專利名稱：制備噻唑烷二酮衍生物的方法及其化合物的制作方法
背景技術：
本發(fā)明涉及生產噻唑烷二酮衍生物例如吡格列酮的方法并涉及適用于該方法的化合物。
已知很多噻唑烷二酮衍生物或“格列酮(glitazones)”表現(xiàn)出低血糖活性和/或血脂降低活性而且被建議尤其用來治療糖尿病。一些更為人熟知的和/或被研究的格列酮包括吡格列酮、曲格列酮和羅昔格列酮(rosiglitazone)。式(1)的化學名為5-[[4-[2-(5-乙基-2-吡啶基)-乙氧基]苯基]甲基]-2，4-噻唑烷二酮的吡格列酮 是商業(yè)上許可的抗糖尿病劑。含有鹽酸鹽形式的吡格列酮的藥物組合物以商標名ACTOS(Takeda Chemical Ind.)銷售用來治療II型糖尿病。
EP 193256和相應的美國專利No.4,687,777中公開了吡格列酮及其鹽酸鹽。在這些專利中，格列酮例如吡格列酮可通過α-溴代酸酯(2)與硫脲環(huán)化而形成。然后將生成的亞氨基-噻唑烷酮(thiazolidinone)(3)水解而制備相應的格列酮。至于吡格列酮，反應可表示如下 有人啟示通過Meerwein芳基化來制備原料α-溴代酸酯(2)。該方法包括制備相應的苯胺(4)，在氫溴酸存在下將它重氮化，再在氧化亞銅催化下將重氮化產物與丙烯酸酯(5)偶合，如下所示 然而，通過Meerwein芳基化反應形成α-溴代酸酯可能是有問題的。必須精確地控制該轉化中的反應順序。否則，反應過程中產生的重氮化合物會與另一種親核體例如溴化物陰離子反應導致復雜的結果。因此，反應通常給出復雜的結果和較低的化學產率。
此外，原料苯胺衍生物(4)的制備包括需要特殊裝置的氫化步驟，當按比例放大時就產生某些困難。
與美國專利Nos.4,287,200和4,481,141相關的EP 0 008 203公開了另外的格列酮，即，不是吡格列酮，它們可通過幾種可能的方法形成。除了EP 193256中描述的一般方案外，還提出了兩種其它合成途徑。一個方法包括如下所示形成預期的格列酮的環(huán)化反應 但是，沒有描述原料氰硫基化合物的形成。
EP 0 008 203中提到的另一種方法包括將含有噻唑烷的部分與取代的烷基部分通過酚氧的烷基化偶合而形成格列酮。如果應用于吡格列酮，反應應當表示如下
其中，X表示合適的離去基。但是，沒有明確地公開這種形成吡格列酮的烷基化的反應條件，此外，認為(9)的O-烷基化的已知的一般反應條件將僅僅以小產率提供吡格列酮。具體地說，化合物(9)的O-烷基化的低選擇性可能引起不希望有的副反應N-烷基化的產物。再者，式(10)的化合物不穩(wěn)定，因為它們在形成式(10A)的乙烯基吡啶化合物時容易發(fā)生消除副反應， 特別是在化合物(9)的親核取代反應所需的條件下?；衔?9)的N-和O-烷基化產物的接近比率會帶來純化中的麻煩和導致低化學產率。
希望尋找制備格列酮類例如吡格列酮的備選方法。進一步希望尋找從廉價的和/或較容易生產的起始化合物制備格列酮類的方法。
發(fā)明概述本發(fā)明基于制備格列酮類、特別是吡格列酮的新方法這一發(fā)現(xiàn)。因此，本發(fā)明第一方面涉及式(15)的化合物 其中，A表示通過C1至C6烴鏈與氧原子連接的環(huán)基，R是氫或C1-C4烷基，而且Q是氫或胺保護基，優(yōu)選是乙?；?、三氟乙?；?、苯甲酰基、芐基或三苯甲基。優(yōu)選的式(15)的化合物具有式(14)
其中，R和Q具有與式(15)中相同的含義。這些化合物適合于制備格列酮類、特別是吡格列酮。
因此，本發(fā)明另一方面涉及一種方法，它包括將式(15)的化合物轉化成式(16)的格列酮 其中，A如前述定義。一種優(yōu)選的方法包括將式(14)的化合物轉化成式(1)的吡格列酮 優(yōu)選地，Q是氫，或者如果Q是胺保護基，那么，轉化步驟通常包括一個去保護步驟以提供游離的氨基。通常，式(14)的化合物向吡格列酮的轉化包括形成式(11A)、式(2)或二者的中間體化合物 其中，R表示氫或C1至C4烷基；
其中，R表示氫或C1至C4烷基，而且Y表示一個離去基，優(yōu)選是鹵素，例如溴。
在本發(fā)明另一方面，式(14)的化合物可這樣制備，即，將式(12)的化合物 其中，R是氫或C1至C4烷基，而且Q表示氫或胺保護基，與式(10)的化合物反應 其中，X是一個離去基，從而形成式(14)的化合物。該方法可通過廉價的原料、特別是酪氨酸來提供式(14)的起始化合物。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及制備格列酮類的新型合成途徑這一發(fā)現(xiàn)并且涉及適用于其中的新型中間體。通常，合成途徑包括用適當烷基化劑將酪氨酸或式(12)的受保護的酪氨酸烷基化而形成式(15)的化合物。然后，將氨基酸/酯基轉化成噻唑烷酮環(huán)從而形成格列酮(16)。該合成可表示如下
