二氯苯酯99mg。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸3，4-二氯苯酯99mg，獲得呈白色粉末的99mg(29.2％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z792((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.02-1.19(1H，m)，1.52-1.75(2H，m)，1.83-2.10(3H，m)，2.27-2.48(6H，m)，2.79-3.07(2H，m)，2.98(3H，s)，3.14-3.42(2H，m)，3.23(3H，s)，3.99(1H，d，J＝16.5Hz)，4.22-4.48(3H，m)，6.82-6.96(1H，m)，7.06-7.20(2H，m)，7.24-7.45(7H，m).實(shí)施例61(c){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸3，4-二氯苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)654)的合成與實(shí)施例51(c)同樣，采用{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸3，4-二氯苯酯99mg，獲得呈白色粉末的62mg(59.9％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.27-1.47(1H，m)，1.75-1.90(1H，m)，1.95-2.20(3H，m)，2.26(1H，d，J＝13.5Hz)，2.39-2.50(1H，m)，2.80-3.18(8H，m)，3.24(3H，s)，3.46-3.55(1H，m)，3.60-3.88(3H，m)，3.97-4.14(2H，m)，4.40-4.57(1H，m)，4.68(1H，d，J＝17.0Hz)，7.07-7.21(1H，m)，7.30-7.69(9H，m)，10.97(1H，br).實(shí)施例62(a)甲基氨基甲酸3，4-二氟苯酯的合成與實(shí)施例51(a)同樣，采用實(shí)施例4(a)合成的N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基-4-戊烯-1’-基]-3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺200mg及氯甲酸3，4-二氟苯酯502mg，獲得267mg(94.9％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z539((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.68-2.81(1H，m)，2.85(3H，s)，2.91-3.34(3H，m)，3.13(3H，s)，3.76-3.96(1H，m)，4.60-4.80(1H，m)，5.06(1H，d，J＝17.0Hz)，5.10(1H，d，J＝10.5Hz)，5.70-5.86(1H，m)，6.70-6.99(2H，m)，7.03-7.15(2H，m)，7.34(1H，d，J＝2.0Hz)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例62(b){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸3，4-二氟苯酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸3，4-二氟苯酯255mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸3，4-二氟苯酯119mg。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸3，4-二氟苯酯110mg，獲得[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸3，4-二氟苯酯113mg。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸3，4-二氟苯酯113mg，獲得呈白色粉末的128mg(38.5％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z760((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.02-1.17(1H，m)，1.52-1.69(2H，m)，1.84-2.10(3H，m)，2.27-2.47(6H，m)，2.82-3.05(2H，m)，2.98(3H，s)，3.15-3.43(2H，m)，3.24(3H，s)，3.99(1H，d，J＝16.5Hz)，4.23-4.46(3H，m)，6.70-6.96(2H，m)，7.03-7.14(2H，m)，7.25-7.36(5H，m)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例62(c){1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸3，4-二氟苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)655)的合成與實(shí)施例51(e)同樣，采用{1-(3，3，3-三氟-N-甲基丙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸3，4-二氟苯酯128mg，獲得呈白色粉末的78mg(58.2％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.23-1.47(1H，m)，1.77-1.90(1H，m)，1.95-2.21(3H，m)，2.26(1H，d，J＝13.5Hz)，2.39-2.50(1H，m)，2.81-3.17(8H，m)，3.24(3H，s)，3.45-3.86(4H，m)，4.00-4.14(2H，m)，4.36-4.55(1H，m)，4.69(1H，d，J＝17.0Hz)，6.90-7.02(1H，m)，7.27-7.47(7H，m)，7.52-7.69(2H，m)，10.93(1H，br).