專利名稱：作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的17－乙酰氨基－4－氮雜甾體衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及17-乙酰氨基-4-氮雜甾體衍生物、它們的合成方法和它們作為雄激素受體調(diào)節(jié)劑的用途。更具體地說(shuō)，本發(fā)明化合物為組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)，可用于治療由于雄激素缺乏引起的或者可通過(guò)給予雄激素緩解的疾病例如骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、虛弱和少肌癥(sarcopenia)。另外，本發(fā)明的SARMs可用于治療與低睪酮有關(guān)的精神病例如抑郁癥、性功能障礙和認(rèn)知力下降(cognitive decline)。作為特異性組織拮抗劑的SARMs還可用于其中高雄激素狀態(tài)(elevated androgen tone)或活性引起癥狀的疾病，例如良性前列腺增生和睡眠呼吸暫停。
背景技術(shù)：
雄激素受體(AR)屬于甾體/甲狀腺激素核受體的超級(jí)家族，該家族的其它成員包括雌激素受體、孕酮受體、糖皮質(zhì)激素受體和鹽皮質(zhì)激素受體。AR在人體的各種組織中表達(dá)，是通過(guò)雄激素例如睪酮(T)和二氫睪酮(DHT)的生理和病理生理作用介導(dǎo)的受體。在結(jié)構(gòu)上，AR由三個(gè)主要功能域組成配體結(jié)合域(LBD)、DNA結(jié)合域和氨基末端域。與AR結(jié)合并且模擬內(nèi)源性AR配體作用的化合物稱作AR激動(dòng)劑，而抑制內(nèi)源性AR配體作用的化合物稱作AR拮抗劑。
與AR結(jié)合的雄激素配體提供配體/受體復(fù)合物，接著它移位至細(xì)胞核內(nèi)，與存在于細(xì)胞核內(nèi)的靶基因的啟動(dòng)子或者增強(qiáng)子區(qū)的調(diào)節(jié)DNA序列(稱作雄激素應(yīng)答元件)結(jié)合。下一步募集(Recruited)稱作輔因子的其它蛋白質(zhì)，它們與受體結(jié)合，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄。
雄激素療法已用于治療各種男性疾病，例如生殖障礙和原發(fā)性或者繼發(fā)性男性性腺機(jī)能減退。另外，各種天然或合成的AR激動(dòng)劑已被臨床研究用于治療肌肉骨骼疾病，例如骨病、血細(xì)胞生成障礙、神經(jīng)肌肉疾病、風(fēng)濕病、消瘦性疾病，并且可用于激素替代療法(HRT)，例如女性雄激素缺乏。另外，AR拮抗劑例如氟他胺和比卡魯胺已用于治療前列腺癌。因此，現(xiàn)有的能夠以組織選擇性方式激活(“激動(dòng)”)AR功能的化合物是有用的，它們可提供所需的雄激素的骨和肌合成作用，而無(wú)負(fù)性雄激素性質(zhì)例如可導(dǎo)致女性男性化和高密度脂蛋白膽固醇(HDL)。
在最近的研究中，采用睪酮和雌激素聯(lián)合給藥，已證明雄激素對(duì)經(jīng)絕后骨質(zhì)疏松癥的有益作用[Hofbauer等，Eur.J.Edocrinol.140271-286(1999)]。在一項(xiàng)大規(guī)模的2年雙盲對(duì)比研究中，口服結(jié)合雌激素(CEE)和甲睪酮聯(lián)合用藥證實(shí)能有效促進(jìn)脊椎和髖中的骨質(zhì)自然增生，而單獨(dú)使用結(jié)合雌激素療法可預(yù)防骨丟失[J.Reprod.Med.，441012-1020(1999)]。
此外，有證據(jù)顯示用CEE和甲睪酮治療的婦女熱潮紅減少；然而，這些婦女中的30％患有痤瘡和面毛明顯增加，一種所有現(xiàn)在使用的雄激素藥物療法的并發(fā)癥[Watts等，Obstet.Gynecol.，85529-537(1995)]。另外，如在其它的研究中觀察到的，將甲基睪酮加入CEE顯著減少HDL水平。因此，潛在的女性男性化和目前使用的雄激素治療對(duì)脂類代謝的影響為開發(fā)骨組織選擇性雄激素受體激動(dòng)劑提供合理性。
雄激素在男性骨代謝中起著重要作用，[Anderson等，“Androgensupplementation in eugonadal men with osteoporosis-effects of six monthsof treatment on bone mineral density and cardiovascular risk factors(給患有骨質(zhì)疏松癥的eugonadal男性補(bǔ)充雄激素-六個(gè)月治療對(duì)骨礦物質(zhì)密度和心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的影響)”，Bone，18171-177(1996)]。甚至在患有骨質(zhì)疏松癥的eugonadal男性中，對(duì)睪酮治療的治療學(xué)反應(yīng)提供雄激素發(fā)揮重要的骨合成作用的證據(jù)。肌內(nèi)給予250mg的睪酮酯5-6個(gè)月，平均腰椎BMD從0.799g/cm2增加至0.839g/cm2。因此，SARMs可用于治療男性骨質(zhì)疏松癥。
雄激素缺乏發(fā)生在前列腺癌(轉(zhuǎn)移性)D期的男性中，他們經(jīng)歷了雄激素剝奪療法(ADT)。通過(guò)長(zhǎng)效GnRH激動(dòng)劑實(shí)現(xiàn)內(nèi)分泌睪丸切除術(shù)，同時(shí)用AR拮抗劑補(bǔ)充雄激素受體阻斷作用。對(duì)激素剝奪療法的反應(yīng)是，這些男性出現(xiàn)熱潮紅、顯著骨丟失、虛弱和疲勞。在患有前列腺癌D期男性與那些沒有接受ADT患者相比的前瞻性(pilot)研究中，接受一年以上ADT男性的骨質(zhì)減少(50％比38％)和骨質(zhì)疏松癥(38％比25％)更為常見[Wei等，Urology，54607-611(1999)]。經(jīng)歷ADT的男性腰椎BMD顯著降低。因此，在骨和肌肉中缺乏拮抗作用的、用于前列腺的組織選擇性AR拮抗劑單獨(dú)或者作為傳統(tǒng)ADT的輔助藥物可用于治療前列腺癌[仍參見例如A.Stoch等，J.Clin.Endocrin.Metab.，862787-2791(2001)]。
組織選擇性AR拮抗劑也可以治療絕經(jīng)后婦女的多囊性卵巢綜合征，見C.A.Eagleson等“Polycystic ovarian syndromeevidence thatflutamide restores sensitivity of the gonadotropin-releasing hormone pulsegenerator to inhibition by estradiol and progesterone(多囊性卵巢綜合征氟他胺恢復(fù)促性腺激素相關(guān)激素脈沖發(fā)生器對(duì)雌二醇和孕酮抑制的敏感性的證據(jù))”，J Clin.Endocrinol.Metab.，854047-4052(2000)。
SARMs還可用于治療某些造血障礙如雄激素刺激腎肥大和促紅細(xì)胞生成素(EPO)產(chǎn)生。在引入重組人EPO之前，雄激素用于治療由慢性腎衰竭引起的貧血。另外，發(fā)現(xiàn)雄激素增加患有非嚴(yán)重發(fā)育不全貧血癥和骨髓發(fā)育不良綜合征的貧血患者血清EPO水平。治療貧血癥需要選擇性作用，例如可由SARMs提供。
SARMs還可具有作為治療肥胖輔助用藥的臨床價(jià)值。該降低身體脂肪的方法得到通過(guò)給予肥胖患者雄激素減少其皮下和內(nèi)臟腹部脂肪的發(fā)表的觀察資料的支持[J.C.Lovejoy等，“Oral anabolic steroidtreatment，but not parenteral androgen treatment，decreases abdominal fatin obese，older men(口服合成代謝甾體治療，而非腸胃外雄激素治療，減少肥胖老年男性的腹部脂肪)”，Int.J.Obesity，19614-624(1995)]，[J.C.Lovejoy等，“Exogenous Androgens Influence Body Compositionand Regional Body Fat Distribution in Obese Postmenopausal Women-AClinical Research Center Study(內(nèi)源性雄激素影響肥胖經(jīng)絕后婦女身體組成和局部身體脂肪分布—一項(xiàng)臨床研究中心的研究)”，J.Clin.Endocrinol.Metab.，812198-2203(1996)]。因此，避免了不必要的雄激素樣作用的SARMs有益于治療肥胖。
雄激素受體激動(dòng)劑還可有抗神經(jīng)變性疾病例如早老性癡呆(AD)的治療價(jià)值。J.Hammond等，“Testosterone-mediated neuroprotectionthrough the androgen receptor in human primary neurons(通過(guò)人初生神經(jīng)元中的雄激素受體的睪酮介導(dǎo)的神經(jīng)保護(hù))”，J.Neurochem.，771319-1326(2001)報(bào)道了雄激素通過(guò)雄激素受體引起神經(jīng)保護(hù)能力。Gouras等報(bào)道睪酮減少Alzheimer’sβ-淀粉狀肽分泌，因而可用于治療AD[(Proc.Nat.Acad.Sci.，971202-1205(2000))。[S.Papasozomenos，“Testosterone prevents the heat shock-induced over activation of glycogensynthase kinase-3βbut not of cyclin-dependent kinase 5 and c-Jun NH2-terminal kinase and concomitantly abolishes hyperphosphorylation ofτImplications for Alzheimer’s disease”(睪酮防止過(guò)度激活糖原合成激酶-3β但未激活依賴細(xì)胞周期蛋白的激酶5和c-Jun NH2-末端激酶引起的心臟休克，同時(shí)取消τ的超磷酸化與早老性癡呆有關(guān))，Proc.Nat.Acad.Sci.，991140-1145(2002)]也闡述了通過(guò)抑制涉及AD進(jìn)程的蛋白質(zhì)超磷酸化的機(jī)理。
雄激素受體激動(dòng)劑還可具有對(duì)肌肉狀況和力量有益的作用。近新的研究證實(shí)“Physiologic androgen replacement in healthy，hypogonadal men is associated with significant gains in fat-free mass，muscle size and maximal voluntary strength(經(jīng)生理學(xué)的雄激素替代治療的健康、性腺機(jī)能低下的男性明顯增加無(wú)脂肪體、肌肉體積和最大隨意力)”，[S.Bhasin等，J.Endocrin.，17027-38(2001)]。
雄激素受體調(diào)節(jié)劑可用于治療男性和女性性欲低下。雄激素缺乏的男性與性欲減少有關(guān)。S.Howell等，Br.J.Cancer，82158-161。低雄激素水平導(dǎo)致許多婦女在其生殖后期性興趣下降。S.Davis，J.Clin.Endocrinol.Metab.，841886-1891(1999)。在一項(xiàng)研究中，循環(huán)游離的睪酮與性欲正相關(guān)。同上。在另一項(xiàng)研究中，給原發(fā)性或繼發(fā)性腎上腺功能不足的婦女提供生理性DHEA替代治療(50mg/日)。與使用空白劑的婦女相比，使用DHEA的婦女表現(xiàn)出性想法、性興趣和性滿足增加。W.Arlt等，N Engl.J.Med.3411013-1020(1999)，同樣見K.Miller，J.Clin.Endocrinol.Metab.，862395-2401(2001)。
另外，雄激素受體調(diào)節(jié)劑還可用于治療認(rèn)知力損害。在最近的研究中，單獨(dú)或與大劑量口服的甲睪酮聯(lián)合給予絕經(jīng)后婦女口服的大劑量雌激素4個(gè)月。在該4個(gè)月激素治療前后進(jìn)行認(rèn)識(shí)測(cè)試。該研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)用雌激素(1.25mg)和甲睪酮(2.50mg)的婦女在搭建(Building Memory)記憶工作中保持穩(wěn)定的表現(xiàn)水平，而單獨(dú)使用雌激素(1.25mg)的婦女表現(xiàn)下降。A.Wisniewski，Horm.Res.58150-155(2002)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式I化合物 或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體、其用途及其藥用組合物。
這些化合物是有效的雄激素受體激動(dòng)劑，尤其是有效的選擇性雄激素受體激動(dòng)劑(SARMs)。因而，它們可用于治療雄激素缺乏導(dǎo)致的或可通過(guò)給予雄激素緩解的病癥。
本發(fā)明還涉及含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。
在本發(fā)明中，發(fā)明人用一系列體外細(xì)胞試驗(yàn)鑒別了作用與SARMs相同的化合物，此類化合物表現(xiàn)為配體介導(dǎo)AR的激活，例如(i)N-C相互作用，(ii)轉(zhuǎn)錄抑制，和(iii)轉(zhuǎn)錄激活。用上述方法鑒別的本發(fā)明SARM化合物在體內(nèi)表現(xiàn)為組織選擇性AR興奮活性，即興奮骨骼(刺激嚙齒類動(dòng)物的骨質(zhì)疏松癥模型的骨骼形成)，而在前列腺中拮抗(對(duì)閹割的嚙齒動(dòng)物的前列腺生長(zhǎng)影響最小，拮抗由AR激動(dòng)劑引起的前列腺生長(zhǎng))。
認(rèn)為是SARMs的本發(fā)明化合物可用于治療雄激素缺乏導(dǎo)致的或可通過(guò)給予雄激素緩解的疾病或病癥。用于單一療法或與骨吸收抑制劑例如雙膦酸鹽(酯)、雌激素、SERMs、組織蛋白酶K抑制劑、avβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、降鈣素和質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)用的此類化合物治療女性和男性的骨質(zhì)疏松癥的效果理想。它們還可與刺激骨骼形成的藥物例如甲狀旁腺激素或其類似物聯(lián)用。本發(fā)明SARM化合物還可用于治療前列腺疾病，例如前列腺癌和良性前列腺增生(BPH)。此外，本發(fā)明化合物表明對(duì)皮膚的影響最小(痤瘡和面部汗毛生長(zhǎng))，因而可用于治療多毛癥。另外，本發(fā)明化合物可刺激肌肉生長(zhǎng)，因而可用于治療少肌癥和虛弱。它們可用于減少內(nèi)臟脂肪治療肥胖。另外，本發(fā)明化合物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)可出現(xiàn)雄激素興奮作用，因而可用于治療血管舒縮癥狀(熱潮紅)，和用于增加能量和性欲。它們可用于治療早老性癡呆。
因?yàn)槠湫迯?fù)骨骼的能力，本發(fā)明化合物還可單獨(dú)或作為GnRH激動(dòng)劑/拮抗劑療法的輔助藥用于治療前列腺癌或可用作抗雄激素療法的替代，因?yàn)槠湓谇傲邢僦修卓剐奂に?；和使骨耗竭最少。另外，由于其修?fù)骨骼的能力，本發(fā)明化合物可作為輔助藥和抗雄激素一起用于治療胰腺癌，或由于其抗雄激素性質(zhì)而用作單一療法，提供超過(guò)傳統(tǒng)抗雄激素保骨(of being bone-sparing)療法的優(yōu)勢(shì)。另外，本發(fā)明化合物可增加血細(xì)胞例如紅血細(xì)胞和血小板的數(shù)量，因而可用于治療造血細(xì)胞障礙例如再生障礙性貧血。因此，鑒于其上述組織選擇性雄激素受體興奮作用，對(duì)于激素替代療法治療性腺機(jī)能低下(雄激素缺乏)男性，本發(fā)明化合物是理想的。
發(fā)明詳述本發(fā)明涉及用作雄激素受體激動(dòng)劑，尤其用作選擇性雄激素受體激動(dòng)劑的化合物。本發(fā)明化合物用結(jié)構(gòu)式I及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體描述 其中X是氫或鹵素；Z是氫、CF3、羰基C1-3烷基、C1-4烷氧基、鹵素、C1-3烷基和羥甲基，其中所述烷基和烷氧基任選被1至7個(gè)氟原子取代； 代表選自以下的基團(tuán)具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S雜原子的5元或6元單芳環(huán)系，9元至14元多環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族的，而其中多環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子；
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)C1-8烷基，4)氨基C0-6烷基，5)C1-6烷基氨基C0-6烷基，6)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，7)C1-6烷氧基C0-6烷基，8)羥基羰基C0-6烷基，9)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，10)羥基羰基C1-6烷氧基，11)羥基C0-6烷基，12)氰基，13)全氟C1-4烷基，14)全氟C1-4烷氧基，15)C0-6烷基羰基，16)C1-6烷基羰基氧基，17)C1-6烷基羰基氨基，18)C1-6烷基磺?；被?，19)C1-6烷氧基羰基氨基，20)C1-6烷基氨基羰基氨基，21)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，以及22)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，而其中R1和R2與其連接的碳原子一起可任選形成螺-C3-6環(huán)烷基或氧代基，R3和R4與其連接的碳原子一起可任選形成螺-C3-6環(huán)烷基或氧代基，和
R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代，R5、R6和R7各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，8)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，9)C1-4酰基氨基C0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，11)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，12)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，13)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，14)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，15)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，17)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，18)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，19)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，20)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，21)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，22)C0-10烷基氨基羰基氨基，23)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，24)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，25)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，26)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，
27)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，29)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，30)(C1-10烷基)2氨基羰基，31)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，32)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，33)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，34)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，35)羧基C0-10烷基氨基，36)羧基C0-10烷基，37)羧基芳基，38)羧基C3-8環(huán)烷基，39)羧基C3-8雜環(huán)基，40)C1-10烷氧基，41)C1-10烷氧基C0-10烷基，42)C1-10烷基羰基氧基，43)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，44)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，45)芳基C0-10烷基羰基氧基，46)C1-10烷基羰基氧基氨基，47)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，48)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，49)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，50)(C0-10烷基)2氨基羰基氧基，51)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，52)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，53)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，54)羥基C0-10烷基，
55)羥基羰基C0-10烷氧基，56)羥基羰基C0-10烷氧基，57)C1-10烷硫基，58)C1-10烷基亞硫?；?9)芳基C0-10烷基亞硫?；?0)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫?；?，61)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫酰基，62)C1-10烷基磺?；?3)芳基C0-10烷基磺?；?4)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?5)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?6)C1-10烷基磺?；被?7)芳基C1-10烷基磺?；被?，68)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，69)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，70)氰基，71)硝基，72)全氟C1-6烷基，以及73)全氟C1-6烷氧基；R5、R6和R7各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R8選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，
8)C1-4酰基氨基C0-10烷基，9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，14)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，17)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，18)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，19)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，20)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，21)C0-10烷基氨基羰基氨基，22)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，23)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，24)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，25)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，26)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，27)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，29)(C1-10烷基)2氨基羰基，30)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，31)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，32)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，33)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，34)羧基C0-10烷基氨基，35)羧基C0-10烷基，
36)羧基C3-8環(huán)烷基，37)C1-10烷氧基，38)C1-10烷氧基C0-10烷基，39)C1-10烷基羰基氧基，40)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，41)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，42)芳基C1-10烷基羰基氧基，43)C0-10烷基羰基氧基氨基，44)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，45)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，46)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，47)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，48)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，49)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，50)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，51)羥基C0-10烷基，52)羥基羰基C0-10烷氧基，53)羥基羰基C0-10烷氧基，54)C1-10烷硫基，55)C1-10烷基亞硫?；?，56)芳基C0-10烷基亞硫?；?7)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫?；?8)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；?，59)C1-10烷基磺?；?，60)芳基C0-10烷基磺酰基，61)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?2)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?，63)C1-10烷基磺?；被?br> 64)芳基C1-10烷基磺?；被?，65)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，66)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，67)氰基，68)硝基，69)全氟C1-6烷基，和70)全氟C1-6烷氧基；R8任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；而R9選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，8)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，9)C1-4?；被鵆0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，14)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)(C1-10烷基)2氨基羰基，17)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，18)C1-10烷氧基C0-10烷基，19)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，
20)羥基羰基C0-10烷氧基，21)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，22)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，23)羥基C0-10烷基，24)C1-10烷基磺?；?，25)C1-10烷基磺?；被?6)芳基C1-10烷基磺?；被?7)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，28)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?9)氰基，30)硝基，31)全氟C1-6烷基，和32)全氟C1-6烷氧基，和其中，R9任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，X是鹵素，而Z是任選被1至7個(gè)氟原子取代的C1-3烷基。
在另一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物選自結(jié)構(gòu)式II及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體 其中
代表選自以下的基團(tuán)具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S雜原子的5元或6元單芳環(huán)系，9元至14元多環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族的，而其中多環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)C1-8烷基，4)氨基C0-6烷基，5)C1-6烷基氨基C0-6烷基，6)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，7)C1-6烷氧基C0-6烷基，8)羥基羰基C0-6烷基，9)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，10)羥基羰基C1-6烷氧基，11)羥基C0-6烷基，12)氰基，13)全氟C1-4烷基，14)全氟C1-4烷氧基，15)C0-6烷基羰基，16)C1-6烷基羰基氧基，17)C1-6烷基羰基氨基，18)C1-6烷基磺?；被?，19)C1-6烷氧基羰基氨基，20)C1-6烷基氨基羰基氨基，21)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，和
22)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，其中R1和R2與其連接的碳原子一起可任選形成螺-C3-6環(huán)烷基或氧代基，而R3和R4與其連接的碳原子一起可任選形成螺-C3-6環(huán)烷基或氧代基，和R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R5、R6和R7各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，8)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，9)C1-4酰基氨基C0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，11)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，12)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，13)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，14)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，15)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，17)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，18)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，19)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，20)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，
21)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，22)C0-10烷基氨基羰基氨基，23)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，24)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，25)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，26)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，27)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，29)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，30)(C1-10烷基)2氨基羰基，31)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，32)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，33)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，34)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，35)羧基C0-10烷基氨基，36)羧基C0-10烷基，37)羧基芳基，38)羧基C3-8環(huán)烷基，39)羧基C3-8雜環(huán)基，40)C1-10烷氧基，41)C1-10烷氧基C0-10烷基，42)C1-10烷基羰基氧基，43)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，44)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，45)芳基C0-10烷基羰基氧基，46)C1-10烷基羰基氧基氨基，47)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，48)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，
49)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，50)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，51)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，52)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，53)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，54)羥基C0-10烷基，55)羥基羰基C0-10烷氧基，56)羥基羰基C0-10烷氧基，57)C1-10烷硫基，58)C1-10烷基亞硫?；?，59)芳基C0-10烷基亞硫?；?0)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫?；?1)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫酰基，62)C1-10烷基磺?；?3)芳基C0-10烷基磺?；?4)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?，65)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺酰基，66)C1-10烷基磺?；被?，67)芳基C1-10烷基磺?；被?，68)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺酰基氨基，69)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?0)氰基，71)硝基，72)全氟C1-6烷基，以及73)全氟C1-6烷氧基，R5、R6和R7各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R8選自1)氫，