其中，R是氫或C1至C4烷基，Q是氫或胺保護基，X是一個離去基，而且A表示一個環(huán)基，它在烷基化以后，通過C1至C6烴鏈與氧原子連接。式(15)的化合物的轉化不一定以一步進行。相反，上述方案是對每個轉化來說可包括多個反應步驟的一般方法。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，進行酪氨酸或其受保護的衍生物的O-烷基化與EP 0008 203中啟示的噻唑烷酮的O-烷基化相比保證更高的產率/更少的副產物。此外，由于酪氨酸或其受保護的衍生物用作原料，即，式(12)的化合物，可避免有時成問題的Meerwein芳基化操作。這就說明，可在更廉價的方法中應用更廉價的原料來制備格列酮類。
參照優(yōu)選的實施方案進一步描述了本發(fā)明，其中，吡格列酮是靶格列酮。然而應懂得，本發(fā)明不限于它，而且通過選定合適的“A”基，這些技術和方法同樣適用于其它格列酮類。
根據(jù)本發(fā)明，式(11)的化合物，即式(12)的一個亞屬，可通過從廉價和可商購的酪氨酸(6)開始的方法來制備?！袄野彼帷卑↙-酪氨酸、D-酪氨酸和DL-酪氨酸及其混合物。例如，酪氨酸可能是L-酪氨酸。下列方案1概述了該方法。
方案1 在上述式中，變項如下Z1表示C1-C4烷基，包括支鏈，而且優(yōu)選是甲基、乙基或異丙基；Z和Z2獨立地表示胺保護基。優(yōu)選的胺保護基是乙?；?、三氟乙酰基、苯甲?；?、芐基、三苯甲基、芐氧羰基、甲酰基、苯甲酰甲基磺?；?-芴基甲氧羰基；以及R表示氫或C1-C4烷基，包括支鏈，而且優(yōu)選是甲基、乙基或異丙基。
在上述方案中，化合物(10)，即式“A-X”的一個亞屬，由下式表示
其中，X是一個離去基，例如鹵素、甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基。為清楚起見，“Et”表示乙基。
式(6)、(12A)和(12B)的化合物可由一個共同的通式(12)表示 其中，R如前述定義，而且Q是氫或胺保護基，Z。
式(13A)和(13B)的化合物可由一個共同的通式(13)表示 其中，R和Z如前述定義。
式(13A)、13(B)和(11)的化合物可由下列通式(14)表示 其中，R如前述定義，而且Q是氫或Z。
變化形式A該變化形式包括，在適當?shù)膲A存在下，在合適的惰性溶劑中通過化合物(10)將酪氨酸直接O-烷基化，其中，X是一個合適的離去基。例如，合適的化合物(10)包括2-乙基吡啶-5-基乙基甲磺酸酯或甲苯磺酸酯，即，式(10)的化合物，其中，X分別是甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基。這些化合物可根據(jù)已知方法制備，例如，通過與EP 0 506273中示出的那些類似的方法。
該變化形式中O-烷基化反應的提高的選擇性可這樣實現(xiàn)，即，在適當?shù)膲A存在下(于是用堿將酪氨酸轉化為相應的鹽)或者在可與酪氨酸的羧基和氨基形成螯合物的過渡金屬鹽例如鎳鹽或銅鹽存在下，在偶極非質子溶劑例如二甲亞砜中進行縮合。不利的是，酪氨酸鹽僅僅適度溶于這樣的溶劑中。在溶劑中添加水可增大溶解度，但是也增大不希望的N-烷基化的可能性。通常，反應混合物中水的最大合適含量是約20％，但在這樣的混合物中L-酪氨酸的鈉鹽的溶解度仍然小于4％。
適當?shù)膲A的實例包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣和氫氧化鋰。其它適當?shù)膲A包括季銨氫氧化物，例如具有至少一個大取代基例如苯基、芐基或至少10個碳原子的脂族碳鏈的那些。這樣的化合物大為增大酪氨酸在偶極非質子溶劑中的溶解度(于是只需加更少的水或者甚至不必加水)并且具有更小催化化合物(10)的不希望的消除反應的可能性。一個合適的季銨氫氧化物的實例是氫氧化芐基三甲銨(Triton B)。在一個實施方案中，將酪氨酸溶于Triton B的甲醇溶液中，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶于二甲亞砜。這樣，可能獲得酪氨酸在溶劑中的濃度為20％或更高(w/V)的溶液?？蛇@樣進行酪氨酸溶液中的烷基化反應在其中添加式(10)的化合物本身或者處于和酪氨酸溶液相同或不同的溶劑中的式(10)化合物，例如2-乙基吡啶-5-基乙基甲磺酸酯或甲苯磺酸酯。任選地，可在溶液中添加另一部分相同或不同的堿，例如堿金屬氫氧化物。烷基化反應通常容易在環(huán)境溫度下，即20℃～30℃下進行，但是如果需要的話可應用更高的溫度。
變化形式B在該變化形式中，轉化方法包括，用保護基Z保護酪氨酸的氨基而產生式(12A)的受保護的酪氨酸。在第一步中，通過與適當?shù)谋Ｗo劑反應而保護酪氨酸的氨基以防與烷基化劑的副反應?？赏ㄟ^酰基例如乙?；鶃肀Ｗo。其它合適的保護基Z有芐基、三苯甲基、苯甲酰芐氧羰基、甲?；⒈郊柞＜谆酋；?-芴基甲氧羰基。
