專利名稱：5－取代噁唑化合物以及5－取代咪唑化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為優(yōu)良的農(nóng)藥、醫(yī)藥、功能材料或者其中間體有用的雜環(huán)化合物的制造方法。
背景技術(shù)：
作為一般5-取代噁唑化合物的合成方法中一種特別有用的方法，已知的有使用醛與對甲苯磺?；纂?以下縮寫為TosMIC)的制造方法。作為其具體的方法，一般是使醛與TosMIC在甲醇中、在碳酸鉀存在下反應(yīng)的方法，除此之外已知的有在二甲氧基乙烷-甲醇中、在離子交換樹脂(Ambersep 900 OH-)存在下反應(yīng)的方法。(Tetrahedron Lett.，1972，2369，Lect Heterocycl.Chem.1980，(5)，S111-122，TetrahedronLetters 1999，5637-5638等)。
另外，也已知使用5-取代咪唑化合物的TosMIC的合成法，作為其具體的方法，一般是在醇類溶劑中、碳酸鉀存在下使亞胺化合物與TosMIC反應(yīng)的方法。(Terahedron Lett.，1976，143-146，J.Org.Chem.，Vol.42(7)，1977，1153-1159，Terahedron Lett.，2000，5453-5456，Terahedron 53(6)2125-2136，1997)。
然而，這些方法全都將TosMIC以結(jié)晶的形式處理，在工業(yè)制造的情況下，根據(jù)需要，必需進(jìn)行濃縮、晶析、分離溶劑、干燥等繁雜的分離操作，另外由于在濾液中的損失，不可避免地造成TosMIC制造收率的降低。再者，TosMIC有刺激性，并且不穩(wěn)定、分解溫度低、有爆炸性，從安全方面考慮最好不分離。
如上所述在重視安全性的情況下，優(yōu)選不分離TosMIC，為了在不分離TosMIC的條件下進(jìn)行處理，在TosMIC反應(yīng)·后處理后，作為反應(yīng)溶劑本身或者其他萃取溶劑的溶液的使用是必需的。因此，作為更安全地獲得5-取代噁唑化合物以及5-取代咪唑化合物的方法，即能夠在不分離TosMIC的溶液狀態(tài)下使用的方法的開發(fā)是必需的。
發(fā)明的公開本發(fā)明目的在于提供更安全并且有效地制造5-取代噁唑化合物以及5-取代咪唑化合物的方法。
本發(fā)明者們?yōu)榱私鉀Q上述課題進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)通過使TosMIC與醛或者亞氨基化合物①在非質(zhì)子性溶劑和質(zhì)子性溶劑的混合溶劑中在堿存在下反應(yīng)，②在相轉(zhuǎn)移催化劑和無機(jī)堿存在下反應(yīng)，或者③在有機(jī)堿存在下反應(yīng)，即使使用不分離的TosMIC，也能夠高收率地獲得目標(biāo)物，從而完成了本發(fā)明。
即，本發(fā)明第1，涉及5-取代噁唑化合物以及5-取代咪唑化合物的制造方法，特征在于不以結(jié)晶的形式分離精制由N-(對甲苯磺?；谆?甲酰胺與磷酰氯、光氣或者雙光氣和叔胺得到的TosMIC，使之與醛或者式[I]R1CH＝NR2(式中，R1和R2表示可以含有取代基的苯基、可以含有取代基的雜環(huán)基或者可以含有取代基的烷基)反應(yīng)；第2，涉及在上述制造方法中，使TosMIC的溶液與醛或者上述式[I]表示的化合物在非質(zhì)子性溶劑和質(zhì)子性溶劑的混合溶劑中、在堿存在下反應(yīng)的方法(制造方法1)；第3，涉及上述制造方法，特征在于質(zhì)子性溶劑是選自水、C1-C10醇、單或者聚亞烷基二醇中的至少一種或以上；第4，涉及上述制造方法(制造方法2)，特征在于使醛或者上述式[I]表示的化合物與TosMIC在相轉(zhuǎn)移催化劑以及無機(jī)堿存在下反應(yīng)；第5，涉及上述制造方法(制造方法3)，特征在于使醛或者上述式[I]表示的化合物與TosMIC在有機(jī)堿存在下反應(yīng)；第6，涉及使用pKa為12或以上有機(jī)堿的上述第5的方法；第7，涉及上述5或者6的方法，其中有機(jī)堿為1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或者4-(N，N-二甲基氨基)吡啶；第8，涉及上述第1～第7的制造方法，特征在于醛為未取代或者取代的芳香族醛。