實(shí)施例63(a)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(甲基氨基)-4-戊烯基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺的合成與實(shí)施例29(a)同樣，采用實(shí)施例27(a)合成的[1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯5.0g，獲得3.59g(90.9％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z369((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.22(3H，s)，2.62-2.74(2H，m)，2.72(3H，s)，3.51(1H，d，J＝14.0Hz)，3.74(1H，d，J＝14.0Hz)，5.19-5.28(2H，m)，5.73-5.86(1H，m)，7.34(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.43(1H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例63(b)甲基氨基甲酸苯酯的合成與實(shí)施例51(a)同樣，采用N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(甲基氨基)-4-戊烯-1’-基]-2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺200mg及氯甲酸苯酯0.29mL，獲得303mg(＞100％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z537((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.75(1H，dd，J＝6.5，14.0Hz)，2.94(1H，dd，J＝7.5，14.0Hz)，3.02(3H，s)，3.20(3H，s)，4.13-4.28(1H，m)，4.46-4.67(1H，m)，5.02-5.16(2H，m)，5.67-5.80(1H，m)，6.93-7.08(2H，m)，7.10(1H，dd，J＝2.5，8.5Hz)，7.14-7.20(1H，m)，7.27-7.37(3H，m)，7.42(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例63(c){1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸苯酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸苯酯296mg，獲得[1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸苯酯180mg。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸苯酯174mg，獲得[1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸苯酯167mg。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸苯酯167mg，獲得呈白色粉末的136mg(36.3％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z710((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.97-1.14(1H，m)，1.53-1.76(2H，m)，1.87-2.02(3H，m)，2.25-2.48(6H，m)，2.80-2.98(2H，m)，3.14(3H，s)，3.30(3H，s)，4.00(1H，d，J＝16.5Hz)，4.25-4.42(2H，m)，4.47-4.61(1H，m)，6.86-7.03(1H，m)，7.10(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.18(1H，t，J＝7.5Hz)，7.25-7.37(8H，m)，7.41(1H，d，J＝8.5Hz).實(shí)施例63(d){1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)642)的合成與實(shí)施例51(e)同樣，采用{1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸苯酯136mg，獲得呈白色粉末的80mg(56.2％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.22-1.48(1H，m)，1.70-1.90(1H，m)，1.95-2.22(3H，m)，2.26(1H，d，J＝14.5Hz)，2.34-2.47(1H，m)，2.83-3.20(8H，m)，3.24(3H，s)，3.47-3.68(2H，m)，4.08(1H，d，J＝17.0Hz)，4.22-4.57(2H，m)，4.68(1H，d，J＝17.0Hz)，6.44-6.74(1H，m)，6.95-7.23(2H，m)，7.26-7.47(7H，m)，7.56-7.72(2H，m)，10.77(1H，br).實(shí)施例64(a)甲基氨基甲酸苯酯的合成然后，與實(shí)施例26(h)同樣，采用實(shí)施例63(c)合成的[1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸苯酯120mg及4-苯基哌啶-4-羧酰胺62mg，獲得呈白色粉末的70mg(67.8％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z693((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.95-1.10(1H，m)，1.50-1.65(1H，m)，1.85-2.10(4H，m)，2.25-2.58(8H，m)，3.12(3H，s)，3.25(3H，s)，4.22-4.58(2H，m)，5.25(2H，br)，6.91-7.43(13H，m).實(shí)施例64(b)甲基氨基甲酸苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)578)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用[1-(2，2，2-三氟-N-甲基乙酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-(4-氨基甲?