于是，一個這樣的保護劑的實例是乙酸酐，它產生N-乙酰化酪氨酸酯，例如N-乙酰酪氨酸(化合物(12A)，Z＝乙酰基)。N-乙酰酪氨酸可這樣生成，即，用乙酸酐處理酪氨酸的水性懸浮液，蒸發(fā)溶劑，再用丙酮提取產物。任選地，可將粗產物重結晶，例如從1，4-二噁烷或四氫呋喃中重結晶。
在下一步中將受保護的例如乙?；睦野彼崤c2-乙基吡啶-5基乙基部分的來源，即，與式(10)的化合物偶合。一個這種合適的化合物的實例是2-乙基吡啶-5基乙基甲磺酸酯，其中X是甲磺酰氧基的式(10)的化合物。
縮合反應有利地通過在堿例如碳酸鉀或有機胺存在下，在合適的溶劑例如水、低級醇或偶極非質子溶劑例如二甲基甲酰胺中將兩種基質接觸來進行。有機胺的實例包括具有低親核性的那些，例如乙基二異丙胺，以抑制化合物(10)的不希望的消除反應。反應溫度是從環(huán)境溫度到溶劑的沸點，例如約25℃～50℃?？赏ㄟ^適當方法例如通過TLC或HPLC監(jiān)測反應的進程。
在最后的步驟中，將這樣獲得的中間體(13A)去保護以釋放氨基。如本領域熟知的，去保護反應的選擇取決于保護基的性質。在N-乙酰化的情況下，去保護可通過采用酸例如鹽酸的水解來進行。
變化形式C在該變化形式中，轉化方法包括，用合適的保護基Z1和Z2保護酪氨酸的羧基和氨基兩者而生成式(12B)的受保護的酪氨酸。在第一步中，通過常規(guī)酯化反應將酪氨酸轉化為酯(化合物(6′)，其中，Z1是低級烷基或芐基)。例如可用乙醇進行酯化，所以生成的受保護的酯是酪氨酸乙酯(化合物(6′)，Z1是乙基)。也可用異丙醇進行酯化，所以生成的受保護的酯是酪氨酸異丙酯(化合物(6′)，Z1是異丙基)。酪氨酸酯，特別是酪氨酸乙酯，還是可商購的。根據(jù)制備方式而定，可將它們分離并作為游離的堿或酸加合鹽(例如鹽酸鹽)用于下一步。酪氨酸酯可溶于有機溶劑，所以后續(xù)反應可在酪氨酸自身不反應的條件下進行。
在第二步中，將所述酪氨酸酯與可形成保護活性氨基的保護基Z2的適當作用劑反應。保護酪氨酸酯的Z2基基本上是前述變化形式中所述的Z-基。例如，酪氨酸乙酯或酪氨酸異丙酯的乙?；赏ㄟ^在堿例如有機堿(如三乙胺)的存在下，在適當惰性溶劑例如氯化烴(如二氯甲烷)中與乙酸酐反應而進行。
在下一步將受保護的例如乙?；睦野彼狨?12B)與2-乙基吡啶-5-基乙基部分的來源，即，與式(10)的化合物(其中，X是合適的離去基)偶合。一個這種化合物的實例是如上述的2-乙基吡啶-5-基乙基甲磺酸酯。
受保護的酪氨酸酯和吡啶化合物(10)的縮合可通過在堿存在下，在惰性溶劑中將兩種組分混合并在合適的溫度下使它們反應而進行。惰性溶劑可能是，例如醇(例如乙醇)、烴(例如甲苯)及其混合物。所述堿可能是有機或無機堿，例如碳酸鉀。反應溫度是從環(huán)境溫度到溶劑的沸點，例如約25℃～110℃?？赏ㄟ^適當方法例如通過TLC或HPLC監(jiān)測反應的進程。建議以摩爾過量裝入化合物(10)，例如過量約5～50％。
化合物(10)可能經歷酯交換副反應，由此形成式(13C)的副產物 可通過常規(guī)方法，例如通過色譜法將所需的產物(13B)與該副產物分離，但這不是必需的。無論何時存在于分離的產物(13B)中，所述副產物(13C)都不損害下一步，因為它經歷相同的去保護反應而生成相同的產物。可通過適當選擇酪氨酸酯(6′)中的酯基而減少該副產物的量。例如，酪氨酸異丙酯比酪氨酸乙酯更難進行酯交換。
在最后的步驟中，將反應產物，即，式(13B)的化合物去保護以釋放游離氨基。去保護可能是全部或部分的，產生式(11)的化合物，其中，R是氫或Z1基。去保護的方法取決于保護劑的選擇。就保護性乙?；?化合物(13B)中的Z2是乙?；?來說，去保護是通過酸解例如應用鹽酸實現(xiàn)的。因此，化合物的酯基也可在去保護過程中被水解，但這不是必需的，因為酯基也在進一步轉化為吡格列酮的過程中反應。
通過上述任何變化形式，獲得生產吡格列酮的所需化合物(11)。應注意，化合物(11)可能是酸或酯，這取決于原料、N-保護的方式和去保護條件。化合物(11)可能是酸(R＝H)、酯(R＝C1-C4烷基)或其混合物。化合物(11)可作為游離堿或者與適當酸的酸加合鹽分離，后者適合更久的貯存或運輸?？赏ㄟ^已知方法，例如通過從適當溶劑中重結晶，將化合物(11)純化到所需的純度。也可不經分離而將它用于下一步。
可將由式(13A)、(13B)和(11)的化合物構成的式(14)的化合物轉化為吡格列酮。該轉化通常包括環(huán)化以形成噻唑烷二酮環(huán)。轉化式(14)的化合物的幾條途徑基于形成式(11)的化合物，即，如果應用式(13A)或(13B)的化合物，那么作為向吡格列酮轉化過程中的初始步驟除去胺保護基，如下所示。本發(fā)明不限于它，并且包括借以將式(14)的化合物轉化為式(1)的吡格列酮的任何合成途徑。
原文p17/6-
方案2在方案2的第一步中，化合物(11)與亞硝基化劑反應。如本文應用的“亞硝基化劑”是為反應提供N＝O部分的任意化合物或化合物的組合。常規(guī)亞硝基化劑包括亞硝酸、四氧化二氮、亞硝酸烷基酯(例如亞硝酸戊酯)或亞硝酰鹵(例如亞硝酰氯)。亞硝酸可從金屬亞硝酸鹽(例如亞硝酸鈉)和從酸(例如乙酸)就地產生。亞硝酰氯也可就地產生，例如通過亞硝酸烷基酯與金屬鹵化物的反應。
