專利名稱：以氨基酸為添加劑的二芳基醚合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用氨基酸作為添加劑，銅鹽作為催發(fā)劑的條件下進(jìn)行烏爾曼二芳基醚合成的方法。通過此方法實(shí)現(xiàn)了對一系列二芳基醚化合物的合成。
本發(fā)明中所涉及到的反應(yīng)可以采用以下的反應(yīng)通式來表示 其中X-是碘或者溴，R代表2-，3-，4-位的取代基，或代表芳環(huán)上的二取代或多取代基?？梢允荋，EtO-，NO2-，-CN，-COR1(R1為H，C1-C6烷基，芳基等)，-COOH，-COOR2(R2為’C1-C6烷基)，鹵素(氟，氯，溴，)，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，-NR3R4(R3，R4為H，C1-C6烷基，芐基等)。R還代表苯并的芳環(huán)，如萘環(huán)。所述的芳基推薦為苯基，取代苯基(取代基是C1-C6烷基、C1-C6烷氧基等)，萘基，五到七元環(huán)雜芳基例如吡啶、吡咯、咪唑、呋喃、噻吩等。
R’代表酚環(huán)上的2-，3-，4-位的一取代、二取代或多取代基?？梢允荂1-C6直鏈或支鏈烷基，C1-C6烷氧基，鹵素(氟，氯，溴)等。
本發(fā)明中使用的配體可以是氮上一取代或者二取代的α-氨基酸或β-氨基酸，所述的氮上的取代基推薦為C1-C6烷基、芐基等，比如脯氨酸，氮甲基甘氨酸，氮芐基甘氨酸，氮芐基-β-丙氨酸，氮，氮-二甲基甘氨酸，氮，氮-二芐基甘氨酸，氮，氮二芐基-β-丙氨酸等。
本發(fā)明中使用的銅鹽可以是一價(jià)銅或二價(jià)銅鹽，如CuI，CuBr，CuCl，CuCN，CuSO4，CuCl2，Cu(OAc)2等。
本發(fā)明的反應(yīng)中，所使用的催化劑銅鹽用量推薦為1％mol到20％mol(相對于芳基鹵化物)，使用的配體與Cu鹽的摩爾比推薦為1∶1到10∶1，所使用的酚類化合物與鹵代芳基化合物的摩爾比推薦為1.0∶1到2∶1。
反應(yīng)進(jìn)行的溫度推薦為40～110℃，進(jìn)一步推薦為75～95℃，尤其推薦為90℃。反應(yīng)時(shí)間推薦是1～72小時(shí)，進(jìn)一步推薦為8～30小時(shí)。
本發(fā)明的反應(yīng)中，所使用的堿可以是K2CO3，Cs2CO3，CsF，K3PO4，NaOH，KOH等。所使用的溶劑可以是DMSO，DMF，DMA，Dioxane，CH3CN，I-PrOH等醇類溶劑，甲苯，乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚等醚類溶劑。
本發(fā)明中所使用的催化劑和配體價(jià)格便宜，易得，在空氣中穩(wěn)定，與文獻(xiàn)中報(bào)道的同類型反應(yīng)相比，反應(yīng)的溫度降低大約30℃，反應(yīng)條件非常的溫和，而且產(chǎn)率高，產(chǎn)物易分離，有很好的應(yīng)用前景。
實(shí)施例14-甲氧苯基苯醚的制備 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入468mg對甲氧碘苯(MW＝234.04，2.0mmol)，然后加入282mg苯酚(MW＝94.11，3mmol)，1.3g Cs2CO3(MW＝325.82，4mmol)，21mg N，N-二甲基甘氨酸(MW＝139.58，0.15mmol)，8mg CuI(MW＝190.446，0.04mmo)，4ml Dioxane作為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90℃油浴中反應(yīng)22h，冷卻，加入5毫升水，每次用10毫升乙酸乙脂萃取，重復(fù)四次，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，過硅膠柱分離(淋洗液石油醚∶乙酸乙脂＝30∶1)，得到350 mg產(chǎn)物，產(chǎn)率87％。1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ3.80(s，3H)，6.87-7.00(m，7 H)，7.29(m，1H)；MS m/z 200(M+)，185，169，129，123，95，77，63，51，50，41.