；?4-苯基哌啶-1’-基)戊-2-基]甲基氨基甲酸苯酯136mg，獲得呈白色粉末的80mg(56.2％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.25-1.37(1H，m)，1.60-1.82(1H，m)，1.95-2.13(3H，m)，2.58-3.13(9H，m)，3.21(3H，s)，3.36(3H，s)，3.45-3.58(1H，m)，4.05-4.57(3H，m)，6.90-7.50(11H，m)，7.58-7.70(2H，m)，9.95(1H，br).實(shí)施例65(a)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成將實(shí)施例26(d)合成的[1-甲基氨基-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯500mg溶于乙酸乙酯5mL，冰冷下加入碳酸氫鈉225mg及水2.5mL，然后加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯309mg，相同溫度下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取，再用飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝7∶1～4∶1～2∶1～1∶1)精制，獲得715mg(93.8％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z567((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.22(9H，s)，2.65-2.80(4H，m)，2.95-3.05(1H，m)，3.17(3H，s)，3.86(3H，s)，3.88(6H，s)，4.20-4.48(2H，m)，4.97-5.10(2H，m)，5.80-5.94(1H，m)，6.60(2H，s)，7.10-7.18(1H，m)，7.34-7.44(2H，m).實(shí)施例65(b)N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(甲基氨基)-4-戊烯-1’-基]-3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺的合成與實(shí)施例29(a)同樣，采用[1-(3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯232mg，獲得171mg(89.5％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z467((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.71(1H，br)，2.28(3H，s)，2.60(3H，s)，2.68-2.82(2H，m)，3.68(1H，d，J＝14.5Hz)，3.83(3H，s)，3.84(6H，s)，3.80-3.90(1H，m)，5.18-5.28(2H，m)，5.77-5.90(1H，m)，6.37(2H，s)，7.40-7.48(2H，m)，7.75-7.82(1H，m).實(shí)施例65(c)甲基氨基甲酸苯酯的合成與實(shí)施例51(a)同樣，采用N-[2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(甲基氨基)-4-戊烯-1’-基]-3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺171mg及氯甲酸苯酯174mg，獲得170mg(78.2％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z587((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm2.80-2.98(4H，m)，3.14(3H，s)，3.28-3.40(1H，m)，3.77(6H，s)，3.86(3H，s)，3.95-4.09(1H，m)，4.68-4.82(1H，m)，5.05-5.17(2H，m)，5.70-5.88(1H，m)，6.61(2H，s)，6.87-7.03(1H，m)，7.13-7.18(1H，m)，7.22-7.33(4H，m)，7.43-7.52(2H，m).實(shí)施例65(d){1-(3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸苯酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸苯酯170mg，獲得[1-(3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸苯酯77mg。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸苯酯77mg，獲得[1-(3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸苯酯87mg。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸苯酯87mg，獲得呈白色粉末的70mg(29.8％，4步驟)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z808((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.27-1.30(1H，m)，1.51-1.60(1H，m)，1.65-1.82(1H，m)，1.87-2.12(2H，m)，2.25-2.47(7H，m)，2.80-3.00(5H，m)，3.26(3H，s)，3.81(6H，s)，3.86(3H，s)，3.98(1H，d，J＝16.5Hz)，4.07-4.17(1H，m)，4.30(1H，d，J＝16.5Hz)，4.36-4.58(1H，m)，6.64(2H，s)，6.85-7.05(2H，m)，7.13-7.19(1H，m)，7.21-7.35(7H，m)，7.43-7.48(2H，m).實(shí)施例65(e){1-(3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸苯酯鹽酸鹽(化合物編號(hào)589)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用{1-(3，4，5-三甲氧基-N-甲基苯甲酰胺基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸苯酯70mg，獲得呈白色粉末的50mg(68.4％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.80-2.00(2H，m)，2.13-2.27(2H，m)，2.32-2.48(2H，m)，2.58-2.97(3H，m)，3.01-3.20(4H，m)，3.28-3.42(6H，m)，3.54-3.72(4H，m)，3.81(6H，s)，4.06(1H，d，J＝17.0Hz)，4.12-4.60(2H，m)，4.65(1H，d，J＝17.0Hz)，6.73(2H，s)，6.90-7.85(12H，m)，10.58(1H，br).