亞硝化反應的產物是高活性的，而且不用分離即可立即反應(即，就地反應)。與亞硝基化劑的反應的機理還不為人所知。然而不想受理論的約束，假定發(fā)生重氮化反應，但鄰位的酯基也可能在反應中起作用而形成不穩(wěn)定的環(huán)狀偶氮酯。在任何情況下，亞硝化產物可轉化為各種導致吡格列酮的中間體，例如方案2中所示。
例如，轉化可包括與酸H-Y反應而生成式(2)的化合物。Y表示一個離去基，而H表示可給予的氫或質子。H-Y的實例包括氫鹵酸，例如氫溴酸，以及式R′-SO2-OH的烷基-或芳基-磺酸，其中，R′是低級烷基(例如甲基、乙基)、苯基或甲苯基，例如甲磺酸、苯磺酸或對甲苯磺酸。
在酸H-Y存在下的亞硝化反應可在適當?shù)亩栊匀軇├缢?，在低溫例?10℃～20℃下進行。
可通過任何合適的化學反應將上述式(2)的化合物轉化為吡格列酮，這些反應中的兩個示于方案2中。第一條途徑根據(jù)EP 0 008 293中的一般性教導而且包括，任選在從反應混合物中分離后，將式(2)的化合物與硫脲反應。硫脲中的硫原子取代Y-基，而羧基與硫脲的氨基反應。結果，形成亞氨基噻唑酮(iminothiazolone)環(huán)而獲得式(3)的化合物。當式(2)的化合物是酯(即，R基是烷基)時，這種反應的條件通常是已知的。這些條件還可以用于其中R是氫的式(2)的化合物(＝酸)。在最后一步中，通過如上述本領域已知的水解方法將亞氨基噻唑烷酮(3)轉化為吡格列酮。
也可通過在惰性溶劑中與金屬異硫氰酸鹽反應而將式(2)的化合物轉化為式(11A)的化合物。優(yōu)選地，式(2)的化合物是這樣的化合物，其中，Y是鹵素，特別是Br，而且所述金屬是堿金屬，但不限于它。
一旦生成式(11a)的化合物，就可通過已知方法將它環(huán)化而形成吡格列酮。例如，通過水解，例如在催化劑(通常是酸催化劑)存在下，可將異硫氰基化合物(11A)環(huán)化成噻唑烷-2，4-二酮化合物。合適的酸包括氫鹵酸例如鹽酸，硫酸，以及烷基-或芳基-磺酸，例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和對甲苯磺酸。如EP 0 008 203中啟示的那樣，磺酸比常規(guī)鹽酸或硫酸提供高得多的產率和純度。甲磺酸，它是含水液體，還可起水解的溶劑的作用。
與式(2)的化合物的形成相獨立，可通過與硫氰酸(hydrogenrhodanide)反應從亞硝化產物直接形成式(11A)的化合物。通過亞硝化將α-氨基酸(11)轉化為α-硫氰基酸(11A)的可能性是一個意外的特征。該直接轉化通常是這樣進行的在質子供體例如酸(例如乙酸)存在下，將化合物(11)溶于醚溶劑，例如溶于四氫呋喃，并且應用過量的金屬異硫氰酸鹽，特別是堿金屬異硫氰酸鹽例如異硫氰酸鋰。用亞硝基化劑、特別是亞硝酸烷基酯(例如用亞硝酸異戊酯)處理反應混合物，引起式(11)向式(11A)的化合物的轉化。優(yōu)選地，反應在環(huán)境溫度或接近環(huán)境溫度例如15℃～30℃下進行。然后就可通過上述已知方法環(huán)化式(11A)的化合物，從而形成式(1)的吡格列酮。
可作為游離堿分離通過無論何種轉化途徑形成的吡格列酮或者轉化成酸加合鹽，例如藥物上可接受的酸加合鹽。這類鹽的實例有吡格列酮鹽酸鹽、氫溴酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、蘋果酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽和甲苯磺酸鹽。
吡格列酮及其藥物上可接受的鹽是有價值的藥品。它可用于包含吡格列酮和藥物上可接受的載體或稀釋劑的各種藥物組合物。該組合物可配制成口服藥物。單元劑型包括片劑和膠囊。可通過任何已知的方法制備包含吡格列酮的藥物組合物和最終形式。片劑組合物可通過下列已知方法配制混合，例如摻合、填充和壓制，通過濕法制粒、干法制?；蛑苯訅褐啤?br> 含吡格列酮的各單元劑量組合物例如片劑或膠囊可能含1～100mg或2～50mg化合物，例如2.5、5、10、15、20、30或45mg吡格列酮。這樣的組合物通常每天服用1～3次，例如每天一次。實行時，醫(yī)師將決定實際劑量和施藥方案，它將最適合個體患者。
吡格列酮可用來處理各種高血糖癥和糖尿病，特別是II型糖尿病。本發(fā)明還包括本發(fā)明的吡格列酮在生產用于治療和/或預防這些障礙中的任一種或多種的藥物中的應用。吡格列酮組合物可用于醫(yī)療用途，例如用于治療某些形式的糖尿病，單獨用或與其它抗糖尿病劑組合用，例如與二甲雙胍組合。該組合可呈單一組合制劑形式，或者通過分別施用含上述作用劑的藥物。