發(fā)明的實(shí)施方式以下詳細(xì)地說明本發(fā)明的實(shí)施方式。
本發(fā)明中用于制造5-取代噁唑化合物的醛的結(jié)構(gòu)，沒有特別地限制，具體優(yōu)選可列舉含有苯基、萘基或者蒽基等的芳香族烴基的醛，含有呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡咯基等芳香族雜環(huán)基的醛等，在這些基團(tuán)中可以含有各種官能基作為取代基。作為這樣的取代基，具體可列舉鹵原子、可取代的烷基、可取代的烷氧基、硝基、氰基、羥基、可取代的氨基、可取代的烷氧基羰基等，作為烷基可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等碳原子數(shù)為1～12的含有直鏈或者支鏈的烷基，作為烷氧基可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基等碳原子數(shù)為1～4的含有直鏈或者支鏈的低級烷氧基，進(jìn)而作為這些的取代基可列舉鹵原子、硝基、烷氧基、氰基等。
另外，在作為5-取代咪唑化合物的制造原料的上述式[I]表示的亞胺化合物中，R1和R2可以相同或者不同，具體可列舉例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等碳原子數(shù)為1～12的含有直鏈或者支鏈的烷基，苯基、萘基或者蒽基等芳香族烴基，呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、N-甲基吡咯基等芳香族雜環(huán)基等，這些基團(tuán)中可以含有各種官能基作為取代基。作為這樣的取代基，具體地講，作為烷基的取代基可列舉鹵原子、可取代的烷氧基、硝基、氰基、羥基、可取代的氨基、可取代的烷氧基羰基等，作為烷氧基可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基等碳原子數(shù)為1～4的含有直鏈或者支鏈的低級烷氧基，進(jìn)而作為這些的取代基可列舉鹵原子、硝基、烷氧基、氰基等，另外作為芳香族烴基、芳香族雜環(huán)基的取代基可列舉鹵原子、可取代的烷基、可取代的烷氧基、硝基、氰基、羥基、可取代的氨基、可取代的烷氧基羰基等，作為烷基可列舉甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基等碳原子數(shù)為1～12的含有直鏈或者支鏈的烷基，作為烷氧基可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基等碳原子數(shù)為1～4的含有直鏈或者支鏈的低級烷氧基，進(jìn)而作為這些的取代基可列舉鹵原子、硝基、烷氧基、氰基等。
另外，亞胺化合物可以通過對應(yīng)的醛類與胺類的反應(yīng)得到，但是亞胺化合物也可以不分離精制而用于本發(fā)明的制造方法中。
另外，本發(fā)明中使用的TosMIC可以使用通過一般實(shí)施的將N-(對甲苯磺?；谆?甲酰胺(TosMFA)在二甲氧基乙烷(DME)中使用磷酰氯的方法(Organic Synthesis Vol.57，102-106，Synthesis，400-402(1985)，Terahedron Lett.，1972，2367)或者使用光氣、雙光氣的方法等(Angew.Chem.Int.Ed.Engl.16(1977)，259，Angew.Chem.77(1965)，492，DE4032925等)任一種方法制造的產(chǎn)物。
下面說明各種制造方法。
制造方法1使Tos-MIC的溶液與醛或者上述式[I]表示的化合物在非質(zhì)子性溶劑和質(zhì)子性溶劑的混合溶劑中、在堿存在下反應(yīng)的方法。