實(shí)施例66(a)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(N-甲基氨基)-4-戊烯的合成在氬氣氛下，于冰冷下在氫化鈉1.5g的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺50mL懸浮液中加入2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-甲基氨基)-4-戊烯-1-醇8.5g的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺50mL溶液，室溫下攪拌1小時(shí)。冰冷下加入3，4，5-三甲氧基苯甲基氯7.8g的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺30mL溶液，室溫下攪拌一晚。將反應(yīng)液注入冰水中，用乙醚萃取，依次用水和飽和食鹽水洗滌后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮溶劑，所得殘?jiān)霉枘z柱色譜法(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1～2∶1→乙酸乙酯)精制，獲得11.8g(81.8％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z440((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.58(1H，br)，2.17(3H，s)，2.45-2.62(2H，m)，3.59(1H，d，J＝17.0Hz)，3.61(1H，d，J＝17.0Hz)，3.83(6H，s)，3.84(3H，s)，4.43(1H，d，J＝18.0Hz)，4.46(1H，d，J＝18.0Hz)，5.01-5.09(2H，m)，5.53-5.66(1H，m)，6.47(2H，s)，7.26(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.53(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例66(b)甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例26(a)相同，采用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(N-甲基氨基)-4-戊烯11.8g，獲得9.98g(69.2％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z540((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.18(9H，brs)，2.78(1H，dd，J＝7.0，13.0Hz)，3.10(3H，s)，3.16(1H，dd，J＝7.0，13.0Hz)，3.72-3.87(2H，m)，3.80(6H，s)，3.83(3H，s)，4.33(1H，d，J＝12.0Hz)，4.38(1H，d，J＝12.0Hz)，5.07-5.15(2H，m)，5.63-5.76(1H，m)，6.35(2H，s)，7.09(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.32-7.37(2H，m).實(shí)施例66(c){1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯的合成與實(shí)施例51(b)同樣，采用[1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-4-戊烯-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯2.17g，獲得[1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯1.25g(56.0％)。然后，與實(shí)施例51(c)同樣，采用[1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-羥基-戊-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯1.25g，獲得[1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯1.0g(78.1％)。接著，與實(shí)施例51(d)同樣，采用[1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-氧代-戊-2-基]甲基氨基甲酸叔丁酯1.0g，獲得1.62g(＞100％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z761((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.90(9H，brs)，1.60-1.72(4H，m)，1.92-2.08(2H，m)，2.30-2.50(6H，m)，2.82-2.90(1H，m)，2.95-3.02(1H，m)，3.13(3H，s)，3.81(6H，s)，3.82(3H，s)，3.83-3.90(2H，m)，4.01(1H，d，J＝17.0Hz)，4.33(1H，d，J＝17.0Hz)，4.35-4.38(2H，m)，6.37(2H，s)，7.10(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.25-7.37(6H，m)實(shí)施例66(d)1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(N-甲基氨基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊烷的合成與實(shí)施例26(i)同樣，采用{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}甲基氨基甲酸叔丁酯1.62g，獲得1.14g(95.7％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z661((