專利名稱：制備6－(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明背景用作除草劑的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物及其制備方法是本技術(shù)已知的。
盡管本技術(shù)所描述的方法可用于制備那些化合物，但是本領(lǐng)域正在不間斷地進(jìn)行研究以便發(fā)現(xiàn)新的和改善的制備6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法。
因此，本發(fā)明的目的是提供改善的制備6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法。
從下列說(shuō)明書(shū)及其附屬權(quán)利要求中，本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)本發(fā)明的其它目的和優(yōu)勢(shì)。
本發(fā)明概要本發(fā)明提供新的制備具有式I結(jié)構(gòu)的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法 其中n是整數(shù)1、2、3、4、5或6；z是氫或C1-C6烷基；并且Q是C1-C6烷基或未取代的或取代的苯基、芐基、雜芳基或亞甲基雜芳基，該方法包括(a)、將具有式II結(jié)構(gòu)的2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物 其中Z1和Z2是彼此獨(dú)立的C1-C8烷基或者Z1和Z2可以與它們所連接的原子一起形成4-至7-元環(huán)，其中Z1Z2表示-(CH2)2O(CH2)2-或(CH2)m-，其中m是整數(shù)3、4、5或6；并且n如上所述，在酸或堿存在下與具有式III結(jié)構(gòu)的胺化合物反應(yīng)QNH2(III)其中Q如上所述，形成具有式I結(jié)構(gòu)的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物，其中Z是氫；和(b)、可有可無(wú)地烷基化式I化合物，其中Z是氫，形成式I化合物，其中Z是C1-C6烷基。
本發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明在本發(fā)明優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)選地將具有式II結(jié)構(gòu)的2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物與具有式III結(jié)構(gòu)的胺化合物和酸或堿在溶劑存在下，在大約20℃-150℃的溫度下反應(yīng)。
在本發(fā)明更優(yōu)選實(shí)施方案中，優(yōu)選地將2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物與胺化合物和酸在溶劑存在下，在大約20℃-150℃的溫度下反應(yīng)。
適用于本發(fā)明的酸包括有機(jī)酸包括但不限制于C1-C6鏈烷酸，如甲酸、乙酸、丙酸等；和無(wú)機(jī)酸包括但不限制于鹽酸、硫酸、磷酸等。優(yōu)選的酸包括乙酸和丙酸。
適用于制備式I化合物的堿包括但不限制于三(C1-C6烷基)胺，如三甲胺、三乙胺、三丙胺等、三丁胺、二異丙基乙胺等；雜環(huán)叔胺如1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN)、1，4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷、吡啶、取代的吡啶、喹啉、取代的喹啉等；和堿金屬的C1-C6醇鹽如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等。優(yōu)選的二級(jí)堿包括1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯。
本發(fā)明適宜的溶劑包括但不限制于羧酸酰胺如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺等；二烷基亞砜如二甲基亞砜等；芳烴如甲苯、苯、二甲苯、1，3，5-三甲苯等；鹵代芳烴如氯苯、氟苯等；脂族烴如戊烷、己烷、庚烷等；鹵代脂族烴如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷等；鏈烷酸如甲酸、乙酸、丙酸等；酮如丙酮、甲乙酮等；醚如乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1，2-二甲氧基乙烷等；腈如乙腈、丙腈等；水及其混合物。應(yīng)該理解，要選擇不與所選擇的特定酸或堿發(fā)生不良反應(yīng)的溶劑。例如，當(dāng)堿存在時(shí)，通常不應(yīng)該選擇鏈烷酸作為溶劑。也應(yīng)該理解，當(dāng)酸存在時(shí)，所述酸也可以用作溶劑。例如，鏈烷酸如乙酸、丙酸等可在本發(fā)明方法步驟(a)中用作酸和溶劑。
本發(fā)明適宜的烷基化步驟包括本領(lǐng)域已知的常規(guī)步驟。在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，所述烷基化步驟包括將其中Z為氫的式I化合物與具有式IV結(jié)構(gòu)的烷基鹵或具有式V結(jié)構(gòu)的二烷基硫酸酯在堿存在下反應(yīng)XZ或 (IV)其中X是氯、溴或碘，并且Z是C1-C6烷基。
本發(fā)明烷基化步驟中適宜的堿包括本領(lǐng)域已知的常規(guī)的堿，包括但不限制于堿金屬氫化物如氫化鈉等；堿金屬C1-C6醇化物如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等；堿金屬氫氧化物如氫氧化鉀、氫氧化鈉等；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀等；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈣等；和堿土金屬碳酸鹽如碳酸鈣等。
本發(fā)明方法中所使用的優(yōu)選的式II化合物是那些化合物，其中n是1；并且Z1和Z2彼此獨(dú)立地是C1-C6烷基。
在制備6-(三氟甲基)尿嘧啶化合物中所使用的更優(yōu)選的式II化合物是那些化合物，其中n是1；并且Z1和Z2是相同的并且代表甲基或乙基。
優(yōu)選地，可通過(guò)本發(fā)明方法制備的式I化合物是那些化合物及其光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體和/或互變異構(gòu)體，其中n是1；Z是氫或C1-C4烷基；Q是 G是CH2或連接鍵；G1是CX5或N；G2是CX4或N；X1是氫、鹵素或未取代的或由一個(gè)橋氧取代的C1-C6烷基，X2是氫、鹵素、NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R16、未取代的或由1個(gè)C1-C6烷氧基或者1個(gè)或2個(gè)C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊環(huán)、未取代的或由1個(gè)C1-C6烷氧基或者一個(gè)或2個(gè)C1-C4烷基取代的1，3-dioxolinone、未取代的或由1個(gè)CO2R2基和1個(gè)鹵原子取代C1-C4烷基，和X3是氫、鹵素、C1-C4鹵代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4鹵代烷氧基、OR18或C1-C4烷基，或者當(dāng)X1和X2與它們所連接的原子連接在一起時(shí)，它們可形成5-或6-元環(huán)，其中X1X2或X2X1代表-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝C(R27)-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者當(dāng)X2和X3與它們所連接的原子連接在一起時(shí)，它們可形成5-或6-元環(huán)，其中X2X3或X3X2代表-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)COCH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氫、鹵素或OR19；X5是氫或鹵素；R、R56、R64、R69、R70、R77和R91彼此獨(dú)立地為氫、SO2R49、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、苯基或芐基；R1是氫、SO2R50、C(O)R51、氨基或未取代的或由CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88彼此獨(dú)立地為氫、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鏈烯基、C3-C6鏈炔基、苯基、芐基、糠基、吡啶基、噻吩基、未取代的或由CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C8烷基，或堿金屬、堿土金屬、銨或有機(jī)銨陽(yáng)離子；R3、R66、R67、R81、R85和R89彼此獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、NR56R57、苯基或芐基；R4、R18、R19和R65彼此獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、C1-C4鹵代烷基、C(O)R58、C(S)R59或芐基；R5和R72彼此獨(dú)立地為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、NR60R61、咪唑或吲唑；R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63和R80彼此獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；R7為氫、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、芐基或未取代的或由氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；
R8和R27彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R9和R90彼此獨(dú)立地為C1-C6烷基；R10為氫、C1-C6烷基、苯基或芐基；R13、R24和R36彼此獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或鹵素；R23為氫或NR63R64；R34為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R37為氫、C1-C4烷基或C2-C8烷氧基烷基；R38和R39彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基或C3-C6鏈炔基；R40、R41和R42彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、未取代的或任何組合的下列基團(tuán)取代的C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，其中所述基團(tuán)包括1-6個(gè)鹵原子、1-3個(gè)C1-C10烷氧基、1或2個(gè)C1-C6鹵代烷氧基、1或2個(gè)NR70R71基、1或2個(gè)S(O)qR72基、1或2個(gè)氰基、1或2個(gè)C3-C7環(huán)烷基、一個(gè)OSO2R73基、1或2個(gè)C(O)R74基、1或2個(gè)CO2R75基、1或2個(gè)C(O)SR76基、1或2個(gè)C(O)NR77R78基、1-3個(gè)OR79基、1或2個(gè)P(O)(OR80)2基、一個(gè)未取代的或由1-3個(gè)C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊烷或一個(gè)未取代的或由1-3個(gè)C1-C4烷基取代的1，3-二噁烷，或者未取代的或由任何組合的下列基團(tuán)取代的苯基或芐基，所述基團(tuán)包括1-3個(gè)鹵原子、1-3個(gè)C1-C6烷基、1-3個(gè)C1-C6烷氧基、1個(gè)C3-C7環(huán)烷基、1個(gè)C1-C4鹵代烷基、1個(gè)C1-C4烷基硫基，1個(gè)氰基、1個(gè)硝基、1個(gè)C(O)R81基、1個(gè)CO2R82基、1個(gè)OR83基、1個(gè)SR84基、1個(gè)C1-C6烷氧基甲基、1個(gè)羥甲基、1個(gè)C3-C8鏈烯基氧基甲基或1個(gè)C1-C8鹵代烷氧基甲基；R43、R44和R47和R48彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基或C3-C7環(huán)烷基，或者R43和R44或R47和R48可以與它們所連接的原子一起形成C3-C7環(huán)烷基；R49、R50和R86彼此獨(dú)立地為C1-C4烷基、NR93R94、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基或芐基；R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、R78、R87和R92彼此獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、苯基或芐基；R79、R83和R84彼此獨(dú)立地為氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C5-C8環(huán)烯基、C2-C6鏈炔基、苯基、芐基或未取代的或由1個(gè)羥基、芐氧基、OC(O)R87、C1-C6烷氧基、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92或氰基取代的C1-C10烷基；R93和R94彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、未取代的或由1或2個(gè)C1-C4烷氧基或1個(gè)氰基烷基取代的C1-C8烷基，或者未取代的或由任何組合的下列基團(tuán)取代的芐基或苯基，所述基團(tuán)包括1-3個(gè)鹵原子、1-3個(gè)C1-C4烷基、1-3個(gè)C1-C4鹵代烷基、1-3個(gè)C1-C4烷氧基、1-3個(gè)C1-C4鹵代烷氧基、1個(gè)氰基或1個(gè)硝基，并且當(dāng)R93和R94與它們所連接的原子連接在一起時(shí)，它們形成5-至12-元單環(huán)或稠合的二環(huán)、雜環(huán)，它們可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基磺?；〈?；并且p和q彼此獨(dú)立地為0、1或2。