2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，8)C1-4?；被鵆0-10烷基，9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，14)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，17)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，18)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，19)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，20)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，21)C0-10烷基氨基羰基氨基，22)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，23)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，24)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，25)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，26)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，27)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，29)(C1-10烷基)2氨基羰基，
30)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，31)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，32)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，33)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，34)羧基C0-10烷基氨基，35)羧基C0-10烷基，36)羧基C3-8環(huán)烷基，37)C1-10烷氧基，38)C1-10烷氧基C0-10烷基，39)C1-10烷基羰基氧基，40)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，41)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，42)芳基C0-10烷基羰基氧基，43)C1-10烷基羰基氧基氨基，44)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，45)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，46)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，47)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，48)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，49)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，50)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，51)羥基C0-10烷基，52)羥基羰基C0-10烷氧基，53)羥基羰基C0-10烷氧基，54)C1-10烷硫基，55)C1-10烷基亞硫酰基，56)芳基C0-10烷基亞硫酰基，57)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫酰基，
58)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；?9)C1-10烷基磺?；?，60)芳基C0-10烷基磺酰基，61)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺酰基，62)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺酰基，63)C1-10烷基磺?；被?，64)芳基C1-10烷基磺?；被?5)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?6)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，67)氰基，68)硝基，69)全氟C1-6烷基，和70)全氟C1-6烷氧基；R8任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；和R9選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，8)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，9)C1-4?；被鵆0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，
14)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)(C1-10烷基)2氨基羰基，17)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，18)C1-10烷氧基C0-10烷基，19)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，20)羥基羰基C0-10烷氧基，21)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，22)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，23)羥基C0-10烷基，24)C1-10烷基磺?；?，25)C1-10烷基磺?；被?，26)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，27)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺酰基氨基，28)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?9)氰基，30)硝基，31)全氟C1-6烷基，和32)全氟C1-6烷氧基，和其中，R9任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在一個(gè)方案中， 選自苯基、naphthinyl、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二氫呋喃基、1，3-benzodioxilyl、2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噻吩基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘基、異噁唑基、氧化吡啶基、異噻唑基、異吲哚基、吡唑基、吡咯基、1，6-二氫吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡嗪基、吡咯啉基、吡唑啉基、噻二唑基、噁二唑基(oxadiazolyl)、四唑基和三唑基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中， 選自苯基、naphthinyl、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘基、異噁唑基、氧化吡啶基、異噻唑基、異吲哚基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡嗪基、吡咯啉基和吡唑啉基。
在本實(shí)施方案的另一個(gè)方案中， 選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吲哚基和苯并咪唑基，例如選自吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基和嘧啶基。
在本發(fā)明的另一個(gè)方案中， 選自苯基、吡嗪基和噻唑基。
本發(fā)明化合物的一個(gè)實(shí)施方案是那些具有結(jié)構(gòu)式III的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體 其中
代表選自以下的基團(tuán)苯基、naphthinyl、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二氫呋喃基、1，3-苯并dioxilyl、2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噻吩基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘基、異噁唑基、氧化吡啶基、異噻唑基、異吲哚基、吡唑基、吡咯基、1，6-二氫吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡嗪基、吡咯啉基、吡唑啉基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基和三唑基；R2、R3和R4各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)C1-8烷基，4)氨基C0-6烷基，5)C1-6烷基氨基C0-6烷基，6)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，7)(C0-6烷基)氨基，8)(C0-6烷基)羰基氨基，9)C1-6烷氧基C0-6烷基，10)羥基羰基C0-6烷基，11)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，12)羥基羰基C1-6烷氧基，13)羥基C0-6烷基，14)氰基，15)全氟C1-4烷基，和16)全氟C1-4烷氧基，和其中
R3和R4與其連接的碳原子一起可任選形成螺-C3-6環(huán)烷基或氧代基，和R2、R3和R4各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代，R5、R6和R7各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，8)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，9)C1-4?；被鵆0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，11)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，12)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，13)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，14)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，15)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，17)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，18)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，19)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，20)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，21)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，22)C0-10烷基氨基羰基氨基，23)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，24)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，
25)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，26)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，27)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，29)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，30)(C1-10烷基)2氨基羰基，31)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，32)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，33)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，34)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，35)羧基C0-10烷基氨基，36)羧基C0-10烷基，37)羧基芳基，38)羧基C3-8環(huán)烷基，39)羧基C3-8雜環(huán)基，40)C1-10烷氧基，41)C1-10烷氧基C0-10烷基，42)C1-10烷基羰基氧基，43)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，44)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，45)芳基C0-10烷基羰基氧基，46)C1-10烷基羰基氧基氨基，47)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，48)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，49)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，50)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，51)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，52)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，
53)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，54)羥基C0-10烷基，55)羥基羰基C0-10烷氧基，56)羥基羰基C0-10烷氧基，57)C1-10烷硫基，58)C1-10烷基亞硫?；?9)芳基C0-10烷基亞硫?；?0)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫?；?，61)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫酰基，62)C1-10烷基磺?；?，63)芳基C0-10烷基磺酰基，64)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺酰基，65)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?，66)C1-10烷基磺?；被?，67)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，68)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，69)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基，70)氰基，71)硝基，72)全氟C1-6烷基，和73)全氟C1-6烷氧基；和R5、R6和R7各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R8選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，
6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，8)C1-4?；被鵆0-10烷基，9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，14)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，17)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，18)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，19)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，20)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，21)C0-10烷基氨基羰基氨基，22)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，23)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，24)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，25)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，26)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，27)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，29)(C1-10烷基)2氨基羰基，30)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，31)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，32)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，33)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，
34)羧基C0-10烷基氨基，35)羧基C0-10烷基，36)羧基C3-8環(huán)烷基，37)C1-10烷氧基，38)C1-10烷氧基C0-10烷基，39)C1-10烷基羰基氧基，40)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，41)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，42)芳基C0-10烷基羰基氧基，43)C1-10烷基羰基氧基氨基，44)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，45)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，46)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，47)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，48)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，49)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，50)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，51)羥基C0-10烷基，52)羥基羰基C0-10烷氧基，53)羥基羰基C0-10烷氧基，54)C1-10烷硫基，55)C1-10烷基亞硫?；?，56)芳基C0-10烷基亞硫酰基，57)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫?；?8)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；?9)C1-10烷基磺?；?0)芳基C0-10烷基磺?；?1)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?，
62)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?3)C1-10烷基磺?；被?，64)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，65)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；被?，66)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，67)氰基，68)硝基，69)全氟C1-6烷基，和70)全氟C1-6烷氧基；和R8任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；而R9選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，8)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，9)C1-4酰基氨基C0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，14)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)(C1-10烷基)2氨基羰基，17)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，
18)C1-10烷氧基C0-10烷基，19)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，20)羥基羰基C0-10烷氧基，21)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，22)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，23)羥基C0-10烷基，24)C1-10烷基磺?；?5)C1-10烷基磺?；被?，26)芳基C1-10烷基磺?；被?，27)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，28)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?9)氰基，30)硝基，31)全氟C1-6烷基，和32)全氟C1-6烷氧基，而其中，R9任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在本實(shí)施方案的一個(gè)方案中，本發(fā)明化合物選自式III化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中 代表選自以下的基團(tuán)苯基、苯并咪唑基、吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、異喹啉基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑基、噻唑基、5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘基、氧化吡啶基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基和吡嗪基；R2、R3和R4各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，
3)C1-8烷基，4)(C0-6烷基)氨基，5)(C0-6烷基)羰基氨基，6)氨基C0-6烷基，7)C1-6烷基氨基C0-6烷基，8)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，9)C1-6烷氧基C0-6烷基，10)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，11)羥基C0-6烷基，12)氰基，13)全氟C1-4烷基，和14)全氟C1-4烷氧基，和其中R3和R4與其連接的碳原子一起可任選形成螺-C3-6環(huán)烷基或氧代基，和R2、R3和R4各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代、R5、R6和R7各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，6)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，7)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，8)C1-4酰基氨基C0-10烷基，9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，
12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，14)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，16)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，17)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，18)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，19)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，20)C0-10烷基氨基羰基氨基，21)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，22)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，23)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，24)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，25)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，26)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，27)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)(C1-10烷基)2氨基羰基，29)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，30)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，31)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，32)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，33)羧基C0-10烷基氨基，34)羧基C0-10烷基，35)羧基芳基，36)羧基C3-8環(huán)烷基，37)羧基C3-8雜環(huán)基，38)C1-10烷氧基，39)C1-10烷氧基C0-10烷基，
40)C1-10烷基羰基氧基，41)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，42)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，43)芳基C0-10烷基羰基氧基，44)C1-10烷基羰基氧基氨基，45)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，46)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，47)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，48)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，49)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，50)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，51)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，52)羥基C0-10烷基，53)羥基羰基C0-10烷氧基，54)羥基羰基C0-10烷氧基，55)C1-10烷硫基，56)C1-10烷基磺酰基，57)芳基C0-10烷基磺?；?8)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?9)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?，60)C1-10烷基磺?；被?，61)芳基C1-10烷基磺?；被?，62)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?3)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，64)氰基，65)硝基，66)全氟C1-6烷基，和67)全氟C1-6烷氧基；和
R5、R6和R7各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R8選自1)氫，2)(羰基)0-1C1-10烷基，3)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，4)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，5)C0-10烷基氨基C0-10烷基，6)羧基C0-10烷基，7)羧基C3-8雜環(huán)基，8)C1-10烷氧基C0-10烷基，9)羥基C0-10烷基，和10)全氟C1-6烷基，和R8任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；而R9選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，6)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，7)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，8)C1-4?；被鵆0-10烷基，9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，10)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，11)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，12)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，13)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，14)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，
15)(C1-10烷基)2氨基羰基，16)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，17)C1-10烷氧基C0-10烷基，18)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，19)羥基羰基C0-10烷氧基，20)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，21)羥基C0-10烷基，22)C1-10烷基磺?；?3)C1-10烷基磺?；被?，24)芳基C1-10烷基磺?；被?，25)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，26)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基，27)氰基，28)硝基，29)全氟C1-6烷基，和30)全氟C1-6烷氧基，和其中，R9任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在一個(gè)實(shí)施方案中，R2選自氫、鹵素、C1-8烷基和全氟C1-6烷基。R3和R4也可獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-8烷基、C1-10烷氧基和全氟C1-6烷基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R8選自1)氫，2)(羰基)0-1C1-10烷基，3)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，4)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，5)C0-10烷基氨基C0-10烷基，
6)羥基C0-10烷基，和7)全氟C1-6烷基，和其中R8任選被至少一個(gè)選自以下的R9取代基取代1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，6)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，7)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，8)C1-4?；被鵆0-10烷基，9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，10)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，11)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，12)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，13)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，14)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)(C1-10烷基)2氨基羰基，16)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，17)C1-10烷氧基C0-10烷基，18)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，19)羥基羰基C0-10烷氧基，20)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，21)羥基C0-10烷基，22)C1-10烷基磺酰基，23)C1-10烷基磺酰基氨基，24)芳基C1-10烷基磺?；被?5)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，
26)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，27)氰基，28)硝基，29)全氟C1-6烷基，和30)全氟C1-6烷氧基，和R9任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R8選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，5)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，6)C0-10烷基氨基C0-10烷基，7)全氟C1-6烷基，和8)全氟C1-6烷氧基。
本發(fā)明化合物的說(shuō)明性而非限制性的實(shí)例如下1)N-(吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；2)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5a-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；3)N-[4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；4)N-(1，3-噻唑-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；5)N-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
6)N-(吡啶-3-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；7)N-(吡啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；8)N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；9)N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；10)N-[3-(甲硫基)吡啶-2-基]甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；11)N-(異喹啉-1-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；12)N-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；13)N-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；14)N-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；15)N-(嘧啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；16)N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；17)N-[N-甲基(吡啶-2-基甲基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；18)N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；19)N-[(1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
