專利名稱：β－丙氨酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)的β-丙氨酸衍生物， 其中Q1，Q2，Q3或Q4各自相互獨立為CH或N，R1為H，A，Ar，Hal，OH，OA，CF3或OCF3，R2為H或A，R3為 或 R4和R5各自相互獨立為H，A，Hal，OH，OA，CF3，OCF3，CN，NH2，NHA，NA2或NH-C(O)A，R6為H，A，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-O-C(O)A或-(CH2)m-Ar，A為含有1到6個碳原子的烷基，Ar為未取代的或一、二或三取代的芳基，Hal為F，Cl，Br或I，n為2，3，4，5或6，m為1，2，3或4及其生理學(xué)可接受鹽和溶劑化物。
部分類似的化合物在WO97/26250或WO97/24124中是已知的。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)具有價值性能的新化合物，尤其是用于制備藥物的新化合物。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，式I化合物及鹽在具有良好耐受性的同時有很有價值的藥理性質(zhì)。首先它們有整合素抑制劑作用，其中特別是它們抑制αvβ3-或αvβ5-整合素受體與配體的相互作用，例如玻連蛋白在αvβ3-整合素受體上的結(jié)合。整合素是與膜結(jié)合的由α-亞單元和小的β-亞單元組成的雜二聚糖蛋白。結(jié)合配體相對的親和性和特異性是通過各種α-亞單元和β-亞單元的組合確定的。本發(fā)明化合物對整合素αvβ1，αvβ3，αvβ5，αIIbβ3及αvβ6和αvβ8，優(yōu)選對αvβ3和αvβ5特別有效。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了特別高效選擇性的整合素αvβ3抑制劑。該αvβ3整合素在很多細(xì)胞，例如內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌，例如主動脈平滑肌細(xì)胞、骨基質(zhì)分解細(xì)胞(破骨細(xì)胞)或腫瘤細(xì)胞上表達。
本發(fā)明化合物的作用可用，例如J.W.Smith et al.，生物化學(xué)雜志(J.Biol.Chem.)1990，265，12267-12271中描述的方法證明。P.C.Brooks，R.A.Clark和D.A.Cheresh在科學(xué)(Science)1994，264，569-571中描述了血管生成的形成對血管整合素與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的相互作用的依賴性。
P.C.Brooks，A.M.Montgomery，M.Rosenfeld，R.A.Reisfeld，T.Hu，G.Klier和D.A.Cheresh在細(xì)胞(Cell)1994，79.1157-1164中描述了通過環(huán)肽抑制這種相互作用的可能性及因此血管生成的血管細(xì)胞開始凋亡(程序化細(xì)胞死亡)。其中描述了例如αvβ3-拮抗劑或αvβ3的抗體，它們通過引入凋亡使腫瘤縮小。
本發(fā)明化合物對活細(xì)胞在相應(yīng)基質(zhì)蛋白上粘附的抑制及相應(yīng)地腫瘤細(xì)胞在基質(zhì)蛋白上粘附的抑制的實驗證據(jù)也可由類似于F.Mitjans等，J.Cell Science1995，108，2825-2838的方法的細(xì)胞粘附試驗提供。
式I化合物能抑制金屬蛋白酶與整合素的結(jié)合并且如此抑制使細(xì)胞能夠利用蛋白酶的酶活性。在MMP-2(基質(zhì)金屬蛋白酶-2)結(jié)合于玻連蛋白-受體αvβ3可通過環(huán)-RGD-肽抑制中可以發(fā)現(xiàn)這樣的例子，如P.C.Brooks等，Cell1996，85，683-693中所描述。
阻斷整合素受體和配體，如纖維蛋白原與纖維蛋白原受體(糖蛋白IIb/IIIa)相互作用的式I化合物作為拮抗劑阻止腫瘤細(xì)胞通過轉(zhuǎn)移的擴散，并因此在進行腫瘤外科切除和攻擊手術(shù)中用作抗轉(zhuǎn)移活性物質(zhì)。這將通過下列觀察證明局部腫瘤的腫瘤細(xì)胞擴散到血管系統(tǒng)是通過腫瘤細(xì)胞與血小板的相互作用形成小顆粒凝聚物(小血栓)產(chǎn)生的。腫瘤細(xì)胞被保護于小顆粒凝聚物中并且不被免疫系統(tǒng)的細(xì)胞識別。小顆粒凝聚物可以附著在管壁，因此腫瘤細(xì)胞容易進一步侵入該組織中。由于配體結(jié)合到活化的血小板相應(yīng)的整合素受體上，例如αvβ3或αIIbβ3受體上促進小血栓的形成，所以相應(yīng)的拮抗劑被認(rèn)為是有效的轉(zhuǎn)移抑制劑。