在這些更優(yōu)選的式I化合物中，最優(yōu)選的是那些化合物，其中Z是氫或甲基；X1是氫、氟或未取代的或由一個(gè)橋氧取代的C1-C6烷基；或者當(dāng)X1和X2與它們所連接的原子連接在一起時(shí)，它們可形成5-或6-元環(huán)，其中X1X2或X2X1代表-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝CH-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，R、R64、R69和R77彼此獨(dú)立地為氫、SO2R49或C1-C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88彼此獨(dú)立地為氫、C3-C6鏈烯基或未取代的或由CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R3、R66、R67、R85和R89彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或NR56R57；R4、R18和R19彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C(O)R58、C3-C4鏈烯基或C3-C4鏈炔基；R56為SO2R49；R57為氫或C1-C4烷基；R5和R72彼此獨(dú)立地為NR60R61或吲唑；R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46和R80彼此獨(dú)立地為氫或甲基；R7為未取代的或由氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8為氫或C1-C4烷氧基；R9和R90彼此獨(dú)立地為C1-C4烷基；R10為氫或C1-C3烷基；R13、R24和R36彼此獨(dú)立地為氫或氯；R23為NR63R64；R34為C1-C3鹵代烷基；R37為C2-C4烷氧基烷基；R38和R39彼此獨(dú)立地為C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷基或炔丙基；R40、R41和R42彼此獨(dú)立地為氫、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、未取代的或由任何組合的下列基團(tuán)取代的C1-C3烷基，所述基團(tuán)包括1或2個(gè)鹵原子、1或2個(gè)C1-C3烷氧基、1或2個(gè)C1-C3鹵代烷氧基、一個(gè)SO2R72基、1或2氰基、1個(gè)C3-C5環(huán)烷基、1個(gè)OSO2R73基、1個(gè)C(O)R74基、1個(gè)CO2R75基、1個(gè)C(O)SR76基、1個(gè)C(O)NR77R78基、1-2個(gè)OR79基、1個(gè)P(O)(OR80)2基、一個(gè)1，3-二氧戊烷基或一個(gè)1，3-二噁烷基、或未取代的或由任何組合的下列基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)包括1個(gè)鹵原子、1或2個(gè)甲基、1個(gè)甲氧基、1鹵代甲基或1個(gè)OR83基；R43、R44和R47和R48彼此獨(dú)立地為氫或甲基，或者R43和R44或R47和R48可以與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基；R49、R50和R86彼此獨(dú)立地為C1-C4烷基或NR93R94；R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78和R87彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R79和R83彼此獨(dú)立地為氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C4鹵代烷基、C3-C4鏈烯基或未取代的或由1個(gè)OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代的C1-C3烷基；R93和R94彼此獨(dú)立地為氫或C1-C8烷基，并且P為0、1或2。
本發(fā)明方法特別適用于制備具有式VI結(jié)構(gòu)的6-(三氟甲基)尿嘧啶化合物， 其中Z是氫或甲基；X5是氫或鹵素；R40為氫、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、未取代的或由任何組合的下列基團(tuán)取代的C1-C3烷基，所述基團(tuán)包括1或2個(gè)鹵原子、1或2個(gè)C1-C3烷氧基、1或2個(gè)C1-C3鹵代烷氧基、1個(gè)S(O)2R72基、1或2個(gè)氰基、1個(gè)C3-C5環(huán)烷基、一個(gè)OSO2R73基、1或2個(gè)OR79基、1個(gè)P(O)(OR80)2基、1個(gè)1，3-二氧戊烷基或1個(gè)1，3-二噁烷基，或者未取代的或由任何組合的下列基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)包括1個(gè)鹵原子、1或2個(gè)甲基、1個(gè)甲氧基、1個(gè)鹵代甲基或1個(gè)OR83基；R66、R67、R85和R89彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或NR56R57；R56是SO2R49；R57是氫或C1-C4烷基；R49和R86彼此獨(dú)立地為C1-C4烷基或NR93R94；R93和R94彼此獨(dú)立地為氫或C1-C8烷基；R68和R88彼此獨(dú)立地為氫、C3-C6鏈烯基或未取代的或由CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R54、R55、R60、R61、R73和R87彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R72為NR60R61或吲唑；R79和R83彼此獨(dú)立地為氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C4鹵代烷基、C3-C4鏈烯基或由1個(gè)OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、或氰基取代的C1-C3烷基；R80為氫或甲基；并且R90為C1-C4烷基。
上述鹵素的實(shí)例是氟、氯、溴和碘。術(shù)語(yǔ)“鹵代甲基”，“C1-C4鹵代烷基”，“C1-C8鹵代烷基”，“C1-C3鹵代烷氧基”，“C1-C4鹵代烷氧基”和“C1-C8鹵代烷氧基甲基”定義為用一個(gè)或多個(gè)鹵原子取代的甲基、C1-C4烷基、C1-C8烷基、C1-C3烷氧基、C1-C4烷氧基或C1-C8烷氧基甲基。在上述式I中，堿金屬包括鈉、鉀和鋰，并且堿土金屬包括鈣和鎂。適用于本發(fā)明的有機(jī)銨陽(yáng)離子包括但不限制于由帶正電荷的氮原子組成的基團(tuán)，其中，所述氮原子連接了1-4個(gè)各含1-16個(gè)碳原子的脂肪烴基。
在上述式I中，5-至12-元單環(huán)或稠合的二環(huán)、雜環(huán)包括但不限制于苯并咪唑、咪唑、咪唑啉-2-硫酮、吲哚、衣托酸酐、嗎啉、哌嗪、哌啶、嘌呤、吡唑、吡咯、吡咯烷和1，2，4-三唑環(huán)，其中各環(huán)是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基或C1-C4鹵代烷基磺?；幕鶊F(tuán)取代的。
如流程圖I所示，可通過(guò)將具有式VII結(jié)構(gòu)的β-氨基-β-(全氟烷基)丙烯酸鹽化合物與具有式VIII結(jié)構(gòu)的phosgeniminium chloride化合物反應(yīng)，制備起始的式II2-(N，N-二取代的)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物(見(jiàn)Bull.Soc.Chem.Belg.，101(4)，pp.313-321(1992))。
流程圖I 如流程圖II所述，可通過(guò)用硫和氫氧化銨或氨環(huán)化式IX酮形成式X的硝基苯并異噻唑，并用常規(guī)還原劑如在乙酸中的鐵還原式X化合物，制備具有式IIIa結(jié)構(gòu)的胺化合物 其中X1、X5和R40如上所述。
流程圖II 如流程圖III所述，可通過(guò)將式XI酮可有可無(wú)地在醋酸鈉存在下與鹽酸羥胺反應(yīng)，形成式XII肟，用堿如氫氧化鉀環(huán)化式XII化合物，形成式XIII硝基苯并異噁唑，并在乙酸中用常規(guī)還原劑如氯化錫(II)還原式XIII化合物，制備具有式IIIb結(jié)構(gòu)的起始胺化合物 其中X1、X5和R40如上所述。
流程圖III
或者，如流程圖IV所述，可通過(guò)將式XIV酮可有可無(wú)地在堿如醋酸鈉存在下與鹽酸羥胺反應(yīng)形成式XV肟，在堿如三乙胺存在下用1，1’-羰基二咪唑環(huán)化式XV化合物，形成式XVI苯并異噁唑并用常規(guī)方法如硝酸/硫酸混合物硝化式XVI化合物，制備式XIII硝基苯并異噁唑化合物。
流程圖IV
如流程圖V所述，可通過(guò)用常規(guī)硝化劑如硝酸/硫酸混合物硝化式XVII苯并異噁-3-醇或苯并異噻唑-3-醇，形成式XVIII5-硝基苯并異噁唑-3-醇或5-硝基苯并異噻唑-3-醇，并將式XVIII化合物在堿如碳酸鉀存在下與式XIX化合物親電子試劑反應(yīng)，制備式X和XIII中間體化合物，其中R40和R41是OR65。
流程圖V
流程圖V(續(xù)) 如流程圖VI所述，可通過(guò)將式XVIII5-硝基苯并異噁唑-3-醇或5-硝基苯并異噻唑-3-醇與三氯氧化磷、三溴氧化磷或五溴化磷反應(yīng)，制備式X和XIII中間體化合物，其中R40和R41是Cl或Br。
流程圖VI
其它制備式IIIa和式IIIb胺化合物的方法在下列實(shí)施例的闡述中是顯而易見(jiàn)的。另外，某些式IIIa、IIIb、X和XIII化合物可通過(guò)使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法轉(zhuǎn)化為其它式IIIa、IIIb、X和XIII化合物。
其它式III胺化合物是本領(lǐng)域已知的并且可按照下列文獻(xiàn)中所描述的方法制備，所述文獻(xiàn)包括EP 561319-A；EP 540023-A；EP 545206-A；EP 542685-A；EP 473551-A；EP 476697-A；EP 489480-A；EP 496595-A；EP 420194-A；EP 648749-A；EP 705829-A；EP 714602-A；JP 9241245；JP 9301973；U.S.5,169,430；U.S.5,310,723；U.S.5,324,854；U.S.5,391,541；U.S.5,399,543；U.S.5,484,763；U.S.5,523,278；U.S.5,602,077；U.S.5,661,108；WO 93/14073；WO 94/10155；WO 94/24128；WO 91/07393；WO 91/107392；WO 95/04461；WO 95/05079；WO 95/05080；WO 95/17096 WO 95/25725；WO 95/29168；WO 95/32952；WO 95/33746；WO 96/02518；WO 96/08151；WO 96/14315；WO 96/28442；WO 96/34859；WO 96/35679；WO 97/01541；WO 97/01542；WO 97/05118；WO 97/07105；WO 97/08170；WO 97/08171；WO 97/08953；WO 97/12884；WO 97/12886；WO 97/29094；WO 97/29105；WO 97/34484；WO 97/35845；WO 97/42176；WO 97/42188；WO 97/45418；WO 97/47607；WO 98/02422；WO 98/06706；WO 98/08824；WO 98/27057；WO 98/27067；WO 98/27082；和WO 98/27088， among others.