如前所述，本發(fā)明不限于吡格列酮，而是可用來制備其它格列酮類。在這方面，EP 0 008 203或US 6,288,096包括的任何格列酮類都可通過本發(fā)明的方法制備；即，從酪氨酸或者式(12A)或(12B)的受保護的酪氨酸制備。通過用另一種合適的反應物-通常是式A-X的物質代替式(10)的烷基化劑，可獲得化合物(11)和(13)的相應類似物，然后與前述所示一樣轉化為所需的格列酮化合物。例如，化合物(11)和(13)的類似物可由式(15)表示 其中，R和Q如前述定義?？赏ㄟ^前述關于式(14)的環(huán)化途徑將式(15)的化合物轉化為式(16)的格列酮 其中，上述式中的“A”表示通過C1至C6烴鏈與氧原子連接的環(huán)基。對該環(huán)基沒有特別限制，它包括通常具有5～12個原子的取代的和未取代的芳環(huán)和非芳環(huán)。優(yōu)選地，所述環(huán)基的環(huán)部分是苯基環(huán)；具有一個或兩個選自氮、氧和硫原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，例如吡啶環(huán)，其余環(huán)原子是碳原子；或者是具有8至10個原子的雙環(huán)，其中，至多三個原子可以是選自氮、氧和硫原子的雜原子，其余的原子是碳原子。所述環(huán)部分可被選自鹵素、C1至C6烷基、C1至C6烷氧基、氨基、?；?、磺酰基、亞磺?；Ⅳ然?、酰氨基及其組合的一個或多個取代基取代。所述環(huán)部分可直接地或者通過選自羰基或氨基的連接基與烴鏈連接。該烴鏈可以是具有1～6個碳原子的飽和或不飽和的鏈。此外，該鏈可由上述連接基中斷和/或可以是被C1至C4烷基取代的烷基。
優(yōu)選的“A”基包括下式(a)-(c)的環(huán)基
以及 其中“A”是式(a)的式(16)相應于吡格列酮及其位置異構體。與之相似，應用式(b)的式(16)相應于羅昔格列酮，而應用式(c)的式(16)相應于曲格列酮。
本發(fā)明的化合物和方法能以可接受的產率和純度從可商購的和廉價的酪氨酸制備格列酮類，包括吡格列酮。
將前述各項專利以其全文并入本文作參考。將通過如下實施例進一步闡述本發(fā)明。這些實施例都是非限制性的，所以不限制本發(fā)明的范圍。
實施例制備1N-乙?；?L-酪氨酸(化合物(12A)，Z＝乙?；?將18.1g L-酪氨酸與100mL水混合，將混合物加熱到90～95℃，再在2小時內滴加85mL乙酸酐。真空蒸發(fā)亮黃色溶液而給出28.5g油狀殘余物，與100mL丙酮混合，煮沸數(shù)分鐘，通過過濾除去未反應的L-酪氨酸。真空蒸發(fā)濾液，溶于60mL 1，4-二噁烷。攪拌形成的黃色溶液并接種結晶。濾出沉淀的晶體，風干(18.5g)，從四氫呋喃中重結晶。
制備2N-乙酰基酪氨酸乙酯(化合物(12B)，Z1＝乙基，Z2＝乙?；?將24.6g酪氨酸乙酯鹽酸鹽溶于200ml二氯甲烷。在冷卻下(冰水浴)，添加20.2g三乙胺，隨后緩慢添加10.3g乙酸酐。在同一溫度下將反應混合物進一步攪拌1小時。添加200ml水，將混合物攪拌30分鐘。分離形成的層。具體地說，用200ml二氯甲烷提取水層。合并有機層，在硫酸鈉上干燥，真空濃縮而給出29.3g油狀產物。
制備3甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯將30.2g 2-(5-乙基吡啶-2-基)乙醇溶于300ml甲苯。在冰水浴上冷卻的條件下，添加20.2g三乙胺，隨后緩慢地添加22.9g甲磺酰氯。添加完畢后(30分鐘)，在約3℃下將反應混合物攪拌1小時。用2×100ml水、50ml鹽水洗滌反應混合物，并且在硫酸鈉上干燥。
將獲得的甲苯溶液用于后續(xù)合成。
在某些情況下，如下文所討論的，將100ml溶液蒸發(fā)而獲得油狀產物(14.02g)。
制備4L-酪氨酸異丙酯將60g L-酪氨酸懸浮于420mL異丙醇中，導入氯化氫氣體，緩慢地升高溫度，將混合物在回流下加熱8小時。在減壓下將反應混合物部分地蒸發(fā)，將濃縮溶液傾入1200mL 5％的碳酸氫鈉和95％的二氯甲烷的混合物中。用60ml水將二氯甲烷層提取兩次，用硫酸鎂干燥，在真空下除去干燥劑。真空濃縮濾液。在真空下收集沉淀的晶體。將濾餅風干后給出48g熔點為121～124℃的第一批物質。從濾液獲得11.8g熔點為118～123℃的第二批物質。L-酪氨酸異丙酯的產率是78％。
制備5N-乙?；?L-酪氨酸異丙酯將2.0g異丙基-L-酪氨酸懸浮于2mL乙酸中并滴加9mL乙酸酐。將形成的固體溶解，在90℃下將混合物加熱6小時。將反應混合物冷卻，用10mL水稀釋，用0.5g碳酸氫鈉中和。用10mL二氯甲烷將混合物提取兩次。合并二氯甲烷提取物，用氫氧化鈉溶液、水洗滌，真空蒸發(fā)。將形成的油與乙醚一起攪拌。濾出形成的晶體，風干后給出1.3g熔點為90～92℃的產物。產率是54％。通過NMR證實了產物的結構。
