專利名稱：模板固定的β－發(fā)夾環(huán)模擬物的合成的制作方法
模板固定的P —發(fā)夾環(huán)模擬物的合成本發(fā)明涉及ー種合成具有以下通式的模板(template)固定的P _發(fā)夾環(huán)模擬物(mimetics)或其鹽的可靠方法
權(quán)利要求
1.一種制造具有以下通式的化合物及其鹽的方法
2.根據(jù)權(quán)利要求I的方法，其中所述官能化固體支持物衍生自用二乙烯基苯交聯(lián)的聚苯乙烯；涂有聚乙二醇間隔物的聚苯乙烯；或聚丙烯酰胺樹脂；且通過接頭，即雙官能間隔分子官能化，該分子在一端包含用于連接到固體支持物上的固著基團并在另一端包含用于隨后化學(xué)轉(zhuǎn)化和分裂步驟的可選擇性分裂的官能團。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的方法，其中所述接頭與氨基酸的羧基形成酸不穩(wěn)定的芐基、二苯甲基或三苯甲基酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法,其中使用3-甲氧基-4-輕基苯基苯氧基(Sasrin)、4-(2,4-二甲氧基苯基-羥基甲基)-苯氧基(Rink)、4-(4-羥基甲基-3-甲氧基苯氧基)丁酸(HMPB)、三苯甲基和2-氯三苯甲基接頭。
5.根據(jù)權(quán)利要求I-4中任何一項的方法，其中X和氨基酸衍生物的N-保護基團是9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項的方法的一種變型,它用于制造在權(quán)利要求I中定義的式I化合物的對映異構(gòu)體，其中具有不對稱a -碳原子的所有氨基酸以D-型使用，且步驟⑴中使用對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)或(e)的模板或?qū)?yīng)于(f)、(g)或(h)的模板的對映異構(gòu)體，而且相應(yīng)地，在步驟(fa)中使用式III化合物的對映異構(gòu)體且在步驟(fc)中使用L-脯氨酸的衍生物。
7.根據(jù)權(quán)利要求I定義的具有通式I的化合物，前提是，如果 \一 J_L 模板 是 (1)基團(a)且R1是氫，那么Z不是-Val-Lys-Asn-Tyr-Gly-Val-Lys-Asn-Ser-Glu-Trp-IIe-[SEQ IDNO 9],-Val-Lys-Asn-Tyr-Gly-Val-Lys-Asn-Ser-Glu-Trp-Thr-[SEQ ID NO 10],-Gly-Arg-Gly-Asp-[SEQ ID NO: 11]，-Arg-Gly-Asp-Gly-[SEQ ID NO: 12]，-Phe-Tyr-Thr-Gly-Thr-[SEQ ID NO: 13]，-Tyr-Arg-Asp-Ala-Met-[SEQ ID NO: 14],-Asn-Thr-Tyr-Ser-Gly-Val-[SEQ ID NO: 15]，-Trp-Asp-Asp-Gly-Ser-Asp-[SEQ ID NO 16]和-Leu-Trp-Tyr-Ser-Asn-His-Trp-Val-[SEQ ID NO 17]； (ii)基團(b)且R2是氫或CH2-COOH,或基團(c)且R3是苯甲?；蚧鶊F(d)，或基團(e)，那么 Z 不是-Ala-Asn-Pro-Asn-Ala-Ala-[SEQ ID NO: 18]； (iii)基團(b)且R2 是氫，那么 Z 不是-Ala-Arg-Gly-Asp-[SEQ ID NO 19]； (iv)基團(D)，R4是甲基，R5是甲氧基，且R6和R7分別為氫，那么Z不是 -Val-Ala-Ala-Phe-Leu-Ala-Leu-Ala-[SEQ ID NO 20],-Arg-Gly-Asp-Val-[SEQ ID NO 21],-Ala-Thr-Val-Gly-[SEQ ID NO 22],-Glu-Arg-Gly-Asp-Val-Tyr-[SEQ ID NO 23],-IIe-Ala-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Asp-[SEQ ID NO 24],-Ala-Arg-IIe-Ala-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Asp-Asp-Arg-[SEQ ID NO 25],-Ala-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-[SEQ ID NO 26],-Arg-Gly-Asp-Phe-[SEQ ID NO 27]和-Arg-IIe-Ala-Arg-Gly-Asp-Phe-Pro-Asp-Asp-[SEQ ID NO 28]； (v)基團(g)，R8是甲基且R9是甲基或正己基，或基團(h)，R8是乙基且R9是乙基，那么Z 不是-Arg-Gly-Asp-Val-[SEQ ID NO 21]； (vi)基團(g)，R8是甲基且R9是甲基或芐基，那么Z不是-Gly-Gly-Ala-Gly-[SEQIDNO 29]； (vii)基團(g)，R8是甲基且 R9 是甲基，那么 Z 不是-Gly-Asp-Gly-Gly-[SEQ ID NO:30];和 (viii)基團(g)，R8是甲基且R9是正己基，那么Z不是 -Val-Arg-Lys-Lys-[SEQ ID NO 1]
8.根據(jù)權(quán)利要求I定義的通式I化合物的對映異構(gòu)體。
全文摘要
通過基于混合固體-和溶液相合成技巧的新方法可制成模板固定的β-發(fā)夾環(huán)模擬物，其包含對應(yīng)于結(jié)構(gòu)(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)之一的模板和在其α-C原子不對稱時具有L構(gòu)型4-20個α-氨基酸殘基的模板固定鏈。如果需要，該方法可改動以得到這些模板固定β-發(fā)夾環(huán)模擬物的對映異構(gòu)體。這些對映異構(gòu)體是新化合物，且所述模板固定β-發(fā)夾環(huán)模擬物中的許多本身也是新化合物。模板固定β-發(fā)夾環(huán)模擬物及其對映異構(gòu)體可模擬蛋白質(zhì)的平面表面并因此可用于探究大表面蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用。因此，它們可在難以尋找小分子量前導(dǎo)化合物的情況下用作蛋白質(zhì)靶標的前導(dǎo)化合物尋找工具。
文檔編號C07K1/04GK102702329SQ20121009663
公開日2012年10月3日 申請日期1999年8月30日 優(yōu)先權(quán)日1999年8月30日
發(fā)明者D·奧伯萊希特, J·A·羅賓遜 申請人:波利弗爾股份公司, 蘇黎士大學(xué)