為了幫助進(jìn)一步理解本發(fā)明描述下列實(shí)施例，主要地用于更詳細(xì)地說(shuō)明本發(fā)明。本發(fā)明的范圍不應(yīng)受實(shí)施例限制，應(yīng)包括權(quán)利要求中的全部主題。
實(shí)施例13-異丙基-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮的制備 將異丙胺(1.2g，20.3mmol)和1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，6ml)加到2-二甲基氨基-4-三氟甲基-6H-1，3-噁嗪-6-酮(4.0g，19.2mmol)的二甲苯(34ml)溶液中。所得到的反應(yīng)混合物在100℃下保持3小時(shí)，冷卻，用5wt.％HCl(40ml)洗滌并用乙酸酯提取。合并的有機(jī)提取液濃縮并用庚烷研磨。將固體過(guò)濾并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物的淡黃色粉末(2.3g，54％產(chǎn)率，mp127-129℃)，通過(guò)1H NMR(DMSO-d6)δ6.11(1H，s)，4.96(1H，sp)，1.35(6H，d)；和19F NMR δ-68.9(s)鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，但使用適宜的胺，得到下列化合物 Q 酸/堿溶劑mp(℃)產(chǎn)率(％)(S)-(+)-CH(CH3)C2H5DBU 二甲苯 92-95 27(R)-(-)-CH(CH3)C2H5DBU 二甲苯 94-97 19 CH3CO2HCH3CO2H 白色粉末47 CH3CO2H甲苯 169-172 74 CH3CO2H甲苯 219-222 78
實(shí)施例23-[3-(6-甲氧基-3，4-二甲苯基)-1，2-苯并異噻唑-5-基]-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮的制備 將5-氨基-3-(6-甲氧基-3，4-二甲苯基)-1，2-苯并異噻唑(8.53g，30.0mmol)、2-二甲基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮(6.87g，33.0mmol)和乙酸的混合物回流2小時(shí)，冷卻并傾入水中。所得到的混合物水溶液過(guò)濾得到固體。將固體的二氯甲烷溶液相繼用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮得到油狀物。油狀物用硅膠和5％乙醚的二氯甲烷溶液進(jìn)行色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的黃色泡沫物(8.37g，62.0％)，通過(guò)NMR分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 X1X5R40mp℃HH CN 255-258HH H ＞260HH CH3273-274HH C2H5HH 230-231HH HH 125-130HH＞280HH 253-254
X1X5R40mp℃H H 149-152H H H H H H H H H H H H
X1X5R40mp℃H H H H H H H H 208-210H H H H
X1X5R40mp℃H HBrF CH3H FH F CH3H H CH2CO2C2H5H H ClH H OCH2CN 254-258H H OCH3H H OCH(CH3)2180-185H H OCH2CH＝CH2210-212H H OCH2C≡CH 212-215H H OCH2CO2CH3
實(shí)施例33-[3-(6-甲氧基-間-甲苯基)-1，2-苯并異噻唑-5-基]-1-甲基-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮的制備 將3-[3-(6-甲氧基-間-甲苯基)-1，2-苯并異噻唑-5-基]-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)嘧啶二酮(160g，0.369mol)、碳酸鉀(76.6g，0.554mol)和碘甲烷(34.5ml，0.554mol)的N，N-二甲基甲酰胺混合物在室溫下攪拌4小時(shí)并傾入冰中。所得到的混合物水溶液用二氯甲烷提取。有機(jī)提取液用己烷稀釋，用水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮得到標(biāo)題產(chǎn)物的橙色泡沫物(163g，98.8％)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 X1X5Z R40mp℃HHCH3H 223-225HHCH3CN 239-240HHCH3CH3244-245HHCH3CH2OCH2CO2CH3143-144HHCH3C2H5171-172HHCH3 198-200HHCH3 170.5-172HHCH3 175.5-180HHCH3 173-175X1X5Z R40mp℃H HCH3 225-227H HCH3185-187H HCH(CH3)2 H HCH3 H HCH3 187-190X1X5ZR40mp℃H HCH383-86H HCH3 299H HCH3220-225H HCH3 216-217H HCH3 103-105X1X5Z R40mp℃H H CH2CH3 H H C2H5 105-107H H CH3 H H CH3 H H CH3 147-149H H CH3 170-172X1X5Z R40mp℃HHCH(CH3)2 151-154HHCH3 HHCH3 227-228HFCH3CH3HCl CH3 BrF CH3CH3211-213HFCH3 HHCH3CH2CO2C2H5150-152HHCH3ClHHCH3OCH2CN265-266HHCH3OCH3198-199HHCH3OCH(CH3)2125-127HHCH3OCH2CH＝CH2184-185
X1X5Z R40mp℃H HCH3OCH2C≡CH 201-202.5H HCH3OCH2CO2CH3181-183實(shí)施例43-[3-(6-甲氧基-間-甲苯基)-1，2-苯并異噁唑-5-基]-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮的制備 將5-氨基-3-(6-甲氧基-間-甲苯基)-1，2-苯并異噁唑(8.40g，0.033mol)、2-二甲基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮(7.60g，0.036mol)和乙酸的混合物回流3小時(shí)，冷卻，傾入冰中并用水稀釋。所得到的混合物過(guò)濾得到固體。將該固體用水洗滌并干燥得到標(biāo)題產(chǎn)物的粉色固體，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 X1X5R41mp℃H H214-216H H ClH H F H F CH3235-237H H CH3283-285H H ClH H OCH2CO2CH3180-182H H OCH(CH3)2213-215H H OCH3230-235ClF CH3125-130
實(shí)施例53-[3-(6-甲氧基-間-甲苯基)-1，2-苯并異噁唑-5-基]-1-甲基-6-(三氟甲基)-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮的制備 將3-[3-(6-甲氧基-間-甲苯基)-1，2-苯并異噁唑-5-基]-6-(三氟甲基)-2，4-(1H，3H)嘧啶二酮(10.5g，0.0255mol)和碳酸鉀(7.04g，0.051mol)的N，N-二甲基甲酰胺混合物攪拌15分鐘，用碘甲烷處理(7.24g，0.051mol)，攪拌過(guò)夜，并傾入冰中。所得到的混合物水溶液用二氯甲烷提取。有機(jī)提取液合并，用水洗滌，用元水硫酸鈉干燥并真空濃縮，得到棕色玻璃狀物。將該不良狀物用硅膠和己烷/乙酸乙酯溶液(3∶1)進(jìn)行干柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的灰白色固體，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 X1X5R41mp℃H H H H225-226.5ClH H F H F H F CH3158-159H H CH3196-198H H Cl168.5-170H H OCH2CO2CH3156-157H H OCH(CH3)2H H OCH3160-161
X1X5R41mp℃ClF CH3154-155實(shí)施例65-[3，6-二氫-3-甲基-2，6-二氧-4-(三氟甲基)-1(2H)-嘧啶基]-α，α-二甲基-1，2-苯并異噻唑-3-乙酸乙酯的制備 將5-氨基-α，α-二甲基-1，2-苯并異噻唑-3-乙酸乙酯(0.546g，2.06mmol)和2-二甲基氨基-4-(三氟甲基)-6H-1，3-噁嗪-6-酮(0.430g，2.06mmol)的混合物在乙酸中回流4.5小時(shí)，真空濃縮，并用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。所得到的混合物水溶液用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取液用水洗滌，用水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到棕色泡沫物。將泡沫物的N，N-二甲基甲酰胺溶液用碳酸鉀(0.312g，2.25mmol)處理，攪拌1小時(shí)，用碘甲烷(0.420ml，6.70mmol)處理，在室溫下攪拌過(guò)夜，并傾入含20ml濃鹽酸的冰-水混合物中。所得到的混合物水溶液用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取液相繼用10％鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥并真空濃縮得到棕色油狀物。油狀物通過(guò)使用硅膠和33％乙酸乙酯/二氯甲烷溶液進(jìn)行柱色譜層析，得到粉色結(jié)晶，將其在乙醇中重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物的粉色結(jié)晶，mp164-167℃。