式I化合物可在人類-和獸醫(yī)學(xué)中用作藥物活性物質(zhì)，特別是預(yù)防和/或治療循環(huán)疾病、血栓癥、心肌梗塞、動脈硬化、中風(fēng)、心絞痛、腫瘤疾病，如腫瘤生長或腫瘤轉(zhuǎn)移、骨軟化疾病，如骨疏松、病理的血管原性疾病，如炎癥、眼科疾病，如糖尿病性視網(wǎng)膜病、黃斑變性、近視、眼組織胞漿菌病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、虹膜紅變性青光眼、潰瘍性結(jié)腸炎、局限性回腸炎、動脈粥樣硬化、牛皮癬、血管成形術(shù)后的再狹窄、多發(fā)性硬化、病毒感染、細(xì)菌感染、真菌感染、急性腎衰竭及傷口愈合中促進愈合過程。
式I化合物可用作抗微生物的有效物質(zhì)用于使用生物材料、移植體、導(dǎo)管或心臟起博器的手術(shù)中。
此外，這些化合物有抗菌作用。其抗微生物活性可通過P.Valentin-Weigund等，感染與免疫(Infection and Immunity)，1988，2851-2855中描述的方法證明。
選出的式I化合物是特別的選擇性αvβ3-和αvβ6-整合素受體抑制劑。
選出的式I化合物是特別的選擇性αvβ5-和αvβ6-整合素受體抑制劑。
選出的式I化合物是特別的選擇性αvβ3和-αvβ5-和αvβ6-整合素受體抑制劑。
化合物對αvβ5-整合素受體的作用以及因此作為抑制劑的活性可按照J(rèn).W.Smith等，J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法證明。
化合物對αvβ6-整合素受體的作用以及因此作為抑制劑的活性可按照J(rèn).W.Smith等，J.Biol.Chem.1990，265，12267-12271中描述的方法證明。
這些選出的化合物特別適合于治療或?qū)Ω妒苷纤卅羦β3-和/或αvβ5-和αvβ6影響病理過程。血管原性病理例如為皮膚病，如牛皮癬、大皰性天皰瘡、皮炎和紅斑以及肺纖維化、囊性纖維化、子宮內(nèi)膜異位、肝硬化或牙周炎，并可通過αvβ3和/或αvβ5抑制劑影響，其中特別是可通過αvβ6-抑制劑影響的癌癥及上述皮膚病和肺纖維化，還有上皮細(xì)胞病變。(文獻Healy D.L.Et al.，Hum.Reprod.Update1998，4(5)，736-40Creamer D.等，Br.J.Dermatol.1997，137，851-5；Norrby K.，APMIS.1997，105，417-37；Creamer D.等，Br.J.Dermatol.1997，136，859-65；Polverini P.J.Crit.Rev.Oral.Biol.Med.1995，6，230-47；BrownL.F.等，J.Invest.Dermatol.1995，104，744-9；Hoyt D.G.等，Am.J.Physiol.1997，273，L612-7；Pilewski J.M.等，出處同上1997，273，L256-63或Goldman M.等，Gene.Ther.1996，3，811-8)。
這些選出的化合物優(yōu)選用于癌癥治療。
在實體瘤生長中治療癌癥的解決方案一般集中在對付部分區(qū)域、分隔腔。其中，分隔腔是腫瘤本身的生長或長到腫瘤中的血管，該血管負(fù)責(zé)腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)。只要一限制腫瘤的營養(yǎng)供應(yīng)，轉(zhuǎn)錄活化劑就大多經(jīng)過組織缺氧或低血糖促進劑引發(fā)多肽生長因子的產(chǎn)生和分泌。這將活化血管支化。為了血管內(nèi)皮細(xì)胞能分裂，抗凋亡信號是必需的，這種信號是整合素家族的細(xì)胞表面受體釋放的。特別是整合素受體αvβ3和αvβ5負(fù)責(zé)這一信號釋放(文獻P.C.Brooks，Eur.J.Cancer，1996，32A，2423-2429；P.C.Brooks等，Cell，1994，79，1157-1164)。
對整合素受體αvβ3和/或αvβ5，尤其是αvβ3的抑制引起活化的、向腫瘤內(nèi)生長的血管的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，同時靜止的正常管床保持完好。腫瘤失去營養(yǎng)供應(yīng)，基于此其生長停止。但在這一治療方案中腫瘤本身，即退化的癌細(xì)胞未受到損害，因此在終止治療后腫瘤又能生長。
