專利名稱：一種喹唑啉－4(3h)衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種喹唑啉-4(3H)衍生物的合成方法，特別涉及采用催化劑催化合成喹唑啉-4(3H)衍生物的方法。
然而，這些合成方法的主要不足是產(chǎn)率較低(20-50％)，反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)且反應(yīng)溫度較高，特別是這些合成方法要通過(guò)了中間體亞胺化合物，如苯并惡嗪，亞胺易吸潮，在高溫不穩(wěn)定和純化困難，對(duì)此，為了改進(jìn)這一反應(yīng)，化學(xué)家們對(duì)此作了大量的研究工作，如使用微波促進(jìn)法進(jìn)行合成反應(yīng)(Kurosh Rad-Moghadam，MohammadS.Khajavi，J.Chem.Research(S)，1998，702-703.)，也達(dá)到了一定的效果，但是微波促進(jìn)法對(duì)于有機(jī)合成而言目前仍處于研究探索階段。
技術(shù)方案本發(fā)明所述合成喹唑啉-4(3H)衍生物方法的主要步驟是以鄰氨基苯甲酸衍生物、原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或甲酸和芳香胺(R1-NH2)為原料，以稀土元素的三氟甲基磺酸鹽[Re(OTf)3]為催化劑，在無(wú)溶劑條件下，采用“一步法”合成喹唑啉-4(3H)衍生物。其反應(yīng)方程式如下 其中R為H，F(xiàn)，Cl，Br，OH，OCH3，或NO2，R1＝Ph，o-(CH3)-C6H5，m-(CH3)-C6H5，p-(CH3)-C6H5，3，4-(CH3)2-C6H4，p-(C2H5)-C6H5，o-(Cl)-C6H5，m-(Cl)-C6H5，p-(Cl)-C6H5，o-(NO2)-C6H5，m-(NO2)-C6H5，p-(NO2)-C6H5，2，4-(NO2)2-C6H4，m-(NHCOCH3)-C6H5，p-(NHCOCH3)-C6H5，p-(NHCOCH3)-C6H5，p-(CH3O)-C6H5，PhCH2或2-(SO3H)-4-(NO2)-C6H4。R2＝CH3，或C2H5。
(1)原料的摩爾比鄰氨基苯甲酸衍生物∶原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或甲酸∶芳香胺衍生物＝1∶1.1-1.5∶1.1-1.5，最佳的摩爾比為1∶1.2-1.3∶1.2-1.3。
(2)催化劑的選擇本發(fā)明所用催化劑是17個(gè)稀土元素的三氟甲磺酸鹽[Re(OTf)3]，即15個(gè)鑭系稀土元素的三氟甲磺酸鹽[Ln(OTf)3]和元素鈧及釔的三氟甲磺酸鹽[Sc(OTf)3，Y(OTf)3]中的一種，優(yōu)選鐿的三氟甲磺酸鹽[Yb(OTf)3]。鄰氨基苯甲酸衍生物與催化劑[Re(OTf)3]的摩爾比是鄰氨基苯甲酸衍生物∶Re(OTf)3＝1∶0.01-0.1，最佳為1∶0.02-0.08。
(3)反應(yīng)溫度與時(shí)間反應(yīng)溫度為40℃-100℃，最佳為50℃-80℃；反應(yīng)時(shí)間為10-60分鐘，最佳為20-40分鐘。
催化劑的回收將含有Re(OTf)3水溶液加熱除水，然后在100℃下抽真空2-8小時(shí)，即可回收到催化劑，回收催化劑可重復(fù)使用。
本發(fā)明的特點(diǎn)在于，方法簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件溫和，不使用任何溶劑，三組分“一鍋法”合成相應(yīng)喹唑啉-4(3H)衍生物，和經(jīng)典的反應(yīng)相比，具有產(chǎn)率高，最高可達(dá)98％；其反應(yīng)時(shí)間由原來(lái)的數(shù)小時(shí)減少到60min以下；所用的稀土催化劑可以回收使用，重復(fù)使用三次，其催化活性并未降低。這是適合工業(yè)化生產(chǎn)的，對(duì)環(huán)境友好的合成方法。
下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但其并不限制本發(fā)明的保護(hù)內(nèi)容實(shí)施例1取鄰氨基苯甲酸(10mmol，1.37g)，甲酸(13mmol，0.78g)和苯胺(13mmol，1.41g)和催化劑Yb(OTf)3(0.5mmol，62mg)一起置于反應(yīng)瓶中混合，加熱攪拌，溫度控制為50℃，反應(yīng)60min，薄層跟蹤反應(yīng)完全，然后加入水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，再用酒精重結(jié)晶，從而得到相應(yīng)的產(chǎn)物，得到1.64g，產(chǎn)率74％。
mpl38-139℃，1H-NMR(500Hz，CDCl3)δ8.32(d，1H)，8.13(s，1H)，7.60-7.72(m，J＝27.29Hz，2H)，7.44(t，J＝14.34Hz，1H)，7.23-7.31(m，J＝38.12Hz，5H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ160.5，147.5，146.4，135.6，134.3，129.1，128.3，128.1，127.1，126.6，127.2，127.0，122.1，49.7；GC/MSM+＝222.1；Anal.Calcd for C14H10N2O C，75.66；H，4.54；N，12.60.FoundC，75.71；H，4.44；N，12.51.