20)N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；21)N-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；22)N-[(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；23)N-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；24)N-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；25)N-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；26)N-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；27)N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；28)N-(嘧啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；29)N-[(3-羥基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；30)N-{叔丁基[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸酯}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；31)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；32)N-[(4-叔丁基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；33)N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
34)N-[(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；35)N-(5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；36)N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；37)N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；38)N-(芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；39)N-(3-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；40)N-(2-氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；41)N-(2-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；42)N-(4-氟芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；43)N-(2-三氟甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；44)N-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5a-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；45)N-(3-氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；46)N-(4-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；47)N-(4-二甲基氨基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；48)N-(3-氯-4-氟芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；49)N-(3，5-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
50)N-(4-甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；51)N-(3-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；52)N-(3，4-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；53)N-(2，4-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；54)N-(2-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物選自1)N-(芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；2)N-(3-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；3)N-(2-氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；4)N-(2-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；5)N-(4-氟芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；6)N-(2-三氟甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；7)N-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；8)N-(3-氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；9)N-(4-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；10)N-(4-二甲基氨基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
11)N-(3-氯-4-氟芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；12)N-(3，5-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；13)N-(4-甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；14)N-(3-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；15)N-(3，4-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；16)N-(2，4-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；17)N-(2-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；18)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自1)N-(3-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；2)N-(2-氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；3)N-(4-氟芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；4)N-(2-三氟甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；5)N-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；6)N-(3-氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；7)N-(4-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
8)N-(4-二甲基氨基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；9)N-(3-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；10)N-(2，4-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；11)N-(2-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自1)N-(吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；2)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；3)N-[4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；4)N-(1，3-噻唑-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；5)N-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；6)N-(吡啶-3-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；7)N-(吡啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；8)N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；9)N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
10)N-[3-(甲硫基)吡啶-2-基]甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；11)N-(異喹啉-1-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；12)N-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；13)N-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；14)N-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；15)N-(嘧啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；16)N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；17)N-[N-甲基(吡啶-2-基甲基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；18)N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；19)N-[(1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；20)N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；21)N-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；22)N-[(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；23)N-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
24)N-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-甲基]4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；25)N-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；26)N-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；27)N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；28)N-(嘧啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；29)N-[(3-羥基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；30)N-{叔丁基[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸酯}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5αα-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；31)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；32)N-[(4-叔丁基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；33)N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；34)N-[(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；35)N-(5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；36)N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；37)N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
38)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
在另一個(gè)非限制性實(shí)施方案中，所述化合物選自1)N-(1，3-噻唑-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；2)N-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；3)N-(異喹啉-1-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；4)N-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；5)N-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；6)N-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；7)N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；8)N-[(1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；9)N-[(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；10)N-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；11)N-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；12)N-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
13)N-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；14)N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；15)N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；16)N-[(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；17)N-(5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，所述化合物選自1)N-(吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；2)N-[4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；3)N-(吡啶-3-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；4)N-(吡啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；5)N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；6)N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；7)N-[3-(甲硫基)吡啶-2-基]甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；8)N-(嘧啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；
9)N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；10)N-[N-甲基(吡啶-2-基甲基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；11)N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；12)N-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；13)N-(嘧啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；14)N-[(3-羥基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；15)N-{叔丁基[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸酯}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；16)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；17)N-[(4-叔丁基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；18)N-(5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；19)N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；20)N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；21)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
本發(fā)明化合物可具有不對(duì)稱中心、手性軸和手性平面(如E.L.Eliel和S.H.Wilen在Stereochemistry of Carbon Compounds，JohnWiley&Sons，New York，1994，第1119-1190頁(yè)中所述)，因此以外消旋體、外消旋體混合物和單一非對(duì)映體的形式出現(xiàn)，其所有可能的異構(gòu)體和異構(gòu)體的混合物包括旋光異構(gòu)體均包括在本發(fā)明中。此外，本文中公開的化合物可能存在互變異構(gòu)體，盡管只描述了一種互變異構(gòu)體結(jié)構(gòu)，但意欲將兩種互變異構(gòu)體都包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。例如，對(duì)以下化合物A的權(quán)利要求應(yīng)理解為包括結(jié)構(gòu)B互變異構(gòu)體，反之亦然，及其混合物。術(shù)語(yǔ)Z代表本發(fā)明4-氮雜甾體衍生物的殘余部分。
術(shù)語(yǔ)“烷基”意指總共1-10個(gè)碳原子，或者在此范圍內(nèi)任何數(shù)目碳原子形成的直鏈或支鏈烷烴(即甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基等)。術(shù)語(yǔ)“C0烷基”(如在“C0-8烷基芳基”中)應(yīng)指烷基不存在。
術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”應(yīng)指總共2-10個(gè)碳原子，或者在這個(gè)范圍內(nèi)任何數(shù)目碳原子形成的直鏈或支鏈烯烴。
術(shù)語(yǔ)“炔基”是指含2-10個(gè)碳原子和至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈、支鏈或環(huán)狀烴基?？纱嬖谧罡哌_(dá)三個(gè)碳-碳三鍵。因此，“C2-C6炔基”表示具有2至6個(gè)碳原子的炔基。所述炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等。如果指明取代的炔基，炔基的直鏈、支鏈或環(huán)狀部分可含三鍵并可被取代。
本文中使用的“環(huán)烷基”意欲包括具有明確數(shù)目碳原子的非芳族環(huán)狀烴基，它可以或不能橋接或結(jié)構(gòu)限制。此類環(huán)烷基的實(shí)例包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、金剛烷基、環(huán)辛基、環(huán)庚基、四氫化萘、亞甲基環(huán)己基等。本文中的使用“C3-C10環(huán)烷基”的實(shí)例可包括但不限于 “烷氧基”代表通過(guò)氧橋連接的明確數(shù)目碳原子形成的環(huán)狀或非環(huán)狀烷基。因此，“烷氧基”包括以上烷基和環(huán)烷基的定義。
“全氟烷基”代表被氟原子將其相應(yīng)的氫全部取代的最高達(dá)10個(gè)碳原子的烷基鏈。
本文中使用的“芳基”意欲表示在每個(gè)環(huán)上具有最高達(dá)7個(gè)原子的任何穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族。此類芳基元素的實(shí)例包括但不限于苯基、萘基、四氫化萘基、2，3-二氫化茚基或聯(lián)苯基。當(dāng)芳基取代基是雙環(huán)且一個(gè)環(huán)是非芳族時(shí)，這種連接應(yīng)理解為通過(guò)芳環(huán)。
本文中使用的術(shù)語(yǔ)雜芳基代表在每個(gè)環(huán)上具有最高達(dá)7個(gè)原子的穩(wěn)定的單環(huán)或雙環(huán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族并含有1至4個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子。本發(fā)明定義范圍內(nèi)的雜芳基包括但不限于吖啶基、咔唑基、肉啉基、喹喔啉基、吡唑基、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噁唑基、異噁唑基、吲哚基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氫喹啉。如同以下雜環(huán)的定義，“雜芳基”也應(yīng)理解為包括任何含氮雜芳基的N-氧化物衍生物。
當(dāng)雜芳基取代基是雙環(huán)，且一個(gè)環(huán)是非芳族或不含雜原子時(shí)，這種連接應(yīng)理解為分別通過(guò)芳環(huán)或通過(guò)含雜原子的環(huán)。
每當(dāng)術(shù)語(yǔ)“烷基”或“芳基”，或它們兩者中的任一前綴詞根出現(xiàn)在取代基名稱(例如芳基C0-8烷基)中時(shí)，應(yīng)理解為其包括以上列出的那些對(duì)“烷基”和“芳基”的限定。碳原子的明確數(shù)目(例如C0-8)獨(dú)立指在烷基或環(huán)烷基部分的碳原子數(shù)，或指其中烷基作為其前綴詞根出現(xiàn)的大取代基的烷基部分。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所意識(shí)的那樣，本文中使用的“鹵代”或“鹵素”意欲包括氯、氟、溴和碘。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”意欲表示含1至4個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的5元至10元芳族或非芳族雜環(huán)，包括雙環(huán)狀基團(tuán)。因此，“雜環(huán)基”包括上述雜芳基及其二氫、四氫類似物?！半s環(huán)基”的實(shí)例還包括但不限于以下苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、肉啉基、呋喃基、咪唑基、二氫吲哚基、吲哚基、中氮茚基(indolazinyl)、吲唑基、異苯并呋喃基(isobenzofuranyl)、異吲哚基、異喹啉基、異噻唑基、異噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、異噁唑啉、氧雜環(huán)丁烷基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、噠嗪基、吡啶并吡啶基、噠嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氫吡喃基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮雜環(huán)丁烷基、吖丙啶基、1，4-二氧六環(huán)基、六氫氮雜基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并噁唑基、二氫呋喃基、二氫咪唑基、二氫吲哚基、二氫異噁唑基、二氫異噻唑基、二氫噁二唑基、二氫噁唑基、二氫吡嗪基、二氫吡唑基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫吡咯基、二氫喹啉基、二氫四唑基、二氫噻二唑基、二氫噻唑基、二氫噻吩基、二氫三唑基、二氫氮雜環(huán)丁烷基、亞甲二氧基苯甲?；?、四氫呋喃基和四氫噻吩基及其N氧化物?？赏ㄟ^(guò)碳原子或雜原子連接雜環(huán)基取代基。
術(shù)語(yǔ)“芳基烷基”和“烷基芳基”包括其中烷基的定義同上的烷基部分和包括其中芳基的定義同上的芳基部分。芳基烷基的實(shí)例包括但不限于芐基、苯基乙基、苯基丙基、萘甲基和萘乙基。烷基芳基的實(shí)例包括但不限于甲苯、乙苯、丙苯、甲基吡啶、乙基吡啶、丙基吡啶和丁基吡啶。
術(shù)語(yǔ)“氧基”表示氧(O)原子。術(shù)語(yǔ)“硫”表示硫(S)原子。術(shù)語(yǔ)“氧代”表示“＝O”。術(shù)語(yǔ)“羰基”表示“C＝O”。
應(yīng)認(rèn)為術(shù)語(yǔ)“取代的”包括被提及的取代基多次取代。當(dāng)公開或要求多個(gè)取代基部分的權(quán)利時(shí)，該取代的化合物可獨(dú)立被一個(gè)或多個(gè)公開的或要求權(quán)利保護(hù)的取代基部分單或多取代。被獨(dú)立取代，表示(兩個(gè)或多個(gè))取代基可以相同或不同。
當(dāng)任何變量(例如R5、R6等)在任何取代基或式I中出現(xiàn)一次以上時(shí)，其每次出現(xiàn)時(shí)其定義彼此獨(dú)立。只有取代基和/或變量的組合導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物，才允許此類組合。在本發(fā)明公開全文中使用的標(biāo)準(zhǔn)命名法下，先闡述指定側(cè)鏈的末端部分，然后是與連接點(diǎn)相鄰的官能團(tuán)。例如C1-5烷基羰基氨基C1-6烷基取代基等同于 在選擇本發(fā)明化合物時(shí)，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員會(huì)意識(shí)到各種取代基，即R1、R2、R3等按眾所周知的化學(xué)結(jié)構(gòu)連接原則選擇。
環(huán)系與取代基之間的畫線表示該標(biāo)示的鍵可與任何可取代的環(huán)原子連接。如果環(huán)系是多環(huán)，該鍵應(yīng)該只與最接近的環(huán)上的任何適宜的碳原子連接。
應(yīng)理解本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可選擇本發(fā)明化合物上的取代基和取代方式，可用易于得到的原料，通過(guò)用本領(lǐng)域已知技術(shù)和以下介紹的那些方法，提供化學(xué)穩(wěn)定且容易合成的化合物。如果取代基本身被一個(gè)以上的基團(tuán)取代，應(yīng)理解只要能產(chǎn)生穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)，這些多個(gè)基團(tuán)可在相同的碳或不同的碳上。短語(yǔ)“被一個(gè)或多個(gè)取代基任選取代”應(yīng)認(rèn)為等同于短語(yǔ)“被至少一個(gè)取代基任選取代”，在此類情形中，一個(gè)實(shí)施方案具有0至3個(gè)取代基。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R8選自氫、(羰基))0-1C1-10烷基、(羰基)0-1C2-10鏈烯基、(羰基)0-1C2-10炔基、(羰基)0-1芳基C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C1-4?；被鵆0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基、二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基、(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基、C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基、(C1-10烷基)2氨基羰基、(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基、C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基、C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)、C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)、羧基C0-10烷基、羧基C3-8環(huán)烷基、C1-10烷氧基C0-10烷基、羥基C0-10烷基、C0-10烷硫基、C1-10烷基亞硫?；?、芳基C0-10烷基亞硫酰基、C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫酰基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；?、C1-10烷基磺酰基、芳基C0-10烷基磺?；3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；腿鶦1-6烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R8選自氫、(羰基)0-1C1-10烷基、(羰基)0-1芳基C1-10烷基、C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1、C0-10烷基氨基C0-10烷基、羥基C0-10烷基和全氟C1-6烷基。
在該實(shí)施方案的一個(gè)方案中，R8選自氫、C1-10烷基和羥基C0-10烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-8烷基、C1-6烷氧基C0-6烷基、氰基和全氟C1-4烷基，例如氫、鹵素和C1-8烷基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2與其連接的碳原子一起形成螺-環(huán)丙基或氧代基團(tuán)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R4與其連接的碳原子一起形成形成螺-環(huán)丙基或氧代基團(tuán)。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，R3和R4各自是氫。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1和R2各自是氫。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，R5、R6和R7各自獨(dú)立選自氫、鹵素、(羰基)0-1C1-10烷基、C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)、羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷氧基C0-10烷基羥基C0-10烷基、C1-10烷硫基、氰基、硝基、全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，R5、R6和R7各自獨(dú)立選自氫、鹵素、C0-10烷基氨基C0-10烷基、C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)、羧基C0-10烷基氨基、羧基C0-10烷基、C1-10烷氧基、C1-10烷硫基、氰基、全氟C1-6烷基和全氟C1-6烷氧基。
已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物為組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)。在一個(gè)方面，本發(fā)明的化合物可用于激活哺乳動(dòng)物的雄激素受體功能，尤其是激活骨和/或肌肉組織中的雄激素受體功能并阻斷或抑制(“拮抗”)男性個(gè)體的前列腺或女性個(gè)體子宮中的雄激素受體功能。
本發(fā)明的另一方面是式I的化合物堿弱或阻斷AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)的男性個(gè)體前列腺或女性個(gè)體子宮的雄激素受體功能，但不阻斷生長(zhǎng)汗毛的皮膚或聲帶中的雄激素受體功能，并且在骨和/或肌肉組織，而不是在控制血脂水平的器官(例如肝臟)中激活雄激素受體功能。
本發(fā)明的化合物單獨(dú)或與其它活性藥物聯(lián)用可用于治療由雄激素缺乏引起的，或可通過(guò)雄激素替代療法緩解的疾病或可通過(guò)雄激素替代療法增加雄激素的疾病，所述疾病包括(但不限于)骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折例如脊椎和非脊椎性骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、虛弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖、再生障礙性貧血和其它的造血障礙、關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)，HIV-消瘦、前列腺癌、癌性惡病質(zhì)、肌營(yíng)養(yǎng)不良、早老性癡呆、認(rèn)知力損害、性欲下降、早熟的卵巢衰竭和自身免疫性疾病。通過(guò)給予需要這樣治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物進(jìn)行治療。另外，這些化合物單獨(dú)或與其它的活性藥物聯(lián)合可用作藥用組合物中的成分。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或與其它的活性藥物聯(lián)合用于治療男性個(gè)體中由雄激素缺乏引起的或可通過(guò)雄激素替代療法緩解的疾病，包括(但不限于)骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、HIV-消瘦、前列腺癌、癌性惡病質(zhì)、肥胖、關(guān)節(jié)炎、貧血例如再生障礙性貧血及肌營(yíng)養(yǎng)不良。通過(guò)給予需要這樣治療的男性個(gè)體治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物進(jìn)行治療。
“關(guān)節(jié)炎”或“關(guān)節(jié)炎性疾病”是指其中炎性損傷被限制在關(guān)節(jié)的疾病或者任何關(guān)節(jié)炎癥，最出名的是骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Academic Press Dictionary of Science Technology；Academic Press；第1版，1992年1月15日)。式I的化合物也可單獨(dú)或聯(lián)合用于治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎，例如貝切特氏病、滑囊炎和腱炎、CPPD沉積病、腕管綜合征、埃-當(dāng)二氏綜合征、纖維肌痛、痛風(fēng)、感染性關(guān)節(jié)炎、炎性腸道疾病、青少年類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡、萊姆病、馬方綜合征、肌炎、骨關(guān)節(jié)炎、成骨不全、骨壞死、多動(dòng)脈炎、風(fēng)濕性多肌痛、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、雷諾氏現(xiàn)象、交感反射性營(yíng)養(yǎng)不良綜合征、賴特爾氏綜合征、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、硬皮病和斯耶格倫氏綜合征。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案包括治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎，它包括給予治療有效量的式I的化合物。一個(gè)分實(shí)施方案是治療或預(yù)防骨關(guān)節(jié)炎，它包括給予治療有效量的式I的化合物。參見Cutolo M，Seriolo B，Villaggio B，Pizzorni C，Craviotto C，Sulli A.Ann.N.Y.Acad.Sci.2002年6月；966131-42；Cutolo，M.Rheum Dis Clin North Am 2000年11月；26(4)881-95；Bijlsma JW，Van den Brink Hr.Am J Reprod Immunol1992年10-12月；28(3-4)231-4；Jansson L，Holmdahl R.；ArthritisRheum 2001年9月；44(9)2168-75和Purdie Dw.Br Med Bull 2000年；56(3)809-23。仍參見Merck Manual，第17版，第449-451頁(yè)。