實(shí)施例23，5-二甲基苯基苯醚 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入464mg 3，5-二甲基碘苯(MW＝232.01，2.0mmol)，然后加入282mg苯酚(MW＝94.11，3mmol)，1.3g Cs2CO3(MW＝325.82，4mmol)，21mg N，N-二甲基甘氨酸(MW＝139.58，0.15mmol)，8mg CuI(MW＝190.446，0.04mmo)，4ml Dioxane作為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90℃油浴中反應(yīng)16h，冷卻，加入5毫升水，每次用10毫升乙酸乙脂萃取，重復(fù)四次，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，過硅膠柱分離(淋洗液石油醚∶乙酸乙脂＝30∶1)，得到383mg產(chǎn)物，產(chǎn)率97％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.28(s，6H)，6.64(s，2H)，6.73(s，1H)，7.01(m，3H)，7.32(m，2H)；MS m/z 198(M+)，183，169，155，129，115，105，98，91，77，65，51，41.
實(shí)施例3間硝基苯基苯醚的制備 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入498mg間硝基碘苯(MW＝249.01，2.0mmol)，然后加入282mg苯酚(MW＝94.11，3mmol)，1.3g Cs2CO3(MW＝325.82，4mmol)，21mgN，N-二甲基甘氨酸(MW＝139.58，0.15mmol)，8mg CuI(MW＝190.446，0.04mmol)，4ml Dioxane作為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90℃油浴中反應(yīng)16h，冷卻，加入5毫升水，每次用10毫升乙酸乙脂萃取，重復(fù)四次，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，過硅膠柱分離(淋洗液石油醚∶乙酸乙脂＝30∶1)，得到3422mg產(chǎn)物，產(chǎn)率98％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.07(m，2H)，7.22(m，1H)，7.32(m，，1H)，7.40-7.53(m，3H)，7.80(t，J＝2.1Hz，1H)；MS m/z 215(M+)，198，168，141，128，115，102，92，77，63，51.
實(shí)施例4鄰甲氧苯基苯醚的制備 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入468mg鄰甲氧碘苯(MW＝234.04，2.0mmol)，然后加入282mg苯酚(MW＝94.11，3mmol)，1.3g Cs2CO3(MW＝325.82，4mmol)，84mg N，N-二甲基甘氨酸(MW＝139.58，0.6mmol)，21mg CuI(MW＝190.446，0.2mmol)，4ml Dioxane作為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90℃油浴中反應(yīng)24h，冷卻，加入5毫升水，每次用10毫升乙酸乙脂萃取，重復(fù)四次，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，過硅膠柱分離(淋洗液石油醚∶乙酸乙脂＝30∶1)，得到221mg產(chǎn)物，產(chǎn)率56％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.84(s，3H)，6.95(m，6H)，7.30(t，J＝8.1Hz，2H)；MS m/z 200(M+)，185，169，129，123，95，77，63，51，50，41.
實(shí)施例53-甲基苯基-4’-甲氧基苯基醚的制備 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入468mg對甲氧碘苯(MW＝234.04，2.0mmol)，然后加入324mg間甲基苯酚(MW＝108，3mmol)，1.3g Cs2CO3(MW＝325.82，4mmol)，21mg N，N-二甲基甘氨酸(MW＝139.58，0.15mmol)，8mg CuI(MW＝190.446，0.04mmol)，4ml Dioxane作為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90℃油浴中反應(yīng)22h，冷卻，加入5毫升水，每次用10毫升乙酸乙脂萃取，重復(fù)四次，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，過硅膠柱分離(淋洗液石油醚∶乙酸乙脂＝30∶1)，得到389mg產(chǎn)物，產(chǎn)率91％。
1H NMR(CDCl3，300 MHz)δ 2.32(s，3H)，3.81(s，3H)，6.73(d，J＝8.4Hz，2H)，6.87(m，3H)，6.98(m，2H)，7.21(t，J＝7.8Hz，1H)；MS m/z 214(M+)，199，171，143，128，91，77，65，51，41.