實(shí)施例2取鄰氨基苯甲酸(10mmol，1.37g)，原甲酸三甲酯(13mmol，1.92g)和對(duì)甲基苯胺(13mmol，1.41g)和催化劑Yb(OTf)3(0.5mmol，62mg)一起置于反應(yīng)瓶中混合，加熱攪拌，溫度控制為50℃，反應(yīng)10min，薄層跟蹤反應(yīng)完全，然后加入水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，再用酒精重結(jié)晶，從而得到相應(yīng)的產(chǎn)物，得到2.31g，產(chǎn)率98％。
mp144-145℃，1H-NMR(500Hz，CDCl3)δ8.22(d，1H)，8.12(s，1H)，7.61-7.71(m，J＝24.23Hz，2H)，7.42(t，J＝13.31Hz，1H)，7.15(d，J＝8.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.5Hz，2H)，2.33(s，3H).13C NMR(50MHz，CDCl3)δ161.5，144.5，146.4，135.3，134.3，129.0，128.2，128.1，127.0，126.5，127.1，127.0，122.0，49.6；GC/MSM+＝236；Anal.Calcd for C15H12N2O C，76.25；H，5.12；N，11.86.FoundC，76.12；H，5.14；N，11.81.
實(shí)施例3催化劑Yb(OTf)3的重復(fù)使用取鄰氨基苯甲酸(10mmol，1.37g)，原甲酸三乙酯(13mmol，1.92g)和苯胺(13mmol，1.41g)和催化劑Yb(OTf)3(0.5mmol，62mg)一起置于反應(yīng)瓶中混合，加熱攪拌，溫度控制為50℃，反應(yīng)10min，薄層跟蹤反應(yīng)完全，然后加入水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，再用酒精重結(jié)晶，從而得到相應(yīng)的產(chǎn)物，得到2.17g，產(chǎn)率98％。
催化劑Yb(OTf)3留于水層，通過(guò)加熱除去水，然后在100℃加熱抽真空2-8小時(shí)，催化劑重復(fù)使用。
在同樣的反應(yīng)條件下催化劑Yb(OTf)3第一次重復(fù)使用，得到2.15g，產(chǎn)率97％。
催化劑Yb(OTf)3第二次重復(fù)使用，得到2.11g，產(chǎn)率95％。
催化劑Yb(OTf)3第三次重復(fù)使用，得到2.04g，產(chǎn)率92％。
實(shí)施例4取鄰氨基苯甲酸(10mmol，1.37g)，原甲酸三乙酯(13mmol，1.92g)和對(duì)氯苯胺(13mmol，1.79g)和催化劑Yb(OTf)3(0.5mmol，62mg)一起置于反應(yīng)瓶中混合，加熱攪拌，溫度控制為50℃，反應(yīng)20min，薄層跟蹤反應(yīng)完全，然后加入水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，再用酒精重結(jié)晶，從而得到相應(yīng)的產(chǎn)物，得到2.43g，產(chǎn)率95％。
mp182-183℃，1H-NMR(500Hz，CDCl3)δ8.30(d，1H)，8.07(s，1H)，7.63-7.74(m，J＝24.25Hz，2H)，7.40(t，J＝13.31Hz，1H)，7.40(d，J＝0.6Hz，2H)，7.25(d，J＝8.5Hz，2H).13C NMR(50MHz，CDCl3)δ161.7，143.5，146.4，135.8，134.6，129.1，127.2，128.0，127.0，126.5，127.1，127.0，122.0，49.6；GC/MSM+＝256；Anal.Calcd for C14H9ClN2O C，65.51；H，3.53；N，10.91.FoundC，65.50；H，3.54；N，10.90.