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.32-1.83(6H，m)，1.90-2.02(1H，m)，2.19(3H，s)，2.27-2.46(6H，m)，2.76-2.98(2H，m)，3.59-3.69(2H，m)，3.83(6H，s)，3.84(3H，s)，4.00(1H，d，J＝17.0Hz)，4.32(1H，d，J＝17.0Hz)，4.44(1H，d，J＝12.0Hz)，4.48(1H，d，J＝12.0Hz)，6.46(2H，s)，7.24-7.36(5H，m)，7.39(1H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例66(e)1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-環(huán)己基-1-甲基脲的合成與實(shí)施例48(a)同樣，采用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(N-甲基氨基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊烷50mg及異氰酸環(huán)己酯50μL，獲得55mg(92.5％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z786((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm0.78-0.94(2H，m)，1.02-1.44(4H，m)，1.47-1.78(5H，m)，1.88-2.12(3H，m)，2.15-2.24(1H，m)，2.28-2.45(6H，m)，2.78-2.86(1H，m)，2.90-2.98(4H，m)，3.42-3.52(2H，m)，3.82(6H，s)，3.82(3H，s)，3.94-4.04(3H，m)，4.30-4.44(3H，m)，4.58(1H，d，J＝7.5Hz)，6.39(2H，s)，7.17(1H，dd，J＝2.0，8.0Hz)，7.27-7.35(4H，m)，7.37(1H，d，J＝8.5Hz)，7.42(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例66(f)1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-環(huán)己基-1-甲基脲鹽酸鹽(化合物編號(hào)599)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-環(huán)己基-1-甲基脲55mg，獲得呈白色粉末的45mg(78.1％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.98-1.32(7H，m)，1.47-1.80(7H，m)，1.92-2.02(1H，m)，2.08-2.42(4H，m)，2.81-2.93(1H，m)，2.97(3H，s)，3.02-3.40(5H，m)，3.60(3H，s)，3.71(6H，s)，3.84(1H，d，J＝10.0Hz)，3.96(1H，d，J＝10.0Hz)，4.09(1H，d，J＝17.0Hz)，4.32-4.42(2H，m)，4.66(1H，d，J＝17.0Hz)，6.00-6.10(1H，m)，6.45(2H，s)，7.24(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.30-7.50(5H，m)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，10.78(1H，br).實(shí)施例67(a)1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲的合成與實(shí)施例48(a)同樣，采用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(N-甲基氨基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊烷50mg及異氰酸3-氟苯酯50μL，獲得50mg(82.8％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z798((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.42(2H，m)，1.52-1.62(1H，m)，1.88-1.98(1H，m)，2.03-2.12(2H，m)，2.25-2.44(6H，m)，2.71-2.79(1H，m)，2.86-2.94(1H，m)，3.08(3H，s)，3.78(6H，s)，3.83(3H，s)，3.99(1H，d，J＝6.5Hz)，4.00(1H，d，J＝17.0Hz)，4.08-4.17(1H，m)，4.32(1H，d，J＝17.0Hz)，4.52(2H，s)，6.47(2H，s)，6.50(1H，dd，J＝1.5，8.0Hz)，6.59(1H，dt，J＝1.5，8.0Hz)，6.92(1H，dt，J＝1.5，8.0Hz)，6.99-7.06(1H，m)，7.20(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.24-7.36(5H，m)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.49-7.51(1H，m).實(shí)施例67(b)1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲鹽酸鹽(化合物編號(hào)615)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-(3-氟苯基)-1-甲基脲50mg，獲得呈白色粉末的40mg(76.5％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.62-1.87(2H，m)，1.93-2.02(1H，m)，2.17-2.48(4H，m)，2.77-2.89(1H，m)，3.00-3.24(7H，m)，3.50-3.67(5H，m)，3.70(6H，s)，3.92(1H，d，J＝10.0Hz)，4.05(1H，d，J＝10.0Hz)，4.09(1H，d，J＝17.0Hz)，4.38(1H，d，J＝12.0Hz)，4.42(1H，d，J＝12.0Hz)，4.66(1H，d，J＝17.0Hz)，6.46(2H，s)，6.66-6.76(1H，m)，7.11-7.45(8H，m)，7.52-7.61(2H，m)，8.73(1H，s)，10.62(1H，br).