實(shí)施例72’-氯-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮的制備 將氯化鋁(33.3g，25.0mmol)在二氯甲烷中的混合物冷卻至大約5℃，用對(duì)-甲基苯甲醚(31.6g，25.0mmol)處理1小時(shí)，同時(shí)保持反應(yīng)溫度低于10℃，用2-氯-5-硝基苯甲酰氯(50.0g，22.7mmol)的二氯甲烷溶液處理20分鐘，同時(shí)保持反應(yīng)混合物的溫度低于10℃，溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝叵聰嚢?0分鐘，并傾入冰上。所得到的混合物水溶液用濃鹽酸(50ml)處理并用二氯甲烷提取。有機(jī)提取液用無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到黃色固體。將該固體放在40℃下的Kugelrohr裝置中除掉殘留的對(duì)-甲基苯甲醚，得到標(biāo)題產(chǎn)物的米色固體(68.8g，99.1％)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 X3X5WW1W2W3W4mp℃ClHClHHIH HOCH3115-116.5ClHHHCH3HOCH3ClHHHC2H5HHClHHCH3CH3HOCH3ClHHHOCH3HH 108-112ClHHC2H5HHOCH398-99.5ClHHHOCH3HCH391-92ClHHHCH3HH 95.5-96.5ClHHHSCH3HH 127-128ClHHHCH3HOCH391-92.5ClHHHC2H5HHClHHHCl HH 88.5-90.5ClHHHFHH 68-69.5ClHHCl HHOCH3124-126ClHHOCH3HHOCH371-73ClHHHOCH3HOCH398-100ClHHCH3CH3HOCH3127-129ClHHHClHOCH396-99ClHCH3HCH3HOCH3108.5-110ClHHHH CH3OCH371-74ClHHHN(CH3)SO2CH3H HX3X5W W1W2W3W4mp℃ClHH CH3Cl H OCH3126-128ClHH CH3HCH3OCH3110-112ClHCH3CH3CH3H OCH3104-106ClHH CH(CH3)2HH OCH369-71ClHH CH3HH HClHH H HH CNClHH H HH OCH3ClHH OCH3HH HClHH F HH OCH3ClHH H FH OCH3ClHH H HH SCH3ClHH H HH CH3ClHH H HH FClHH SCH3HH HClHH H OCH3H HClHH -(CH2)3-H OCH3ClFH H H H HF FH CH3H H OCH3實(shí)施例83-(6-甲氧基-對(duì)-甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備
將氫氧化銨(350ml 30％溶液，270mmol)加到2’-氯-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮(68.7g，22.5mmol)和硫(7.57g，23.6mmol)的N，N-二甲基甲酰胺混合物中。所得到的反應(yīng)混合物在80℃下攪拌19.5小時(shí)，冷卻至40℃，用另外的氫氧化銨(50ml 30％溶液)處理，在80℃下攪拌25小時(shí)，冷卻并傾入冰上。所得到的混合物水溶液過(guò)濾，得到標(biāo)題產(chǎn)物的黃色固體(63.5g，93.9％)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 WW1W2W3W4mp℃HH CH3H OCH3201-203HCH3CH3H OCH3199-200HCH3H H H 116.5-117.5HH ClH OCH3229-231HH H CH3OCH3134-136HH H H CN 187.5-189HH H H OCH3193-198HH OCH3H H 201-203HOCH3H H H 174-175HF H H OCH3224-226HC2H5H H OCH3153-154.5HH CH3H H 188-189HH N(CH3)SO2CH3H HHCH3ClH OCH3230-234HI H H OCH3HH SCH3H H 177.5-178.5HH OCH3H CH3131-135HH F H H226-228HH ClH H217.5-219HH F H OCH3224-225HH H H SCH3114.5-115.5HH CH3H OCH3201-203HOCH3H H OCH3195-196HH H H CH3145-146HH H H F 181-182HH OCH3H OCH3171-172.5HSCH3H H H139-140.5W W1W2W3W4mp℃H CH3HCH3OCH3CH3CH3CH3H OCH3H CH(CH3)2HH OCH3H H CH3CH3OCH3H -(CH2)3- H OCH3和 R40mp℃HC(CH3)2CO2C2H575-77
實(shí)施例93-甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 將在-40℃鋼制高壓液體貯罐(steel bomb)中的氨(45g，2.642mmol)以氣泡的形式通入甲醇中。然后加入硫(30.5g，95.0mmol)和2’-氯-5’-硝基苯乙酮(19g，95.0mmol)。將鋼制高壓液體貯罐密封并在90℃下加熱過(guò)夜。冷卻后，將反應(yīng)混合物從鋼制高壓液體貯罐中移出并真空濃縮，得到殘?jiān)?。將該殘?jiān)枚燃淄橄♂?，通過(guò)硅膠塞過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物的橙色固體(12.0g)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物
實(shí)施例105-氨基-3-(6-甲氧基-間-甲苯基)-1，2-苯并異噻唑的制備 將3-(6-甲氧基-間-甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并異噻唑(63.0g，0.210mol)、5％乙酸(1.52L，1.21mol)和乙酸乙酯(975ml)的混合物加熱至65℃，分次用鐵粉(58.6g，1.05mol)處理，在65℃下攪拌并通過(guò)石英濾紙過(guò)濾。分離濾液相并用乙酸乙酯提取水相。合并有機(jī)相和提取液，相繼用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物的橙色油狀物(55.7g，98.1％)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 X5R40mp℃HHHCN 118.5-120HCH3112-113.5HC2H5H179-181H 90-91F H 130-130.5X5R40mp℃H152-153H 121.5-123H 108.5-109.5H 158.5-161H 101.5-102.5H 104-105H 191-192.5HX5R40mp℃H H 128-129H H64H 108.5-109.5H133-134H 114.5-115H 152-153.5H146-147X5R40mp℃H60-65H 143-145H 100-101H H125-127H 172-174H 146-147X5R40mp℃H 161-162H 173-175H H H H F CH3F H C(CH3)2CO2C2H5X5R40mp℃HOCH2CNHOCH3HOCH(CH3)2HOCH2CH＝CH2HOCH2C≡CHHOCH2CO2CH3HCH2CO2C2H5實(shí)施例112-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基二苯酮，肟的制備 將2-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基二苯酮(90.0g，0.294mol)在乙醇中的混合物用鹽酸羥胺(102.3g，1.47mol)的水溶液處理，回流過(guò)夜，并傾入冰上。所得到的混合物水溶液過(guò)濾得到固體。將該固體用水洗滌并在熱真空烘箱中干燥過(guò)夜，得到標(biāo)題產(chǎn)物的白色固體(84.2g)，通過(guò)1H NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 X5W W2W3mp℃HOCH3H H173-178HH H H143-145HH OCH3H191-192.5HOCH3H FHH OCH2CO2CH3H 150-155HOCH3H CH3185.5-186.5FOCH3H CH3和 mp165-167℃實(shí)施例123-(6-甲氧基-對(duì)-甲苯基)-5-硝基-1，2-苯并異噁唑的制備 將2-氯-2’-甲氧基-5’-甲基-5-硝基二苯酮，肟(84.0g，0.262mol)在乙醇中的混合物溫?zé)嶂?5℃，用150ml 10％氫氧化鉀溶液處理25分鐘，用1小時(shí)的時(shí)間加熱至78℃，冷卻并傾入冰上。所得到的混合物水溶液過(guò)濾得到固體。將該固體用水洗滌，干燥，在N，N-二甲基甲酰胺中重結(jié)晶，相繼用N，N-二甲基甲酰胺和乙醇洗滌，并在80℃下的真空烘箱中干燥，得到標(biāo)題產(chǎn)物的固體(mp225-226℃)，通過(guò)1H NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 X5W W1W2mp℃HOCH3H H 170-171HH H H 138-139HH H OCH3205-207FOCH3CH3H和 mp84.5-86.5℃
實(shí)施例13間-氟苯基乙酸酯的制備 將3-氟苯酚(100g，0.890mol)的二氯甲烷溶液冷卻至0-5℃，用吡啶(75.0ml，0.930mol)處理，攪拌幾分鐘，滴加(66.0ml，0.930mol)處理，同時(shí)保持反應(yīng)混合物溫度低于17℃，在冰浴溫度下攪拌2小時(shí)，溫?zé)嶂潦覝?，并傾入冰水混合物中。分離有機(jī)相，用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物的黃色油狀物，通過(guò)1H NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例144’-氟-2’-羥基苯乙酮的制備 將間-氟苯基乙酸酯(123g，0.798mol)用冰浴冷卻，分次用氯化鋁(150g，1.12mol)處理，在190℃下攪拌1小時(shí)并冷卻，得到固體。將冰、水和鹽酸的混合物與二氯甲烷加到該固體中。所得到的混合物攪拌幾分鐘，并分離兩相。有機(jī)相相繼用水、飽和的碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物(99.0g)，通過(guò)1H NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例154’-氟-2’-羥基苯乙酮的制備 將4’-氟-2’-羥基苯乙酮(99.0g，0.640mol)、鹽酸羥胺(89.0g，1.28mol)和醋酸鈉(79.0g，0.960mol)在甲醇中的混合物回流1小時(shí)并傾入冰水混合物中。所得到的混合物過(guò)濾得到固體。將固體溶解在二氯甲烷中，所得到的有機(jī)溶液用無(wú)水硫酸鎂干燥，真空濃縮，用己烷稀釋，并過(guò)濾得到標(biāo)題產(chǎn)物的固體(55.0g，mp112-114℃)，通過(guò)1H NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例166-氟-3-甲基-1，2-苯并異噁唑的制備 將4’-氟-2’-羥基苯乙酮，肟(47.0g，0.278mol)的四氫呋喃混合物加熱回流，用1，1’-羰基-二咪唑(55.0g，0.340mol)和三乙胺(39.0g，0.390mol)的四氫呋喃溶液處理，回流1小時(shí)，冷卻，真空濃縮并傾入冰水混合物中。所得到的混合物水溶液用乙醚提取。合并有機(jī)提取液，相繼用飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到油狀物。將該油狀物用硅膠和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1)進(jìn)行柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的黃色油狀物，通過(guò)1H NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例175-氨基-6-氟-3-甲基-1，2-苯并異噁唑和5-氨基-4-氯-6-氟-3-甲基-1，2-苯并異噁唑的制備