當(dāng)聯(lián)合用于治療關(guān)節(jié)炎時(shí)，式I化合物可以與在此公開的任何藥物用于聯(lián)合療法，或可與治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎的已知藥物例如皮質(zhì)類固醇類、細(xì)胞毒藥物(或改善或引起(inducing)緩解其它疾病的藥物)、金(gold)治療、氨甲蝶呤、NSAIDs和COX-2抑制劑一起聯(lián)用。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可單獨(dú)或與其它的活性藥物聯(lián)合用于治療女性個(gè)體中由雄激素缺乏引起的或可通過(guò)雄激素替代療法改善的疾病，包括(但不限于)骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、皮膚老化、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、絕經(jīng)后的癥狀、牙周病、HIV-消瘦、癌性惡病質(zhì)、肥胖、貧血例如再生障礙性貧血、肌營(yíng)養(yǎng)不良、早老性癡呆、卵巢過(guò)早衰竭、認(rèn)知力下降、性功能障礙、抑郁癥、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、動(dòng)脈粥樣硬化和自身免疫性疾病。通過(guò)給予需要這樣治療的女性個(gè)體治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物進(jìn)行治療。
式I的化合物還可用于加強(qiáng)哺乳動(dòng)物例如人的肌肉緊張。
結(jié)構(gòu)式I的化合物還可在前列腺癌治療中用作傳統(tǒng)的雄激素耗竭療法的輔助藥物修復(fù)骨骼，使骨丟失減至最小，并保持骨礦物質(zhì)密度。在該方法中，它們可與傳統(tǒng)的雄激素剝奪療法，包括GnRH激動(dòng)劑/拮抗劑，例如在以下文獻(xiàn)中公開的那些激動(dòng)劑/拮抗劑聯(lián)用P.Limonta等，“LHRH analogues as anticancer agentspituitary andextrapituitary sites of action(作為抗癌藥物的LHRH類似物垂體和垂體外作用位點(diǎn))”，Exp.Opin.Invest.Drugs，10709-720(2001)；H.J.Stricker，“Luteinizing hormone-releasing hormone antagonists(促黃體生成素釋放激素拮抗劑)”，Urology，58(增刊2A)24-27(2001)；R.P.Millar等，“Progress towards the development of non-peptide orally-active GnRHantagonists(非肽口服活性GnRH拮抗劑開發(fā)的進(jìn)展)”，British MedicalBulletin，56761-772(2000)和A.V.Schally等，“Rational use of agonistsand antagonists of LH-RH in the treatment of hormone-sensitiveneoplasms and gynecologic conditions(在激素-敏感性腫瘤和婦科疾病治療中LH-RH激動(dòng)劑和拮抗劑的合理使用)”，Advanced Drug DeliveryReviews，28157-169(1997)。結(jié)構(gòu)式I化合物可與抗雄激素劑例如氟他胺、2-羥氟他胺(氟他胺的活性代謝物)、尼魯米特和比卡魯胺(CasodexTM)聯(lián)用治療前列腺癌。
另外，利用它們的雄激素拮抗性質(zhì)或作為抗雄激素劑例如氟他胺、2-羥基氟他胺(氟他胺的活性代謝物)、尼魯米特和比卡魯胺(CasodexTM)的輔助藥物，本發(fā)明化合物也可用于治療胰腺癌。
術(shù)語(yǔ)“治療癌癥”或“癌癥治療”是指給予患有癌性病癥的哺乳動(dòng)物藥物以及指通過(guò)殺滅癌細(xì)胞緩解癌性病癥的作用，也指導(dǎo)致抑制癌生長(zhǎng)和/或轉(zhuǎn)移的作用。
結(jié)構(gòu)式I化合物可對(duì)脂質(zhì)代謝的副作用最小。因此，鑒于它們的組織選擇性的雄激素激動(dòng)性質(zhì)，本發(fā)明化合物在男性個(gè)體的性腺機(jī)能減退(雄激素缺乏)的激素替代療法中具有超過(guò)現(xiàn)有方法的優(yōu)點(diǎn)。
另外，本發(fā)明化合物可增加血細(xì)胞，例如紅血細(xì)胞和血小板的數(shù)目，因此可用于治療血細(xì)胞生成障礙例如再生障礙性貧血。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，將治療有效量的式I化合物給予哺乳動(dòng)物治療或改善選自下列的疾病肌肉緊張度弱化、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥(sarcopenia)、虛弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖、再生障礙性貧血和其它的造血障礙、胰腺癌、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)，HIV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性惡病質(zhì)、早老性癡呆、肌性營(yíng)養(yǎng)不良、認(rèn)知力下降、性功能障礙、睡眠呼吸暫停、抑郁癥、卵巢過(guò)早衰竭和自身免疫性疾病。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，治療有效量的所述化合物可用于治療或改善選自下列的疾病肌肉緊張度弱化、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、早老性癡呆和虛弱。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明化合物可用于治療或改善疾病，例如男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖、再生障礙性貧血和其它造血障礙、胰腺癌、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)，HIV-消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性惡病質(zhì)、肌性營(yíng)養(yǎng)不良、認(rèn)知力下降、性功能障礙、睡眠呼吸暫停、抑郁癥、卵巢過(guò)早衰竭和自身免疫性疾病。
可以其對(duì)映體純的形式給予本發(fā)明化合物。可通過(guò)多種常規(guī)方法將外消旋混合物分離為其單一對(duì)映體。這些方法包括手性層析法、用手性助劑衍化，隨后經(jīng)層析法或結(jié)晶分離、分級(jí)結(jié)晶非對(duì)映體鹽。
在本文中使用的作為雄激素受體“激動(dòng)劑”起作用的本發(fā)明化合物可與雄激素受體結(jié)合，然后激發(fā)該受體的生理學(xué)或藥理學(xué)應(yīng)答特性。術(shù)語(yǔ)“組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑”是指在某些組織而不是在其它的組織中模擬天然配體的作用的雄激素受體配體?！安糠旨?dòng)劑”為無(wú)論所使用的化合物的量多少，都不能引起受體群體(population)最大活化的激動(dòng)劑?！巴耆?dòng)劑”在給定的濃度下誘導(dǎo)雄激素受體群體完全活化。起雄激素受體“拮抗劑”作用的本發(fā)明化合物可與雄激素受體結(jié)合，然后阻斷或抑制通常由天然雄激素受體配體引起的與雄激素相關(guān)的應(yīng)答。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”是指用藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿或酸包括無(wú)機(jī)或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)或有機(jī)酸制備的鹽。從無(wú)機(jī)堿衍生的非限制性的代表性鹽包括鋁、銨、鈣、銅、鐵、亞鐵、鋰、鎂、高價(jià)錳鹽、二價(jià)錳、鉀、鈉、鋅鹽等。在本發(fā)明的一個(gè)方案中，所述鹽選自銨、鈣、鋰、鎂、鉀和鈉等。從藥學(xué)上可接受的有機(jī)無(wú)毒堿衍生的鹽的非限制性實(shí)例包括伯、仲和叔胺、取代胺的鹽包括天然存在的取代胺、環(huán)狀胺，以及堿離子交換樹脂，例如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N’-二芐基乙二胺、二乙胺、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、葡萄糖胺、組胺酸、海巴明(hydrabamine)、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物為堿性時(shí)，可用藥學(xué)上可接受的無(wú)毒酸包括無(wú)機(jī)和有機(jī)酸制備鹽?？墒褂玫拇硇缘乃岚ㄒ宜?、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、枸櫞酸、乙磺酸、甲酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、丙二酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、丙酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸等。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述酸選自檸檬酸、富馬酸、氫溴酸、鹽酸、馬來(lái)酸、磷酸、硫酸和酒石酸。
Berg等，“Pharmaceutical Salts”(藥用鹽)，J.Parm.Sci.，1977661-19對(duì)制備上述藥學(xué)上可接受的鹽和其它典型的藥學(xué)上可接受的鹽進(jìn)行了更全面的論述。
還要聲明的是本發(fā)明化合物是潛在的內(nèi)鹽或兩性離子，因?yàn)樵谏項(xiàng)l件下，所述化合物中的脫質(zhì)子酸部分例如羧基可以是陰性的，然后該電荷可被質(zhì)子化或烷基化的堿性部分例如季氮原子的正電荷在內(nèi)部抵消。
術(shù)語(yǔ)“治療有效量”表示研究人員、獸醫(yī)、醫(yī)師或其他的臨床醫(yī)師探尋(sought)的引起組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)應(yīng)答的結(jié)構(gòu)式I化合物的量。
本文中用的術(shù)語(yǔ)“組合物”意欲包括包含規(guī)定量的特定成分的產(chǎn)物，以及由規(guī)定量的特定成分的組合直接或間接得到的任何產(chǎn)物。
“藥學(xué)上可接受的”意指必須與制劑中的其它成分配伍而對(duì)其接受者無(wú)害的載體、稀釋劑或賦形劑。
術(shù)語(yǔ)“給予化合物”應(yīng)理解為表示向需要治療的個(gè)體提供本發(fā)明化合物或本發(fā)明化合物的藥物前體。
術(shù)語(yǔ)“以組織選擇性的方式調(diào)節(jié)雄激素受體介導(dǎo)的功能”意指在合成代謝的(骨和/或肌肉)組織(骨和肌肉)和在缺乏這種調(diào)節(jié)的促雄性征的(生殖)組織例如前列腺、睪丸、貯精囊、卵巢、子宮和其它的性附件組織中，調(diào)節(jié)由雄激素受體選擇性(或辨別地)介導(dǎo)的功能。在一個(gè)實(shí)施方案中，激活合成代謝組織中的雄激素受體功能，而在促雄性征組織中，阻斷或抑制雄激素受體功能。
通過(guò)給予需要這種治療或預(yù)防的患者有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物，完成給予結(jié)構(gòu)式I的化合物以實(shí)施本治療方法。通過(guò)使用熟知的風(fēng)險(xiǎn)因素確定按照本發(fā)明方法對(duì)預(yù)防性給藥的需要。單一化合物的有效量由負(fù)責(zé)病案的醫(yī)師在最終的分析中確定，但它取決于多種因素例如所治療的確切疾病、患者所患的疾病和其它疾病或病癥的嚴(yán)重性、所選擇的給藥途徑、患者可同時(shí)需要的其它藥物和治療和醫(yī)師判斷的其它因素。
如果配制成固定劑量，此類組合產(chǎn)物在下述的劑量范圍內(nèi)使用本發(fā)明化合物和在允許的劑量范圍內(nèi)使用其它活性藥物?；蛘弋?dāng)組合劑型不適宜時(shí)，可序貫使用本發(fā)明化合物和已知的藥學(xué)上可接受的藥物。
通常，結(jié)構(gòu)式I化合物的日劑量可為每個(gè)成人每日0.01-1000mg。例如，劑量為0.1-200mg/日。為了口服給藥，提供含0.01-1000mg，尤其是0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、3.0、5.0、6.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75、100、125、150、175、180、200、225和500mg活性成分的片劑形式的組合物，用于對(duì)所治療哺乳動(dòng)物的癥狀進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。
劑量可以單次的每日劑量給藥或每日總劑量以每日兩次、三次或四次的分劑量給予。另外，根據(jù)選擇給藥的單個(gè)化合物的性質(zhì)，可以較少的次數(shù)例如每周一次、每周兩次、每月一次等給藥。當(dāng)然，對(duì)于較少的給藥次數(shù)，單位劑量應(yīng)相應(yīng)地增大。
當(dāng)通過(guò)鼻內(nèi)途徑、透皮途徑，經(jīng)直腸或陰道栓劑，或者通過(guò)靜脈溶液給藥時(shí)，在整個(gè)給藥方案中，給藥方案當(dāng)然是連續(xù)的而不是間斷的。
本發(fā)明的示例為包含上述任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物。本發(fā)明的另一示例為通過(guò)混合上述任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體制備的藥用組合物。本發(fā)明的一個(gè)說(shuō)明是制備包括混合上述任何化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥用組合物的方法。
在本方法中使用的醫(yī)用組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的制劑包含與其藥學(xué)上可接受的載體和任選的其它治療活性成分在一起的結(jié)構(gòu)式I化合物。在與其它的制劑成分相配伍并且對(duì)制劑的接受者應(yīng)無(wú)害的意義上，所述載體必須是藥學(xué)上可接受的。
因此，本發(fā)明還提供包含與其藥學(xué)上可接受的載體在一起的結(jié)構(gòu)式I化合物的藥用制劑。
制劑包括適用于口服、直腸、陰道內(nèi)、鼻腔內(nèi)、局部或非腸道(包括皮下、肌內(nèi)和靜脈給藥)的那些制劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，制劑為適用于口服給藥的那些。
適用于局部制劑的式I化合物包括透皮裝置、氣霧劑、霜?jiǎng)?、溶液劑、軟膏劑、凝膠劑、洗劑、撲粉等。含本發(fā)明化合物的局部藥用組合物一般包括與藥學(xué)上可接受的介質(zhì)混合的約0.005％至約5％(重量)的活性化合物?？捎糜诮o藥的本發(fā)明化合物的透皮貼劑包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的那些。為按透皮遞藥系統(tǒng)的形式給藥，在整個(gè)給藥方案中，給藥劑量當(dāng)然是連續(xù)的而不是中斷的。
劑型可以單位劑型的形式存在并且可通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域已知的任何方法制備。所有的方法包括使活性化合物與構(gòu)成一種或更多種成分的載體混合在一起的步驟。一般而言，通過(guò)使活性化合物與液體載體、蠟狀固體載體或固體載體細(xì)粉均勻和緊密地混合在一起，然后酌情使產(chǎn)物成型為所需的劑型制備制劑。
適用于口服給藥的本發(fā)明制劑可作為獨(dú)立單位，例如膠囊劑、扁囊劑、片劑或糖錠劑存在，各自含預(yù)定量的活性化合物；作為散劑或顆粒劑，或作為在含水或不含水中的混懸液或溶液，例如糖漿劑、酏劑或乳劑。
通過(guò)任選與一種或更多種輔助成分一起壓制或模塑，可制備片劑。通過(guò)在合適的機(jī)器上壓制與輔助成分例如粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、崩解劑或著色劑混合的自由流動(dòng)形式例如粉末或顆粒的活性化合物，可制備壓制片劑。通過(guò)在合適的機(jī)器上模壓活性化合物(優(yōu)選粉末形式)與合適載體的混合物，可制備模壓片劑。適宜的粘合劑包括(但不限于)淀粉、明膠、天然糖類例如葡萄糖或β-乳糖、玉米甜味劑，天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型的非限制性代表性的潤(rùn)滑劑包括(但不限于)油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括(但不限于)淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。
可通過(guò)向溶液或混懸液中加入活性化合物，制備在適當(dāng)矯味的懸浮劑或分散劑例如合成和天然的樹膠如黃蓍膠、阿拉伯膠、甲基纖維素等中的口服液體形式例如糖漿劑或混懸劑。其它可使用的分散劑包括甘油等。
陰道或直腸給藥制劑可作為含有常規(guī)載體即無(wú)毒性、對(duì)粘膜無(wú)刺激性、與結(jié)構(gòu)式I的化合物配伍的、并且在貯存時(shí)穩(wěn)定且不與結(jié)構(gòu)式I的化合物結(jié)合或干擾結(jié)構(gòu)式I化合物釋放的基質(zhì)的栓劑存在。適宜的基質(zhì)包括可可脂(可可豆油)、聚乙二醇類(例如聚乙二醇和聚乙二醇類)、二元醇-表面活性劑組合、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚氧乙烯山梨坦脂肪酸酯(例如Tween、Myrj和Arlacel)、含甘油的明膠和氫化植物油。當(dāng)使用含甘油的明膠栓劑時(shí)，可使用防腐劑例如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯。
含有活性藥物成分的局部制劑可與本領(lǐng)域已知的各種載體物質(zhì)例如醇類、蘆薈凝膠、尿囊素、甘油、維生素A和E油、礦物油、PPG2丙酸肉豆蔻酯等混合，形成例如醇溶液、局部清潔劑、清潔霜、皮膚凝膠、皮膚洗液和以霜?jiǎng)┗蚰z劑劑型的香波。
本發(fā)明的化合物也可以脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)例如小單層囊泡、大單層囊泡和多層囊泡的形式給藥。可用多種磷脂例如膽固醇、硬脂胺或卵磷脂形成脂質(zhì)體。
也可通過(guò)使用單克隆抗體作為與化合物分子偶合的單一載體輸送本發(fā)明化合物。本發(fā)明化合物也可與作為靶向藥物載體的可溶性聚合物偶合。這樣的聚合物可包括聚乙烯吡咯烷恫、吡喃共聚物、聚羥基丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、聚羥基-乙基天冬酰胺苯酚或用棕櫚酰殘基取代的聚環(huán)氧乙烷聚賴氨酸。另外，本發(fā)明的化合物可與一類用于實(shí)現(xiàn)控制釋放藥物的可生物降解聚合物例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯(caprolactone)、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親的水凝膠嵌段共聚物偶合。
適用于非腸道給藥的制劑包括含有可與使用者血液等滲的活性化合物的無(wú)菌水溶液制劑的制劑。這樣的制劑適合包括與受治療者的血液等滲的化合物的溶液或混懸液。這樣的制劑可含有蒸餾水、5％葡萄糖的蒸餾水或鹽水溶液和活性化合物。通常，使用對(duì)所用溶劑具有合適溶解度的活性化合物的藥學(xué)上和藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽是有利的。有用的制劑還包括含有用合適溶劑稀釋得到的適合非腸道給藥溶液的活性化合物的濃縮液或固體。
本發(fā)明的化合物可與一類用于實(shí)現(xiàn)控制藥物釋放的可生物降解的聚合物例如聚乳酸、聚ε-己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交聯(lián)或兩親性水凝膠嵌段共聚物偶合。
本發(fā)明的藥用組合物和方法還可包括經(jīng)常應(yīng)用于治療上述疾病的其它治療活性化合物，這些疾病包括骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、虛弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、造血障礙例如再生障礙性貧血、胰腺癌、早老性癡呆、炎性關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)。
為治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，本發(fā)明化合物可與選自抗吸收藥、骨合成代謝藥和其它機(jī)理不明有益于骨骼的壯骨藥(bone-strengthening)例如鈣補(bǔ)劑、黃酮類和維生素D類似物聯(lián)用。牙周病、骨折和骨重建手術(shù)后的骨損傷疾病患者可受益于這些聯(lián)合治療。例如，本發(fā)明化合物可與有效量的其它藥物聯(lián)合有效給予，所述藥物例如是雌激素、二膦酸鹽、SERMs、組織蛋白酶K抑制劑、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、液泡ATP酶抑制劑、多肽骨保護(hù)素、VEGF拮抗劑、噻唑烷二酮、降鈣素、蛋白激酶抑制劑、甲狀旁腺激素(PTH)和類似物、鈣受體拮抗劑、生長(zhǎng)激素促分泌劑、生長(zhǎng)激素釋放激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子、骨形成蛋白(BMP)、BMP拮抗作用抑制劑、前列腺素衍生物、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、維生素D及其衍生物、維生素K及其衍生物、大豆異黃酮、鈣鹽和氟化物鹽。牙周病、骨折和骨重建手術(shù)后的骨損傷疾病的患者也可受益于這些聯(lián)合治療。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物可與有效量的選自雌激素或雌激素衍生物的壯骨藥聯(lián)合，單獨(dú)或與黃體酮或黃體酮衍生物；二膦酸鹽；抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑；αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑；組織蛋白酶K抑制劑；破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑；降鈣素和骨保護(hù)素的壯骨藥聯(lián)合有效給予。
在治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，本發(fā)明化合物的活性與下列抗吸收藥不同雌激素、二膦酸鹽、SERMs、降鈣素、組織蛋白酶K抑制劑、液泡ATP酶抑制劑、干擾RANK/RANKL/骨保護(hù)素途徑的藥物、p38抑制劑或任何其它破骨細(xì)胞生成或者破骨細(xì)胞活化抑制劑。結(jié)構(gòu)式I的化合物刺激骨形成，作用于例如決定骨強(qiáng)度的重要部分的骨皮質(zhì)，而不抑制骨吸收。使骨皮質(zhì)增密基本上導(dǎo)致減少骨折風(fēng)險(xiǎn)，尤其是髖骨折。因?yàn)楣呛铣纱x和抗吸收作用的互補(bǔ)性，結(jié)構(gòu)式I組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑與抗吸收藥物例如雌激素、二膦酸鹽、抗雄激素、SERMs、降鈣素、αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、液泡ATP酶抑制劑和組織蛋白酶K抑制劑的聯(lián)合是尤其有效的。
抗骨吸收藥物為那些本領(lǐng)域中已知的抑制骨吸收的藥物，包括例如包含具有雌激素活性的甾體化合物的雌激素和雌激素衍生物，所述甾體化合物例如是17β-雌二醇、雌酮、共軛雌激素(PREMARIN)、馬雌激素、17β-乙炔基雌二醇等。雌激素或雌激素衍生物可單獨(dú)使用或與黃體酮或黃體酮衍生物聯(lián)用。黃體酮衍生物的非限制性實(shí)例為炔諾酮和醋酸甲氧基黃體酮。
二膦酸鹽也是抗骨吸收藥。也可與本發(fā)明結(jié)構(gòu)式I化合物聯(lián)用的二膦酸鹽化合物的非限制性實(shí)例包括(a)阿侖膦酸鹽(又稱阿侖膦酸，4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸、阿侖膦酸鈉、阿侖膦酸一鈉三水合物或4-氨基-1-羥基亞丁基-1，1-雙膦酸一鈉三水合物)阿侖膦酸鹽在1990年5月1日授與Kieczykowski等的美國(guó)專利第4922007號(hào)；1991年5月28日授與Kieczykowski的美國(guó)專利第5019651號(hào)；1996年4月23日授與Dauer等的美國(guó)專利第5510517號(hào)；1997年7月15日授與Dauer等的美國(guó)專利第5648491號(hào)中有描述，所有文獻(xiàn)通過(guò)引用全文結(jié)合到本文中)；(b)[(環(huán)庚基氨基)-亞甲基]-雙-膦酸鹽(英卡膦酸鹽)，其在1990年11月13日授與Isomura等的美國(guó)專利第4970335號(hào)中有描述，通過(guò)引用全文結(jié)合到本文中；(c)(二氯亞甲基)-雙-膦酸(氯膦酸)和二鈉鹽(氯膦酸鹽)，其在比利時(shí)專利672205(1966)和J.Org.Chem 32，4111(1967)中有描述，兩者通過(guò)引用全文結(jié)合到本文中；
(d)[1-羥基-3-(1-吡咯烷基)-亞丙基]-雙-膦酸鹽(EB-1053)；(e)(1-羥基亞乙基)-雙-膦酸鹽(依替膦酸鹽)；(f)[1-羥基-3-(甲基戊基氨基)亞丙基]-雙-膦酸鹽(依班膦酸鹽)，其在于1990年5月22日授權(quán)的美國(guó)專利第4927814號(hào)中有描述，通過(guò)引用全文結(jié)合到本文中；(g)(6-氨基-1-羥基亞己基)-雙-膦酸鹽(萘立膦酸鹽)；(h)[3-(二甲氨基)-1-羥基亞丙基]-雙-膦酸鹽(奧帕膦酸鹽)；(i)(3-氨基-1-羥基亞丙基)-雙-膦酸鹽(帕米膦酸鹽)；(j)[2-(2-吡啶基)亞乙基]-雙-膦酸鹽(吡膦酸鹽)，其在美國(guó)專利第4761406號(hào)中有描述，通過(guò)引用全文結(jié)合到本文中；(k)[1-羥基-2-(3-吡啶基)-亞乙基]-雙-膦酸鹽(利塞膦酸鹽)；(l){[(4-氯苯基)硫代]亞甲基}-雙-膦酸鹽(替魯膦酸鹽)，其在授與Breeliere等的美國(guó)專利第4876248號(hào)(1989年10月24日)中有描述，通過(guò)引用全文結(jié)合到本文中；(m)[1-羥基-2-(1H-咪唑-1-基)亞乙基]-雙-膦酸鹽(唑來(lái)膦酸鹽)；和(n)[1-羥基-2-咪唑并吡啶-(1，2-a)-3-基亞乙基]-雙-膦酸鹽(米諾膦酸鹽)。
在本發(fā)明方法和組合物的一個(gè)實(shí)施方案中，所述二膦酸鹽選自阿侖膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、依班膦酸鹽、英卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、萘立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、吡膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽、唑來(lái)膦酸鹽及這些二膦酸鹽的藥學(xué)上可接受的鹽和它們的混合物。在該實(shí)施方案的一個(gè)方案中，二膦酸鹽選自阿侖膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來(lái)膦酸鹽、依班膦酸鹽、替魯膦酸鹽和氯膦酸鹽。在這個(gè)方案的一個(gè)亞組中，二膦酸鹽為阿侖膦酸鹽、其藥學(xué)上可接受的鹽和水合物及其混合物。阿侖膦酸鹽的一種特別的藥學(xué)上可接受的鹽為阿侖膦酸一鈉鹽。阿侖膦酸一鈉鹽的藥學(xué)上可接受的水合物包括一水合物和三水合物。利塞膦酸鹽的一種特別的藥學(xué)上可接受的鹽為利塞膦酸一鈉鹽。利塞膦酸一鈉鹽的藥學(xué)上可接受的水合物包括半-五水合物。
另外，抗雌激素化合物例如雷洛昔芬(參見例如美國(guó)專利第5393763號(hào))、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定(nafoxidene)、CI-680、CI-628、CN-55945-27、Mer-25、U-11555A、U-100A及其鹽等(參見例如美國(guó)專利第4729999號(hào)和4894373號(hào))可與本發(fā)明方法和組合物中的結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)用。這些藥物又稱作SERMs或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，它們是借助相信以與雌激素相似的途徑通過(guò)抑制骨吸收預(yù)防骨丟失的本領(lǐng)域中的已知藥物。
SERMs可與式I化合物聯(lián)用，有益于治療包括骨質(zhì)疏松癥的骨病。這樣的藥物包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE 424、氯米芬、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬[Goldstein等，“Pharmacological review ofselective estrogen receptor modulators(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑的藥理學(xué)綜述)”，Human Reproduction Update，6212-224(2000)和Lufkin等，“The role of selective estrogen receptor modulators in the preventionand treatment of osteoporosis(選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的作用)”，Rheumatic Disease Clinics of North America，27163-185(2001)]。SERMs也在“Targeting the estrogen receptor withSERMs(用SERMs靶向結(jié)合雌激素受體)”，Ann.Rep.Med.Chem.36149-158(2001)中有描述。
αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑抑制骨吸收，可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用治療包括骨質(zhì)疏松癥的骨疾病。αvβ3整聯(lián)蛋白受體的肽基以及肽擬似物拮抗劑已在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中有描述。例如參考文獻(xiàn)W.J.Hoekstra和B.L.Poulter，Curr.Med.Chem.5195-204(1998)和本文中引用的參考文獻(xiàn)；WO 95/32710、WO95/37655、WO 97/01540、WO 97/37655、WO 98/08840、WO 98/18460、WO 98/18461、WO 98/25892、WO 98/31359、WO 98/30542、WO99/15506、WO 99/15507、WO 00/03973、EP 853084、EP 854140、EP854145、美國(guó)專利第5204350、5217994、5639754、5741796、5780426、5929120、5952341、6017925和6048861號(hào)。
已提出αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑體外、體內(nèi)防止骨吸收的能力的證據(jù)(參見V.W.Engleman等，“A Peptidomimetic Antagonist of theαvβ3 Integrin Inhibits Bone Resorption In Vitro and PreventsOsteoporosis In Vivo(αvβ3整聯(lián)蛋白肽擬似物拮抗劑體外抑制骨吸收和體內(nèi)預(yù)防骨質(zhì)疏松癥)”，J.Clin.Invest.992284-2292(1997)；S，B.Rodan等，“A High Affinity Non-peptide αvβ3 Ligand Inhibits OsteoclastActivity In Vitro and In Vivo(體外、體內(nèi)抑制破骨細(xì)胞活性的一種高親合性非肽αvβ3配體)”，J.Bone Miner.Res.11S289(1996)；J.F.Gourvest等，“Prevention of OVX-Induced Bone Loss With a Non-peptidicLigand of the αvβ3 Vitronectin Receptor”(用αvβ3玻連蛋白受體的非肽配體預(yù)防OVX引起的骨丟失)，Bone 23S612(1998)；M.W.Lark等，“An Orally Active Vitronectin Receptor αvβ3 Antagonist PreventsBone Resorption In Vitro and In Vivo in the Ovariectomized Rat(一種口服活性玻連蛋白受體αvβ3拮抗劑體外和體內(nèi)預(yù)防切除卵巢大鼠的骨吸收)”，Bone 23S219(1998))。其它的αvβ3拮抗劑見R.M.Keenan等，“Discovery of Potent Nonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists(發(fā)現(xiàn)非肽玻連蛋白受體(αvβ3)的有效拮抗劑)”，J.Med.Chem.402289-2292(1997)；R.M.Keenan等，“BenzimidazoleDerivatives As Arginine Mimetics in 1，4-Benzodiazepine NonpeptideVitronectin Receptor(αvβ3)Antagonists(在1，4-苯并二氮雜非肽玻連蛋白受體(αvβ3)拮抗劑中作為精氨酸擬似物的苯并咪唑衍生物)”，Bioorg.Med.Chem.Lett.83165-3170(1998)和R.M.Keenan等“Discovery of an Imidazopyridine-Containing 1，4-BenzodiazepineNonpeptide Vitronectin Receptor(αvβ3)Antagonist With Efficacy in aRestenosis Model(在再狹窄模型中，發(fā)現(xiàn)含咪唑并吡啶的1，4-苯并二氮雜非肽玻連蛋白受體(αvβ3)拮抗劑有效)”，Bioorg.Med.Chem.Lett.83171-3176(1998)中所述。
其它的苯并氮雜、苯并二氮雜和苯并環(huán)庚烯αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑見下列專利公布WO 96/00574、WO 96/00730、WO96/06087、WO 96/26190、WO 97/24119、WO 97/24122、WO 97/24124、WO 98/14192、WO 98/15278、WO 99/05107、WO 99/06049、WO99/15170、WO 99/15178、WO 99/15506和美國(guó)專利第6159964號(hào)以及WO 97/34865。具有二苯并環(huán)庚烯、二苯并環(huán)庚烷和二苯并氧氮雜骨架的αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑已經(jīng)在WO 97/01540、WO98/30542、WO 99/11626、WO 99/15508、WO 00/33838、美國(guó)專利第6008213和6069158號(hào)中所述。