實(shí)施例68(a)1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基脲的合成與實(shí)施例48(a)同樣，采用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(N-甲基氨基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊烷50mg及異氰酸3-三氟甲基苯酯50μL，獲得60mg(93.5％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z848((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.20-1.42(2H，m)，1.52-1.60(1H，m)，1.88-1.98(1H，m)，2.03-2.10(2H，m)，2.23-2.44(7H，m)，2.70-2.78(1H，m)，2.85-2.92(1H，m)，3.09(3H，s)，3.78(6H，s)，3.83(3H，s)，3.97-4.03(2H，m)，4.08-4.17(1H，m)，4.32(1H，d，J＝17.0Hz)，4.54(2H，s)，6.47(2H，s)，6.98-7.02(1H，m)，7.12-7.23(3H，m)，7.24-7.36(5H，m)，7.45(1H，d，J＝2.0Hz)，7.61(1H，br).實(shí)施例68(b)1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基脲鹽酸鹽(化合物編號(hào)616)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-[3-(三氟甲基)苯基]-1-甲基脲60mg，獲得呈白色粉末的53mg(84.7％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.63-1.87(2H，m)，1.97(1H，d，J＝15.0Hz)，2.18-2.47(4H，m)，2.77-2.88(1H，m)，3.03-3.25(7H，m)，3.50-3.58(6H，m)，3.70(6H，s)，3.93(1H，d，J＝10.0Hz)，4.06(1H，d，J＝10.0Hz)，4.09(1H，d，J＝17.0Hz)，4.38(1H，d，J＝12.0Hz)，4.43(1H，d，J＝12.0Hz)，4.66(1H，d，J＝17.0Hz)，6.46(2H，s)，7.24(1H，d，J＝7.5Hz)，7.28-7.46(5H，m)，7.52-7.58(2H，m)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.82(1H，s)，8.87(1H，s)，10.60(1H，br).實(shí)施例69(a)1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-(2-氟苯甲基)-1-甲基脲的合成與實(shí)施例48(a)同樣，采用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(N-甲基氨基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊烷50mg及異氰酸2-氟苯甲酯50μL，獲得50mg(81.4％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z812((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.30-1.40(2H，m)，1.52-1.60(1H，m)，1.88-2.10(2H，m)，2.14-2.45(7H，m)，2.74-2.82(1H，m)，2.88-2.94(1H，m)，3.01(3H，s)，3.80(6H，s)，3.82(3H，s)，3.84-4.04(3H，m)，4.21-4.39(5H，m)，5.13(1H，t，J＝6.0Hz)，6.37(2H，s)，6.93-7.06(2H，m)，7.09-7.24(3H，m)，7.25-7.38(6H，m).實(shí)施例69(b)1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-(2-氟苯甲基)-1-甲基脲鹽酸鹽(化合物編號(hào)617)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-(2-氟苯甲基)-1-甲基脲50mg，獲得呈白色粉末的40mg(76.6％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.59(1H，br)，1.78(1H，br)，1.96(1H，d，J＝15.0Hz)，2.10-2.28(2H，m)，2.32-2.46(2H，m)，2.82-2.92(1H，m)，2.98-3.28(7H，m)，3.44-3.53(6H，m)，3.71(6H，s)，3.85(1H，d，J＝10.0Hz)，3.97(1H，d，J＝10.0Hz)，4.10(1H，d，J＝17.0Hz)，4.17-4.22(2H，m)，4.35(1H，d，J＝12.0Hz)，4.39(1H，d，J＝12.0Hz)，4.67(1H，d，J＝17.0Hz)，6.45(2H，s)，7.03-7.13(3H，m)，7.20-7.55(8H，m)，10.79(1H，br).實(shí)施例70(a)1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-(3-氟苯甲基)-1-甲基脲的合成與實(shí)施例48(a)同樣，采用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(N-甲基氨基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊烷50mg及異氰酸3-氟苯甲酯50μL，獲得60mg(97.6％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z812((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.34-1.43(2H，m)，1.57(1H，dd，J＝2.0，15.0Hz)，1.78(1H，br)，1.90-2.00(1H，m)，2.02-2.12(1H，m)，2.17-2.46(7H，m)，2.77-2.84(1H，m)，2.90-2.97(1H，m)，3.03(3H，s)，3.80(6H，s)，3.82(3H，s)，3.95-4.04(3H，m)，4.23(1H，dq，J＝5.5，15.0Hz)，4.33(1H，d，J＝17.0Hz)，4.37(1H，d，J＝