實(shí)施例63-氟苯基-4’-叔丁基苯基醚的制備 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入444mg間氟碘苯(MW＝222，2.0mmol)，然后加入450mg對叔丁基苯酚(MW＝150，3mmol)，1.3g Cs2CO3(MW＝325.82，4mmol)，21mg N，N-二甲基甘氨酸(MW＝139.58，0.15mmol)，8mg CuI(MW＝190.446，0.04mmol)，4ml Dioxane作為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90℃油浴中反應(yīng)22h，冷卻，加入5毫升水，每次用10毫升乙酸乙脂萃取，重復(fù)四次，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，過硅膠柱分離(淋洗液石油醚∶乙酸乙脂＝30∶1)，得到405mg產(chǎn)物，產(chǎn)率83％。
1H NMR(CDCl3，300MHz)δ1.35(s，9H)，6.80(m，3H)，6.98(m，2H)，7.28(m，1H)，7.38(m，2H)；MS m/z 244(M+)，229，201，118，117，100，91，77，65，51；Anal.Calcd.for C16H17FO requiered C78.66，H7.01，found C78.81，H7.17.
實(shí)施例72-甲氧苯基-3’，5’-二甲基苯基醚的制備 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入464mg 3，5-二甲基碘苯(MW＝232.01，2.0mmol)，然后加入372mg苯酚(MW＝124，3mmol)，1.3g Cs2CO3(MW＝325.82，4mmol)，21mg N，N-二甲基甘氨酸(MW＝139.58，0.15mmol)，8mg CuI(MW＝190.446，0.04mmol)，4ml Dioxane作為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90℃油浴中反應(yīng)16h，冷卻，加入5毫升水，每次用10毫升乙酸乙脂萃取，重復(fù)四次，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，過硅膠柱分離(淋洗液石油醚∶乙酸乙脂＝30∶1)，得到381mg產(chǎn)物，產(chǎn)率84％1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.27(s，6H)，3.85(s，3H)，6.58(s，2H)，6.69(s，1H)，6.96(m，3H)，7.11(m，1H)；MS m/z 228(M+)，213，198，195，182，169，119，113，105，95，91，79，77，65，57，43.Anal.Calcd.for C15H16O2requiered C78.92，H7.06，found C78.74，H7.41.
實(shí)施例81-[4-(2-萘氧基)-苯基]乙酮 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入492mg 4-乙酰基碘苯(MW＝246.05，2.0mmol)，然后加入432mg 2-萘酚(MW＝144，3mmol)，1.3g Cs2CO3(MW＝325.82，4mmol)，21mg N，N-二甲基甘氨酸(MW＝139.58，0.15mmol)，8mg CuI(MW＝190.446，0.04mmol)，4ml Dioxane作為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90℃油浴中反應(yīng)16h，冷卻，加入5毫升水，每次用10毫升乙酸乙脂萃取，重復(fù)四次，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，過硅膠柱分離(淋洗液石油醚∶乙酸乙脂＝30∶1)，得到425mg產(chǎn)物，產(chǎn)率82％1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.61(s，3H)，7.06(m，2H)，7.26(m，1H)，7.47(m，3H)，7.78(m，1H)，7.89(m，2H)，7,96(m，2H)；MS m/z 262(M+)，247，218，189，127，115，101，95，83，77，63，51，43；Anal.Calcd.for C18H14O2requires C82.42，H5.38，found C82.47，H5.58.
實(shí)施例92，4-二甲基苯基-4’-氰基苯醚的制備 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入458mg 4-氰基碘苯(MW＝229.02，2.0mmol)，然后加入366mg 2，4-二甲基苯酚(MW＝122，3mmol)，1.3g Cs2CO3(MW＝325.82，4mmol)，21mg N，N-二甲基甘氨酸(MW＝139.58，0.15mmol)，8mg CuI(MW＝190.446，0.04mmol)，4ml Dioxane作為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90℃油浴中反應(yīng)16h，冷卻，加入5毫升水，每次用10毫升乙酸乙脂萃取，重復(fù)四次，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，過硅膠柱分離(淋洗液石油醚∶乙酸乙脂＝30∶1)，得到418mg產(chǎn)物，產(chǎn)率94％1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.11(s，3H)，2.34(s，3H)，6.87(m，3H)，7.02(m，1H)，7.09(s，1H)，7.56(m，2H)；MS m/z 223(M+)，208，190，180，167，153，140，127，121，105，97，79，77，65，51，41；Anal.Calcd.for C15H13NO requires C80.69，H5.87，N6.27，found C80.52，H5.79，N.6.15.