實施例1通過L-酪氨酸鈉鹽在DMSO中的烷基化制備2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(11)，R＝H)將10g L-酪氨酸溶于43mL 1M NaOH，添加245mL二甲亞砜，隨后添加14g甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制備3)。將反應混合物攪拌72小時以上，在真空下除去溶劑，將殘余物溶于100mL水中。用6N鹽酸中和水溶液。濾出沉淀，用水洗滌。從熱甲醇-水溶液中重結晶而得3.1g 2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(R＝H)。
實施例2通過L-酪氨酸鋰鹽在DMSO中的烷基化制備2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(11)，R＝H)將14g L-酪氨酸溶于12g氫氧化鋰和120mL水的混合物中。然后，添加400mL二甲亞砜，隨后添加23.5g甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制備3)的100mL甲苯溶液。在環(huán)境溫度下將反應混合物攪拌48小時，此后用20mL甲苯提取5次。用6N鹽酸水溶液(1∶1)將二甲亞砜層的pH調節(jié)到8。攪拌混合物，濾出沉淀(8.9g L-酪氨酸的鋰鹽)，用熱乙醇洗滌濾餅。蒸發(fā)乙醇，將殘余物加到濾液中。用鹽酸將濾液酸化到pH 2，在50℃的真空下除去溶劑。將殘余物溶于水，用25％氫氧化鈉水溶液中和。通過過濾分離沉淀而給出7.0g固體。產率是22％。
實施例3通過L-酪氨酸芐基三甲銨鹽在DMSO中的烷基化制備2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(11)，R＝H)將10g L-酪氨酸與25mL 40％氫氧化芐基三甲銨的甲醇溶液混合。將混合物加熱并且在真空下除去甲醇。然后，添加50mL二甲亞砜，將混合物加熱直到全部固體溶解(90℃)。讓溶液冷卻，再添加3.0g氫化鈉。然后，在6小時中分批添加2.3g甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制備3)的二甲亞砜溶液和2.5g固體氫化鈉。將反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌一夜。然后，添加150mL丙酮，濾出沉淀物，溶于50mL水并用鹽酸酸化。用乙酸乙酯提取溶液，用氫氧化鈉溶液中和水層。濾出沉淀物，與200mL乙醇混合，用8mL濃鹽酸酸化，在回流下加熱30分鐘。通過過濾除去未溶解的固體。真空濃縮濾液并冷卻。通過過濾收集沉淀的晶體，風干后給出10.5g 2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸鹽酸鹽。
實施例4通過L-酪氨酸螯合物的烷基化制備2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(11)，R＝H)將10g L-酪氨酸溶于54mL 2M NaOH，添加30mL 6.8g硫酸銅的水溶液。將混合物加熱到60℃達10分鐘，添加88mL 12.6g甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制備3)的甲苯溶液。將混合物加熱并保持在50℃達5小時。用水稀釋反應混合物，用20mL乙酸乙酯提取兩次，將2g硫化鈉加到水層。濾出棕色沉淀物，用6N鹽酸酸化濾液。在真空下除去水，將殘余物與熱甲醇-水溶液混合。過濾除去未溶解的晶體，而產物在冷卻下從濾液結晶。獲得1.5g 2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(11)，R＝H)。
實施例52-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸A.2-乙酰氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(13A)，Z＝乙?；?的制備將2.5g N-乙?；?L-酪氨酸溶于20mL異丙醇，添加4mL N-乙基二異丙胺。然后，添加2.1g甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯在16mL甲苯中的溶液，再將反應混合物在回流下加熱13小時。在真空下部分地除去異丙醇，用50mL水稀釋殘余物并用5mL甲苯提取兩次。用6N鹽酸中和水層并用二氯甲烷提取兩次。合并二氯甲烷提取物，用硫酸鈉干燥，然后在真空下蒸發(fā)溶劑而給出2.0g油狀產物。產率是69％。
B.用鹽酸將實施例5A的烷基化產物脫乙?；鶎?.7g實施例5A的油狀產物與50mL 10％HCl一起在回流下加熱3小時。將反應混合物真空濃縮成油后溶于10mL水，添加氨水調節(jié)pH到7.0。濾出沉淀的晶體，風干后給出1.2g熔點為212～217℃的中間體。