參與骨架構(gòu)像環(huán)約束(backbone conformational ring constraints)的其它的破骨細(xì)胞整聯(lián)蛋白受體拮抗劑已有專利文獻(xiàn)描述。具有苯基約束的拮抗劑的公開的專利申請(qǐng)或授權(quán)專利包括WO 98/00395、WO99/32457、WO 99/37621、WO 99/44994、WO 99/45927、WO 99/52872、WO 99/52879、WO 99/52896、WO 00/06169、EP 0820988、EP 0820991、美國(guó)專利第5741796、5773644、5773646、5843906、5852210、5929120、5952381、6028223和6040311號(hào)。具有單環(huán)約束的拮抗劑的公布的專利申請(qǐng)或授權(quán)的專利包括WO 99/26945、WO 99/30709、WO99/30713、WO 99/31099、WO 99/59992、WO 00/00486、WO 00/09503、EP 0796855、EP 0928790、EP 0928793、美國(guó)專利第5710159、5723480、5981546、6017926和6066648號(hào)。具有雙環(huán)限制約束的拮抗劑的公布的專利申請(qǐng)或授權(quán)的專利包括WO 98/23608、WO 98/35949、WO99/33798、EP 0853084、美國(guó)專利第5760028、5919792和5925655號(hào)。
還對(duì)以下涉及αv整聯(lián)蛋白拮抗劑的其它科學(xué)和專利文獻(xiàn)綜述進(jìn)行了參考M.E.Duggan等，“Ligands to the integrin receptor αvβ3(整聯(lián)蛋白受體αvβ3的配體)，Exp.Opin.Ther.Patents，101367-1383(2000)；M.Gowen等，“Emerging therapies for osteoporosis(骨質(zhì)疏松癥的急救療法)”，Emerging Drugs，51-43(2000)；J.S.Kerr等，“Smallmolecule αvintegrin antagonistsnovel anticancer agents(小分子αv整聯(lián)蛋白拮抗劑新抗癌藥)，”Exp.Opin.Invest.Drugs，91271-1291(2000)和W.H.Miller等，“Identification and in vivo efficacy of small-moleculeantagonists of integrin αvβ3(the vitronectin receptor)(整聯(lián)蛋白αvβ3(玻連蛋白受體)的小分子拮抗劑的鑒定和體內(nèi)效力)，”Drug DiscoveryToday，5397-408(2000)。
組織蛋白酶K，以前稱為組織蛋白酶O2，為半胱氨酸蛋白酶，在1996年5月9日公布的PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公布號(hào)WO 96/13523、在1996年3月3日授權(quán)的美國(guó)專利第5501969號(hào)和在1998年4月7日授權(quán)的美國(guó)專利第5736357號(hào)中有描述，所有通過(guò)引用全文結(jié)合到本文中。半胱氨酸蛋白酶，尤其是組織蛋白酶與多種疾病狀況例如腫瘤轉(zhuǎn)移、炎癥、關(guān)節(jié)炎和骨質(zhì)重建有關(guān)。在酸性pH下，組織蛋白酶可降解I-型膠原蛋白。組織蛋白酶的蛋白酶抑制劑可通過(guò)抑制膠原蛋白纖維降解抑制破骨細(xì)胞骨吸收，因此可用于治療骨吸收病例如骨質(zhì)疏松癥。組織蛋白酶K抑制劑的非限制性實(shí)例可在以下授予Merck Frost Canada和Axix Pharmaceuticals的PCT國(guó)際公布中找到2001年7月7日公布的WO 01/49288和2001年10月18日公布的WO 01/77073。
已發(fā)現(xiàn)稱作“他汀類”的HMG-CoA還原酶抑制劑類的成員引發(fā)新骨骼生長(zhǎng)，而代替骨質(zhì)疏松癥所致骨質(zhì)丟失(參見The Wall StreetJournal，1999年12月3日，星期五，第B1頁(yè))。因此，他汀類有希望用于治療骨吸收。HMG-CoA還原酶抑制劑的實(shí)例包括以其內(nèi)酯化的或二羥基開環(huán)酸形式的他汀類及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，包括(但不限于)洛伐他汀(參見美國(guó)專利第4342767號(hào))、辛伐他汀(參見美國(guó)專利第4444784號(hào))、辛伐他汀二羥基開環(huán)酸，尤其是其銨或鈣鹽；普伐他汀，尤其是其鈉鹽(參見美國(guó)專利第4346227號(hào))；氟伐他汀，尤其是其鈉鹽(參見美國(guó)專利第5354772號(hào))；阿托伐他汀，尤其是其鈣鹽(參見美國(guó)專利第5273995號(hào))；西立伐他汀，尤其是其鈉鹽(參見美國(guó)專利第5177080號(hào))；羅蘇伐他汀，又稱作ZD-4522(參見美國(guó)專利第5260440號(hào))和匹伐他汀，又稱作NK-104，伊伐他汀或nisvastatin(參見PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 97/23200)。
破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑，又稱作質(zhì)子泵抑制劑，也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。據(jù)報(bào)道，在破骨細(xì)胞的頂端膜上發(fā)現(xiàn)的質(zhì)子ATP酶在骨吸收過(guò)程中起重要作用。因此，對(duì)于設(shè)計(jì)有效用于治療和預(yù)防骨質(zhì)疏松癥和相關(guān)代謝疾病的骨吸收抑制劑，這種質(zhì)子泵代表令人感興趣的方向[參見C.Farina等，“Selective inhibitors of the osteoclast vacuolar proton ATPase as novelbone antiresorptive agents”(新的抗骨吸收藥物的破骨細(xì)胞液泡質(zhì)子ATP酶的選擇性抑制劑)，DDT，4163-172(1999)]。
血管生成因子VEGF已經(jīng)表明通過(guò)結(jié)合在破骨細(xì)胞上的其受體刺激分離的成熟兔破骨細(xì)胞的骨吸收活性[參見M.Nakagawa等，“Vascular endothelial growth factor(VEGF)directly enhancesosteoclastic bone resorption and survival of mature osteoclasts”](血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)直接增強(qiáng)破骨細(xì)胞骨吸收和成熟的破骨細(xì)胞存活)，F(xiàn)EBS Letters，473161-164(2000)]。因此，開發(fā)結(jié)合于破骨細(xì)胞受體的VEGF拮抗劑例如KDR/Flk-1和Flt-1，可提供另一種治療或預(yù)防骨吸收的方法。
過(guò)氧化物酶體增殖物-活化受體-γ(PPARγ)的激活劑例如噻唑烷二酮(TZD’s)體外抑制破骨細(xì)胞樣細(xì)胞形成和骨吸收。由R.Okazaki等在Endocrinology，1405060-5065(1999)中報(bào)道的結(jié)果指出骨髓細(xì)胞上的局部機(jī)制以及關(guān)于葡萄糖代謝的全身機(jī)制。PPARγ激活劑的非限制性實(shí)例包括格列酮類，例如曲格列酮、吡格列酮、羅西格列酮和BRL 49653。
降鈣素也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。優(yōu)選降鈣素用作鮭魚鼻噴霧劑(Azra等，Calcitonin.1996.在J.P.Bilezikian等編輯，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社和Silverman，“Calcitonin”，Rheumatic Disease Clinics of NorthAmerica，27187-196，2001)。
蛋白激酶抑制劑也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。激酶抑制劑包括在WO 01/17562中公開的那些和在一個(gè)實(shí)施方案中選自p38的抑制劑。用于本發(fā)明的p38抑制劑的非限制性實(shí)例包括SB 203580[Badger等，“Pharmacological Profile of SB203580，a selective inhibitor of cytokine suppressive binding protein/p38kinase，in animal models of arthritis，bone resorption，endotoxin shock，and immune function”(SB 203580的藥理學(xué)簡(jiǎn)介，在關(guān)節(jié)炎、骨吸收、內(nèi)毒素休克和免疫功能動(dòng)物模型上的一種抑制性結(jié)合蛋白/p38激酶細(xì)胞因子的選擇性抑制劑)，J.Pharmacol.Exp.Ther，2791453-1461(1996)]。
骨合成代謝藥為本領(lǐng)域已知的通過(guò)增加骨蛋白基質(zhì)的產(chǎn)生構(gòu)建骨的那些藥物。這樣的骨合成代謝藥包括例如各種形式的甲狀旁腺激素(PTH)如天然存在的PTH(1-84)、PTH(1-34)及其天然的或具有取代基的類似物，尤其是甲狀旁腺激素皮下注射液。已發(fā)現(xiàn)PTH增加成骨細(xì)胞即形成骨細(xì)胞的活性，由此促進(jìn)新骨合成(Modern DrugDiscovery，第3卷，第8期，2000)。重組人PTH型注射液Forteo(特立帕肽)在美國(guó)已獲得行政批準(zhǔn)用于治療骨質(zhì)疏松癥。因此，可證明PTH及其片段例如hPTH(1-34)單獨(dú)或與其它藥物例如本發(fā)明的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)有效。
還可與本發(fā)明SARMs聯(lián)用的是誘導(dǎo)PTH分泌的鈣受體拮抗劑，如Gowen等在“Antagonizing the parathyroid calcium receptor stimulatesparathyroid hormone secretion and bone formation in osteopenic rats(拮抗甲狀旁腺的鈣受體刺激骨質(zhì)疏松癥大鼠甲狀旁腺激素分泌和骨形成)”，J.Clin.Invest.1051595-604(2000)中所述。
包括生長(zhǎng)激素促分泌劑、生長(zhǎng)激素、生長(zhǎng)激素釋放激素等的其它骨合成代謝藥也可與結(jié)構(gòu)式I化合物一起使用治療骨質(zhì)疏松癥。代表性的生長(zhǎng)激素促分泌劑在以下文獻(xiàn)中公開美國(guó)專利第3239345號(hào)、美國(guó)專利第4036979號(hào)、美國(guó)專利第4411890號(hào)、美國(guó)專利第5206235號(hào)、美國(guó)專利第5283241號(hào)、美國(guó)專利第5284841號(hào)、美國(guó)專利第5310737號(hào)、美國(guó)專利第5317017號(hào)、美國(guó)專利第5374721號(hào)、美國(guó)專利第5430144號(hào)、美國(guó)專利第5434261號(hào)、美國(guó)專利第5438136號(hào)、美國(guó)專利第5494919號(hào)、美國(guó)專利第5494920號(hào)、美國(guó)專利第5492916號(hào)、美國(guó)專利第5536716號(hào)、EPO專利公布號(hào)0144230、EPO專利公布號(hào)0513974、PCT專利公布號(hào)WO 94/07486、PCT專利公布號(hào)WO 94/08583、PCT專利公布號(hào)WO 94/11012、PCT專利公布號(hào)WO 94/13696、PCT專利公布號(hào)WO 94/19367、PCT專利公布號(hào)WO 95/03289、PCT專利公布號(hào)WO 95/03290、PCT專利公布號(hào)WO 95/09633、PCT專利公布號(hào)WO 95/11029、PCT專利公布號(hào)WO 95/12598、PCT專利公布號(hào)WO 95/13069、PCT專利公布號(hào)WO 95/14666、PCT專利公布號(hào)WO 95/16675、PCT專利公布號(hào)WO 95/16692、PCT專利公布號(hào)WO 95/17422、PCT專利公布號(hào)WO95/17423、PCT專利公布號(hào)WO 95/34311、PCT專利公布號(hào)WO96/02530、Science，260，1640-1643(1993年6月11日)、Ann.Rep.Med.Chem.，28177-186(1993)、Bioorg.Med.Chem.Lett.，42709-2714(1994)和Proc.Natl.Acad.Sci.USA，927001-7005(1995)。
胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)也可與結(jié)構(gòu)式I組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。胰島素樣生長(zhǎng)因子可選自胰島素樣生長(zhǎng)因子I，單獨(dú)或與IGF結(jié)合蛋白3和IGF II聯(lián)合使用[參見Johannson和Rosen，“The IGFs as potential therapy for metabolic bone diseases”(潛在治療骨代謝病的IGFs)，1996，在Bilezikian等編輯，Principles of BoneBiology，San DiegoAcademic出版社和Ghiron等，“Effects ofrecombinant insulin-like growth factor-I and growth hormone on boneturnover in elderly women(重組胰島素樣生長(zhǎng)因子-I和生長(zhǎng)激素對(duì)老年婦女骨代謝的作用)”，J.Bone Miner.Res.101844-1852(1995)]。
骨形成蛋白(BMP)也可與結(jié)構(gòu)式I組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。骨形成蛋白包括BMP 2、3、5、6、7以及相關(guān)分子TGFβ和GDF 5[Rosen等，“Bone morphogenetic proteins(骨形成蛋白)”，1996.在J.P.Bilezikian等編輯，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社和Wang EA，“Bone morphogenetic proteins(bmps)therapeutic potentialin healing bony defects(骨形成蛋白(BMPs)在愈合骨缺陷中的治療潛力)]，”Trends Biotechnol.，11379-383(1993)]。
BMP拮抗作用抑制劑也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑一起使用。在一個(gè)實(shí)施方案中，BMP拮抗劑抑制劑選自BMP拮抗劑SOST、頭蛋白、chordin、gremlin和dan[Massague和Chen，“Controlling TGF-βsignaling”(控制TGF-β信號(hào))，Genes Dev.，14627-644，2000；Aspenberg等，“The bone morphogenetic proteinsantagonist noggin inhibits membranous ossification”(骨形成蛋白拮抗劑頭蛋白抑制膜狀骨化)，J.Bone Miner.Res.16497-500，2001；Brunkow等，“Bone dysplasia sclerosteosis results from loss of the SOSTgene product，a novel cystine knot-containing protein”(SOST基因產(chǎn)物缺失引起骨發(fā)育不良狹窄硬化，一種新的含胱氨酸結(jié)的蛋白)，Am.J.Hum.Genet.68577-89(2001)]。
本發(fā)明組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑也可與多肽骨保護(hù)素聯(lián)用，治療與骨丟失相關(guān)的疾病例如骨質(zhì)疏松癥。該骨保護(hù)素選自哺乳動(dòng)物骨保護(hù)素和人骨保護(hù)素。多肽骨保護(hù)素為腫瘤壞死因子受體超家族的一員，可用于治療特征為骨丟失增加例如骨質(zhì)疏松癥的骨病。參考文獻(xiàn)為美國(guó)專利第6288032號(hào)，通過(guò)引用全文結(jié)合到本文中。
前列腺素衍生物也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。前列腺素衍生物的非限制性代表性實(shí)例選自前列腺素受體EP1、EP2、EP4、FP和IP及其衍生物的激動(dòng)劑[Pilbeam等，“Prostaglandins and bone metabolism”(前列腺素和骨骼代謝機(jī)制)，1996.在Bilezikian等編輯，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社；Weinreb等，“Expression of the prostaglandin E(2)(PGE(2))receptor subtype EP(4)and its regulation by PGE(2)inosteoblastic cell lines and adult rat bone tissue(前列腺素E(2)(PGE(2))受體亞型EP(4)的表達(dá)和受經(jīng)成骨細(xì)胞系和成年大鼠骨組織中PGE(2)的調(diào)節(jié))”，Bone，28275-281(2001)]。
成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子包括aFGF、bFGF和與FGF活性有關(guān)的肽[Hurley Florkiewicz，“Fibroblast growth factor and vascularendothelial growth factor families”(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子家族)，1996.在J.P.Bilezikian等編輯，Principles of BoneBiology，San DiegoAcademic出版社]。
除了骨吸收抑制劑和骨合成代謝藥物以外，還有其它不明機(jī)理但有益于骨骼的已知藥物。這些藥物也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑有利地聯(lián)合。
維生素D和維生素D衍生物也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。維生素D和維生素D衍生物包括例如天然維生素D、25-OH-維生素D3、1α，25(OH)2維生素D3、1α-OH-維生素D3、1α-OH-維生素D2、二氫速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2維生素D3、19-去甲-1α，25(OH)2維生素D3、22-氧雜骨化三醇、卡泊三醇、1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-維生素D3(Ro 23-7553)、EB1089、20-表-1α，25(OH)2維生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2維生素D3、1α，24(R)-(OH)2維生素D3[參見Jones G.，“Pharmacological mechanismsof therapeuticsVitamin D and analogs”(治療的藥理學(xué)機(jī)制維生素D及類似物)，在1996.J.P.Bilezikian等編輯Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社]。
維生素K和維生素K衍生物也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。維生素K和維生素K衍生物包括四烯甲萘醌(維生素K2)[參見Shiraki等，“Vitamin K2(menatetrenone)effectivelyprevents fractures and sustains lumbar bone mineral density inosteoporosis]”(維生素K2(四烯甲萘醌)有效預(yù)防骨質(zhì)疏松癥中的骨折和維持腰骨礦物質(zhì)密度)，J.Bone Miner.Res.，15515-521(2000)]。
大豆異黃酮類(包括依普黃酮)可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。
氟化物鹽包括氟化鈉(NaF)和氟代磷酸一鈉鹽(MFP)也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。飲食鈣補(bǔ)劑也可與結(jié)構(gòu)式I的組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑聯(lián)用。飲食鈣補(bǔ)劑包括碳酸鈣、枸櫞酸鈣和天然鈣鹽(Heaney.Calcium.1996.在J.P.Bilezikian等編輯，Principles of Bone Biology，San DiegoAcademic出版社)。
骨吸收抑制劑、骨合成代謝藥和其它與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)用時(shí)有益于骨骼的藥物的日劑量范圍為本領(lǐng)域已知。采用這樣的聯(lián)用，結(jié)構(gòu)式I組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑的日劑量范圍一般為每個(gè)成人每天0.01-1000mg，例如0.1-200mg/天。然而，由于聯(lián)用藥物的效力增加，可作調(diào)整以降低每一種藥物的劑量。
尤其當(dāng)使用二膦酸鹽時(shí)，2.5-100mg/天的劑量(以游離二膦酸計(jì))例如5-20mg/天，或約10mg/天的劑量適合治療。預(yù)防時(shí)，應(yīng)使用約2.5-10mg/天，尤其是約5mg/天的劑量。為了減少副作用，每周1次聯(lián)合給予結(jié)構(gòu)式I化合物和二膦酸鹽可合乎需要。對(duì)于每周1次給藥，每周可使用約15mg-700mg二膦酸鹽和0.07-7000mg結(jié)構(gòu)式I化合物的劑量，分別或以合并的劑型給藥。使用控制釋放遞藥裝置，尤其是每周給藥1次，可有利于給予結(jié)構(gòu)式I化合物。
為治療動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥和高脂血癥，結(jié)構(gòu)式I的化合物可與一種或更多種其它活性藥物聯(lián)合有效地給藥。其它活性藥物或藥物可選自調(diào)脂化合物例如HMG-CoA還原酶抑制劑、具有其它藥物活性的藥物和兼具調(diào)脂作用和其它藥物活性的藥物。HMG-CoA還原酶抑制劑的非限制性實(shí)例包括以其內(nèi)酯或二羥基開環(huán)酸形式存在的他汀類及其藥學(xué)上可接受的鹽和酯，包括(但不限于)洛伐他汀(參見美國(guó)專利第4342767號(hào))、辛伐他汀(參見美國(guó)專利第4444784號(hào))、辛伐他汀二羥基開環(huán)酸，尤其是其銨或鈣鹽；普伐他汀，尤其是其鈉鹽(參見美國(guó)專利第4346227號(hào))；氟伐他汀，尤其是其鈉鹽(參見美國(guó)專利第5354772號(hào))；阿托伐他汀，尤其是其鈣鹽(參見美國(guó)專利第5273995號(hào))；西立伐他汀，尤其是其鈉鹽(參見美國(guó)專利第5177080號(hào))和nisvastatin，又稱為NK-104(參見PCT國(guó)際專利申請(qǐng)公開號(hào)WO 97/23200)。
可與結(jié)構(gòu)式I化合物聯(lián)用的其它活性藥物包括(但不限于)HMG-CoA合成酶抑制劑；角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑；角鯊烯合成酶抑制劑(也稱作角鯊烯合酶抑制劑)、酰基-輔酶A膽固醇?；D(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑以及ACAT-1和-2的雙重抑制劑；微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑；丙丁酚；煙酸、膽固醇吸收抑制劑例如SCH-58235，也稱作依澤替米貝和1-(4-氟苯基)-3(R)-[3(S)-(4-氟苯基)-3-羥基丙基)]-4(S)-(4-羥基苯基)-2-吖啶酮，其在美國(guó)專利第5767115號(hào)和5846966號(hào)中有描述；膽汁酸螯合劑；LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)物；血小板聚集抑制劑例如糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿司匹林；人過(guò)氧化物酶體增殖物活化γ受體(PPARγ)激動(dòng)劑，包括通常稱作格列酮類的化合物，例如曲格列酮、吡格列酮和羅西格列酮，并且包括包含在稱作噻唑烷二酮類的結(jié)構(gòu)類型中的那些化合物以及噻唑烷二酮結(jié)構(gòu)類型以外的那些PPARγ激動(dòng)劑；PPARα激動(dòng)劑例如氯貝丁酯、非諾貝特包括微?；侵Z貝特和吉非羅齊、PPARα/γ雙重激動(dòng)劑、維生素B6(又稱作吡哆醇)及其藥學(xué)上可接受的鹽例如HCl鹽；維生素B12(又稱作氰基鈷胺素)；葉酸或其藥學(xué)上可接受的鹽或酯例如鈉鹽和甲基葡糖胺鹽；抗氧化劑維生素例如維生素C和E及β胡蘿卜素；β-阻斷劑；血管緊張素II拮抗劑例如氯沙坦；血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑例如依那普利和卡托普利；鈣通道阻斷劑例如硝苯地平和地爾硫??；內(nèi)皮素拮抗劑；藥物例如增強(qiáng)ABC1基因表達(dá)的LXR配體；二膦酸鹽化合物例如阿倫膦酸鈉，和環(huán)加氧酶-2抑制劑例如羅非昔布和塞來(lái)昔布以及已知用于治療這些疾病的其它藥物。
當(dāng)與結(jié)構(gòu)式I的化合物聯(lián)用時(shí)，HMG-CoA還原酶抑制劑的日劑量范圍與本領(lǐng)域已知的那些相同。同樣，HMG-CoA合酶抑制劑、角鯊烯環(huán)氧酶抑制劑、角鯊烯合成酶抑制劑(又稱作角鯊烯合酶抑制劑)、?；?輔酶A膽固醇酰基轉(zhuǎn)移酶(ACAT)抑制劑包括ACAT-1或ACAT-2的選擇性抑制劑以及ACAT-1和-2的雙重抑制劑、微粒體甘油三酯轉(zhuǎn)移蛋白(MTP)抑制劑、丙丁酚、煙酸、膽固醇吸收抑制劑包括依澤替米貝、膽汁酸螯合劑、LDL(低密度脂蛋白)受體誘導(dǎo)物、血小板聚集抑制劑包括糖蛋白IIb/IIIa纖維蛋白原受體拮抗劑和阿司匹林、人過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑，PPARα激動(dòng)劑、PPARα/γ雙重激動(dòng)劑、維生素B6、維生素B12、葉酸、抗氧化劑維生素、β-阻斷劑、血管緊張素II拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道阻斷劑、內(nèi)皮素拮抗劑、藥物例如增強(qiáng)ABC1基因表達(dá)的LXR配體、二膦酸鹽化合物和環(huán)加氧酶-2抑制劑的日劑量范圍也與本領(lǐng)域已知的那些日劑量范圍相同，盡管由于與結(jié)構(gòu)式I化合物的聯(lián)合作用，當(dāng)聯(lián)合給藥時(shí)，劑量可稍微低一些。
本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是給哺乳動(dòng)物加入骨代謝標(biāo)記物的方法，該方法包括給予治療有效量的式I化合物。骨代謝標(biāo)記物的非限制性實(shí)例可選自I型膠原蛋白的尿C-端肽(C-telopeptide)降解產(chǎn)物(CTX)、I型膠原蛋白的尿N-端肽交聯(lián)物(NTX)、骨鈣蛋白(骨Gla蛋白)、雙重能量x-射線吸收儀(dual energy x-ray absorptionmetry)(DXA)、骨特異性堿性膦酸酯酶(BSAP)、定量超聲(QUS)和脫氧吡啶酚(deoxypyridinoline)(DPD)交聯(lián)劑(crosslinks)。
根據(jù)本發(fā)明方法，組合的單個(gè)成分可在治療過(guò)程中的不同時(shí)間分開給藥，或者分別或以單個(gè)的組合形式同時(shí)給藥。因此，應(yīng)被理解為本發(fā)明包括所有這樣的同時(shí)或交替治療的方案，對(duì)術(shù)語(yǔ)“給藥”也作相應(yīng)的解釋。應(yīng)理解本發(fā)明化合物與其它用于治療由雄激素缺乏引起的或者通過(guò)給予雄激素改善的疾病的藥物聯(lián)合的范圍。
在描述本發(fā)明化合物制備中所用的縮寫AcOH乙酸DHT 雙氫睪酮DMAP4-二甲氨基吡啶DMEMDulbecceo改良eagle培養(yǎng)基DMSO二甲亞砜DMF N，N-二甲基甲酰胺EA 乙酸乙酯EDC 1-(3-二甲氨基丙基)3-乙基碳二亞胺HClEDTA乙二胺四乙酸EtOH乙醇Et3N 三乙胺FCS 胎牛血清HEPES (2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸HOAt1-羥基-7-氮雜苯并三唑HPLC高效液相色譜法KHMDS 雙三甲基甲硅烷基氨化鉀LCMS液相色譜/質(zhì)譜LDA 二異丙基氨化鋰LG 離去基團(tuán)MeOH甲醇
n-Bu4NI 碘化四正丁銨PMBCL 對(duì)-甲氧基芐基氯p-TosCl 對(duì)-甲苯磺酰氯Rt 室溫TFA 三氟乙酸TLC 薄層色譜法除文獻(xiàn)中已知或?qū)嶒?yàn)方法中舉例的其它標(biāo)準(zhǔn)操作外，還可通過(guò)使用以下流程所示反應(yīng)制備本發(fā)明化合物。因此，以下說(shuō)明性流程不受列舉的化合物或用于說(shuō)明目的的任何取代基的限制。流程中所示的取代基編號(hào)與用于權(quán)利要求中的編號(hào)無(wú)關(guān)，因此通常為了清除起見，只列出與化合物連接的單個(gè)取代基，代替在前文中限定的式I定義下允許的多個(gè)取代基。
流程A-D提供制備式I化合物的總的指導(dǎo)方針。流程A說(shuō)明將R1取代基加到具有未取代2-位碳的4-氮雜甾體骨架上。流程B說(shuō)明將R1和X取代基分別加到4-氮雜甾體骨架上的4和2位置上。流程C代表合成式C-7化合物的通用方法。流程D提供合成在與4-氮雜甾體骨架的17位連接的亞甲基連接體上具有取代基R2和R3的化合物的總的指導(dǎo)方針。在合成式C-7和D-2化合物中，可使用各種市售胺。應(yīng)注意在流程B和D中，選擇具體的離去基團(tuán)LG肯定取決于與母核結(jié)構(gòu)結(jié)合的具體取代基類型。在合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，選擇和應(yīng)用離去基團(tuán)屬普通操作，該知識(shí)為已知，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲取。見例如Organic Synthesis，Smith，M，McGraw-Hill INC，1994，New York，(ISBN 0-07-048716-2)。
流程A 流程B
流程C
流程C(續(xù))
流程D 實(shí)施例可按照以下反應(yīng)流程和實(shí)施例或其改進(jìn)中表示的方法，用合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的容易獲得的現(xiàn)有原料、試劑和常規(guī)方法或其改進(jìn)方法制備本發(fā)明化合物。在該流程中給出的變量的具體定義僅用于說(shuō)明目的，不對(duì)所述方法進(jìn)行任何限制。
提供以下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明化合物的制備和用途。它們不對(duì)本發(fā)明的范圍進(jìn)行任何限制，也不應(yīng)這樣理解它們。另外，不應(yīng)將以下實(shí)施例中所述化合物理解為本發(fā)明的唯一類型，而所述化合物或其部分的任何組合本身可形成各種類型。本領(lǐng)域技術(shù)人員容易理解，以下制備方法的條件和過(guò)程的已知變化可用于制備這些化合物。除另有所指外，所有溫度均以攝氏度計(jì)。
按流程1和2中概述制備式I選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)。
按流程1中概述制備結(jié)構(gòu)式1-6選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)。原料是17β-羧酸1-1，該酸在G.H.Rasmusson等，J.Med.Chem.，292298-2315(1986)和R.L.Tolman等，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.，60303-309(1997)中公開，各自通過(guò)引用結(jié)合到本文中。
流程1
流程1(續(xù)) 實(shí)施例1步驟A4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲醇(1-2)在0℃下，向1-1(36.5g，110.12mmol)的CH2Cl2∶THF(1∶1-500mL)的溶液中加入Et3N(20.0mL，143.2mmol)。滴加氯甲酸異丁基酯(17.1mL，132.1mmol)，30分鐘后，撤去冰浴，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。然后將反應(yīng)物冷卻至0℃，滴加2M LiBH4的THF(165.2mL，330.4mmol)溶液。在0℃下，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。滴加飽和NH4Cl(125mL)溶液猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2(900mL)稀釋，用1N NaOH，鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后濃縮。將殘余物與甲苯共沸，高真空下干燥18小時(shí)，然后用作下步反應(yīng)的粗品。
MS計(jì)算值M+H318，實(shí)測(cè)值318。
步驟B對(duì)甲苯磺酸4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-甲基酯(1-3)在0℃下，向1-2(27.0g粗產(chǎn)物，約85.0mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液中加入吡啶(50mL)和p-TosCl(26.0g，136.1mmol)。30分鐘后，撤去冰浴，攪拌反應(yīng)物15小時(shí)。LCMS表明反應(yīng)完成。加入飽和NaHCO3(125mL)溶液猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2(800mL)稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后濃縮。殘留物經(jīng)硅膠層析(0-100％EtOAc的己烷溶液)純化，得到1-3，為白色蠟狀固體。MS計(jì)算值M+H472，實(shí)測(cè)值472。
步驟C4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙腈(1-4)在室溫下，向1-3(43.0g，91mmol)的DMSO(120mL)溶液中緩慢加入NaCN(17.9g，365mmol)，將反應(yīng)物置于120℃的油浴中，攪拌2小時(shí)。冷卻后，用CH2Cl2(1000mL)稀釋反應(yīng)物，用飽和NaHCO3(125mL)溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析(0-100％EtOAc/己烷)純化，得到1-4，為白色固體。
MS計(jì)算值M+H327，實(shí)測(cè)值327。
步驟D4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酸(1-5)在室溫下，向1-4(28.7g，87.9mmol)的AcOH(50mL)溶液中加入濃HCl(50mL)，將反應(yīng)物加熱至125℃，攪拌14小時(shí)。冷卻后，用CH2Cl2(800mL)稀釋反應(yīng)物，用冷水、飽和NaHCO3溶液、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后濃縮。將殘余物與甲苯共沸，得到1-5，為黃色泡狀物。MS計(jì)算值M+H346，實(shí)測(cè)值346。
步驟EN-(吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺(1-7)在室溫下，向HOAt(1.737mL，0.868mmol，0.5M的DMF溶液)的DMF溶液中加入1-5(0.250g，mmol)和EDC(0.166g，0.868mmol)。在室溫下攪拌30分鐘后，加入2-氨基甲基吡啶(0.090mL，0.868mmol)，在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時(shí)。用水(1mL)稀釋反應(yīng)物，過(guò)濾收集得到的固體，用水洗滌，風(fēng)干，得到1-7，為白色固體。
MS計(jì)算值M+H436.0，實(shí)測(cè)值436.0。
按與實(shí)施例1相同的方法制備表1中實(shí)施例2-54，但用適當(dāng)?shù)陌樊a(chǎn)生酰胺。
表1





按流程2概述制備結(jié)構(gòu)式2-4選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑(SARMs)。原料是流程1中制備的17β-乙酸1-5。
流程2 流程2續(xù)