將6-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并異噁唑(3.00g，0.0153mol)和乙酸(85.0ml)的混合物加熱至40℃，用氯化錫(II)二水合物(9.70g，0.0430mol)和濃鹽酸(45.0ml)處理，回流90分鐘。真空濃縮，用2N氫氧化鈉溶液中和并過(guò)濾，得到固體。該固體用硅膠和二氯甲烷進(jìn)行柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的固體，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 X1X5R41HH CH3HH ClHH OCH2CO2CH3HH OCH(CH3)2HH OCH(CH3)CO2CH3HF OCH2CO2CH3HH OCH3HH Cl H HH
實(shí)施例185-硝基-1，2-苯并異噁唑-3-醇的制備 將1，2-苯并異噁唑-3-醇(19.7g，0.146mol)滴加到濃硫酸中。所得到的反應(yīng)混合物分次用70％硝酸(11.3ml)處理，攪拌90分鐘，并傾入冰上。所得到的混合物水溶液過(guò)濾，得到蠟色糊狀物。該糊狀物在甲醇/水混合物中重結(jié)晶，得到標(biāo)題產(chǎn)物的固體，通過(guò)1H NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 X5R41ClOHF OHF CH3實(shí)施例19[(5-硝基-1，2-苯并異噁唑-3-基)氧]乙酸甲酯的制備
將5-硝基-1，2-苯并異噁唑-3-醇(3.90g，0.0220mol)和碳酸鉀(4.17g，0.0300mol)的N，N-二甲基甲酰胺混合物攪拌30分鐘，用溴乙酸甲酯(3.96g，0.0260mol)處理，在室溫下攪拌過(guò)夜，并傾入酸性冰水混合物中。所得到的混合物水溶液用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，相繼用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮得到黃色油狀物。將該油狀物用硅膠和(1∶1)-(1∶4)二氯甲烷/己烷梯度洗脫液進(jìn)行柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的白色固體(2.80g，mp72-73.5℃)，通過(guò)1H NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 X5R41mp℃HOCH(CH3)281-83HOCH2CH＝CH270-72HOCH3101.5-103Cl OCH(CH3)CO2CH398-100FOCH2CO2CH3104-106實(shí)施例203-氯-5-硝基-1，2-苯并異噁唑的制備
將5-硝基-1，2-苯并異噁唑-3-醇(4.00g，0.0220mol)和三氯氧化磷(40.0ml，65.8g，0.429moL)的混合物放在玻璃制高壓其它貯罐中，在150-155℃下加熱2小時(shí)，冷卻過(guò)夜，真空濃縮，用二氯甲烷稀釋，并用碳酸氫鈉溶液調(diào)至pH大約為8。分離兩相。有機(jī)相相繼用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮得到殘?jiān)⒃摎堅(jiān)霉枘z和二氯甲烷/己烷(1∶1)進(jìn)行柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的琥珀色油狀物，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例212-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯甲酮的制備 將2-溴苯甲醚(27.9g，145mmol)的乙醚溶液冷卻至-70℃，用丁基鋰(64.0ml，160mmol)處理，在-70℃下攪拌1小時(shí)，用0.5M氯化鋅的四氫呋喃溶液(320ml，160mmol)處理，于-70℃攪拌1小時(shí)，溫?zé)嶂链蠹s0℃，并真空濃縮，得到黃綠色油狀物。將該油狀物的四氫呋喃溶液相繼用四(三苯基膦)鈀(0)(5.00g，4.35mmol)和2-氯-5-硝基苯甲酰氯(35.0g，159mmol)的四氫呋喃溶液處理，攪拌3天，并傾入10％鹽酸中。所得到的混合物水溶液用二氯甲烷提取。合并有機(jī)提取液，相繼用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到半固體。該固體用乙醚研磨，得到標(biāo)題產(chǎn)物的黃色固體，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 W1W2W3W4mp℃H Cl H OCH396-99H H CH3OCH371-74F H H OCH3Cl H H OCH3124-126OCH3H H OCH371-73H OCH3H OCH398-100H F H OCH3H H CH3H 65-66.5H H SCH3H 87-88H H H F 118-120H H H CH378-79.5H H H SCH3123-124.5H F H HH H OCH3HH H H OCH3H CH3CH3OCH3
實(shí)施例222-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯基甲醇的制備 將2-溴苯甲醚(50.0g，0.267mol)的乙醚溶液分次加到鎂(7.10g，0.293mol)的乙醚混合物中。滴加結(jié)束后，將反應(yīng)混合物加熱回流1小時(shí)，用乙醚稀釋，冷卻至0℃，用2-氯-5-硝基苯甲醛(39.0g，0.210mol)的四氫呋喃溶液處理，溫?zé)嶂潦覝兀⒂帽旌衔锵礈?。用鹽酸(pH2-pH3)酸化含水混合物后，分離有機(jī)相并將水相用乙醚提取。合并有機(jī)提取液，相繼用10％碳酸氫鈉溶液和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物的棕色樹(shù)膠。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 W W3W4OCH3H OCH3CH3H OCH3F H OCH3H OCH3H實(shí)施例232-氯-2’-甲氧基-5-硝基二苯甲酮的制備 將氧化鉻(VI)(91.0g，0.919mol)的水/乙酸溶液(1∶4)分次加到2-氯-2’甲氧基-5-硝基二苯基甲醇(64.2g，0.219mol)中，同時(shí)保持該反應(yīng)混合物溫度在25-35℃。然后將該反應(yīng)混合物在25-35℃下攪拌1小時(shí)，冷卻，用水稀釋，并真空濃縮，得到殘?jiān)?。將該殘?jiān)盟♂?，并用二氯甲烷提取。合并有機(jī)提取液，用無(wú)水硫酸鈉干燥，與硅膠(10g)混合并過(guò)濾。濾液真空濃縮得到油狀物。將該油狀物的甲醇/水溶液用木炭脫色并真空濃縮，得到殘?jiān)?。將該殘?jiān)霉枘z和二氯甲烷/己烷溶液進(jìn)行柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的白色固體。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 W1W3W4mp℃OCH3H OCH3CH3H OCH3109-111FH OCH394-95HOCH3H79-81實(shí)施例242-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯的制備 將2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酸(50.0g，0.228mol)和N，N-二甲基甲酰胺(5滴)的1，2-二氯乙烷混合物分次用草酰氯(30.8ml，0.353mol)處理。回流3小時(shí)，冷卻，并真空濃縮，得到標(biāo)題產(chǎn)物的橙色固體，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例252’-氯-4’-氟-5’-硝基苯乙酮的制備 將2M氯化甲基鋅的四氫呋喃溶液(5.00ml，10.1mmol)分次用2-氯-4-氟-5-硝基苯甲酰氯(2.00g，8.40mmol)的四氫呋喃溶液處理，用四(三苯基膦)鈀(0)(0.400g，0.350mmol)處理，在室溫下攪拌1小時(shí)，并傾入3N鹽酸中。所得到的混合物水溶液用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，相繼用水和飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮，得到深色的液體。將該液體用硅膠和二氯甲烷/己烷溶液(6∶4)進(jìn)行閃式柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的灰白色固體(mp66-68℃)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例266-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備
將2’-氯-4’-氟-5’-硝基苯乙酮(12.0g，0.0552mol)、硫(1.77g，0.0552mol)、30％氫氧化銨溶液(100ml，0.856mol)和甲醇的混合物放在鋼制高壓氣體貯罐中，在85℃下攪拌過(guò)夜，冷卻，另用硫(0.270g)和30％氫氧化銨溶液(50ml)處理，于85℃加熱過(guò)夜，冷卻，過(guò)濾出固體，并用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮得到固體。將該液體用硅膠和0％、1％和2％乙醚的二氯甲烷溶液進(jìn)行閃式柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的橙色固體(4.19g，mp189-191℃)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 實(shí)施例276-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 將亞硝酸叔丁基酯(3.30ml，0.0278mol)和氯化銅(II)(2.98g，0.0222mol)在乙腈中的混合物加熱至65℃，分次用6-氨基-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑(3.88g，0.0185mol)處理，在65℃下攪拌，冷卻至室溫，并傾入20％鹽酸中。所得到的混合物水溶液用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取液，用20％鹽酸洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮得到固體。將該液體用硅膠和二氯甲烷/己烷溶液(1∶1和3∶1)溶液進(jìn)行閃式柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的淡黃色固體(2.54g，mp156-158℃)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 實(shí)施例286-氟-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 將6-氯-3-甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑(2.25g，9.80mmol)、氟化鉀(2.85g，49.0mmol)和18-冠醚-6(1.50g，5.70mmol)在乙腈中的混合物在密封管中加熱29天，過(guò)濾出固體，并部分真空濃縮得到液體。該液體用乙酸乙酯稀釋，相繼用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮得到暗棕色固體。將固體用硅膠和10％-15％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫液進(jìn)行閃式柱色譜層析，得到含兩種組分的黃色固體。將該黃色固體用硅膠和50％-70％二氯甲烷/己烷梯度洗脫液進(jìn)行閃式柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的淡黃色固體(0.870g，mp118-119℃)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物