腫瘤細(xì)胞表面的整合素受體顯著不同于在正常組織上表達的整合素受體。例如發(fā)現(xiàn)稀有整合素受體αvβ6在很多癌上高從頭表達，而αvβ3是進行性惡性黑素瘤的一個好的標(biāo)志。此外，在真正的腫瘤生長的機理和通過退化的細(xì)胞感染健康組織的機理中，αvβ6參與轉(zhuǎn)移是眾所周知。
腫瘤組織的血管發(fā)生和殺傷腫瘤組織本身同時作為作用點的聯(lián)合療法到目前只是描述了通過αvβ3-整合素抑制劑與細(xì)胞毒性物質(zhì)(化療)或通過照射(放療)的聯(lián)合應(yīng)用。
令人吃驚的發(fā)現(xiàn)應(yīng)用選擇性的αvβ3-整合素抑制劑和應(yīng)用選擇性的αvβ6-整合素抑制劑制備用于這種聯(lián)合治療的藥物是合適的。從中觀察到了協(xié)同作用。通過αvβ3-和αvβ6-整合素受體抑制作用的高選擇性使其它整合素，例如α5β1或αIIbβ3未被進一步抑制，這些整合素例如在正常組織中有重要和關(guān)鍵的功能。
此外發(fā)現(xiàn)應(yīng)用選擇性的αvβ5-整合素抑制劑和應(yīng)用選擇性的αvβ6-整合素抑制劑制備用于這種聯(lián)合治療的藥物以及聯(lián)合應(yīng)用選擇性αvβ3-、αvβ5和αvβ6-整合素抑制劑制備用于這種聯(lián)合治療的藥物同樣是合適的。在每種情況下都觀察到了協(xié)同作用。
式I化合物有至少一個手性中心并因此能出現(xiàn)多個立體異構(gòu)體形式。所有這些形式(例如D-和L-型)和其混合物(例如DL-型)都包含在該式中。
在按權(quán)利要求1的本發(fā)明化合物中也包含所謂的前藥衍生物，即用例如烷基-或?；?，糖或寡肽改變的式I化合物，這些化合物在有機體內(nèi)迅速分解為有效的本發(fā)明化合物。
此外，對式I化合物游離的氨基或游離的羥基取代基可用相應(yīng)的保護基保護。
式I化合物的溶劑化物理解為惰性溶劑分子由于與式I化合物分子相互的引力結(jié)合到式I化合物分子上。溶劑化物例如為單-或二水合物或與醇例如與甲醇或乙醇的加成化合物。
本發(fā)明對象是按權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽和溶劑化物以及制備式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征在于(a)式II的化合物 其中Q1，Q2，Q3，Q4，R1和n具有權(quán)利要求1中給出的含義與式III化合物反應(yīng) 其中R2，R3，R4，R5和R6具有權(quán)利要求1中給出的含義并且任選地將基團R6≠H轉(zhuǎn)化成基團R6＝H或者(b)式IV化合物 其中Q1，Q2，Q3，Q4，R1，R2和n具有權(quán)利要求1中給出的含義與式V化合物反應(yīng) 其中R3，R4，R5和R6具有權(quán)利要求1中給出的含義并且任選地將基團R6≠H轉(zhuǎn)化成基團R6＝H或者(c)通過
i)將羥基烷基化，ii)將酯基水解為羧基iii)將羧基酯化iv)將氨基烷基化或者v)將氨基?；瑢⑹絀化合物中一個或多個基團R1，R2，R3，R4和/或R5轉(zhuǎn)化成一個或多個基團R1，R2，R3，R4和/或R5，和/或?qū)⑹絀的堿性或酸性化合物通過用酸或堿處理轉(zhuǎn)化成其鹽或溶劑化物。
在上述式中A為烷基，該烷基是直鏈的或支鏈的并含有1到6，優(yōu)選含有1，2，3，4，5或6個C-原子。A優(yōu)選代表甲基，此外代表乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，此外還代表戊基、1-，2-或3-甲基丁基、1，1-，1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-，2-，3-或4-甲基戊基、1，1-，1，2-，1，3-，2，2-，2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基。
特別優(yōu)選A代表甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基或叔丁基。
Ar代表未取代的或被A、CF3、OH、OA、OCF3、CN、NO2或鹵素一，二，或三取代的芳基，其中芳基為苯基、萘基、蒽基或聯(lián)苯基。Ar優(yōu)選為未取代的或被A、CF3、OH、OA、OCF3、CN、NO2或鹵素一，二，或三取代的苯基或萘基。