12.0Hz)，4.40(1H，d，J＝12.0Hz)，5.12(1H，t，J＝5.5Hz)，6.37(2H，s)，6.76-6.93(3H，m)，7.15(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.18-7.37(6H，m)，7.39(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例70(b)1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-(3-氟苯甲基)-1-甲基脲鹽酸鹽(化合物編號(hào)618)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-(3-氟苯甲基)-1-甲基脲60mg，獲得呈白色粉末的50mg(80.0％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.57(1H，br)，1.77(1H，br)，1.96(1H，d，J＝14.5Hz)，2.10-2.46(4H，m)，2.74-2.87(1H，m)，2.98-3.20(7H，m)，3.45-3.63(6H，m)，3.71(6H，s)，3.86(1H，d，J＝10.0Hz)，3.97(1H，d，J＝10.0Hz)，4.05-4.23(3H，m)，4.35(1H，d，J＝12.0Hz)，4.39(1H，d，J＝12.0Hz)，4.67(1H，d，J＝17.0Hz)，6.45(2H，s)，6.93-7.05(3H，m)，7.10-7.18(1H，m)，7.23-7.48(6H，m)，7.51(1H，d，J＝8.5Hz)，10.51(1H，br).實(shí)施例71(a)1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-(4-氟苯甲基)-1-甲基脲的合成與實(shí)施例48(a)同樣，采用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-2-(N-甲基氨基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊烷50mg及異氰酸4-氟苯甲酯50μL，獲得55mg(89.5％)的標(biāo)題化合物。MS(FAB)m/z812((M+H)+)1H-NMR(400MHz，CDCl3)δppm1.32-1.43(2H，m)，1.53-1.60(1H，m)，1.90-2.10(2H，m)，2.17-2.45(7H，m)，2.75-2.83(1H，m)，2.90-2.97(1H，m)，3.02(3H，s)，3.80(6H，s)，3.83(3H，s)，3.93-4.04(3H，m)，4.11-4.25(2H，m)，4.33(1H，d，J＝17.0Hz)，4.38(2H，s)，5.03(1H，t，J＝5.5Hz)，6.36(2H，s)，6.90-6.96(2H，m)，6.99-7.04(2H，m)，7.14(1H，dd，J＝2.0，8.5Hz)，7.25-7.36(5H，m)，7.38(1H，d，J＝2.0Hz).實(shí)施例71(b)1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-(4-氟苯甲基)-1-甲基脲鹽酸鹽(化合物編號(hào)621)的合成與實(shí)施例26(k)同樣，采用1-{1-(3，4，5-三甲氧基苯甲氧基)-2-(S)-(3，4-二氯苯基)-5-[螺(苯并(c)噻吩-(2S)-氧化物-1(3H)，4’-哌啶)-1’-基]戊-2-基}-3-(4-氟苯甲基)-1-甲基脲55mg，獲得呈白色粉末的40mg(69.6％)的標(biāo)題化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.52-1.65(1H，m)，1.73-1.86(1H，m)，1.92-2.00(1H，m)，2.12-2.28(2H，m)，2.34-2.47(2H，m)，2.83-2.97(1H，m)，2.99-3.18(6H，m)，3.45-3.64(7H，m)，3.71(6H，s)，3.85(1H，d，J＝10.0Hz)，3.98(1H，d，J＝10.0Hz)，4.06-4.16(3H，m)，4.34(1H，d，J＝12.0Hz)，4.39(1H，d，J＝12.0Hz)，4.66(1H，d，J＝17.0Hz)，6.44(2H，s)，7.04-7.13(3H，m)，7.17-7.27(3H，m)，7.31-7.45(3H，m)，7.46(1H，d，J＝2.0Hz)，7.53(1H，d，J＝8.5Hz)，10.91(1H，br).利用前述制備方法獲得的其它的本發(fā)明的化合物或其鹽示于表1。表1試驗(yàn)例11.NK-1受體結(jié)合試驗(yàn)1)人NK-1受體表達(dá)細(xì)胞的制作用F-12培養(yǎng)液97μL稀釋FuGene6轉(zhuǎn)染試劑(BoegringerMannheim)3μL，添加并混合插入了人NK-1受體cDNA的pCR3.1質(zhì)粒(Invitrogen)10μL，溫育15分鐘(轉(zhuǎn)染試劑)。在經(jīng)過(guò)24小時(shí)培養(yǎng)的CHO-K1細(xì)胞(ATCCCCL-61)2×10-5細(xì)胞中加入所有經(jīng)過(guò)調(diào)制的轉(zhuǎn)染試劑。然后，在G418(Stratagene)存在下進(jìn)行培養(yǎng)，將耐性細(xì)胞作為人NK-1受體基因?qū)爰?xì)胞(hNK1-CHO)使用。2)hNK1-CHO細(xì)胞的繼代維持在胰蛋白酶-EDTA中對(duì)hNK1-CHO細(xì)胞進(jìn)行處理，在75cm2的燒瓶(FALCON)中的F-12培養(yǎng)液(含10％胎牛血清、10mMHEPES、100U/mL青霉素、100μg/mL鏈霉素、400μg/mLG418)中進(jìn)行繼代維持。此外，用于受體結(jié)合試驗(yàn)的細(xì)胞在24孔板(IWAKI)中以1×105個(gè)/孔的細(xì)胞密度，在37℃、95％O2、5％CO2的條件下進(jìn)行了48小時(shí)的傳代培養(yǎng)。3)受體結(jié)合試驗(yàn)在24孔板上，在基本鋪滿的hNK1-CHO中添加F-12培養(yǎng)液(含10mMHEPES、0.1％胎牛血清)450μL、[3H]-P物質(zhì)(Amersham公司，終濃度0.5nM)和被驗(yàn)化合物，于37℃進(jìn)行40分鐘的培養(yǎng)。在非特異結(jié)合測(cè)定中添加L703606(Sigma)來(lái)替代被驗(yàn)化合物。培養(yǎng)結(jié)束后，用含0.1％胎牛血清的冰冷的磷酸緩沖生理食鹽水洗滌，以1NNaOH0.5mL使細(xì)胞溶解。