實(shí)施例55步驟A21-甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酸酯(2-1)將1-5(3.0g，9.1mmol)的MeOH∶AcOH(2∶1-22.5mL)溶液加熱至55℃，攪拌18小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)物至室溫，用CH2Cl2(900mL)稀釋，用H2O和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析(0-100％EtOAc/己烷)純化，得到2-1，為白色固體。
MS計(jì)算值M+H360，實(shí)測(cè)值360。
步驟B20-氟-21-甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酸酯(2-2)在-78℃下，向2-1(0.75g，2.8mmol)的無(wú)水THF(11mL)溶液中加入六甲基磷酰三胺(hexamethylphosphorous triamide)(0.25mL，1.39mmol)。然后滴加二異丙基氨化鋰一(四氫呋喃)絡(luò)合物(2.8mL，4.17mmol，1.5M的THF溶液)，在-78℃下攪拌15min。然后滴加N-氟苯磺酰胺(1.32g，4.27mmol，溶于1.5mL THF)，使反應(yīng)物升溫至室溫，攪拌4小時(shí)。加入飽和NH4Cl(25mL)溶液猝滅反應(yīng)，用CH2Cl2(200mL)稀釋，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后濃縮。殘余物經(jīng)硅膠層析(0-100％EtOAc的己烷溶液)純化，得到2-2，為黃色油狀物。
MS計(jì)算值M+H378，實(shí)測(cè)值378。
步驟C20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酸(2-3)在室溫下，向2-2(0.79g，2.09mmol)的二氧六環(huán)(7mL)溶液中加入LiOH一水合物(0.26g，6.28mmol)溶于H2O(2mL)中的溶液，在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時(shí)。用1N HCl將反應(yīng)物酸化至pH 5，然后用CH2Cl2(200mL)萃取，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后濃縮，得到2-3，為白色固體。MS計(jì)算值M+H364，實(shí)測(cè)值364。
步驟DN-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺(2-5)向2-3(0.05g，0.14mmol)和HOAt(0.024g，0.18mmol)的二氯乙烷(2.0mL)溶液中加入EDC(0.034g，0.18mmol)，加入3-氟-2-氨基甲基吡啶(0.029g，0.018mmol)，攪拌反應(yīng)物2小時(shí)。濃縮反應(yīng)物，殘余物經(jīng)硅膠層析(0-100％EtOAc的己烷溶液)純化，得到2-5，為白色固體。MS計(jì)算值M+H472，實(shí)測(cè)值472。
實(shí)施例56藥用組合物將100mg N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺和足量的乳糖細(xì)粉一起配制，提供總量580至590mg，填充0號(hào)硬膠囊作為本發(fā)明的一個(gè)具體實(shí)施方案。
雖然前述說(shuō)明書用提供的說(shuō)明用實(shí)施例講授了本發(fā)明原理，但須理解本發(fā)明的實(shí)施包括下列權(quán)利要求及其等價(jià)物范圍內(nèi)的所有改變、采用或改進(jìn)。
測(cè)定鑒定具有SARM活性的化合物的體外和體內(nèi)試驗(yàn)本發(fā)明申請(qǐng)的示例化合物在一種或多種以下試驗(yàn)中表現(xiàn)出活性。
用基于羥磷灰石的放射配體替代試驗(yàn)測(cè)定化合物對(duì)內(nèi)源性表達(dá)的AR的親和力材料結(jié)合緩沖液TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mMβ-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，pH 7.2)50％HAP漿Calbiochem Hydroxylapatite，快速流動(dòng)，在10mMTris，pH 8.0和1mM EDTA中。
沖洗緩沖液40mM Tris，pH 7.5，100mM KCl，1mM EDTA和1mM EGTA。95％EtOH甲基三烯酮(trienolone)，[17α-甲基-3H]，(R1881*)；NEN NET590甲基三烯酮(R1881)，NEN NLP005(溶于95％EtOH)二氫睪酮(DHT)[1，2，4，5，6，7-3H(N)]NEN NET453Hydroxylapatite快速流動(dòng)；Calbiochem分類號(hào)391947鉬酸鹽＝鉬酸(Sigma，M1651)
MDA-MB-453細(xì)胞培養(yǎng)基RPMI 1640(Gibco 11835-055)w/23.8mM NaHCO3，2mM L-谷氨酰胺溶于500mL完全培養(yǎng)基 終濃度10mL(1M Hepes) 20mM5mL(200mM L-glu) 4mM0.5mL(10mg/mL人胰島素10μg/mL溶于0.01N HCl Calbiochem#407694-S)50mL FBS(Sigma，F(xiàn)2442) 10％1mL(10mg/mL慶大霉素 20μg/mLGibco#15710-072)細(xì)胞傳代用PBS沖洗細(xì)胞(Hall R.E.等，European Journal of Cancer，30A484-490(1994))兩次，用相同的PBS(1∶10)稀釋不含酚紅的胰蛋白酶-EDTA。用1X胰蛋白酶沖洗細(xì)胞層，傾出過(guò)量的胰蛋白酶，在37℃下溫育細(xì)胞層～2分鐘。塞住燒瓶并檢查細(xì)胞粘附跡象。一旦細(xì)胞開始溢出燒瓶，加入完全培養(yǎng)基殺滅胰蛋白酶。此時(shí)開始細(xì)胞計(jì)數(shù)，然后稀釋至合適的濃度并等份(split)加入多個(gè)燒瓶或者皿中進(jìn)一步培養(yǎng)(通常1∶3至1∶6稀釋度)。
制備MDA-MB-453細(xì)胞溶胞產(chǎn)物當(dāng)70-85％MDA細(xì)胞融合時(shí)，使它們?nèi)缟戏蛛x，并于4℃、1000g下，通過(guò)離心10分鐘收集。用TEGM(10mM Tris-HCl，1mM EDTA，10％甘油，1mMβ-巰基乙醇，10mM鉬酸鈉，pH 7.2)將細(xì)胞沉淀沖洗兩次。最終洗滌之后，于TEGM中以107細(xì)胞/mL的濃度重懸浮細(xì)胞。在液氮或者乙醇/干冰浴中速凍該細(xì)胞懸浮液，轉(zhuǎn)移至-80℃冰箱中的干冰上。開始結(jié)合試驗(yàn)前，將冷凍樣品置于冰-水中以正好解凍(～1小時(shí))。然后，于4℃、12500g至20000g下，將樣品離心30分鐘。立即用上清液開始試驗(yàn)。如果采用50μL的上清液，可在50μL TEGM緩沖液中制備待測(cè)化合物。
篩選多個(gè)化合物的方法制備1×TEGM緩沖液，按以下順序制備含同位素的測(cè)定混合物EtOH(在反應(yīng)中的終濃度2％)、3H-R1881或3H-DHT(在反應(yīng)中的終濃度0.5nM)和1×TEGM。[例如對(duì)100份樣品，200μL(100×2)EtOH+4.25μL 1∶103H-R1881儲(chǔ)備液+2300μL(100×23)1×TEGM]。連續(xù)稀釋化合物，例如如果起始終濃度為1μM，那么將化合物溶于25μL溶液，對(duì)于雙份樣品，制備75μL的4×1μM溶液并把3μL 100μM加入到72μL緩沖液，和1∶5系列稀釋液中。
先將25μL的3H-R1881微量和25μL化合物溶液混合在一起，隨后加入50μL受體溶液。使反應(yīng)液溫和混合，在約200rpm下短暫離心，于4℃下溫育過(guò)夜。制備100μL 50％HAP漿并加入到溫育的反應(yīng)液中，然后渦旋并于冰上培養(yǎng)5-10分鐘。將反應(yīng)混合物再渦旋兩次，重懸浮HAP同時(shí)溫育反應(yīng)液。然后用FiltermateTMUniversalHarvester板沖洗器(Packard)，用沖洗緩沖液沖洗96孔格式板上的樣品。沖洗過(guò)程轉(zhuǎn)移含配體基表達(dá)的受體的HAP沉淀至Unifilter-96GF/B濾板(Packard)上。使濾板上的HAP沉淀與50μL的MICROSCINT(Packard)閃爍液一起溫育30分鐘，然后在Topcount微閃爍計(jì)數(shù)器(Packard)上計(jì)數(shù)。用R1881作為對(duì)照品計(jì)算IC50。
用以上試驗(yàn)測(cè)試實(shí)施例中1-55化合物，發(fā)現(xiàn)它們的IC50值為1微摩爾或更小。
抑制MMP1啟動(dòng)子，瞬時(shí)轉(zhuǎn)染試驗(yàn)(TRAMPS)于37℃、5％CO2下，在含碳-處理的10％FCS的無(wú)酚紅MEM中培養(yǎng)HepG2細(xì)胞。為轉(zhuǎn)染，在96孔白色透明底板上按10000細(xì)胞/孔接種細(xì)胞。24小時(shí)后，按照制造商推薦的方法，采用FuGENE6轉(zhuǎn)染劑，使MMP1啟動(dòng)子-熒光素酶報(bào)告基因構(gòu)件和恒河猴表達(dá)構(gòu)件(50∶1比率)與細(xì)胞共轉(zhuǎn)染。通過(guò)將人MMP1啟動(dòng)子片段(-179/+63)插入pGL2熒光素酶報(bào)告基因構(gòu)件(Promega)，生成MMP1啟動(dòng)子-熒光素酶報(bào)告基因構(gòu)件，在CMV-Tag2B表達(dá)載體(Stratagene)中生成恒河猴AR表達(dá)構(gòu)件。再培養(yǎng)細(xì)胞24小時(shí)，然后在用于增加MMP1啟動(dòng)子的基礎(chǔ)活性的100nM佛波醇-12-肉豆蔻酸(myristate)-13-乙酸酯(PMA)存在下，用測(cè)試化合物處理。此時(shí)在1000nM-0.03nM的范圍，10個(gè)稀釋度內(nèi)，在10X濃度下，1/10th體積(實(shí)例將10微升配體(10X)加入到已在孔中的100微升培養(yǎng)基中)加入化合物。再培養(yǎng)細(xì)胞48小時(shí)。然后用PBS沖洗細(xì)胞兩次，通過(guò)向孔中加入70μL的溶胞緩沖液(1x，Promega)溶解細(xì)胞。用1450 Microbeta Jet (Perkin Elmer)發(fā)光計(jì)測(cè)量96孔格式板上熒光素酶活性。測(cè)試化合物的活性以得自PMA-刺激控制水平的熒光素酶信號(hào)的減弱表示。報(bào)道EC50和Emax值。通常激活抑制的具有亞微摩爾EC50值和Emax值的本發(fā)明組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑在約50％以上。
見Newberry EP，Willis D，Latifi T，Boudreaux JM，Towler DA，“Fibroblast growth factor receptor signaling activates the humaninterstitial collagenase promoter via the bipartite ETs-AP1 element(成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通過(guò)二重Ets-AP1基元激活人間質(zhì)腸道膠原酶啟動(dòng)子)”，Mol.Endocrinol.111129-44(1997)和Schneikert J，Peterziel H，Defossez PA，Klocker H，Launoit，Cato AC，“Androgenreceptor-Ets protein interaction is a novel mechanism for steroid hormone-mediated down-modulation of matrix metalloproteinase expression(雄激素受體-Ets蛋白相互作用為甾體激素介導(dǎo)的基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)下調(diào)的新機(jī)制)”，J.Biol.Chem.27123907-23913(1996)。
測(cè)定配體誘導(dǎo)的雄激素受體的N-末端與C-末端域相互作用的哺乳動(dòng)物雙雜交試驗(yàn)(激動(dòng)劑模式)本試驗(yàn)評(píng)價(jià)AR激動(dòng)劑誘導(dǎo)rhAR的N-末端域(NTD)與C-末端域(CTD)之間相互作用的能力，該作用反映通過(guò)激活雄激素受體介導(dǎo)的體內(nèi)女性男性化的潛力。使用CV-1猴腎細(xì)胞進(jìn)行哺乳動(dòng)物雙-雜交(two-hybrid)試驗(yàn)，以配體誘導(dǎo)的Gal4DBD-rhARCTD融合蛋白和VP16-rhARNTD融合蛋白締合的程度定量rhAR的NTD和CTD的相互作用。
轉(zhuǎn)染前一天，用胰酶消化CV-1細(xì)胞，計(jì)數(shù)，然后在96孔板或者更大的板(相應(yīng)擴(kuò)大)上，在DMEM+10％FCS中按20000個(gè)細(xì)胞/孔接種細(xì)胞。次日上午，按照制造商推薦的方法，采用LIPOFECTAMINE PLUS試劑(GIBCO-BRL)，用pCBB1(在SV40早期啟動(dòng)子下表達(dá)的Gal4DBD-rhARLBD融合構(gòu)件)、pCBB2(在SV40早期啟動(dòng)子下表達(dá)的VP16-rhAR NTD融合構(gòu)件)和pFR(Gal4應(yīng)答熒光素酶報(bào)告基因，Promega)共轉(zhuǎn)染CV-1細(xì)胞。將0.05μg pCBB1、0.05μg pCBB2和0.1μg pFR的DNA混合物在混有“PLUS試劑”(1.6μL，GIBCO-BRL)的3.4μL OPTI-MEM(GIBCO-BRL)中粗略混合，在室溫(RT)下溫育15分鐘，形成預(yù)復(fù)合的DNA。
對(duì)每孔，在第二個(gè)試管中，將0.4μL LIPOFECTAMINE試劑(GIBCO-BRL)稀釋到4.6μL OPTI-MEM中，混合形成稀釋的LIPOFECTAMINE試劑。合并預(yù)復(fù)合的DNA(以上)和稀釋的LIPOFECTAMINE試劑(以上)，混合，于室溫下溫育15分鐘。用40μL/孔OPTI-MEM代替細(xì)胞上的培養(yǎng)基，將10μl DNA-類脂復(fù)合物加入每孔中。使復(fù)合物和培養(yǎng)基溫和混合，于37℃、5％CO2下溫育5小時(shí)。溫育后，按200μL/孔加入D-MEM和碳處理的13％FCS，隨后于37℃、5％CO2下溫育。24小時(shí)后，按需要的濃度(1nM-10μM)加入測(cè)試化合物。48小時(shí)后，按照制造商的方法，用LUC-Screen系統(tǒng)(TROPIX)測(cè)量螢光素酶活性。通過(guò)順序加入試驗(yàn)溶液1隨后加入試驗(yàn)溶液2各50μL，直接在孔中進(jìn)行測(cè)定。在室溫下溫育40分鐘后，用2-5秒積分直接測(cè)量發(fā)光。
以相對(duì)于用3nM R1881得到的活性的Emax計(jì)算測(cè)試化合物的活性。在該試驗(yàn)中，本發(fā)明的一般組織選擇性雄激素受體調(diào)節(jié)劑表現(xiàn)出弱的或者沒有激動(dòng)劑活性，在10微摩爾下激動(dòng)劑活性小于50％。
見He B，Kemppainen JA，Voegel JJ，GRonemeyer H，Wilson EM，“Activation function in the human androgen receptor ligand bindingdomain mediates inter-domain communication with the NH(2)-terminaldomain”(人雄激素受體配體結(jié)合域激活功能介導(dǎo)NH(2)末端域間域聯(lián)系)，J.Biol.Chem.27437219-37225(1999)。
抑制雄激素受體的N-末端與C-末端域之間相互作用的哺乳動(dòng)物雙-雜交試驗(yàn)(拮抗劑模式)本試驗(yàn)評(píng)價(jià)在上述哺乳動(dòng)物CV-1細(xì)胞雙-雜交試驗(yàn)中待測(cè)化合物拮抗R1881對(duì)rhAR的NTD與CTD相互作用的刺激效果。
轉(zhuǎn)染48小時(shí)后，用典型的10μM、3.3μM、1μM、0.33μM、100nM、33nM、10nM、3.3nM和1nM終濃度待測(cè)化合物處理CV-1細(xì)胞。在37℃、5％CO2下溫育10-30分鐘后，加入AR激動(dòng)劑甲基三烯酮(methyltrienolone)(R1881)至0.3nM終濃度，于37℃溫育。48小時(shí)后，按照制造商推薦的方法，采用LUC-Screen系統(tǒng)(TROPIX)測(cè)量螢光素酶活性。待測(cè)化合物拮抗R1881作用的能力以與單獨(dú)用0.3nM R1881的值相比較的相對(duì)發(fā)光計(jì)算。
反式激活調(diào)節(jié)雄激素受體(TAMAR)本試驗(yàn)評(píng)價(jià)待測(cè)化合物控制MDA-MB-453細(xì)胞(一種天然表達(dá)人AR的人乳腺癌細(xì)胞系)中的MMTV-LUC報(bào)告基因轉(zhuǎn)錄的能力。該試驗(yàn)測(cè)量連接LUC報(bào)告基因的修飾MMTV LTR/啟動(dòng)子的誘導(dǎo)作用。
在“指數(shù)生長(zhǎng)培養(yǎng)基”(Exponential Growth Medium)(其由不合酚紅，含10％FBS、4mM L-谷氨酰胺、20mM HEPES、10μg/mL人胰島素和20μg/mL慶大霉素的RPMI 1640組成)中，于白色、透明底的96孔板上按20000-30000細(xì)胞/孔接種。溫育條件為37℃、5％CO2。以分批方式進(jìn)行轉(zhuǎn)染。細(xì)胞用胰蛋白酶消化，在適量的新鮮培養(yǎng)基中統(tǒng)計(jì)正確的細(xì)胞數(shù)目，然后與Fugene/DNA合劑混合物溫和混合，接種到96孔板上。將200Tl的培養(yǎng)基+類脂/DNA復(fù)合物加入所有孔中，然后于37℃溫育過(guò)夜。轉(zhuǎn)染合劑由不含血清的Optimem、Fugene 6試劑和DNA組成。按制造商(Roche Biochemical)設(shè)置的合劑方案操作。類脂(T1)與DNA(Tg)的比率約為3∶2，室溫下的溫育時(shí)間為20分鐘。轉(zhuǎn)染16-24小時(shí)后，用待測(cè)化合物處理細(xì)胞，以使最終DMSO(溶媒)濃度為＜3％。將細(xì)胞暴露于待測(cè)化合物48小時(shí)。48小時(shí)后，經(jīng)Promega細(xì)胞培養(yǎng)溶胞緩沖液溶解細(xì)胞30-60分鐘，然后用96孔格式發(fā)光計(jì)測(cè)定提取液中的螢光素酶活性。
待測(cè)化合物活性以相對(duì)于用100nM R1881得到的活性的Emax計(jì)算。
見R.E.Hall等，“MDA-MB-453，an androgen-responsive humanbreast carcinoma cell line with high androgen receptor expression”(MDA-MB-453，一種具有高度表達(dá)雄激素受體的雄激素應(yīng)答性人乳腺癌細(xì)胞系)，Eur.J.Cancer.，30A484-490(1990)和R.E.Hall等，“Regulation of androgen receptor gene expression by steroids andretinoic acid in human breast-cancer cells”(通過(guò)人乳腺癌細(xì)胞中的甾體和視黃酸調(diào)節(jié)雄激素受體基因表達(dá))，Int.J.Cancer.，52778-784(1992)。
體內(nèi)前列腺試驗(yàn)將性早熟的9-10周齡雄性Sprague-Dawley大鼠用于預(yù)防模式中。目的是測(cè)量雄激素樣化合物延遲睪丸摘除(睪丸摘除術(shù)[ORX])后7天內(nèi)發(fā)生的腹部前列腺和精囊迅速退化(～85％)的程度。
將大鼠睪丸切除(ORX)。每只大鼠稱重，然后通過(guò)異氟烷氣體麻醉以維持作用。在陰囊中形成1.5cm前后位切口。將右側(cè)睪丸從腹內(nèi)取出。用4.0絲線在離睪丸近端0.5cm結(jié)扎精囊動(dòng)脈和輸精管。在結(jié)扎部位遠(yuǎn)端，通過(guò)一個(gè)小手術(shù)剪的切口取出睪丸。把組織殘?bào)w放回陰囊。重復(fù)相同步驟操作左側(cè)睪丸。當(dāng)兩側(cè)殘?bào)w放回陰囊時(shí)，用4.0絲線縫合陰囊和覆蓋的皮膚。對(duì)Sham-ORX，完成除結(jié)扎和切開以外的所有操作。10-15分鐘內(nèi)大鼠完全恢復(fù)意識(shí)和活動(dòng)。
手術(shù)切口縫合后，迅速皮下或者經(jīng)口給予大鼠一定劑量的待測(cè)化合物。治療再持續(xù)6天。
尸體剖檢和終點(diǎn)先給大鼠稱重，然后在CO2室麻醉至近死亡。用心臟穿刺得到約5mL全血。然后檢查大鼠某些死亡征兆和ORX完全度。隨后，固定前列腺的腹部部分，以高度常規(guī)方式粗粗剖割分離。將腹部前列腺吸干3-5秒，然后稱重(VPW)。最后，固定精囊，剖割分離。把腹部精囊吸干3-5秒，然后稱重(SVWT)。
本試驗(yàn)的主要數(shù)據(jù)為腹部前列腺和精囊的重量。次要的數(shù)據(jù)包括血清LH(黃體化激素)和FSH(卵泡刺激激素)和可能的骨形成及女性男性化的血清標(biāo)記。通過(guò)ANOVA加Fisher PLSD post-hoc檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)，鑒定組間差異。評(píng)價(jià)測(cè)試化合物抑制ORX誘導(dǎo)VPW和SVWT丟失的程度。
體內(nèi)骨形成試驗(yàn)
將7-10月齡的雌性Sprague-Dawley大鼠用于刺激成年婦女的治療模式。75-180天前將大鼠卵巢切除(OVX)，造成骨丟失，刺激雌激素缺乏、骨質(zhì)疏松癥的成年女性模型。用低劑量強(qiáng)效抗吸收藥阿侖膦酸鹽(0.0028mpk SC，2X/周)在第0天開始預(yù)先治療。在第15天，用測(cè)試化合物開始治療。在第15-31天進(jìn)行測(cè)試化合物治療，第32天尸體剖檢。目的是通過(guò)骨膜表面增加的熒光色素標(biāo)記顯示，測(cè)量雄激素樣化合物增加骨形成量的程度。在常規(guī)試驗(yàn)中，用九組大鼠(每組七只)進(jìn)行研究。在第19和29天(治療的第5和15天)，給每只大鼠單次皮下注射鈣黃綠素(8mg/kg)。
尸體剖檢和終點(diǎn)先給大鼠稱重，然后在CO2室麻醉至近死亡。用心臟穿刺得到約5mL全血。然后檢測(cè)大鼠的某些死亡征兆和OVX完全度。首先，固定子宮，以高度常規(guī)方式粗粗地剖割分離。吸干3-5秒，然后稱重(UW)。將子宮置于10％中性緩沖福爾馬林中。然后，把右腿在髖部關(guān)節(jié)處切斷。在膝部分離股骨和脛骨，基本上去除肌肉，然后置于70％乙醇中。
將具有股骨近-遠(yuǎn)端中點(diǎn)的中心的中心右股骨的1cm切片置于閃爍小瓶中，并在試劑純乙醇和丙酮中脫水和脫脂，然后加入溶液，同時(shí)增加甲基丙烯酸甲酯的濃度。在90％甲基丙烯酸甲酯∶10％鄰苯二甲酸二丁基酯的混合物中浸泡，使之聚合48-72小時(shí)以上。打碎小瓶，將塑料塞(plastic block)的密封面削盛(trimmed)便于適合Leica 1600Saw Microtome的虎鉗樣樣品固定器的形狀，沿著骨的長(zhǎng)軸制備縱向切片。制備85μm厚的三塊縱向切片并固定到玻璃蓋片上。選擇每只大鼠的接近骨中點(diǎn)的一塊切片，編盲碼。評(píng)價(jià)每一切片的骨膜表面的總骨膜表面、單一熒光色素標(biāo)記、雙熒光色素標(biāo)記和標(biāo)記間距。
本試驗(yàn)的主要數(shù)據(jù)為攜帶雙標(biāo)記的骨膜表面百分率和礦物質(zhì)基質(zhì)沉積(apposition)率(標(biāo)記間距(μm)/10d)、骨形成的半獨(dú)立標(biāo)記。次要數(shù)據(jù)包括子宮重量和組織學(xué)特征。三個(gè)終點(diǎn)可包括骨形成和女性男性化的血清標(biāo)記。通過(guò)ANOVA plus Fisher PLSD post-hoc檢驗(yàn)分析數(shù)據(jù)，鑒定組間差異。評(píng)價(jià)測(cè)試化合物增加骨形成終點(diǎn)的程度。
權(quán)利要求
1.一種結(jié)構(gòu)式I的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體 其中X是氫或鹵素；Z是氫、CF3、羰基C1-3烷基、C1-4烷氧基、鹵素、C1-3烷基和羥甲基、其中所述烷基和烷氧基任選被1至7個(gè)氟原子取代； 代表選自以下的基團(tuán)具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S雜原子的5元或6元單環(huán)芳環(huán)系，9元至14元多環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族的，而其中多環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)C1-8烷基，4)氨基C0-6烷基，5)C1-6烷基氨基C0-6烷基，6)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，7)C1-6烷氧基C0-6烷基，8)羥基羰基C0-6烷基，9)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，10)羥基羰基C1-6烷氧基，11)羥基C0-6烷基，12)氰基，13)全氟C1-4烷基，14)全氟C1-4烷氧基，15)C0-6烷基羰基，16)C1-6烷基羰基氧基，17)C1-6烷基羰基氨基，18)C1-6烷基磺?；被?9)C1-6烷氧基羰基氨基，20)C1-6烷基氨基羰基氨基，21)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，以及22)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，其中R1和R2與其連接的碳原子一起可任選形成螺-C3-6環(huán)烷基或氧代基，和R3和R4與其連接的碳原子一起可任選形成螺-C3-6環(huán)烷基或氧代基，和R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代，R5、R6和R7各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，8)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，9)C1-4?；被鵆0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，11)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，12)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，13)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，14)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，15)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，17)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，18)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，19)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，20)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，21)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，22)C0-10烷基氨基羰基氨基，23)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，24)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，25)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，26)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，27)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，29)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，30)(C1-10烷基)2氨基羰基，31)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，32)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，33)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，34)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，35)羧基C0-10烷基氨基，36)羧基C0-10烷基，37)羧基芳基，38)羧基C3-8環(huán)烷基，39)羧基C3-8雜環(huán)基，40)C1-10烷氧基，41)C1-10烷氧基C0-10烷基，42)C1-10烷基羰基氧基，43)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，44)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，45)芳基C0-10烷基羰基氧基，46)C1-10烷基羰基氧基氨基，47)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，48)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，49)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，50)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，51)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，52)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，53)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，54)羥基C0-10烷基，55)羥基羰基C0-10烷氧基，56)羥基羰基C0-10烷氧基，57)C1-10烷硫基，58)C1-10烷基亞硫?；?，59)芳基C0-10烷基亞硫酰基，60)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫酰基，61)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫酰基，62)C1-10烷基磺酰基，63)芳基C0-10烷基磺?；?，64)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?，65)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?6)C1-10烷基磺?；被?，67)芳基C1-10烷基磺?；被?，68)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，69)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺酰基氨基，70)氰基，71)硝基，72)全氟C1-6烷基，以及73)全氟C1-6烷氧基；R5、R6和R7各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R8選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，8)C1-4?；被鵆0-10烷基，9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，14)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，17)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，18)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，19)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，20)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，21)C0-10烷基氨基羰基氨基，22)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，23)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，24)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，25)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，26)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，27)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，29)(C1-10烷基)2氨基羰基，30)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，31)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，32)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，33)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，34)羧基C0-10烷基氨基，35)羧基C0-10烷基，36)羧基C3-8環(huán)烷基，37)C1-10烷氧基，38)C1-10烷氧基C0-10烷基，39)C1-10烷基羰基氧基，40)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，41)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，42)芳基C0-10烷基羰基氧基，43)C1-10烷基羰基氧基氨基，44)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，45)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，46)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，47)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，48)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，49)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，50)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，51)羥基C0-10烷基，52)羥基羰基C0-10烷氧基，53)羥基羰基C0-10烷氧基，54)C1-10烷硫基，55)C1-10烷基亞硫?；?，56)芳基C0-10烷基亞硫?；?7)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫?；?8)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫酰基，59)C1-10烷基磺?；?，60)芳基C0-10烷基磺酰基，61)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺酰基，62)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?，63)C1-10烷基磺?；被?4)芳基C1-10烷基磺?；被?5)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?6)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，67)氰基，68)硝基，69)全氟C1-6烷基，和70)全氟C1-6烷氧基；其中R8任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；而R9選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，8)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，9)C1-4?；被鵆0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基。