Ar優(yōu)選代表苯基、鄰-，間-或?qū)?甲基苯基、鄰-，間-或?qū)?乙基苯基、鄰-，間-或?qū)?丙基苯基、鄰-，間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-，間-或?qū)?叔丁基苯基、鄰-，間-或?qū)?羥基苯基、鄰-，間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-，間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-，間-或?qū)?三氟甲基苯基、鄰-，間-或?qū)?氟苯基、鄰-，間-或?qū)?氯苯基、鄰-，間-或?qū)?溴苯基，其它優(yōu)選的是2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二羥基苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氟苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二氯苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二溴苯基、2，3-，2，4-，2，5-，2，6-，3，4-或3，5-二甲氧基苯基或3-氯-4-氟苯基、4-氟-2-羥基苯基、萘-1-基、萘-2-基或2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-甲基萘-1-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-乙基萘-1-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-氯萘-1-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-氟萘-1-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-溴萘-1-基、2-，3-，4-，5-，6-，7-或8-羥基萘-1-基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-甲基萘-2-基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-乙基萘-2-基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-氯萘-2-基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-氟萘-2-基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-溴萘-2-基、1-，3-，4-，5-，6-，7-或8-羥基萘-2-基。
Ar十分特別優(yōu)選代表苯基、鄰-，間-或?qū)?氟苯基、間-或?qū)?氯苯基、對-甲基苯基、對-三氟甲基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-2-羥基苯基、萘-1-基或萘-2-基。
在-(CH2)m-Ar中Ar具有前面給出的優(yōu)選含義，其中m可為1或2。特別優(yōu)選的-(CH2)m-Ar為芐基。
在-(CH2)m-OH中m可以是1，2，3或4。優(yōu)選-(CH2)m-OH為羥基甲基、羥基乙基、羥基丙基或羥基丁基，十分特別優(yōu)選為羥基乙基。
在-(CH2)m-O-C(O)A中A具有前面給出的優(yōu)選含義，其中m可以是1或2。特別優(yōu)選的A為叔丁基并且m為1。
鹵素優(yōu)選為F，Cl或溴。n代表2，3，4，5或6，特別優(yōu)選為3，4或5。 優(yōu)選代表3-(三氟甲氧基)-或4-(三氟甲氧基)苯基。 優(yōu)選代表聯(lián)苯-4-基、4’-氟聯(lián)苯-4-基、4’-氟聯(lián)苯-3-基、3’-氟聯(lián)苯-4-基、2’-氟聯(lián)苯-4-基、4’-氯聯(lián)苯-4-基、3’-氯聯(lián)苯-4-基、4’-甲基聯(lián)苯-4-基、4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基、3’-氯-4’-氟聯(lián)苯-4-基、4’-氟-2-羥基聯(lián)苯-4-基、4’-氟-2’-羥基聯(lián)苯-4-基、4’-氟-2’-羥基聯(lián)苯-3-基、4-(萘-1-基)-苯基、4-(萘-2-基)-苯基或4-萘-1-基)-3-羥基苯基。 優(yōu)選代表2-，3-或4-硝基苯基、4-甲基-3-硝基苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-硝基-2-羥基苯基或3-溴-6-羥基-5-硝基苯基。
