專(zhuān)利名稱(chēng)：氟-18標(biāo)記的螺環(huán)哌啶類(lèi)sigma-1受體化合物及制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到氟-18標(biāo)記的放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及到ー種氟-18標(biāo)記的螺環(huán)哌啶類(lèi)sigma-1受體化合物及制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
在放射性藥物化學(xué)和臨床核醫(yī)學(xué)技術(shù)領(lǐng)域中，Sigma( σ )受體是不同于阿片受體的ー種新型受體，分為σ i和σ2兩種亞型。σ I也稱(chēng)為sigma-1受體，σ ι受體在腦及周?chē)鞴偃缧呐K、脾、腎、肝、卵巣、睪丸、胎盤(pán)等表達(dá)較高。位于細(xì)胞質(zhì)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、和線粒體膜上。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中，01受體在各種腦神經(jīng)核表達(dá)最高，如中腦區(qū)域的紅核、導(dǎo)水管周?chē)屹|(zhì)、黑質(zhì)，以及間腦組織中的韁核、弓狀核、室旁核和下丘腦腹內(nèi)側(cè)核。在淺層和深層皮質(zhì)有01受體的中度表達(dá)，在丘腦和杏仁體中ο 1受體也有一定表達(dá)。同時(shí)，在海馬錐體細(xì)胞層和齒狀回中也發(fā)現(xiàn)了 01受體!!11^八。σ i受體參與了中樞神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌、行為和免疫系統(tǒng)相關(guān)的功能調(diào)節(jié)。σ 1受體與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的伴侶蛋白(BiP/GRP-78)通過(guò)蛋白-蛋白相互作用，調(diào)節(jié)離子通道、G-蛋白偶合受體、脂筏和其他信號(hào)蛋白等各種體內(nèi)靶。如在腦特定區(qū)域調(diào)節(jié)葡萄糖的利用，調(diào)節(jié)阿片的鎮(zhèn)痛作用，調(diào)節(jié)NMDA (N-甲基-D-天門(mén)冬氨酸)受體介導(dǎo)的谷氨酸能神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)多巴胺和膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)神經(jīng)肽和神經(jīng)留體激素介導(dǎo)的生理作用。此外，O1受體還具有神經(jīng)保護(hù)作用，抗精神病作用，安定作用等，對(duì)學(xué)習(xí)記憶，運(yùn)動(dòng)行為也有調(diào)節(jié)功能。基于自身廣泛的調(diào)節(jié)功能，01受體在神經(jīng)精神類(lèi)疾病和神經(jīng)退行性疾病中起著重要作用。有研究表明，σ I受:體與精神分裂癥、抑郁癥、早老性癡呆和療痛癥、可卡因成癒存在著一定的關(guān)系。通過(guò)[3H]DTG體外結(jié)合實(shí)驗(yàn)和[nC]SA4503的體內(nèi)顯像研究表明，在帕金森和阿爾茲海默病人腦部都發(fā)現(xiàn)了 01受體表達(dá)降低。正電子發(fā)射斷層(PET)顯像，能夠無(wú)創(chuàng)、實(shí)時(shí)地觀察體內(nèi)受體的變化。發(fā)展01受體正電子顯像劑進(jìn)行PET成像可以了解腦內(nèi)01受體的表達(dá)，從而發(fā)展與之相關(guān)的治療藥物，同時(shí)在病理學(xué)方面和臨床診斷方面對(duì)于與σ i受體表達(dá)相關(guān)的神經(jīng)疾病進(jìn)行更深入的了解。目前廣泛應(yīng)用的01受體PET顯像劑有[18F]FPS、[18F]FBFPA, [18F]FM-SA4503和[nC]SA4503等。[18F]FPS在應(yīng)用于人腦顯像時(shí)，在注射4h后才能達(dá)到峰值，不利于在臨床推廣使用。[nC]SA4503是已進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段的O1受體顯像劑，但是其選擇性不高，對(duì)于依莫帕米結(jié)合蛋白(EBP)、こ酰膽堿囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白受體(VAChT)也存著一定的親和性。同時(shí)由于碳-11半衰期較短(T1/2 = 20.4min)，其制備受加速器配置的限制。正電子核素氟-18有適宜的半衰期(T1/2 = 109. 7min)，并能通過(guò)加速器常規(guī)生產(chǎn)，也可以進(jìn)行配送，因此研制氟-18標(biāo)記的σ i受體顯像劑具有重要的臨床前景和現(xiàn)實(shí)意義，也是當(dāng)前本技術(shù)領(lǐng)域需要解決的課題