作為堿可以使用有機(jī)堿、無機(jī)堿中的任一種，作為有機(jī)堿具體可列舉二環(huán)己胺、二異丙胺、二乙胺、三乙胺、三丁胺、二異丙基乙胺等烷基胺，N，N-二甲基苯胺等烷基苯胺，哌啶、吡咯烷、2，2，6，6-四甲基哌啶、嗎啉、哌嗪、咪唑、1-乙基哌啶、4-甲基嗎啉、1-甲基吡咯烷、1，4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-十一碳烯等雜環(huán)胺，氯化芐基三乙基銨、氯化甲基三辛基銨等季銨鹽或者N，N，N’，N’-四甲基乙二胺等二胺類等，另外作為無機(jī)堿具體可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等。
作為質(zhì)子性溶劑，優(yōu)選選自水、C1-C10醇、單或聚亞烷基二醇中的至少1種或以上，具體可列舉水，甲醇、乙醇、丙醇等醇類，乙二醇、二甘醇、乙二醇單甲基醚等二醇類。其中適合使用甲醇、乙二醇、2-甲氧基乙醇。
作為非質(zhì)子性溶劑優(yōu)選為能夠用于TosMIC合成或者萃取的溶劑，可列舉例如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、二氯甲烷等鹵代烴類溶劑，苯、氯苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、芐腈等芳香族烴類溶劑，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類溶劑，丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基異丁基酮等酮類溶劑，乙醚、四氫呋喃等醚類溶劑，乙腈等極性溶劑。另外這些也可以混合使用。
反應(yīng)在相對于1摩爾醛或者上述式[I]表示的化合物使用2.0摩爾或以上、優(yōu)選2.0～2.5摩爾、更優(yōu)選2.0～2.2摩爾范圍的堿的條件下進(jìn)行。使用的TosMIC的量沒有特別地限定，相對于1摩爾醛優(yōu)選使用0.8～1.5摩爾范圍，更優(yōu)選使用0.9～1.2摩爾的范圍。使用的質(zhì)子性溶劑的量，只要是溶解一定程度堿的量即沒有特別地限定，但是優(yōu)選相對于1摩爾使用的醛或者上述式[I]表示的化合物使用1L或以上。另外，非質(zhì)子性溶劑的量也沒有特別地限定，只要是溶解TosMIC的量即可，另外非質(zhì)子性溶劑和質(zhì)子性溶劑的混合比也沒有特別地限定，可以設(shè)定任意的值。
反應(yīng)例如，混合醛或者上述式[I]表示的化合物與TosMIC的溶液以及溶解或者懸浮在質(zhì)子性溶劑中的堿，在0℃～溶劑的沸點(diǎn)、優(yōu)選20～60℃的范圍內(nèi)反應(yīng)。這時(shí)，可以在相轉(zhuǎn)移催化劑共存下使之反應(yīng)。反應(yīng)優(yōu)選在氮?dú)饬飨禄蛘叩獨(dú)夥諊逻M(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所反應(yīng)的化合物、條件而不同，但是通常為幾分鐘～48小時(shí)左右。反應(yīng)結(jié)束后，根據(jù)需要冷卻反應(yīng)液，通過常規(guī)的后處理操作可以獲得目標(biāo)物。
制造方法2使醛或者上述式[I]表示的化合物與TosMIC在相轉(zhuǎn)移催化劑以及無機(jī)堿存在下反應(yīng)的方法。
作為本反應(yīng)中使用的相轉(zhuǎn)移催化劑，可以使用季銨鹽類、季鏻鹽類等鎓鹽類、冠狀化合物、有機(jī)堿等。具體地講，作為季銨鹽，可列舉氫氧化四甲基銨、氫氧化四乙基銨、氫氧化四丁基銨、氫氧化三甲基芐基銨、溴化四甲基銨、溴化四乙基銨、溴化四丁基銨、溴化三乙基芐基銨、溴化三甲基苯基銨、氯化四甲基銨、氯化四乙基銨、氯化四丁基銨、氯化三乙基芐基銨、氯化三甲基苯基銨、氯化三辛基甲基銨、氯化三丁基芐基銨、氯化三甲基芐基銨、氯化N-月桂基吡啶鎓、氯化N-芐基甲基吡啶鎓、氯化三辛基甲基銨、碘化四甲基銨、碘化四丁基銨、硫酸四丁基銨等，作為季磷鹽可列舉氯化四乙基鏻、溴化四乙基鏻、碘化四乙基鏻、溴化四丁基鏻、溴化四苯基鏻、溴化苯基芐基鏻等，作為冠狀化合物的醚，可列舉15-冠醚-5、18-冠醚-6等冠醚類、穴狀配體類等，作為有機(jī)堿可列舉1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、6-二丁基氨基-1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、三亞乙基二胺、N，N-二甲基氨基吡啶等。相轉(zhuǎn)移催化劑的使用量相對于1摩爾使用的醛或者上述式[I]表示的化合物，沒有特別地限定，為0.0001～5摩爾、優(yōu)選0.01～0.5當(dāng)量摩爾。