Q1，Q2，Q3或Q4各自相互獨立為CH或N。Q1優(yōu)選為CH或N，Q2優(yōu)選為CH，Q3優(yōu)選為CH以及Q4優(yōu)選為CH。十分特別優(yōu)選Q1，Q2，Q3和Q4為CH。
R1代表H、A、Ar、鹵素、OH、OA、CF3或OCF3，其中A，Ar或鹵素具有前面給出的優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。R1優(yōu)選代表H或A。取代基R1的優(yōu)選位置為4-或6-位，特別優(yōu)選為環(huán)體系的4-位。
R2代表H或A，優(yōu)選代表H。
R3代表 或 其中R4和R5各自獨立代表H、A、鹵素、OH、OA、CF3、OCF3、CN、NH2、NHA、NA2或NH-C(O)A并且Ar具有前述含義。
特別優(yōu)選R4為H、A、OH或鹵素。
特別優(yōu)選R5為H或OH。
特別優(yōu)選 中R4和R5為H。特別優(yōu)選
中R4為H或OH及Ar為未取代的或被鹵素、A或CF3一-或二取代的苯基或未取代的萘基。
特別優(yōu)選 中R4為H、A或鹵素以及R5為H或OH。
R3優(yōu)選為2-，3-或4-三氟甲氧基苯基、2-，3-或4-硝基苯基、聯(lián)苯-3-基、聯(lián)苯-4-基、3-甲基-，4-甲基-，5-甲基-或6-甲基-2-(三氟甲氧基)苯基、3-乙基-，4-乙基-，5-乙基-或6-乙基-2-(三氟甲氧基)苯基、2-甲基，4-甲基-，5-甲基-或6-甲基-3-(三氟甲氧基)苯基、2-乙基-，4-乙基-，5-乙基-或6-乙基-3-(三氟甲氧基)苯基、2-甲基，3-甲基-，5-甲基-或6-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基、2-乙基-，3-乙基-，5-乙基-或6-乙基-4-(三氟甲氧基)苯基、3-甲基，4-甲基-，5-甲基-或6-甲基-2-硝基苯基、3-乙基-，4-乙基-，5-乙基-或6-乙基-2-硝基苯基、2-甲基，4-甲基-，5-甲基-或6-甲基-3-硝基苯基、2-乙基-，4-乙基-，5-乙基-或6-乙基-3-硝基苯基、2-甲基，3-甲基-，5-甲基-或6-甲基-4-硝基苯基、2-乙基-，3-乙基-，5-乙基-或6-乙基-4-硝基苯基、3-氯，4-氯-，5-氯-或6-氯-2-硝基苯基、2-氯，4-氯-，5-氯-或6-氯-3-硝基苯基、2-氯，3-氯-，5-氯-或6-氯-4-硝基苯基、3-硝基-2-羥基苯基、3-溴-6-羥基-5-硝基苯基、4’-氟聯(lián)苯-4-基、4’-氟聯(lián)苯-3-基、3’-氟聯(lián)苯-4-基、2’-氟聯(lián)苯-4-基、4’-氯聯(lián)苯-4-基、3’-氯聯(lián)苯-4-基、4’-甲基聯(lián)苯-4-基、4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基、3’-氯-4’-氟聯(lián)苯-4-基、4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-4-基、4’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基、4’-氟-2’-羥基聯(lián)苯-3-基、4-(萘-1-基)-苯基、4-(萘-2-基)-苯基或4-(萘-1-基)-3-羥基苯基。
R3特別優(yōu)選為4-(三氟甲氧基)苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、2-硝基苯基、3-硝基苯基、4-硝基苯基、聯(lián)苯-4-基、4-甲基-3-硝基苯基、4-氟-2-羥基苯基或4-氯-3-硝基苯基、4’-氟聯(lián)苯-4-基、4’-氟聯(lián)苯-3-基、3’-氟聯(lián)苯-4-基、2’-氟聯(lián)苯-4-基、4’-氯聯(lián)苯-4-基、3’-氯聯(lián)苯-4-基、4’-甲基聯(lián)苯-4-基、4’-(三氟甲基)聯(lián)苯-4-基、3’-氯-4’-氟聯(lián)苯-4-基、4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-4-基、4’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基、4’-氟-2’-羥基聯(lián)苯-3-基、4-(萘-1-基)-苯基、4-(萘-2-基)-苯基或4-(萘-1-基)-3-羥基苯基或3-溴-6-羥基-5-硝基苯基。