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種對(duì)于σ i受體具有高親和カ和選擇性的螺環(huán)哌啶化合物，并進(jìn)行氟-18的標(biāo)記，得到具有較高標(biāo)記率，放射化學(xué)純度，具備優(yōu)良生物學(xué)性質(zhì)，應(yīng)用于正電子顯像劑的氟-18標(biāo)記的螺環(huán)哌啶類(lèi)σ i受體化合物，同時(shí)還提供其制備方法。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案ー種氟-18標(biāo)記的螺環(huán)哌啶類(lèi)si gma-1受體化合物,其結(jié)構(gòu)通式為
權(quán)利要求
1.一種氟-18標(biāo)記的螺環(huán)哌唳類(lèi)sigma-1受體化合物,其結(jié)構(gòu)通式為
2.制備如權(quán)利要求I所述氟-18標(biāo)記的螺環(huán)哌啶類(lèi)sigma-1受體化合物的方法，其特征在于受體配體Spiro-OCH3(R = OCH3)、受體配體Spiro-PEGl-F的合成、化合物中間體Spiro-OH 的合成、受體配體 Spiro-PEG2_F、Spiro-PEG3_F 的合成、標(biāo)記前體 Spiro-PEGn(n=I)-OTs、標(biāo)記前體Spiro-PEGn (n = 3)-OTs以及氟_18標(biāo)記的螺環(huán)哌唳類(lèi)化合物的制備，其工藝步驟如下 a.受體配體Spiro-OCH3(R = OCH3)的合成 將 500mg Spiro-piperidine 溶于 20mL 乙臆中，加入 2g K2CO3, 200mg KI,再加入 580mg.4-甲氧基溴芐，室溫反應(yīng)lh，過(guò)濾，旋干，經(jīng)200-300目的硅膠柱純化，乙酸乙酯石油醚=I 2 (V/V)為淋洗劑，得到無(wú)色固體物質(zhì)300mg，為化合物Spiro-OCH3，產(chǎn)率為40%;熔點(diǎn)GGr-GTtVH-NMRGOOMHz5CDCl3) 8 7. 36-7. 25(m,4H) ,7. 21-7. 19 (m, 1H)，7. 16-7. 14 (m,1H) ,6. 88 (d, J = 9. 2Hz，2H)，5.07(s，2H)，3.81(s，3H)，3. 55 (s，2H)，2. 85 (d，J = 10. 2Hz,2H), 2. 41(t，J = 11. 2Hz，2H)，2. 03(d, J = 17. 4Hz，2H)，I. 78-1. 74(m，2H)。ESI-MS([M+H]+,m/z)calcd:309. 2 ;found :310 ;Elmental Analysis calcd:C :77.64 %, N 4.53 %, H .7.49% . Found C :77. 59%, N :4. 49%, H :7. 52% ； 其合成路線為
3.如權(quán)利要求I所述氟-18標(biāo)記的螺環(huán)哌啶類(lèi)sigma-1受體化合物在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中制備正電子顯像劑的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種氟-18標(biāo)記的螺環(huán)哌啶類(lèi)sigma-1受體化合物制備方法及應(yīng)用，經(jīng)受體配體Spiro-OCH3(R＝OCH3)、受體配體Spiro-PEG1-F的合成、化合物中間體Spiro-OH的合成、受體配體Spiro-PEG2-F、Spiro-PEG3-F的合成、標(biāo)記前體Spiro-PEGn(n＝1)-OTs、標(biāo)記前體Spiro-PEGn(n＝3)-OTs以及氟-18標(biāo)記的螺環(huán)哌啶類(lèi)化合物的制備等工藝步驟而成。本化合物對(duì)于Sigma-σ1受體具有高親和力和選擇性，經(jīng)過(guò)氟-18的標(biāo)記，得到具有較高的標(biāo)記率，較高放射化學(xué)純度，具備優(yōu)良生物學(xué)性質(zhì)，廣泛應(yīng)用于正電子顯像劑的制備。
文檔編號(hào)C07D491/107GK102659796SQ201210097119
公開(kāi)日2012年9月12日 申請(qǐng)日期2012年4月5日 優(yōu)先權(quán)日2012年4月5日
發(fā)明者李艷, 賈紅梅 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)