作為本發(fā)明中使用的無機(jī)堿，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉等。無機(jī)堿的使用量沒有特別地限定，優(yōu)選相對于1摩爾醛為0.5～10摩爾，更優(yōu)選為1.0～3摩爾。
作為反應(yīng)中使用的溶劑，具體可列舉水，二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴類溶劑，苯、甲苯、二甲苯、芐腈、三氟甲苯或者氯苯等芳香族類溶劑，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類溶劑，丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基異丁基酮等酮類溶劑，乙醚、四氫呋喃等醚類溶劑，乙腈等極性溶劑。特別優(yōu)選的是TosMIC的合成或者后處理后的萃取中能夠使用的溶劑，例如二氯甲烷等鹵代烴類溶劑，甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族類溶劑，乙酸乙酯等酯類溶劑，甲基異丁基酮等酮類溶劑，THF、乙腈等，另外這些也可以混合使用。其中，優(yōu)選水和上述例舉的水以外的混合體系。溶劑的使用量沒有特別地限定，相對于使用的醛或者上述式[I]表示的化合物為1～1000重量倍量，優(yōu)選為5～100重量倍量的范圍。
反應(yīng)例如，在適當(dāng)?shù)娜軇┲谢旌先┗蛘呱鲜鍪絒I]表示的化合物、TosMIC或者其溶液，加入溶解于水中的無機(jī)堿以及相轉(zhuǎn)移催化劑，在0℃～溶劑的沸點(diǎn)、優(yōu)選20～60℃的范圍內(nèi)反應(yīng)。使用的TosMIC的量沒有特別地限定，相對于1摩爾使用的醛或者上述式[I]表示的化合物為0.8～2.0摩爾，優(yōu)選1.0～1.5摩爾的范圍。反應(yīng)優(yōu)選在氮?dú)饬飨禄蛘叩獨(dú)夥諊逻M(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所反應(yīng)的化合物、條件而不同，通常為幾分鐘～48小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，根據(jù)需要冷卻反應(yīng)液，通過常規(guī)的后處理操作可以獲得目標(biāo)物。
制造方法3使醛或者上述式[I]表示的化合物與TosMIC在有機(jī)堿存在下反應(yīng)的方法。
作為使用的有機(jī)堿，優(yōu)選pKa為12或以上的堿，具體可列舉1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜雙環(huán)[4.3.0]壬-5-烯、6-二丁基氨基-1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、三亞乙基二胺、4-(N，N-二甲基氨基)吡啶(AP)、N，N，N’、N’-四甲基乙二胺等，其中優(yōu)選例舉的是DBU或者AP。這些可以1種單獨(dú)或者混合2種或以上使用。有機(jī)堿的總使用量相對于1摩爾醛或者上述式[I]表示的化合物為0.9～10摩爾、優(yōu)選1.0～3.0摩爾。
作為反應(yīng)中使用的溶劑，具體可列舉二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等鹵代烴類溶劑，苯、甲苯、二甲苯、芐腈、三氟甲苯或者氯苯等芳香族類溶劑，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸異丙酯等酯類溶劑，丙酮、甲基乙基酮、二乙基酮、甲基異丁基酮等酮類溶劑，乙醚、四氫呋喃等醚類溶劑，乙腈等極性溶劑。特別優(yōu)選的是TosMIC的合成或者后處理后的萃取中能夠使用的溶劑，例如二氯甲烷等鹵代烴類溶劑，甲苯、二甲苯、氯苯等芳香族類溶劑，乙酸乙酯等酯類溶劑，甲基異丁基酮等酮類溶劑，THF、乙腈等，另外這些也可以混合使用。溶劑的使用量相對于使用的醛或者上述式[I]表示的化合物為1～1000重量倍量，優(yōu)選為5～100重量倍量的范圍。