實(shí)施例5取鄰氨基苯甲酸(10mmol，1.37g)，原甲酸三乙酯(13mmol，1.92g)和對(duì)硝基苯胺(13mmol，1.79g)和催化劑Yb(OTf)3(0.5mmol，62mg)一起置于反應(yīng)瓶中混合，加熱攪拌，溫度控制為60℃，反應(yīng)40min，薄層跟蹤反應(yīng)完全，然后加入水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，再用酒精重結(jié)晶，從而得到相應(yīng)的產(chǎn)物，得到1.87g，產(chǎn)率70％。
mp163-165℃，1H-NMR(500Hz，CDCl3)δ8.32(d，1H)，8.11(s，1H)，7.65-7.76(m，J＝28.29Hz，2H)，7.44(t，J＝14.34Hz，1H)，8.23(d，J＝8.72Hz，2H)，7.51(d，J＝8.67Hz，2H).13C NMR(50MHz，CDCl3)δ162.5，148.5，146.8，136.6，135.3，128.1，128.8，128.6，127.6，126.4，127.8，127.3，122.1，49.7；GC/MSM+＝267.1；Anal.Calcd for C14H9N3O3；C，62.92；H，3.39；N，15.72.FoundC，62.82；H，3.35；N，15.68.
實(shí)施例6取鄰氨基苯甲酸(10mmol，1.37g)，原甲酸三乙酯(13mmol，1.92g)和3，4-二甲基苯胺(13mmol，1.38g)和催化劑Yb(OTf)3(0.5mmol，62mg)一起置于反應(yīng)瓶中混合，加熱攪拌，溫度控制為70℃，反應(yīng)15min，薄層跟蹤反應(yīng)完全，然后加入水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，再用酒精重結(jié)晶，從而得到相應(yīng)的產(chǎn)物，得到2.45g，產(chǎn)率98％。
mp134-135℃，1H-NMR(500Hz，CDCl3)δ8.22(d，1H)，8.10(s，1H)，7.58-7.62(m，J＝27.22Hz，2H)，2.33(s，1H)，2.35(s，1H)，7.33-7.38(m，J＝37.11Hz，3H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ162.5，147.4，146.4，135.2，134.3，129.0，128.3，128.7，127.1，126.8，127.2，127.0，122.6，49.8；GC/MSM+＝250.1；Anal.Calcd for C16H14N2O；C，76.78；H，5.64；N，11.19.FoundC，76.75；H，5.61；N，11.15.
實(shí)施例7用催化劑Sc(OTf)3取鄰氨基苯甲酸(10mmol，1.37g)，原甲酸三乙酯(13mmol，1.92g)和苯胺(13mmol，1.4g)和催化劑Sc(OTf)3(0.5mmol，60mg)一起置于反應(yīng)瓶中混合，加熱攪拌，溫度控制為50℃，反應(yīng)60min，薄層跟蹤反應(yīng)完全，然后加入水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，再用酒精重結(jié)晶，從而得到相應(yīng)的產(chǎn)物，得到2.08g，產(chǎn)率94％。
實(shí)施例8取5-溴-2-氨基苯甲酸(10mmol，2.14g)，原甲酸三乙酯(13mmol，1.92g)和苯胺(13mmol，1.40g)和催化劑Yb(OTf)3(0.5mmol，62mg)一起置于反應(yīng)瓶中混合，加熱攪拌，溫度控制為50℃，反應(yīng)60min，薄層跟蹤反應(yīng)完全，然后加入水淬滅反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機(jī)層，用Na2SO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸去溶劑，再用酒精重結(jié)晶，從而得到相應(yīng)的產(chǎn)物，得到2.81g，產(chǎn)率94％。
mp142-144℃，1H-NMR(500Hz，CDCl3)δ8.31(s，1H)，8.15(s，1H)，7.60-7.72(m，J＝27.29Hz，2H)，7.21-7.35(m，J＝37.12Hz，5H)；13C NMR(50MHz，CDCl3)δ160.2，147.5，146.4，135.3，134.3，129.0，128.3，128.1，127.1，126.6，127.2，127.4，122.1，49.6；GC/MSM+＝300.0；Anal.Calcd for C14H19BrN2O；C，55.84；H，3.01；N，9.30.FoundC，55.82；H，3.08；N，9.360.