實(shí)施例292，2’-二硫代二[5-硝基苯甲酸]的制備 將2-氯-5-硝基苯甲酸(100g，0.496mol)在乙醇中的混合物分次用叔丁醇鉀(55.5g，0.495mol)處理，用附加的乙醇稀釋，加熱回流，分次用硫化鈉九水合物(60.0g，0.249mol)、硫(8.80g，0.274mol)和水制備的溶液處理，回流2小時(shí)，冷卻至室溫，并用濃鹽酸處理。所得到的酸性混合物攪拌1小時(shí)并過(guò)濾得到固體。該固體用水洗滌并風(fēng)干，得到標(biāo)題產(chǎn)物的黃色粉末，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例305-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-(2H)-酮的制備 將2，2’-二硫代二[5-硝基苯甲酸](44.6g，0.113mol)和亞硫酰氯(49.0ml，0.670mol)在二氯甲烷中的混合物用N，N-二甲基甲酰胺(0.800ml)處理，回流過(guò)夜，真空濃縮，并用1，2-二氯乙烷稀釋。所得到的有機(jī)溶液用溴(22.5ml，0.436mol)處理，在室溫下攪拌20分鐘，回流3.5小時(shí)，并真空濃縮得到殘?jiān)?。將殘?jiān)?，2-二氯乙烷溶液用冰水浴冷卻，用濃氨水(112ml)處理15分鐘，在室溫下攪拌16小時(shí)，用冰水浴冷卻，并用濃鹽酸處理。所得到的混合物水溶液在室溫下攪拌1小時(shí)并過(guò)濾得到固體。該固體用水洗滌并風(fēng)干得到標(biāo)題產(chǎn)物的黃色固體，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例313-氯-5-硝基-1，2-苯并并噻唑-3的制備
將5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮(10.0g，0.0510mol)、三氯氧化磷(40.0ml，0.429mol)和三丁基胺(12.0ml，0.050mol)的混合物在103-115℃下加熱6小時(shí)，在室溫下攪拌過(guò)夜，并傾入冰水混合物中。所得到的混合物水溶液用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取液相繼用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并真空濃縮得到樹(shù)膠狀物，將該樹(shù)膠狀物用硅膠和二氯甲烷進(jìn)行柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的橙黃色固體，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例32α-氰基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙酸乙酯的制備 將乙醇鈉溶液(先前用乙醇和鈉(1.00g，0.0430mol)制備的)用冰-丙酮浴冷卻，分次用氰基乙酸乙酯(4.51g，0.0398mol)處理，在室溫下攪拌30分鐘，用3-氯-5-硝基-1，2-苯并異噻唑(4.27g，0.0199mol)處理，在室溫下攪拌過(guò)夜，冷卻至0℃，并分次用10％鹽酸(15.0ml)處理。所得到的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并過(guò)濾得到固體。將該固體用乙醇洗滌并風(fēng)干得到標(biāo)題產(chǎn)物的黃色固體，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例33
5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙酸乙酯的制備 將α-氰基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙酸乙酯(6.67g，0.0229mol)加到乙酰氯(67.0ml)的乙醇溶液中。該反應(yīng)混合物回流過(guò)夜，冷卻，并過(guò)濾出固體。所得到的濾液真空濃縮，得到棕色半固體。將該半固體在乙醚中的混合物攪拌2小時(shí)并過(guò)濾得到固體。該固體用乙醚洗滌并風(fēng)干，得到標(biāo)題產(chǎn)物的黃色結(jié)晶(1.04g，mp91-92℃)。
實(shí)施例345-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙腈的制備 將5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙酸乙酯(5.00g，17.2mmol)、水(1.00ml)和二甲亞砜(35.0ml)在107℃下攪拌24小時(shí)，在室溫下攪拌2天，并傾入冰水混合物中。所得到的混合物水溶液攪拌2小時(shí)并過(guò)濾，得到固體。該固體用水洗滌并風(fēng)干，得到標(biāo)題產(chǎn)物的黃褐色固體。
實(shí)施例35α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙腈的制備 將5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙腈(1.29g，5.89mol)的N，N-二甲基甲酰胺混合物冷卻至-9℃，用氫化鈉(1.00g 60％的油分散液)處理，在-3℃下攪拌20分鐘，用碘甲烷(5.00ml)處理，在室溫下攪拌1小時(shí)，并傾入冰上。所得到的混合物水溶液用10％鹽酸處理并用二氯甲烷提取。合并的有機(jī)提取液相繼用水、飽和碳酸氫鈉溶液和水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并真空濃縮得到固體。該固體用硅膠和二氯甲烷進(jìn)行柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的黃色固體，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例36α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙酸乙酯的制備 將α，α-二甲基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-乙腈(0.913g，3.69mmol)、水(0.450ml)、濃硫酸(4.55ml)和乙醇(9.10ml)的混合物回流1小時(shí)，冷卻并傾入冰上。所得到的混合物水溶液用飽和碳酸氫鈉溶液中和并用二氯甲烷提取。有機(jī)提取液用水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，并真空濃縮得到固體。該固體用硅膠和二氯甲烷進(jìn)行柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的淡黃色結(jié)晶。
實(shí)施例375-氨基-3-氯-1，2-苯并異噻唑的制備 將3-氯-5-硝基-1，2-苯并異噻唑(2.00g)的甲苯溶液用鐵粉(8，40g，325目)和濃鹽酸(8滴)處理，加熱回流，分次用水(8.00ml)處理，回流35分鐘，冷卻至室溫，并通過(guò)硅藻土過(guò)濾。所得到的濾液真空濃縮得到殘?jiān)Ｔ摎堅(jiān)霉枘z和乙酸乙酯/己烷溶液(1∶1)進(jìn)行閃式柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物。
實(shí)施例38[(5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3-基)-氧]乙腈的制備 將5-硝基-1，2-苯并異噻唑-3(2H)-酮(17.5g，89.2mmol)的N，N-二甲基甲酰胺混合物用碳酸鉀(18.5g，134mmol)處理，在室溫下攪拌30分鐘，用溴乙腈(16.0g，133mmol)處理，在室溫下攪拌過(guò)夜，并傾入冰上。所得到的混合物水溶液用鹽酸酸化至pH3并用乙酸乙酯提取。合并的有機(jī)提取液相繼用水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，并真空濃縮得到固體。該固體用硅膠和二氯甲烷進(jìn)行柱色譜層析，得到標(biāo)題產(chǎn)物的黃色固體(15.0g，mp123-124.5℃)。
通過(guò)使用基本上相同的方法，得到下列化合物 R40mp℃OCH3108-109OCH(CH3)2OCH2CH＝CH2OCH2C≡CH 115-117OCH2CO2CH3實(shí)施例393-氯-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 將5-硝基-1，2-苯并異噻唑(271g，1.50mol)在乙酸中的懸浮液加熱至80℃形成溶液。除掉加熱源，在70-80℃下，連續(xù)加入氯氣6小時(shí)直至混合物飽和。將該混合物冷卻至室溫并攪拌過(guò)夜。過(guò)濾得到標(biāo)題化合物的黃色結(jié)晶固體(237g，73.6％)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例402’-氯-2-甲基-2-羰乙氧基苯基·乙基酮的制備 將2-氯苯甲酰氯(52.2g，0.298mol)、2-溴異丁酸乙酯(58.2g，0.298mol)和乙醚的混合物分次加入鋅箔(19.5g，0.298mol)中，將所得到的混合物回流攪拌3小時(shí)并在室溫下攪拌過(guò)夜。混合物傾入冷的稀硫酸中并將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到黃色油狀物。該油狀物用硅膠和己烷∶乙酸乙酯進(jìn)行色譜層析，得到標(biāo)題化合物的無(wú)色油狀物(41.8g，55.1％)。
實(shí)施例412’-氯-5’-硝基-2-甲基-2-羰基乙氧基苯基·乙基酮的制備 在5℃下，向濃硫酸(15.0ml)中加入2’-氯-2-甲基-2-羰乙氧基苯基·乙基酮(4.00g，0.01570mol)，然后滴加濃硝酸(90％，0.740ml，0.0204mol)。攪拌5分鐘后，將該混合物傾入冰上并用乙酸乙酯提取。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物的黃色油狀物(3.90g，83.0％)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例421-苯并噻吩-2，3-二酮的制備 向噻吩(100g，0.907mol)的乙醚溶液中滴加草酰氯(175g，1.38mol)的乙醚溶液。該混合物回流攪拌2小時(shí)并真空濃縮。殘?jiān)芙庠诙燃淄橹胁⒗鋮s至0℃。分次加入氯化鋁(145g，1.09mol)使得溫度不超過(guò)25℃。所得到的混合物回流攪拌30分鐘，冷卻至室溫并在攪拌下傾入冰水上。有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉、水和鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾并真空濃縮，得到橙色固體，該固體在二氯甲烷∶己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物(102g，69.0％)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例431，2-苯并異噻唑-3-甲酰胺的制備 在5-10℃下，向氫氧化銨(1.78L)中加入1-苯并噻吩-2，3-二酮(87.0g，0.530mol)，然后加入過(guò)氧化氫(30％水溶液，178ml)。將所得到的混合物過(guò)濾得到黃色固體，干燥并通過(guò)NMR和IR光譜分析鑒定為標(biāo)題化合物(77.0g，81.7％)。