反應(yīng)例如，在適當(dāng)?shù)娜軇┲腥芙狻せ旌先┗蛘呱鲜鍪絒I]表示的化合物、TosMIC溶液以及有機(jī)堿，在-20℃～溶劑的沸點(diǎn)、優(yōu)選10～60℃下反應(yīng)。使用的TosMIC的量沒有特別地限定，相對于1摩爾使用的醛或者上述式[I]表示的化合物優(yōu)選為0.8～1.5摩爾，更優(yōu)選0.9～1.2摩爾。反應(yīng)優(yōu)選在氮?dú)饬飨禄蛘叩獨(dú)夥諊逻M(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間根據(jù)所反應(yīng)的化合物、條件而不同，通常為幾分鐘～48小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，根據(jù)需要冷卻反應(yīng)液，通過常規(guī)的后處理操作可以獲得目標(biāo)物。
這些本發(fā)明的方法也可以適用于使用分離的結(jié)晶的TosMIC的情況，但是優(yōu)選適用于使用不分離精制使TosMFA與磷酰氯、光氣或者雙光氣以及叔胺反應(yīng)得到的TosMIC，優(yōu)選在非質(zhì)子性溶劑中與光氣以及叔胺反應(yīng)得到的TosMIC的情況。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面通過實(shí)施例更詳細(xì)地說明本發(fā)明，但是本發(fā)明不受到實(shí)施例的限定。
實(shí)施例1 在室溫下向16ml含有3.1g氫氧化鉀的甲醇中加入5.0g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛、TosMIC的二氯甲烷溶液(含有5.7g)中?；旌衔镌谑覝叵吕^續(xù)反應(yīng)直至高效液相色譜(HPLC)確定原料消失。反應(yīng)結(jié)束后，水洗、餾去溶劑，從甲醇·水中結(jié)晶出目標(biāo)物，過濾·干燥得到5.6g。(收率92％)實(shí)施例2在室溫下向3.6g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛、TosMIC的甲苯溶液(TosMIC含有4.1g)中加入20ml氫氧化鉀的甲醇溶液(氫氧化鉀；含有2.3g)?；旌衔镌谑覝叵吕^續(xù)反應(yīng)直至HPLC確定原料消失。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，在進(jìn)行有機(jī)層的HPLC分析時(shí)，顯示含有4.2g目標(biāo)物。(收率96％)實(shí)施例3在室溫下向36g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛、TosMIC的氯苯溶液(TosMIC含有43g)中加入200ml氫氧化鉀的甲醇溶液(氫氧化鉀含有23g)?；旌衔镌谑覝叵吕^續(xù)反應(yīng)直至HPLC確定原料消失。反應(yīng)結(jié)束后，水洗，在進(jìn)行有機(jī)層的HPLC分析時(shí)，顯示含有39g目標(biāo)物。(收率88％)實(shí)施例4在室溫下向2ml含有0.24g氫氧化鉀的乙二醇溶液中加入0.36g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛。在該溶液中滴入8.98g含有0.46gTosMIC的二氯甲烷溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?，繼續(xù)反應(yīng)直至HPLC確定原料消失。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮，在用HPLC分析時(shí)，顯示含有0.38g(收率86％)目標(biāo)物。