實(shí)施例104-間甲苯氧基聯(lián)苯的制備 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入466 mg 4-溴聯(lián)苯(MW＝23311，2.0mmol)，然后加入324mg間甲基酚(MW＝108，3mmol)，1.3g Cs2CO3(MW＝325.82，4mmol)，84mg N，N-二甲基甘氨酸(MW＝139.58，0.6mmol)，39mg CuI(MW＝190.446，0.2mmol)，4ml Dioxane作為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90℃油浴中反應(yīng)24h，冷卻，加入5毫升水，每次用10毫升乙酸乙脂萃取，重復(fù)四次，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，過硅膠柱分離(淋洗液石油醚∶乙酸乙脂＝30∶1)，得到466mg產(chǎn)物，產(chǎn)率90％1H NMR(CDCl3，300MHz)δ2.35(s，3H)，6.88(m，2H)，6.93(d，J＝7.5Hz，1H)，7.06(m，2H)，7.23(m，1H)，7.35(m，1H)，7.43(m，2H)，7.58(m，4H)；MS m/z260(M+)，241，231，217，202，191，178，169，152，141，127，115，102，91，77，65，51.
實(shí)施例113-(4-甲氧苯基)苯甲酸的制備 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入402mg間溴苯甲酸(MW＝201.02，2.0mmol)，然后加入372mg對甲氧基苯酚(MW＝124，3mmol)，1.3g Cs2CO3(MW＝325.82，4mmol)，84mg N，N-二甲基甘氨酸(MW＝139.58，0.6mmol)，39mg CuI(MW＝190.446，0.2mmol)，4ml Dioxane作為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90℃油浴中反應(yīng)24h，冷卻，加入5毫升水，用稀鹽酸酸化，每次用10毫升乙酸乙脂萃取，重復(fù)四次，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，過硅膠柱分離(淋洗液石油醚∶乙酸乙脂＝3∶1)，得到435mg產(chǎn)物，產(chǎn)率90％1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.84(s，3H)，6.92(m，2H)，7.03(m，2H)，7.22(m，1H)，7.42(m，1H)，7.64(m，1H)，7.80(m，1H)；MS m/z 244(M+)，229，212，199，183，173，157，129，123，92，76，65，51，41，Anal.Calcd.for C14H12O4requires C68.85，H4.95，found C68.82，H4.83.
實(shí)施例12二(4-甲氧苯基)醚的制備
在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入374mg對甲氧基溴苯(MW＝187，2.0mmol)，然后加入372mg對甲氧基苯酚(MW＝124，3mmol)，1.3g Cs2CO3(MW＝325.82，4mmol)，84mg N，N-二甲基甘氨酸(MW＝139.58，0.6mmol)，39mg CuI(MW＝190.446，0.2mmol)，4ml Dioxane作為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90℃油浴中反應(yīng)24h，冷卻，加入5毫升水，每次用10毫升乙酸乙脂萃取，重復(fù)四次，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，過硅膠柱分離(淋洗液石油醚∶乙酸乙脂＝30∶1)，得到400mg產(chǎn)物，產(chǎn)率87％1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.79(s，6H)，6.83(d，J＝9.3Hz，4H)，6.91(d，J＝9.3Hz，4H)；MS m/z 230(M+)，215，200，187，172，155，144，123，115，107，95，92，77，64，53，41.