11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，14)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)(C1-10烷基)2氨基羰基，17)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，18)C1-10烷氧基C0-10烷基，19)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，20)羥基羰基C0-10烷氧基，21)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，22)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，23)羥基C0-10烷基，24)C1-10烷基磺酰基，25)C1-10烷基磺酰基氨基，26)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，27)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?8)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，29)氰基，30)硝基，31)全氟C1-6烷基，和32)全氟C1-6烷氧基，和其中，R9任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X是鹵素，而Z是任選被1至7個(gè)氟原子取代的C1-3烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式II 其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中 代表選自以下的基團(tuán)具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S雜原子的5元或6元單環(huán)芳環(huán)系，9元至14元多環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是芳族的，而其中多環(huán)系具有0、1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子；R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)C1-8烷基，4)氨基C0-6烷基，5)C1-6烷基氨基C0-6烷基，6)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，7)C1-6烷氧基C0-6烷基，8)羥基羰基C0-6烷基，9)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，10)羥基羰基C1-6烷氧基，11)羥基C0-6烷基，12)氰基，13)全氟C1-4烷基，14)全氟C1-4烷氧基，15)C0-6烷基羰基，16)C1-6烷基羰基氧基，17)C1-6烷基羰基氨基，18)C1-6烷基磺酰基氨基，19)C1-6烷氧基羰基氨基，20)C1-6烷基氨基羰基氨基，21)(C1-6烷基)2氨基羰基氨基，和22)(C1-6烷基)2氨基羰基氧基，和其中R1和R2與其連接的碳原子一起可任選形成螺-C3-6環(huán)烷基，或氧代基，R3和R4與其連接的碳原子一起可任選形成螺-C3-6環(huán)烷基，或氧代基，和R1、R2、R3和R4各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代，R5、R6和R7各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，8)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，9)C1-4?；被鵆0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，11)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，12)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，13)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，14)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，15)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，17)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，18)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，19)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，20)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，21)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，22)C0-10烷基氨基羰基氨基，23)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，24)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，25)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，26)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，27)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，29)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，30)(C1-10烷基)2氨基羰基，31)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，32)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，33)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，34)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，35)羧基C0-10烷基氨基，36)羧基C0-10烷基，37)羧基芳基，38)羧基C3-8環(huán)烷基，39)羧基C3-8雜環(huán)基，40)C1-10烷氧基，41)C1-10烷氧基C0-10烷基，42)C1-10烷基羰基氧基，43)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，44)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，45)芳基C0-10烷基羰基氧基，46)C1-10烷基羰基氧基氨基，47)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，48)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，49)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，50)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，51)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，52)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，53)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，54)羥基C0-10烷基，55)羥基羰基C0-10烷氧基，56)羥基羰基C0-10烷氧基，57)C1-10烷硫基，58)C1-10烷基亞硫?；?，59)芳基C0-10烷基亞硫?；?，60)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫酰基，61)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；?，62)C1-10烷基磺?；?，63)芳基C0-10烷基磺?；?，64)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?5)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?6)C1-10烷基磺?；被?，67)芳基C1-10烷基磺?；被?8)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?9)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?0)氰基，71)硝基，72)全氟C1-6烷基，以及73)全氟C1-6烷氧基；和R5、R6和R7各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R8選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，8)C1-4?；被鵆0-10烷基，9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，14)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，17)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，18)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，19)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，20)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，21)C0-10烷基氨基羰基氨基，22)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，23)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，24)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，25)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，26)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，27)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，29)(C1-10烷基)2氨基羰基，30)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，31)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，32)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，33)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，34)羧基C0-10烷基氨基，35)羧基C0-10烷基，36)羧基C3-8環(huán)烷基，37)C1-10烷氧基，38)C1-10烷氧基C0-10烷基，39)C1-10烷基羰基氧基，40)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，41)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，42)芳基C0-10烷基羰基氧基，43)C1-10烷基羰基氧基氨基，44)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，45)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，46)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，47)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，48)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，49)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，50)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，51)羥基C0-10烷基，52)羥基羰基C0-10烷氧基，53)羥基羰基C0-10烷氧基，54)C1-10烷硫基，55)C1-10烷基亞硫酰基，56)芳基C0-10烷基亞硫?；?，57)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫?；?8)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；?9)C1-10烷基磺?；?，60)芳基C0-10烷基磺?；?1)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?，62)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?3)C1-10烷基磺?；被?4)芳基C1-10烷基磺?；被?，65)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，66)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?7)氰基，68)硝基，69)全氟C1-6烷基，和70)全氟C1-6烷氧基；R8任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；和R9選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，8)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，9)C1-4?；被鵆0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，14)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)(C1-10烷基)2氨基羰基，17)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，18)C1-10烷氧基C0-10烷基，19)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，20)羥基羰基C0-10烷氧基，21)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，22)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，23)羥基C0-10烷基，24)C1-10烷基磺?；?5)C1-10烷基磺?；被?，26)芳基C1-10烷基磺?；被?，27)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺酰基氨基，28)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?9)氰基，30)硝基，31)全氟C1-6烷基，和32)全氟C1-6烷氧基，和其中，R9任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中 選自苯基、naphthinyl、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二氫呋喃基、1，3-苯并dioxilyl、2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噻吩基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘基、異噁唑基、氧化吡啶基、異噻唑基、異吲哚基、吡唑基、吡咯基、1，6-二氫吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡嗪基、吡咯啉基、吡唑啉基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基和三唑基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中 選自苯基、naphthinyl、苯并咪唑基、苯并噻唑基、吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘基、異噁唑基、氧化吡啶基、異噻唑基、異吲哚基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡嗪基、吡咯啉基和吡唑啉基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中 選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻唑基、吲哚基和苯并咪唑基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中 選自吡啶基、吲哚基、苯并咪唑基和嘧啶基。
8.權(quán)利要求5的化合物，其中 選自苯基、吡嗪基和噻唑基。
9.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物具有結(jié)構(gòu)式III 其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體其中 代表選自以下的基團(tuán)苯基、naphthinyl、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二氫呋喃基、1，3-苯并dioxilyl、2，3-二氫-1，4-苯并二氧芑基、喹喔啉基、喹嗪基、喹唑啉基、吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、呋喃基、噻吩基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘基、異噁唑基、氧化吡啶基、異噻唑基、異吲哚基、吡唑基、吡咯基、1，6-二氫吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基、吡嗪基、吡咯啉基、吡唑啉基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基和三唑基；R2、R3和R4各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)C1-8烷基，4)氨基C0-6烷基，5)C1-6烷基氨基C0-6烷基，6)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，7)(C0-6烷基)氨基，8)(C0-6烷基)羰基氨基，9)C1-6烷氧基C0-6烷基，10)羥基羰基C0-6烷基，11)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，12)羥基羰基C1-6烷氧基，13)羥基C0-6烷基，14)氰基，15)全氟C1-4烷基，和16)全氟C1-4烷氧基，其中R3和R4與其連接的碳原子一起可任選形成螺-C3-6環(huán)烷基，或氧代基，和R2、R3和R4各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代，R5、R6和R7各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，8)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，9)C1-4?；被鵆0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，11)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，12)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，13)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，14)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，15)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，17)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，18)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，19)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，20)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，21)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，22)C0-10烷基氨基羰基氨基，23)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，24)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，25)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，26)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，27)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，29)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，30)(C1-10烷基)2氨基羰基，31)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，32)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，33)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，34)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，35)羧基C0-10烷基氨基，36)羧基C0-10烷基，37)羧基芳基，38)羧基C3-8環(huán)烷基，39)羧基C3-8雜環(huán)基，40)C1-10烷氧基，41)C1-10烷氧基C0-10烷基，42)C1-10烷基羰基氧基，43)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，44)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，45)芳基C0-10烷基羰基氧基，46)C1-10烷基羰基氧基氨基，47)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，48)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，49)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，50)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，51)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，52)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，53)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，54)羥基C0-10烷基，55)羥基羰基C0-10烷氧基，56)羥基羰基C0-10烷氧基，57)C1-10烷硫基，58)C1-10烷基亞硫?；?，59)芳基C0-10烷基亞硫酰基，60)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫酰基，61)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫酰基，62)C1-10烷基磺酰基，63)芳基C0-10烷基磺?；?，64)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?5)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺酰基，66)C1-10烷基磺?；被?，67)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，68)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?9)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，70)氰基，71)硝基，72)全氟C1-6烷基，和73)全氟C1-6烷氧基；和R5、R6和R7各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R8選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，8)C1-4?；被鵆0-10烷基，9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，14)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，17)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，18)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，19)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，20)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，21)C0-10烷基氨基羰基氨基，22)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，23)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，24)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，25)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，26)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，27)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，29)(C1-10烷基)2氨基羰基，30)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，31)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，32)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，33)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，34)羧基C0-10烷基氨基，35)羧基C0-10烷基，36)羧基C3-8環(huán)烷基，37)C1-10烷氧基，38)C1-10烷氧基C0-10烷基，39)C1-10烷基羰基氧基，40)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，41)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，42)芳基C0-10烷基羰基氧基，43)C1-10烷基羰基氧基氨基，44)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，45)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，46)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，47)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，48)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，49)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，50)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，51)羥基C0-10烷基，52)羥基羰基C0-10烷氧基，53)羥基羰基C0-10烷氧基，54)C1-10烷硫基，55)C1-10烷基亞硫?；?，56)芳基C0-10烷基亞硫酰基，57)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基亞硫酰基，58)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基亞硫?；?，59)C1-10烷基磺?；?，60)芳基C0-10烷基磺?；?，61)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺?；?2)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺?；?，63)C1-10烷基磺?；被?，64)芳基C1-10烷基磺?；被?，65)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，66)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，67)氰基，68)硝基，69)全氟C1-6烷基，和70)全氟C1-6烷氧基；和R8任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；和R9選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1C2-10炔基，6)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，7)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，8)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，9)C1-4?；被鵆0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基，11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，14)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，16)(C1-10烷基)2氨基羰基，17)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，18)C1-10烷氧基C0-10烷基，19)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，20)羥基羰基C0-10烷氧基，21)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，22)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，23)羥基C0-10烷基，24)C1-10烷基磺?；?，25)C1-10烷基磺?；被?，26)芳基C1-10烷基磺?；被?7)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，28)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，29)氰基，30)硝基，31)全氟C1-6烷基，和32)全氟C1-6烷氧基，和其中，R9任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
10.權(quán)利要求9的化合物和式III化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中 代表選自以下的基團(tuán)苯基、苯并咪唑基、吲哚基、2，3-二氫-1H-吲哚基、異喹啉基、3H-咪唑并[4，5-b]吡啶基、咪唑基、噻唑基、5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘基、氧化吡啶基、吡唑基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、吡唑并[3，4-c]吡啶基和吡嗪基；R2、R3和R4各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)C1-8烷基，4)(C0-6烷基)氨基，5)(C0-6烷基)羰基氨基，6)氨基C0-6烷基，7)C1-6烷基氨基C0-6烷基，8)(C1-6烷基)2氨基C0-6烷基，9)C1-6烷氧基C0-6烷基，10)C1-6烷氧基羰基C0-6烷基，11)羥基C0-6烷基，12)氰基，13)全氟C1-4烷基，和14)全氟C1-4烷氧基，其中R3和R4與其連接的碳原子一起可任選形成螺-C3-6環(huán)烷基，或氧代基，和R2、R3和R4各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代，R5、R6和R7各自獨(dú)立選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，6)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，7)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基(羰基)0-1，8)C1-4?；被鵆0-10烷基，9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，10)C0-10烷基氨基C0-10烷基氨基羰基，11)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，12)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，13)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，14)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，16)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，17)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基氨基，18)(C1-10烷基)2氨基羰基氨基，19)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基氨基，20)C0-10烷基氨基羰基氨基，21)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基氨基，22)(C1-10烷基)2氨基羰基C0-10烷基，23)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基C0-10烷基，24)C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，25)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，26)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，27)芳基C0-10烷基氨基羰基C0-10烷基，28)(C1-10烷基)2氨基羰基，29)(芳基C1-10烷基)1-2氨基羰基，30)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，31)C0-10烷基羰基氨基(C0-10烷基)，32)C0-10烷氧基羰基氨基(C0-10烷基)，33)羧基C0-10烷基氨基，34)羧基C0-10烷基，35)羧基芳基，36)羧基C3-8環(huán)烷基，37)羧基C3-8雜環(huán)基，38)C1-10烷氧基，39)C1-10烷氧基C0-10烷基，40)C1-10烷基羰基氧基，41)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基，42)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基，43)芳基C0-10烷基羰基氧基，44)C1-10烷基羰基氧基氨基，45)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基羰基氧基氨基，46)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基羰基氧基氨基，47)芳基C0-10烷基羰基氧基氨基，48)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，49)(芳基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，50)(C3-8雜環(huán)基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，51)(C3-8環(huán)烷基C0-10烷基)1-2氨基羰基氧基，52)羥基C0-10烷基，53)羥基羰基C0-10烷氧基，54)羥基羰基C0-10烷氧基，55)C1-10烷硫基，56)C1-10烷基磺?；?，57)芳基C0-10烷基磺?；?，58)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基磺酰基，59)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基磺酰基，60)C1-10烷基磺?；被?1)芳基C1-10烷基磺?；被?2)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?，63)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?，64)氰基，65)硝基，66)全氟C1-6烷基，和67)全氟C1-6烷氧基；和R5、R6和R7各自獨(dú)立任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R8選自1)氫，2)(羰基)0-1C1-10烷基，3)(羰基)0-1芳基C0-10烷基，4)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，5)C0-10烷基氨基C1-10烷基，6)羧基C0-10烷基，7)羧基C3-8雜環(huán)基，8)C1-10烷氧基C0-10烷基，9)羥基C0-10烷基，和10)全氟C1-6烷基，其中R8任選被一個(gè)或多個(gè)R9取代；R9選自1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，6)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，7)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，8)C1-4?；被鵆0-10烷基，9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，10)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，11)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，12)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，13)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，14)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)(C1-10烷基)2氨基羰基，16)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，17)C1-10烷氧基C0-10烷基，18)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，19)羥基羰基C0-10烷氧基，20)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，21)羥基C0-10烷基，22)C1-10烷基磺?；?，23)C1-10烷基磺?；被?，24)芳基C1-10烷基磺?；被?，25)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺酰基氨基，26)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?7)氰基，28)硝基，29)全氟C1-6烷基，和30)全氟C1-6烷氧基，和其中，R9任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中R2選自氫、鹵素、C1-8烷基和全氟C1-6烷基。