實(shí)施例5在室溫下向2ml含有0.17g氫氧化鈉的乙二醇溶液中加入0.37g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛。在該溶液中滴入9.3g含有0.45gTosMIC的二氯甲烷溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?，繼續(xù)反應(yīng)直至HPLC確定原料消失。反應(yīng)結(jié)束后，濃縮，在用HPLC分析時(shí)，顯示含有0.36g(收率82％)目標(biāo)物。
實(shí)施例6將140.2g(0.65mol)N-(4-甲苯磺?；谆?-甲酰胺以及1.3L二氯甲烷裝入反應(yīng)器，水浴下保持在5℃或以下。接著用30分鐘吹入82.2g(0.85mol，1.3摩爾比)光氣。在相同溫度下繼續(xù)向溶液中用30分鐘滴入用195ml二氯甲烷稀釋的138.6g(1.4mol，2.1摩爾比)三乙胺。向得到的橙色反應(yīng)液中注入用1.5L水稀釋的28g 28％氫氧化鈉水溶液(0.3摩爾比)的水溶液，在5℃附近攪拌30分鐘。將該溶液用分液漏斗分液，得到2096.0g有機(jī)層。在通過HPLC分析定量時(shí)，顯示含有111.3g(收率88％)TosMIC。(第1工序)向含有71.2g氫氧化鉀的552ml乙二醇和110ml二氯甲烷中，將98.4g2-甲氧基-4-硝基苯甲醛溶解在第1工序中得到的TosMIC的二氯甲烷溶液(含有111.3gTosMIC)中，然后加熱至42℃再加入?；旌衔镌?2℃下繼續(xù)反應(yīng)直至HPLC確定原料消失。反應(yīng)結(jié)束后，分液、水洗，餾去溶劑，從甲醇·水中結(jié)晶出目標(biāo)物，過濾·干燥得到102.4g。(收率86％)(第2工序)實(shí)施例7在室溫下向添加了97g2-甲氧基-4-硝基苯甲醛的TosMIC的氯苯溶液(含有110gTosMIC)中加入含有75.1g氫氧化鉀的530ml甲醇?；旌衔镌?2℃下繼續(xù)反應(yīng)直至HPLC確定原料消失。反應(yīng)結(jié)束后，分液、水洗，餾去溶劑，從氯苯中結(jié)晶出目標(biāo)物，過濾·干燥得到103.4g。(收率87.7％)實(shí)施例8
向19.7g含有0.99gTosMIC的二氯甲烷溶液中加入1.10g對硝基亞芐基苯胺。在該溶液中滴入5ml含有0.70g氫氧化鉀的甲醇?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?，繼續(xù)反應(yīng)直至HPLC確定原料消失。反應(yīng)結(jié)束后，水洗、濃縮，從甲醇中進(jìn)行重結(jié)晶，過濾、干燥，得到0.78g目標(biāo)物。在分析濾液時(shí)，顯示含有0.31g。(收率83％)。
實(shí)施例9向2ml乙二醇、2ml二氯甲烷中加入0.24g氫氧化鉀，加熱溶解。向該溶液中滴入將0.36g2-甲氧基-4-硝基苯甲醛溶解于8.66gTosMIC二氯甲烷溶液(含有0.46gTosMIC)的二氯甲烷溶液?；旌衔锛訜嶂?2℃，繼續(xù)反應(yīng)直至高效液相色譜(HPLC)確定原料消失。反應(yīng)結(jié)束后，將乙二醇層和二氯甲烷層分液，濃縮二氯甲烷層得到0.41g(收率93％)目標(biāo)物。
實(shí)施例10(5-(2-甲氧基-4-硝基苯基)噁唑的制造) 室溫下向含有0.16g氫氧化鈉的水溶液中添加0.36g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛、與實(shí)施例6中第1工序同樣得到的8.1gTosMIC二氯甲烷溶液(含有0.43gTosMIC)以及0.08gDBU。混合物加熱至40℃，繼續(xù)反應(yīng)直至HPLC確定原料消失。反應(yīng)結(jié)束后，冷卻至室溫，水洗后用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。在進(jìn)行濃縮殘?jiān)腍PLC分析時(shí)，顯示含有0.37g目標(biāo)物。(收率85％)實(shí)施例11(5-(4-硝基苯基)噁唑的制造)