實(shí)施例134-甲氧苯基4’-氯苯醚的制備 在一個(gè)反應(yīng)管內(nèi)，加入374mg對甲氧基溴苯(MW＝187，2.0mmol)，然后加入386mg對氯苯酚(MW＝128.56，3mmol)，1.3g Cs2CO3(MW＝325.82，4mmol)，84mg N，N-二甲基甘氨酸(MW＝139.58，0.6mmol)，39mg CuI(MW＝190.446，0.2mmol)，4ml Dioxane作為溶劑，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于90℃油浴中反應(yīng)24h，冷卻，加入5毫升水，每次用10毫升乙酸乙脂萃取，重復(fù)四次，萃取液用飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥后，過濾，濾液減壓蒸餾，過硅膠柱分離(淋洗液石油醚∶乙酸乙脂＝30∶1)，得到366mg產(chǎn)物，產(chǎn)率78％1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.80(s，3H)，6.89(m，4H)，6.95(m，2H)，7.23(d，J＝9.0Hz，2H)；MS m/z 236，234，219，191，184，171，163，156，139，128，123，111，99，92，85，75，63，57，50，41.
權(quán)利要求
1.一種二芳基醚的合成方法，其特征是使用氨基酸作為添加劑，Cu鹽作為催化劑，用反應(yīng)通式表示如下 其中X-是碘或者溴，R代表2-，3-或4-位的單取代、二取代或多取代基，取代基是H，EtO-，NO2-，-CN，-COR1，-COOH，-COOR2，鹵素，C1-C6烷基，C1-C6烷氧基，芳基，-NR3R4；其中R1為H、C1-C6烷基或芳基，R2為’C1-C6烷基，R3、R4為H、C1-C6烷基、芐基。R或者代表苯并的芳環(huán)；R’代表酚環(huán)上的一取代、二取代或多取代基，取代基是C1-C6直鏈或支鏈烷基，C1-C6烷氧基，鹵素，所述的配體是氨基酸。
2.如權(quán)利要求1所述的二芳基醚的合成方法，其特征是所述的氨基酸是氮上一取代或者二取代的α-氨基酸或β-氨基酸。
3.如權(quán)利要求1所述的二芳基醚的合成方法，其特征是所述的氨基酸是脯氨酸，氮甲基甘氨酸，氮芐基甘氨酸，氮芐基-β-丙氨酸，氮，氮-二甲基甘氨酸，氮，氮-二芐基甘氨酸，氮，氮二芐基-β-丙氨酸.
4.如權(quán)利要求1所述的二芳基醚的合成方法，其特征是所述的銅鹽是CuI，CuBr，CuCl，CuCN，CuSO4，CuCl2，Cu(OAc)2等。
5.如權(quán)利要求1所述的二芳基醚的合成方法，其特征是所述的催化劑銅鹽用量相對于芳基鹵化物為1％mol到20％mol，使用的配體與Cu鹽的摩爾比為1∶1到10∶1，所使用的酚類化合物與鹵代芳基化合物的摩爾比為1.0∶1到2∶1。
6.如權(quán)利要求1所述的二芳基醚的合成方法，其特征是反應(yīng)進(jìn)行的溫度為40～110℃。
7.如權(quán)利要求1所述的二芳基醚的合成方法，其特征是反應(yīng)進(jìn)行的溫度推薦為75～95℃。
8.如權(quán)利要求1所述的二芳基醚的合成方法，其特征是所述的堿可以是K2CO3，Cs2CO3，CsF，K3PO4，NaOH，KOH。
9.如權(quán)利要求1所述的二芳基醚的合成方法，其特征是所述的溶劑可以是DMSO，DMF，DMA，Dioxane，CH3CN，醇，甲苯，包括乙二醇二甲醚，二乙二醇二甲醚在內(nèi)的醚類溶劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種反應(yīng)方法使用氨基酸作為添加劑，Cu鹽作為催化劑，使二芳基醚的合成反應(yīng)得以在非常溫和的條件下進(jìn)行。所述的氨基酸可以是氮上一取代或者二取代的α－氨基酸或β－氨基酸。本發(fā)明中所使用的催化劑和配體價(jià)格便宜、易得，在空氣中穩(wěn)定，反應(yīng)條件非常的溫和，而且產(chǎn)率高，產(chǎn)物易分離，有很好的應(yīng)用前景。
文檔編號C07C41/01GK1462735SQ0312945
公開日2003年12月24日 申請日期2003年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月20日
發(fā)明者馬大為, 蔡倩 申請人:中國科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所