R6代表H、A、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-C(O)A或-(CH2)m-Ar，其中A、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-C(O)A和-(CH2)m-Ar具有前述優(yōu)選或特別優(yōu)選的含義。
其中R6優(yōu)選為A、-(CH2)m-OH、-(CH2)m-O-C(O)A或-(CH2)m-Ar的式I化合物及其溶劑化物為所謂的前藥，即它們在體外試驗中是無活性的，因為它們將生物活性的羧基屏蔽了。但在體內(nèi)前藥被代謝轉(zhuǎn)化成生物活性形式。與含R6＝H的式I化合物相應(yīng)的游離酸及其鹽和溶劑化物是體外有活性的。
與此相應(yīng)，本發(fā)明的主題特別是那些式I化合物，其中至少所述基團之一具有上述的優(yōu)選含義。幾組優(yōu)選的化合物可通過下列部分結(jié)構(gòu)式Ia到Ik表明，這些結(jié)構(gòu)式相應(yīng)于式I并且其中未進一步說明的基團具有式I中給出的含義，然而其中Ia中R3是 Ib中R3是 Ic中R3是 Id中式I的Q1，Q2，Q3和Q4是CH。 Ie中式I的Q1為N并且Q2，Q3和Q4為CH。 If中R1為H或A并且R3為 或 Ig中R1為H或A并且R3為 或 并且Q1為N及Q2，Q3和Q4為CH。Ih中R1為H或A，Q1，Q2，Q3和Q4為CH并且R3為 或 Ii中R1為H或A并且R3為 或 Ik中R1為H或A并且R3為 或
特別優(yōu)選的式Ia化合物是3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸或3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
特別優(yōu)選的式Ib化合物是3-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，3-(2-硝基苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(2-硝基苯基)-丙酸，3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(2-硝基苯基)-丙酸，
3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲基酯，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸或3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
特別優(yōu)選的式Ic化合物是3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，
3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸或3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
特別優(yōu)選的式Id化合物是3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(2-硝基-苯基)-丙酸，3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(2-硝基-苯基)-丙酸，
3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲基酯，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，或3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
特別優(yōu)選的式Ie化合物是3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，
3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸或3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