實施例62-乙酰氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸(化合物(13A)，Z＝乙?；?鹽酸鹽的制備將2.5g N-乙?；?L-酪氨酸(制備1)溶于1.0g碳酸鉀和1.2mL水的溶液。添加2.35g甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制備3)溶于16mL甲苯中的溶液，在50℃下將混合物加熱3小時。然后，用乙酸乙酯提取反應混合物兩次。用稀鹽酸酸化水相并真空蒸發(fā)。將殘余物與30mL熱異丙醇一起加熱。通過過濾除去固體物并將濾液冷卻。濾出沉淀的晶體而給出1.8g 2-乙酰氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸。
實施例72-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸A.2-乙酰氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸乙酯的制備將29.34g N-乙?；野彼嵋阴?制備2)、200ml乙醇、14.0g碳酸鉀和200ml甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制備3)的甲苯溶液在攪拌下回流3小時。然后，添加14.0g碳酸鉀和50ml甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯的甲苯溶液，繼續(xù)回流又4小時。將混合物在水浴中冷卻，再在冷卻下添加100ml水。在減壓下將混合物濃縮到約50％體積并用2×200ml乙酸乙酯提取余下的溶液。將有機層濃縮而給出油狀產物，將它直接用于下一步。
B.去保護生成2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸將得自實施例7A的粗物質與370ml 10％HCl混合并在約100℃下攪拌4小時。在減壓下濃縮混合物(除去約50ml)，通過添加15％氫氧化銨將濃縮液中和到約為7.0的pH。通過過濾收集分離的固體并用2×50ml水洗滌。干燥后獲得25g粗產物。
實施例82-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸A.2-乙酰氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸異丙酯的制備將5.0g N-乙?；?L-酪氨酸異丙酯溶于25mL異丙醇，添加3.5g碳酸鉀。然后，添加2.5g溶于17mL甲苯的甲磺酸2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙酯(制備3)，將反應混合物在回流下加熱23小時。然后，.添加另一份(2.5g)溶于17mL甲苯的制備3，再將反應混合物加熱23小時。真空蒸發(fā)溶液。用20mL甲苯提取殘余物兩次，真空蒸發(fā)甲苯提取物而給出5.21g油狀產物。將該油狀產物溶于10mL乙醚并在攪拌下結晶。過濾生成的固體，風干后給出4.5g熔點為73～81℃的產物。產率是58％。
B.去保護生成2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸將1.0g得自實施例8A的固體產物與50ml 10％HCl一起在回流下加熱4小時。真空濃縮反應混合物而給出1.2g油，將它溶于50mL水。添加氨水調節(jié)pH到7.0。濾出沉淀的晶體并風干后給出0.40g熔點為214～221℃的中間體。
實施例92-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸向吡格列酮的轉化A.2-溴-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸將2.0g 2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}丙酸懸浮于30ml水中。在攪拌下將3.2g 47％HBr水溶液加到該懸浮液中。在冷卻下(冰水浴)3小時中添加1.4g亞硝酸鈉溶于20ml水中的溶液。在添加期間，分部分添加20ml丙酮以溶解產生的粘稠固體。在約3℃下進一步攪拌1小時后，將混合物濃縮而除去丙酮。用3×50ml乙酸乙酯提取濃縮液。合并有機層，在硫酸鈉上干燥后蒸發(fā)而給出粗產物(2.14g)。
B.吡格列酮鹽酸鹽將2.14g得自實施例9A的粗產物溶于50ml乙醇。添加760mg硫脲和820mg乙酸鈉。將溶液回流3小時后濃縮以除去大部分乙醇。
將20ml 3N HCl加到殘余物中，將混合物回流18小時。冷卻到室溫后，用28％氨水中和混合物。通過過濾收集生成的固體并用2×10ml乙醇洗滌。這產生1.12g淺灰色固體。