實(shí)施例443-氰基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 將1，2-苯并異噻唑-3-甲酰胺(12.0g，0.0647mol)在濃鹽酸中的溶液在0-5℃下滴加硝酸(90％，4.12ml)處理，這樣使得溫度不超過(guò)10℃，在5℃下攪拌1小時(shí)，并在劇烈攪拌下傾入冰水中。所得到的懸浮液過(guò)濾得到固體。將該固體干燥并從乙腈中重結(jié)晶，得到白色固體(10.0g)，用三氯氧化磷(60.0ml)處理。所得到的混合物在90-100℃下攪拌90分鐘，冷卻至室溫，在攪拌下緩慢地傾入冰水中，并過(guò)濾得到固體。該固體在二氯甲烷∶己烷中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的橙色固體(8.00g，87.9％，mp168-170℃)，通過(guò)NMR和IR光譜分析鑒定。
實(shí)施例452，4-二氟-5-硝基苯甲酰氯的制備 將草酰氯(94.0g，0.739mol)滴加到2，4-二氟-5-硝基苯甲酸(100.0g，0.492moL)、二氯甲烷和N，N-二甲基甲酰胺(0.600ml)的混合物中。所得到的混合物回流攪拌3.25小時(shí)，冷卻至室溫，并真空濃縮得到標(biāo)題化合物的棕色油狀物(111g，95.2％)。
實(shí)施例463-(6-甲氧基-間-甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備
將氫氧化銨(330ml)加到在冰浴上的2’，4’-二氟-2-甲氧基-5-甲基-5’-硝基二苯甲酮(60.0g，0.186mol)、硫(6.25g，0.195mol)和N，N-二甲基甲酰胺的懸浮液中。所得到的混合物溫?zé)嶂?5℃，用2小時(shí)的時(shí)間逐漸加熱至81℃，冷卻至室溫，并傾入水中。所得到的固體溶解在乙酸乙酯和N，N-二甲基甲酰胺中，并用水洗滌。有機(jī)層真空濃縮得到標(biāo)題化合物，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例473-(6-甲氧基-間-甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 將亞硝酸叔丁基酯(5.90g，0.0571mol)、氯化銅(6.20g，0.0457mol)和乙腈加熱至65-75℃，用3-(6-甲氧基-間-甲苯基)-6-氨基-5-硝基-1，2-苯并乙噻唑(12.0g，0.0381mol)處理10分鐘，在67-75℃下攪拌2小時(shí)，用亞硝酸叔丁基酯(1.50ml)和氯化銅(1.00g)處理，在67-75℃下攪拌40分鐘，冷卻至室溫，并用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用10％鹽酸洗滌并過(guò)濾。濾液用水洗滌并真空濃縮，得到標(biāo)題化合物的固體(10.6g，83.1％)，通過(guò)NMR和IR光譜分析鑒定。
實(shí)施例483-(6-甲氧基-間-甲苯基)-6-氟-5-硝基-1，2-苯并異噻唑的制備 將3-(6-甲氧基-間-甲苯基)-6-氯-5-硝基-1，2-苯并異噻唑(7.30g，0.0218mol)、氟化鉀(6.33g，0.109mol)、18-冠醚-6(2.31g，0.0872mol)和環(huán)丁砜的混合物在154℃下攪拌19小時(shí)，冷卻至室溫，并傾入冰水中。所得到的固體過(guò)濾并在硅膠上用二氯甲烷進(jìn)行色譜層析，得到固體，該固體在乙腈中重結(jié)晶，得到黃褐色粉末。該粉末在乙酸乙酯中重結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物的黃褐色固體(2.09g，29.9％)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
實(shí)施例495-氨基-4-溴-6-氟-3-甲基-1，2-苯并異噻唑的制備
向5-氨基-6-氯-3-甲基-1，2-苯并異噻唑(0.600g，0.00329mol)的1，2-二氯乙烷溶液中加入N-溴琥珀酰亞胺(0.586g，0.00329mol)，然后加入1，1’-偶氮雙(環(huán)己烷甲腈)(0.0200g)。該混合物在70℃下攪拌2小時(shí)，再加入附加的N-溴琥珀酰亞胺(0.240g，0.00135mol)，該混合物在70℃下攪拌40分鐘。然后該混合物冷卻至室溫，過(guò)濾并真空濃縮得到殘?jiān)?。該殘?jiān)诠枘z上色譜層析，得到標(biāo)題化合物(0.870g，100％)，通過(guò)NMR光譜分析鑒定。
權(quán)利要求
1.一種制備具有式I結(jié)構(gòu)的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法 其中n是整數(shù)1、2、3、4、5或6；z是氫或C1-C6烷基；并且Q是C1-C6烷基或未取代的或取代的苯基、芐基、雜芳基或亞甲基雜芳基，該方法包括(a)、將具有式II結(jié)構(gòu)的2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物 其中Z1和Z2是彼此獨(dú)立的C1-C8烷基或者Z1和Z2可以與它們所連接的原子一起形成4-至7-元環(huán)，其中Z1Z2表示-(CH2)O(CH2)2-或(CH2)m-，其中m是整數(shù)3、4、5或6；并且n如上所述，在酸或堿存在下與具有式III結(jié)構(gòu)的胺化合物反應(yīng)QNH2(III)其中Q如上所述，形成具有式I結(jié)構(gòu)的6-(全氟烷基)尿嘧啶化合物，其中Z是氫；和(b)、可有可無(wú)地烷基化式I化合物，其中Z是氫，形成式I化合物，其中Z是C1-C6烷基。
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(a)反應(yīng)在酸存在下進(jìn)行。
3.權(quán)利要求2的方法，其中所述酸選自C1-C6鏈烷酸、鹽酸、硫酸和磷酸。
4.權(quán)利要求2的方法，其中所述酸選自乙酸和丙酸。
5.權(quán)利要求1的方法，其中所述堿選自三(C1-C6烷基)胺、雜環(huán)叔胺和堿金屬的C1-C6醇化物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述堿選自1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯和1，5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯。
7.權(quán)利要求1的方法，其中2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物與胺化合物在溶劑存在下反應(yīng)。
8.權(quán)利要求7的方法，其中所述溶劑選自羧酸酰胺，二烷基亞砜，芳烴，鹵代芳烴，脂族烴，鹵代脂族烴，鏈烷酸，酮，醚，腈和水及其混合物。
9.權(quán)利要求1的方法，其中2-(N，N-二取代)氨基-4-(全氟烷基)-1，3-噁嗪-6-酮化合物與胺化合物在大約20-150℃下反應(yīng)。
10.權(quán)利要求1的方法，其中步驟(b)包括將其中Z為氫的式I化合物與具有式IV結(jié)構(gòu)的烷基鹵或具有式V結(jié)構(gòu)的二烷基硫酸酯在堿存在下反應(yīng)XZ或 (IV)其中X是氯、溴或碘，并且Z是C1-C6烷基。
11.權(quán)利要求1的方法，其中n是1；Z是氫或C1-C4烷基；Q是 G是CH2或連接鍵；G1是CX5或N；G2是CX4或N；X1是氫、鹵素或未取代的或由一個(gè)橋氧取代的C1-C6烷基，X2是氫、鹵素、NRR1、CO2R2、C(O)R3、OR4、SO2R5、SO2NR6R7、C(R8)(OR9)2、C(R10)＝NOR11、C(R12)＝C(R13)-C(OR14)＝NOR15、CH2O-NCO2R16、未取代的或由1個(gè)C1-C6烷氧基或者1個(gè)或2個(gè)C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊環(huán)、未取代的或由1個(gè)C1-C6烷氧基或者一個(gè)或2個(gè)C1-C4烷基取代的1，3-dioxolinone、未取代的或由1個(gè)CO2R2基和1個(gè)鹵原子取代C1-C4烷基，和X3是氫、鹵素、C1-C4鹵代烷基、CO2R17、氰基、C1-C4鹵代烷氧基、OR18或C1-C4烷基，或者當(dāng)X1和X2與它們所連接的原子連接在一起時(shí)，它們可形成5-或6-元環(huán)，其中X1X2或X2X1代表-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝C(R27)-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，或者當(dāng)X2和X3與它們所連接的原子連接在一起時(shí)，它們可形成5-或6-元環(huán)，其中X2X3或X3X2代表-NC(R34)＝NC(S)-、-N(R35)N＝C(R36)-、-N(R37)C(R38)＝N-、-N(R38)C(O)CH2O-、-N(R39)C(O)CH＝CH-、-S-N＝C(R40)-、-O-N＝C(R41)-、-N＝N-N(R42)-、-C(R43)(R44)C(O)N(R45)-或-N(R46)C(O)C(R47)(R48)-；X4是氫、鹵素或OR19；X5是氫或鹵素；R、R56、R64、R69、R70、R77和R91彼此獨(dú)立地為氫、SO2R49、C1-C4烷基、C3-C7環(huán)烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、苯基或芐基；R1是氫、SO2R50、C(O)R51、氨基或未取代的或由CO2R52或C(O)R53取代的C1-C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88彼此獨(dú)立地為氫、C1-C8鹵代烷基、C3-C8鏈烯基、C3-C6鏈炔基、苯基、芐基、糠基、吡啶基、噻吩基、未取代的或由CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C8烷基，或堿金屬、堿土金屬、銨或有機(jī)銨陽(yáng)離子；R3、R66、R67、R81、R85和R89彼此獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、NR56R57、苯基或芐基；R4、R18、R19和R65彼此獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、C1-C4鹵代烷基、C(O)R58、C(S)R59或芐基；R5和R72彼此獨(dú)立地為C1-C6烷基、C1-C6鹵代烷基、NR60R61、咪唑或吲唑；R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46、R63和R80彼此獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；R7為氫、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、芐基或未取代的或由氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8和R27彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