權(quán)利要求
1.一種喹唑啉-4(3H)衍生物的合成方法，其特征在于，所述的合成方法的主要步驟為以鄰氨基苯甲酸衍生物、原甲酸三乙酯或甲酸和芳香胺為原料，以稀土元素的三氟甲磺酸鹽為催化劑合成喹唑啉-4(3H)衍生物；其中所述喹唑啉-4(3H)衍生物結(jié)構(gòu)通式如下 R為H，F(xiàn)，Cl，Br，OH，OCH3，或NO2，R1＝Ph，o-(CH3)-C6H5，m-(CH3)-C6H5，p-(CH3)-C6H5，3，4-(CH3)2-C6H4，p-(C2H5)-C6H5，o-(Cl)-C6H5，m-(Cl)-C6H5，p-(Cl)-C6H5，o-(NO2)-C6H5，m-(NO2)-C6H5，p-(NO2)-C6H5，2，4-(NO2)2-C6H4，m-(NHCOCH3)-C6H5，p-(NHCOCH3)-C6H5，p-(NHCOCH3)-C6H5，p-(CH3O)-C6H5，PhCH2或2-(SO3H)-4-(NO2)-C6H4原料的摩爾比是鄰氨基苯甲酸衍生物原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或甲酸芳香胺衍生物＝1∶1.1-1.5∶1.1-1.5；所述催化劑是15個(gè)鑭系元素的三氟甲磺酸鹽和元素鈧及釔的三氟甲磺酸鹽中的共17種的一種；鄰氨基苯甲酸衍生物與催化劑的摩爾比是鄰氨基苯甲酸衍生物∶催化劑＝1∶0.01-0.1；反應(yīng)溫度為40℃-100℃，反應(yīng)時(shí)間為10-60分鐘。
2.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，其中所述的催化劑為鐿的三氟甲磺酸鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中鄰氨基苯甲酸衍生物、原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或甲酸與芳香胺的摩爾比為1∶1.2-1.3∶1.2-1.3。
4.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中鄰氨基苯甲酸衍生物與催化劑的摩爾比是1∶0.02-0.08。
5.如權(quán)利要求1所述的合成方法，其中反應(yīng)溫度為50℃-80℃，反應(yīng)時(shí)間為20-40分鐘。
6.如權(quán)利要求1-5所述的任意一種合成方法，其特征在于，其中所述的催化劑可回收重復(fù)使用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種合成喹唑啉－4(3H)衍生物的方法，即以鄰氨基苯甲酸衍生物、原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯或甲酸和芳香胺衍生物為原料，以稀土元素的三氟甲磺酸鹽為催化劑，在無(wú)溶劑條件下，采用“一步法”合成喹唑啉－4(3H)衍生物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有產(chǎn)率高，最高可達(dá)98％、反應(yīng)時(shí)間短，由原來(lái)的數(shù)小時(shí)減少到60min以內(nèi)和所用的稀土催化劑可以回收使用等優(yōu)點(diǎn)，是一種適合工業(yè)化生產(chǎn)且對(duì)環(huán)境友好的合成方法。
文檔編號(hào)C07D239/88GK1421440SQ0215114
公開(kāi)日2003年6月4日 申請(qǐng)日期2002年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月6日
發(fā)明者王利民, 田禾, 夏建俊, 秦芳 申請(qǐng)人:華東理工大學(xué)