實施例102-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸向2-氰硫基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸的轉化將2.8g 2-氨基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸與30mL四氫呋喃、5mL乙酸和2.4g硫氰酸鋰混合。然后，在4小時中分部分添加2.4mL亞硝酸異戊酯。將反應混合物攪拌一夜。真空蒸發(fā)形成的溶液，將油狀殘余物與40mL乙酸乙酯一起在回流下加熱。讓形成的懸浮液冷卻。通過過濾分離晶體而給出1.5g熔點為175～178℃的產物。通過NMR和IR光譜證實了結構。
實施例11吡格列酮(來自2-氰硫基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸)將0.50g 2-氰硫基-3-{4-[2-(5-乙基-吡啶-2-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸溶于10mL甲磺酸，將形成的棕色溶液攪拌一夜。然后，在攪拌下將反應混合物傾到碎冰上并且分部分添加碳酸氫鈉以中和混合物。濾出沉淀的淡棕色晶體，干燥后給出0.70g粗產物，通過將它與氯化氫的12％乙醇溶液混合而進一步純化。濾出未溶解的部分，用碳酸氫鈉使濾液產生沉淀，它給出熔點為180～184℃的吡格列酮晶體。
已經描述了本發(fā)明，但對于本領域技術人員顯而易見的是，可容易地進行或者可從本發(fā)明的實施了解實際上實現(xiàn)本文描述的構思和實施方案的其它改變和修飾而不偏離由如下權利要求書定義的本發(fā)明的實質和范圍。
權利要求
1.式(15)的化合物 其中，A表示通過C1至C6烴鏈與氧原子連接的環(huán)基，而且優(yōu)選由下式(a)-(c)之一表示 或 其中，R是氫或C1-C4烷基，優(yōu)選是乙基，而且Q是氫或胺保護基，優(yōu)選選自乙?；?、三氟乙?；⒈郊柞；⑵S基或三苯甲基，最優(yōu)選是乙酰基。
2.權利要求1的化合物，它具有式(14)
3.一種方法，它包括轉化根據(jù)權利要求1的式(15)的化合物 而形成式(16)的格列酮 其中，A如權利要求1中的定義。
4.權利要求3的方法，它包括將權利要求2中定義的式(14)的化合物 轉化成式(1)的吡格列酮
5.權利要求4的方法，其中，所述轉化包括形成式(11A)的中間體 其中，R如權利要求1中的定義，再環(huán)化所述式(11A)的化合物而形成所述式(1)的吡格列酮。
6.權利要求5的方法，其中，所述環(huán)化包括水解式(11A)的化合物。
7.權利要求5或6的方法，其中，所述環(huán)化由烷基-或芳基-磺酸催化。
8.權利要求3-7任一項的方法，其中，所述轉化包括形成式(2)的中間體 其中，Y表示一個離去基，優(yōu)選是鹵素，而且R如權利要求1中的定義，再將所述式(2)的化合物轉化成所述式(1)的吡格列酮。
9.權利要求8的方法，其中，所述將所述式(2)的化合物轉化成所述式(1)的吡格列酮包括將所述式(2)的化合物與硫脲反應而形成式(3)的化合物 以及水解所述式(3)的化合物而形成所述式(1)的吡格列酮。
10.權利要求4-9任一項的方法，它進一步包括將式(10)的化合物與式(12)的化合物反應而形成所述式(14)的化合物，其中，式(10)是 其中，X是一個離去基，優(yōu)選是鹵素、甲磺酰氧基或對甲苯磺酰氧基，而且式(12)是 其中，R和Q如權利要求1中的定義，其中，化合物(12)任選是酪氨酸或其受保護的衍生物。
11.權利要求10的方法，其中，所述式(12)和(14)的化合物中的Q是胺保護基。
12.前述權利要求4-11任一項的方法，其中，所述將所述式(14)的化合物轉化為吡格列酮包括將所述式(14)的化合物中的所述胺保護基去保護，以獲得式(11)的化合物
13.權利要求5或8的方法，其中，式(2)或(11A)的化合物的形成包括用亞硝基化劑將式(14)的化合物亞硝化而形成亞硝化產物，其中，在獲得式(2)的化合物時，優(yōu)選將該亞硝化產物與式H·Y的酸反應，而且其中，在獲得式(11A)的化合物時，優(yōu)選將該亞硝化產物與硫氰酸反應。
14.可通過前述權利要求4-13任一項獲得的式(1)的化合物。
15.任選可按照前述權利要求5-13任一項獲得的式(11A)的化合物。
16.任選可按照前述權利要求8-13任一項獲得的式(2)的化合物。
17.任選可按照前述權利要求9-13任一項獲得的式(3)的化合物。
18.任選可按照權利要求3獲得的式(16)的化合物。
19.任選可按照權利要求12獲得的式(11)的化合物。
全文摘要
式(I)的化合物其中，A表示通過C
文檔編號C07D213/30GK1812988SQ200480018359
公開日2006年8月2日 申請日期2004年5月11日 優(yōu)先權日2003年5月13日
發(fā)明者K·波斯皮司里克, 朱杰, F·皮察 申請人:斯索恩有限公司