R9和R90彼此獨(dú)立地為C1-C6烷基；R10為氫、C1-C6烷基、苯基或芐基；R13、R24和R36彼此獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基或鹵素；R23為氫或NR63R64；R34為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R37為氫、C1-C4烷基或C2-C8烷氧基烷基；R38和R39彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基或C3-C6鏈炔基；R40、R41和R42彼此獨(dú)立地為氫、鹵素、氰基、OR65、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、未取代的或任何組合的下列基團(tuán)取代的C1-C8烷基、C3-C7環(huán)烷基、C2-C8鏈烯基或C2-C8鏈炔基，其中所述基團(tuán)包括1-6個(gè)鹵原子、1-3個(gè)C1-C10烷氧基、1或2個(gè)C1-C6鹵代烷氧基、1或2個(gè)NR70R71基、1或2個(gè)S(O)qR72基、1或2個(gè)氰基、1或2個(gè)C3-C7環(huán)烷基、一個(gè)OSO2R73基、1或2個(gè)C(O)R74基、1或2個(gè)CO2R75基、1或2個(gè)C(O)SR76基、1或2個(gè)C(O)NR77R78基、1-3個(gè)OR79基、1或2個(gè)P(O)(OR80)2基、一個(gè)未取代的或由1-3個(gè)C1-C4烷基取代的1，3-二氧戊烷或一個(gè)未取代的或由1-3個(gè)C1-C4烷基取代的1，3-二噁烷，或者未取代的或由任何組合的下列基團(tuán)取代的苯基或芐基，所述基團(tuán)包括1-3個(gè)鹵原子、1-3個(gè)C1-C6烷基、1-3個(gè)C1-C6烷氧基、1個(gè)C3-C7環(huán)烷基、1個(gè)C1-C4鹵代烷基、1個(gè)C1-C4烷基硫基，1個(gè)氰基、1個(gè)硝基、1個(gè)C(O)R81基、1個(gè)CO2R82基、1個(gè)OR83基、1個(gè)SR84基、1個(gè)C1-C6烷氧基甲基、1個(gè)羥甲基、1個(gè)C3-C8鏈烯基氧基甲基或1個(gè)C1-C8鹵代烷氧基甲基；R43、R44和R47和R48彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基或C3-C7環(huán)烷基，或者R43和R44或R47和R48可以與它們所連接的原子一起形成C3-C7環(huán)烷基；R49、R50和R86彼此獨(dú)立地為C1-C4烷基、NR93R94、C1-C4鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基或芐基；R51、R52、R53、R54、R55、R57、R58、R59、R60、R61、R62、R71、R73、R74、R78、R87和R92彼此獨(dú)立地為氫、C1-C6烷基、C3-C7環(huán)烷基、C1-C6鹵代烷基、C3-C6鏈烯基、C3-C6鏈炔基、苯基或芐基；R79、R83和R84彼此獨(dú)立地為氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C6鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C5-C8環(huán)烯基、C2-C6鏈炔基、苯基、芐基或未取代的或由1個(gè)羥基、芐氧基、OC(O)R87、C1-C6烷氧基、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、C(O)NR91R92或氰基取代的C1-C10烷基；R93和R94彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4鹵代烷基、C2-C6鏈烯基、C3-C8環(huán)烷基、未取代的或由1或2個(gè)C1-C4烷氧基或1個(gè)氰基烷基取代的C1-C8烷基，或者未取代的或由任何組合的下列基團(tuán)取代的芐基或苯基，所述基團(tuán)包括1-3個(gè)鹵原子、1-3個(gè)C1-C4烷基、1-3個(gè)C1-C4鹵代烷基、1-3個(gè)C1-C4烷氧基、1-3個(gè)C1-C4鹵代烷氧基、1個(gè)氰基或1個(gè)硝基，并且當(dāng)R93和R94與它們所連接的原子連接在一起時(shí)，它們形成5-至12-元單環(huán)或稠合的二環(huán)、雜環(huán)，它們可以是未取代的或由一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自鹵素、氰基、硝基、氨基、羥基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵代烷氧基和C1-C4鹵代烷基磺酰基取代的；p和q彼此獨(dú)立地為0、1或2；并且Z1和Z2彼此獨(dú)立地為C1-C6烷基。
12.權(quán)利要求11的方法，其中Z是氫或甲基；X1是氫、氟或未取代的或由一個(gè)橋氧取代的C1-C3烷基；或者當(dāng)X1和X2與它們所連接的原子連接在一起時(shí)，它們可形成5-或6-元環(huán)，其中X1X2或X2X1代表-OC(R20)(R21)O-、-CH2S(O)pN(R22)-、-SC(R23)＝N-、-CH＝CH-CH(R11)O-、-OC(O)N-、-SC(R24)＝N-、-ON(R25)C(O)-、-OC(CO2R26)＝CH-、-NC(R28)＝C(SR29)-、-CH＝C(CO2R30)O-、-CH2CH(R31)O-或-OC(R32)(R33)C(O)-，R、R64、R69和R77彼此獨(dú)立地為氫、SO2R49或C1-C4烷基；R2、R16、R17、R26、R30、R68、R75、R76、R82和R88彼此獨(dú)立地為氫、C3-C6鏈烯基或未取代的或由CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R3、R66、R67、R85和R89彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或NR56R57；R4、R18和R19彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C(O)R58、C3-C4鏈烯基或C3-C4鏈炔基；R56為SO2R49；R57為氫或C1-C4烷基；R5和R72彼此獨(dú)立地為NR60R61或吲唑；R6、R11、R12、R14、R15、R20、R21、R22、R25、R28、R29、R31、R32、R33、R35、R45、R46和R80彼此獨(dú)立地為氫或甲基；R7為未取代的或由氰基或C(O)R62取代的C1-C4烷基；R8為氫或C1-C4烷氧基；R9和R90彼此獨(dú)立地為C1-C4烷基；R10為氫或C1-C3烷基；R13、R24和R36彼此獨(dú)立地為氫或氯；R23為NR63R64；R34為C1-C3鹵代烷基；R37為C2-C4烷氧基烷基；R38和R39彼此獨(dú)立地為C1-C3鹵代烷基、C1-C3烷基或炔丙基；R40、R41和R42彼此獨(dú)立地為氫、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、C(＝NOR69)、未取代的或由任何組合的下列基團(tuán)取代的C1-C3烷基，所述基團(tuán)包括1或2個(gè)鹵原子、1或2個(gè)C1-C3烷氧基、1或2個(gè)C1-C3鹵代烷氧基、一個(gè)SO2R72基、1或2氰基、1個(gè)C3-C5環(huán)烷基、1個(gè)OSO2R73基、1個(gè)C(O)R74基、1個(gè)CO2R75基、1個(gè)C(O)SR76基、1個(gè)C(O)NR77R78基、1-2個(gè)OR79基、1個(gè)P(O)(OR80)2基、一個(gè)1，3-二氧戊烷基或一個(gè)1，3-二噁烷基，或未取代的或由任何組合的下列基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)包括1個(gè)鹵原子、1或2個(gè)甲基、1個(gè)甲氧基、1鹵代甲基或1個(gè)OR83基；R43、R44和R47和R48彼此獨(dú)立地為氫或甲基，或者R43和R44或R47和R48可以與它們所連接的原子一起形成環(huán)丙基；R49、R50和R86彼此獨(dú)立地為C1-C4烷基或NR93R94；R51、R52、R53、R54、R55、R58、R60、R61、R62、R73、R74、R78和R87彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R79和R83彼此獨(dú)立地為氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C4鹵代烷基、C3-C4鏈烯基或未取代的或由1個(gè)OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2或氰基取代的C1-C3烷基；R93和R94彼此獨(dú)立地為氫或C1-C8烷基；P為0、1或2；并且Z1和Z2是相同的并且代表甲基或乙基。
13.權(quán)利要求1制備具有式VI結(jié)構(gòu)6-(三氟甲基)尿嘧啶的方法 其中Z是氫或甲基；X5是氫或鹵素；R40為氫、C(O)R66、C(S)R67、CO2R68、未取代的或由任何組合的下列基團(tuán)取代的C1-C3烷基，所述基團(tuán)包括1或2個(gè)鹵原子、1或2個(gè)C1-C3烷氧基、1或2個(gè)C1-C3鹵代烷氧基、1個(gè)S(O)2R72基、1或2個(gè)氰基、1個(gè)C3-C5環(huán)烷基、一個(gè)OSO2R73基、1或2個(gè)OR79基、1個(gè)P(O)(OR80)2基、1個(gè)1，3-二氧戊烷基或1個(gè)1，3-二噁烷基，或者未取代的或由任何組合的下列基團(tuán)取代的苯基，所述基團(tuán)包括1個(gè)鹵原子、1或2個(gè)甲基、1個(gè)甲氧基、1個(gè)鹵代甲基或1個(gè)OR83基；R66、R67、R85和R89彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或NR56R57；R56是SO2R49；R57是氫或C1-C4烷基；R49和R86彼此獨(dú)立地為C1-C4烷基或NR93R94；R93和R94彼此獨(dú)立地為氫或C1-C8烷基；R68和R88彼此獨(dú)立地為氫、C3-C6鏈烯基或未取代的或由CO2R54、嗎啉或C(O)R55取代的C1-C4烷基；R54、R55、R60、R61、R73和R87彼此獨(dú)立地為氫、C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R72為NR60R61或吲唑；R79和R83彼此獨(dú)立地為氫、C(O)R85、SO2R86、C1-C4鹵代烷基、C3-C4鏈烯基或由1個(gè)OC(O)R87、CO2R88、C(O)R89、C(OR90)2、或氰基取代的C1-C3烷基；R80為氫或甲基；并且R90為C1-C4烷基。
全文摘要
一種改善的、從具有式(II)結(jié)構(gòu)的2－(N,N－二取代的)氨基－4－(全氟烷基)－1,3－噁嗪－6－酮開(kāi)始制備具有式(I)結(jié)構(gòu)的6－(全氟烷基)尿嘧啶化合物的方法。
文檔編號(hào)C07D239/54GK1342159SQ00803819
公開(kāi)日2002年3月27日 申請(qǐng)日期2000年2月14日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月16日
發(fā)明者R·A·拉姆普拉, V·卡米斯瓦蘭, P·J·韋伯羅 申請(qǐng)人:巴斯福股份公司