室溫下向含有0.84g氫氧化鈉的水溶液中添加0.45g 4-硝基苯甲醛、與實(shí)施例6同樣調(diào)制的12.2g TosMIC二氯甲烷溶液(含有0.65gTosMIC)以及0.10g溴化四丁基銨?；旌衔镌谑覝叵吕^續(xù)反應(yīng)直至HPLC確定原料消失。反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行水洗并用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。在進(jìn)行濃縮殘?jiān)腍PLC分析時(shí)，顯示含有0.82g目標(biāo)物。(收率93％)實(shí)施例12室溫下添加0.36g 2-甲氧基-4-硝基苯甲醛、與實(shí)施例6同樣調(diào)制的8.5g TosMIC二氯甲烷溶液(含有0.45gTosMIC)以及0.60gDBU。混合物在室溫下繼續(xù)反應(yīng)直至HPLC確定原料消失。反應(yīng)結(jié)束后，進(jìn)行水洗并用無水硫酸鎂干燥，餾去溶劑。在進(jìn)行濃縮殘?jiān)腍PLC分析時(shí)，顯示含有0.47g目標(biāo)物。(收率96％)工業(yè)上的可利用性如上所述通過采用本發(fā)明的方法，可以安全并且有效地制造作為農(nóng)藥、醫(yī)藥、功能材料或者其中間體有用的5-取代噁唑化合物以及5-取代咪唑化合物。
權(quán)利要求
1.5-取代噁唑化合物或者5-取代咪唑化合物的制造方法，其特征在于不分離精制通過N-(對甲苯磺酰基甲基)甲酰胺與磷酰氯、光氣或者雙光氣和叔胺得到的對甲苯磺酰基甲胩，使之與醛或者式[I]R1CH＝NR2(式中，R1和R2表示可以含有取代基的苯基、可以含有取代基的雜環(huán)基或者可以含有取代基的烷基)反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1記載的制造方法，其中使對甲苯磺?；纂痰娜芤号c醛或者上述式[I]表示的化合物在非質(zhì)子性溶劑和質(zhì)子性溶劑的混合溶劑中、在堿存在下反應(yīng)。
3.權(quán)利要求1或2記載的制造方法，其特征在于質(zhì)子性溶劑是選自水、C1-C10醇、單或者聚亞烷基二醇中的至少一種或以上。
4.權(quán)利要求1～3任一項(xiàng)中記載的制造方法，其特征在于使醛或者上述式[I]表示的化合物與對甲苯磺酰基甲胩在相轉(zhuǎn)移催化劑以及無機(jī)堿存在下反應(yīng)。
5.權(quán)利要求1記載的制造方法，其特征在于使醛或者上述式[I]表示的化合物與對甲苯磺?；纂淘谟袡C(jī)堿存在下反應(yīng)。
6.權(quán)利要求5記載的制造方法，其特征在于使用pKa為12或以上的有機(jī)堿。
7.權(quán)利要求5或6記載的制造方法，其特征在于有機(jī)堿為1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯或者4-(N，N-二甲基氨基)吡啶。
8.權(quán)利要求1～7任一項(xiàng)中記載的5-取代噁唑的制造方法，其特征在于醛為未取代或者取代的芳香族醛。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為農(nóng)藥、醫(yī)藥、功能材料或者其中間體有用的雜環(huán)化合物的制造方法。通過使TosMIC與醛或者亞氨基化合物①在非質(zhì)子性溶劑和質(zhì)子性溶劑的混合溶劑中在堿存在下反應(yīng)，②在相轉(zhuǎn)移催化劑以及無機(jī)堿存在下反應(yīng)，或者③在有機(jī)堿存在下反應(yīng)，可以不分離有刺激性而且不穩(wěn)定、分解溫度低、有爆炸性的TosMIC，使用溶液即可有效地獲得目標(biāo)物。
文檔編號C07D233/64GK1500084SQ02806839
公開日2004年5月26日 申請日期2002年3月20日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月23日
發(fā)明者萩原敦, 酒井宏, 松井宣夫, 宮崎秀和, 原敦, 和, 夫 申請人:日本曹達(dá)株式會社