將該細(xì)胞溶解液移至含5mL的UltimaGoldMV的塑料小瓶中，用液體閃爍計(jì)數(shù)器(Packard公司，2000CA)測(cè)定放射活性。2.NK-2受體結(jié)合試驗(yàn)在20mMHEPES緩沖液中混入克隆的人神經(jīng)激肽受體亞型2(CHO細(xì)胞，BiosignalPackard公司)、[3H]-SR48968(Amersham公司，終濃度0.85nM)和被驗(yàn)化合物，于27℃溫育60分鐘。溫育結(jié)束后，用自動(dòng)過(guò)濾裝置(Brande公司)，在GF/C玻璃纖維濾器(Whatman)上回收膜成分。為使非特異結(jié)合有所減少，用0.1％聚乙烯亞胺溶液對(duì)玻璃纖維濾器進(jìn)行約4小時(shí)的前處理后再使用。將膜成分回收濾器移至含5mL的UltimaGoldMV的塑料小瓶，用液體閃爍計(jì)數(shù)器(Packard公司，2000CA)測(cè)定放射活性。3.數(shù)據(jù)解析由下式求得被驗(yàn)化合物導(dǎo)致的放射性配體受體結(jié)合抑制率，再通過(guò)偽Hill解析算出IC50(nM)。抑制率(％)＝[1-(C-A)/(B-A)]×100A非特異結(jié)合導(dǎo)致的放射活性B未添加被驗(yàn)化合物時(shí)的放射活性C添加了被驗(yàn)化合物時(shí)的放射活性表2～4分別示出了具有很好的NK-1受體拮抗作用、具有很好的NK-2受體拮抗作用、既具有NK-1又具有NK-2受體拮抗作用的本發(fā)明的化合物。表2表3表權(quán)利要求1.通式(1)表示的苯甲胺衍生物或其鹽，式中，X1表示-N(CH3)-、-NH-或-O-，X2表示單鍵、-NH-、酰胺鍵、酯鍵、-O-、-S-或-CO-，X3及X4各自獨(dú)立，表示氫原子或鹵原子，R1表示氫原子，低級(jí)烷基，可被1～3個(gè)鹵原子或氰基取代的苯基，可被1～3個(gè)低級(jí)烷基、氰基、鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯甲基，可被1～3個(gè)低級(jí)烷基、羥基、鹵代低級(jí)烷基或低級(jí)烷氧基取代的苯甲?；杀?～5個(gè)鹵原子、氨基或氨基甲酰基取代的低級(jí)烷?；?，羥基，氨基甲?；?，低級(jí)烷基磺?；?，低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基，噻吩基羰基，吡啶基羰基，低級(jí)烷基羰基或苯氧基羰基，R2表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)烷基磺?；?、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基、碳原子數(shù)6～14的環(huán)烷基-烷基、碳原子數(shù)6～14的芳基、碳原子數(shù)6～14的芳氧基、碳原子數(shù)6～14的芳氧基低級(jí)烷基、碳原子數(shù)6～14的芳硫基低級(jí)烷基、碳原子數(shù)7～16的芳烷基、低級(jí)烷氧基羰基低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基低級(jí)烷基、氨基低級(jí)烷基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基取代的碳原子數(shù)7～16的芳烷基、鹵代低級(jí)烷基羰基、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、呫噸基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、四氫異喹啉基、吲哚基、色烯基、異苯并呋喃基、四氫吡喃基、苯并噻吩基、金剛烷基、金剛烷基低級(jí)烷基、芴基、芴基低級(jí)烷基、吡啶基低級(jí)烷基、可被苯基或低級(jí)烷基取代的氨基，這些基團(tuán)的環(huán)上氫原子可被選自鹵原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、硝基、氧代基、鹵代低級(jí)烷基、碳原子數(shù)6～14的芳基及低級(jí)烷基氨基的1～5個(gè)原子或基團(tuán)取代，R3表示低級(jí)烷?；被?、氨基低級(jí)烷?；被图?jí)烷?；被⒍图?jí)烷基氨基甲?；被蛱荚訑?shù)7～16的芳烷氧基低級(jí)烷基時(shí)，R4表示氫原子或R3和R4一起表示-SOCH2-、-SO2CH2-、-NHCOCH2-、-CH(OH)CH2-、-OCH2-或-C(＝NOH)CH2-，R5表示氫原子或低級(jí)烷基，n1表示1或2，n2表示0或1。2.如權(quán)利要求1所述的苯甲胺衍生物或其鹽，其中，R3和R4一起表示-SOCH2-、-SO2CH2-、-NHCOCH2-、-CH(OH)CH2-、-OCH2-或-C(＝NOH)CH2-。3.如權(quán)利要求1或2所述的苯甲胺衍生物或其鹽，其中，X1為-N(CH3)-或-O-。4.如權(quán)利要求1～3中的任一項(xiàng)所述的苯甲胺衍生物或其鹽，其中，X2為單鍵、-NH-、酰胺鍵、酯鍵、-O-或-CO-。5.如權(quán)利要求1～4中的任一項(xiàng)所述的苯甲胺衍生物或其鹽，其中，R2為碳原子數(shù)7～16的芳烷基、低級(jí)烷基、碳原子數(shù)6～14的芳基、碳原子數(shù)3～7的環(huán)烷基或可被苯基或低級(jí)烷基取代的氨基。6.醫(yī)藥品，其特征在于，以權(quán)利要求1～5中的任一項(xiàng)所述的苯甲胺衍生物或其鹽為有效成分。7.醫(yī)藥組合物，其特征在于，含有權(quán)利要求1～5中的任一項(xiàng)所述的苯甲胺衍生物或其鹽及藥學(xué)中允許的載體。8.權(quán)利要求1～5中的任一項(xiàng)所述的苯甲胺衍生物或其鹽在醫(yī)藥品的制備中的應(yīng)用。9.過(guò)敏性腸綜合征、疼痛、焦慮、阻塞性支氣管疾病、頭痛或嘔吐的處置方法，其特征在于，服用有效量的權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)所述的苯甲胺衍生物或其鹽。全文摘要本發(fā)明提供顯現(xiàn)良好的口服吸收性、對(duì)NK－1受體或NK－2受體具有良好的拮抗作用的如右的通式(1)，表示的苯甲胺衍生物或其鹽。文檔編號(hào)C07D471/10GK1829689SQ200480021890公開日2006年9月6日申請(qǐng)日期2004年8月2日優(yōu)先權(quán)日2003年7月31日發(fā)明者長(zhǎng)澤正明,川瀨伸雄,田中伸幸,中村英樹,続池直樹,村田正和申請(qǐng)人:澤里新藥工業(yè)株式會(huì)社