12.權(quán)利要求10的化合物，其中R3和R4各自獨(dú)立選自氫、鹵素、C1-8烷基、C1-10烷氧基和全氟C1-6烷基。
13.權(quán)利要求10的化合物，其中R8選自1)氫，2)(羰基)0-1C1-10烷基，3)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，4)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基(羰基)0-1，5)C0-10烷基氨基C0-10烷基，6)羥基C0-10烷基，和7)全氟C1-6烷基，和其中R8任選被至少一個(gè)選自以下的R9取代基取代1)氫，2)鹵素，3)(羰基)0-1C1-10烷基，4)(羰基)0-1C2-10鏈烯基，5)(羰基)0-1芳基C1-10烷基，6)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基，7)(C3-8)雜環(huán)基C0-10烷基，8)C1-4?；被鵆0-10烷基，9)C0-10烷基氨基C0-10烷基，10)二-(C1-10烷基)氨基C0-10烷基，11)芳基C0-10烷基氨基C0-10烷基，12)(芳基C0-10烷基)2氨基C0-10烷基，13)C3-8環(huán)烷基C0-10烷基氨基C0-10烷基，14)C3-8雜環(huán)基C0-10烷基氨基C0-10烷基，15)(C1-10烷基)2氨基羰基，16)C1-10烷氧基(羰基)0-1C0-10烷基，17)C1-10烷氧基C0-10烷基，18)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，19)羥基羰基C0-10烷氧基，20)(C1-10烷基)2氨基羰基氧基，21)羥基C0-10烷基，22)C1-10烷基磺酰基，23)C1-10烷基磺酰基氨基，24)芳基C1-10烷基磺酰基氨基，25)C3-8雜環(huán)基C1-10烷基磺?；被?6)C3-8環(huán)烷基C1-10烷基磺?；被?7)氰基，28)硝基，29)全氟C1-6烷基，和30)全氟C1-6烷氧基，和其中R9任選被一個(gè)或多個(gè)選自以下的基團(tuán)取代氫、OH、(C1-6)烷氧基、鹵素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、NO2、三氟甲氧基、三氟乙氧基、-Ob(C1-10)全氟烷基和NH2。
14.一種化合物，所述化合物選自1)N-(吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；2)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；3)N-[4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；4)N-(1，3-噻唑-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；5)N-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；6)N-(吡啶-3-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；7)N-(吡啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；8)N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；9)N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；10)N-[3-(甲硫基)吡啶-2-基]甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；11)N-(異喹啉-1-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；12)N-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；13)N-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；14)N-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；15)N-(嘧啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5a-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；16)N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；17)N-[N-甲基(吡啶-2-基甲基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；18)N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；19)N-[(1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；20)N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；21)N-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；22)N-[(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；23)N-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；24)N-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；25)N-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；26)N-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；27)N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；28)N-(嘧啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；29)N-[(3-羥基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；30)N-{叔丁基[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸酯}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；31)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；32)N-[(4-叔丁基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；33)N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；34)N-[(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；35)N-(5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；36)N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；37)N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；38)N-(芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；39)N-(3-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；40)N-(2-氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；41)N-(2-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；42)N-(4-氟芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；43)N-(2-三氟甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；44)N-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5a-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；45)N-(3-氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；46)N-(4-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；47)N-(4-二甲基氨基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；48)N-(3-氯-4-氟芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；49)N-(3，5-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；50)N-(4-甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；51)N-(3-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；52)N-(3，4-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；53)N-(2，4-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；54)N-(2-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
15.權(quán)利要求14的化合物，所述化合物選自1)N-(芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；2)N-(3-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；3)N-(2-氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；4)N-(2-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；5)N-(4-氟芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；6)N-(2-三氟甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；7)N-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；8)N-(3-氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；9)N-(4-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；10)N-(4-二甲基氨基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；11)N-(3-氯-4-氟芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；12)N-(3，5-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；13)N-(4-甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；14)N-(3-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；15)N-(3，4-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；16)N-(2，4-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；17)N-(2-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；18)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
16.權(quán)利要求15的化合物，所述化合物選自1)N-(3-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；2)N-(2-氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；3)N-(4-氟芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；4)N-(2-三氟甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；5)N-(4-甲氧基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；6)N-(3-氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；7)N-(4-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；8)N-(4-二甲基氨基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；9)N-(3-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；10)N-(2，4-二氯芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；11)N-(2-三氟甲基芐基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
17.權(quán)利要求14的化合物，所述化合物選自1)N-(吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；2)N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；3)N-[4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；4)N-(1，3-噻唑-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；5)N-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；6)N-(吡啶-3-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；7)N-(吡啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；8)N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；9)N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；10)N-[3-(甲硫基)吡啶-2-基]甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；11)N-(異喹啉-1-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；12)N-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；13)N-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；14)N-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；15)N-(嘧啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；16)N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；17)N-[N-甲基(吡啶-2-基甲基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；18)N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；19)N-[(1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；20)N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；21)N-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；22)N-[(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；23)N-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；24)N-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-甲基]4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；25)N-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；26)N-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；27)N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；28)N-(嘧啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；29)N-[(3-羥基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；30)N-{叔丁基[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸酯}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；31)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；32)N-[(4-叔丁基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；33)N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；34)N-[(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；35)N-(5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；36)N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；37)N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；38)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
18.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物選自1)N-(1，3-噻唑-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；2)N-(1H-咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；3)N-(異喹啉-1-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；4)N-(1H-吡唑并[3，4-c]吡啶-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；5)N-{[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；6)N-(1H-吲哚-5-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；7)N-(1H-吲哚-6-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；8)N-[(1-甲基-2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；9)N-[(6-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；10)N-[(6-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；11)N-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-N-甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；12)N-[1-(1H-苯并咪唑-2-基)乙基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；13)N-[(5，6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；14)N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；15)N-(3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；16)N-[(5，6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；17)N-(5，6，7，8-四氫-1，8-5二氮雜萘-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
19.權(quán)利要求17的化合物，所述化合物選自1)N-(吡啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；2)N-[4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；3)N-(吡啶-3-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；4)N-(吡啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；5)N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；6)N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；7)N-[3-(甲硫基)吡啶-2-基]甲基-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；8)N-(嘧啶-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；9)N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；10)N-[N-甲基(吡啶-2-基甲基)]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；11)N-(1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；12)N-(2，2，2-三氟-1-吡啶-2-基乙基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；13)N-(嘧啶-4-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；14)N-[(3-羥基-6-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；15)N-{叔丁基[6-(氨基甲基)吡啶-2-基]甲基氨基甲酸酯}-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；16)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；17)N-[(4-叔丁基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；18)N-(5，6，7，8-四氫-1，8-二氮雜萘-2-基甲基)-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；19)N-[(3-氯吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；20)N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；21)N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-20-氟-4-甲基-3-氧代-4-氮雜-5α-雄甾-1-烯-17β-乙酰胺；及其藥學(xué)上可接受的鹽和立體異構(gòu)體。
20.一種在需要這種調(diào)節(jié)的哺乳動(dòng)物中調(diào)節(jié)由雄激素受體介導(dǎo)的功能的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
21.一種激活需要這種激活的哺乳動(dòng)物的雄激素受體功能的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述由雄激素受體介導(dǎo)的功能在骨骼和肌肉組織中被激活，而在前列腺或子宮中被抑制。
23.一種治療哺乳動(dòng)物因雄激素缺乏所致的疾病的方法，所述雄激素缺乏可通過(guò)雄激素替代療法緩解，或可通過(guò)雄激素替代療法增加，所述疾病選自肌肉緊張度弱化、骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后的骨損傷、少肌癥、虛弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后的癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖、再生障礙性貧血和其它造血疾病、關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HIV-消瘦、前列腺癌、癌性惡病質(zhì)、肌營(yíng)養(yǎng)不良、早老性癡呆、認(rèn)知力下降、性功能障礙、睡眠呼吸暫停、良性前列腺增生、抑郁癥、早熟的卵巢衰竭和自身免疫性疾病，所述方法包括給予需要這種治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
24.權(quán)利要求23的方法，其中所述病癥是骨質(zhì)疏松癥。
25.一種治療需要這種治療的哺乳動(dòng)物的骨質(zhì)疏松癥的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
26.權(quán)利要求25的方法，所述方法還包括給予選自以下的藥物1)單獨(dú)或與黃體酮或黃體酮衍生物聯(lián)合的雌激素或雌激素衍生物，2)二膦酸鹽，3)抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，4)αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)HMG-CoA還原酶抑制劑，7)破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑，8)與破骨細(xì)胞受體結(jié)合的VEGF拮抗劑，9)過(guò)氧化物酶體增殖物-活化受體γ激活劑，10)降鈣素，11)鈣受體拮抗劑，12)甲狀旁腺激素或其類似物，13)生長(zhǎng)激素促分泌劑，14)人生長(zhǎng)激素，15)胰島素樣生長(zhǎng)因子，16)p38蛋白激酶抑制劑，17)骨形成蛋白，18)BMP拮抗作用抑制劑，19)前列腺素衍生物，20)維生素D或維生素D衍生物，21)維生素K或維生素K衍生物，22)依普黃酮，23)氟化物鹽，24)飲食補(bǔ)鈣劑，和25)骨保護(hù)素。
27.權(quán)利要求26的方法，其中1)單獨(dú)或與黃體酮或者黃體酮衍生物聯(lián)合的雌激素或雌激素衍生物選自共軛雌激素、馬雌激素、17β-雌二醇、雌酮、17β-乙炔基雌二醇、含有至少一種選自炔諾酮和甲氧基黃體酮乙酸酯的17β-乙炔基雌二醇；2)所述二膦酸鹽選自阿侖膦酸鹽、氯膦酸鹽、依替膦酸鹽、依班膦酸鹽、英卡膦酸鹽、米諾膦酸鹽、萘立膦酸鹽、奧帕膦酸鹽、帕米膦酸鹽、吡膦酸鹽、利塞膦酸鹽、替魯膦酸鹽和唑來(lái)膦酸鹽；3)所述抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選自雷洛昔芬、氯米芬、珠氯米芬、恩氯米芬、萘福昔定、CI-680、CI-628、CN-55945-27、Mer-25、U-11555A、U-100A、他莫昔芬、拉索昔芬、托瑞米芬、azorxifene、EM-800、EM-652、TSE 424、屈洛昔芬、艾多昔芬和左美洛昔芬；4)所述HMG-CoA還原酶抑制劑，選自洛伐他汀、辛伐他汀、二羥基開環(huán)酸辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、羅蘇伐他汀、匹伐他汀和尼伐他汀；5)降鈣素為以鼻噴霧劑給藥的鮭魚降鈣素；6)骨形成蛋白選自BMP2、BMP3、BMP5、BMP6、BMP7、TGFβ和GDF5；7)胰島素樣生長(zhǎng)因子選自IGFI和IGFII，單獨(dú)或與IGF結(jié)合蛋白3聯(lián)合使用；8)所述前列腺素衍生物選自前列腺素受體EP1、EP2、EP4、FP和IP的激動(dòng)劑；9)所述成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子選自aFGF和bFGF；10)甲狀旁腺激素(PTH)或PTH類似物選自PTH皮下注射液、人PTH(1-84)、人PTH(1-34)及其它天然的或替代品的部分系列；11)維生素D或維生素D衍生物選自天然維生素D、25-OH-維生素D3、1α，25(OH)2維生素D3、1α-OH-維生素D3、1α-OH-維生素D2、二氫速甾醇、26，27-F6-1α，25(OH)2維生素D3、19-去甲-1α，25(OH)2維生素D3、22-氧雜骨化三醇、卡泊三醇、1α，25(OH)2-16-烯-23-炔-維生素D3(Ro 23-7553)、EB1089、20-表-1α，25(OH)2維生素D3、KH1060、ED71、1α，24(S)-(OH)2維生素D3和1α，24(R)-(OH)2維生素D3；12)所述飲食鈣補(bǔ)劑選自碳酸鈣、枸櫞酸鈣和天然鈣鹽；和13)所述氟化物鹽選自氟化鈉和氟代磷酸一鈉鹽(MFP)；及其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述雙膦酸鹽是阿侖膦酸一鈉三水合物或阿侖膦酸一鈉一水合物。
29.權(quán)利要求26的方法，其中所述藥物選自1)單獨(dú)或與黃體酮或黃體酮衍生物聯(lián)合的雌激素或雌激素衍生物，2)二膦酸鹽，3)抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，4)αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑，7)降鈣素，8)骨保護(hù)素，9)甲狀旁腺激素或其類似物。
30.一種藥用組合物，所述組合物包含治療有效量的權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
31.權(quán)利要求30的組合物，所述組合物還包含選自下列的活性成分1)單獨(dú)或與黃體酮或黃體酮衍生物聯(lián)合的雌激素或雌激素衍生物，2)二膦酸鹽，3)抗雌激素或選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，4)αvβ3整聯(lián)蛋白受體拮抗劑，5)組織蛋白酶K抑制劑，6)HMG-CoA還原酶抑制劑，7)破骨細(xì)胞液泡ATP酶抑制劑，8)與破骨細(xì)胞受體結(jié)合的VEGF拮抗劑，9)過(guò)氧化物酶體增殖物-活化受體γ激活劑，10)降鈣素，11)鈣受體拮抗劑，12)甲狀旁腺激素或其類似物，13)生長(zhǎng)激素促分泌劑，14)人生長(zhǎng)激素，15)胰島素樣生長(zhǎng)因子，16)p38蛋白激酶抑制劑，17)骨形成蛋白，18)BMP拮抗作用抑制劑，19)前列腺素衍生物，20)維生素D或維生素D衍生物，21)維生素K或維生素K衍生物，22)依普黃酮，23)氟化物鹽，24)飲食補(bǔ)鈣劑，和25)骨保護(hù)素。
32.權(quán)利要求31的組合物，其中所述二膦酸鹽是阿侖膦酸鹽。
33.一種在有這種需要的哺乳動(dòng)物中抑制骨吸收的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
34.一種在有這種需要的哺乳動(dòng)物中增加骨礦物質(zhì)密度的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
35.一種減少有這種需要哺乳動(dòng)物的椎骨或非椎骨骨折風(fēng)險(xiǎn)的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
36.一種給有這種需要的哺乳動(dòng)物加入骨代謝標(biāo)記物的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體，其中所述骨代謝標(biāo)記物選自I型膠原的尿C-端肽降解產(chǎn)物(CTX)、I型膠原的尿N-端肽交聯(lián)物(NTX)、DXA和DPD。
37.一種藥用組合物，所述組合物通過(guò)將權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合制備。
38.一種制備藥用組合物的方法，所述方法包括使權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體混合。
39.一種在有此需要的哺乳動(dòng)物中治療或預(yù)防關(guān)節(jié)炎的方法，所述方法包括給予治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或立體異構(gòu)體。
40.權(quán)利要求23的方法，其中所述關(guān)節(jié)炎選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎。
全文摘要
結(jié)構(gòu)式I化合物是以組織選擇性方式作用的雄激素受體(AR)調(diào)節(jié)劑，這些化合物單獨(dú)或與其它活性藥物聯(lián)合可用于增強(qiáng)肌肉緊張度弱化和治療雄激素缺乏導(dǎo)致或可通過(guò)給予雄激素緩解的疾病，這些疾病包括骨質(zhì)疏松癥、骨質(zhì)減少、糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松癥、牙周病、骨折、骨重建手術(shù)后骨損傷、少肌癥、虛弱、皮膚老化、男性性腺機(jī)能減退、女性絕經(jīng)后癥狀、動(dòng)脈粥樣硬化、高膽固醇血癥、高脂血癥、肥胖、再生障礙性貧血和其它造血疾病、關(guān)節(jié)炎和關(guān)節(jié)修復(fù)、HIV－消瘦、前列腺癌、良性前列腺增生(BPH)、癌性惡病質(zhì)、早老性癡呆、肌營(yíng)養(yǎng)不良、早老性癡呆、認(rèn)知力下降、性功能障礙、睡眠呼吸暫停、抑郁癥、卵巢過(guò)早衰竭和自身免疫性疾病。
文檔編號(hào)C07D221/22GK1812824SQ200480018337
公開日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2004年6月25日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月30日
發(fā)明者W·P·丹庫(kù)利奇, M·L·考夫曼, R·S·梅斯納, H·J·米切爾 申請(qǐng)人:麥克公司