特別優(yōu)選的式If化合物是3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸或3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，及其生理上可接受的鹽和溶劑化物。
按權(quán)利要求1的式I化合物還有制備這些化合物的原料一般可按本身已知的方法，如在文獻(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作，如Houben-Weyl，《有機化學(xué)方法》，Gerg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的方法，并且在對所提及的反應(yīng)已知和合適的反應(yīng)條件下制備。此外也可利用本身已知、在此未詳細(xì)提及的方法變體。
若需要，原料也可就地形成以使其不必從反應(yīng)混合物中分離，而立即繼續(xù)反應(yīng)生成權(quán)利要求1的式I化合物。
在原料分子中也可存在多個相同的或不同的保護的氨基和/或羥基。如果存在的保護基相互不同，在許多情況下可以選擇性的脫保護基(對此參看T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有機化學(xué)中的保護基》，第2版，Wiley，New York1991或P.J.Kocienski，《保護基》，第一版，GeorgThieme Verlag，Stuttgart-New-York，1994，H.Kunz，H.Waldmann《綜合有機合成》，Vol.6(Hrsg.B.M.Trost，I.Fle分鐘g，E.Winterfeldt)，Pergamon，Oxford，1991，S.631-701)。
術(shù)語“氨基保護基”一般是已知的并且涉及那些保護(阻止)氨基不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的合適的基團。典型的這類基團特別是未取代的或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于在所需的化學(xué)反應(yīng)(或反應(yīng)系列)之后要脫掉氨基保護基，所以其種類和大小一般不關(guān)鍵；但優(yōu)選這類保護基含有1-20，特別是1-8個C-原子。對術(shù)語“?；痹诒痉椒ㄖ凶髯顝V義的理解。它包含脂肪族、芳香脂肪族、脂環(huán)族、芳香族或雜環(huán)羧酸或磺酸派生出的?；约疤貏e是烷氧基羰基、烯基氧基羰基、芳基氧基羰基并且尤其是芳烷氧基羰基。這類酰基的例子為烷?；缫阴；⒈；⒍□；?；芳烷?；绫交阴；环减；绫郊柞；蚣妆锦；?；芳氧基烷?；绫窖趸阴；?；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯乙氧基-羰基、BOC、2-碘乙氧基羰基；烯基氧基羰基如烯丙基氧基羰基(Aloc)；芳烷基氧基羰基如CBZ(異名Z)、4-甲氧基芐基氧基羰基(MOZ)、4-硝基-芐基氧基羰基或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)；2-(苯基磺酰基)乙氧基羰基；三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)或芳基磺酰基如4-甲氧基-2，3，6-三甲基苯基-磺?；?Mtr)。優(yōu)選的氨基保護基是BOC、Fmoc和Aloc，此外是CBZ、芐基和乙?；?br> 術(shù)語“羥基保護基”同樣是眾所周知的并且涉及那些保護羥基不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的合適的基團。典型的這類基團是上述未取代的或取代的芳基、芳烷基、芳?；蝓；?，此外也有烷基、烷基、芳基或芳烷基甲硅烷基或O，O-或O，S-縮醛。羥基保護基的性質(zhì)和大小不關(guān)鍵，因為在所需的化學(xué)反應(yīng)(或反應(yīng)系列)之后又要脫掉羥基保護基；這些基團優(yōu)選含有1-20，特別是1-10個C-原子。羥基保護基的實例尤其是芳烷基如芐基、4-甲氧基芐基或2，4-二甲氧基芐基、芳?；绫郊柞；?qū)ο趸郊柞；?、酰基如乙?；蛐挛祯；?、對甲苯磺?；⑼榛缂谆蚴宥』?，也有烯丙基、烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷?TMS)，三異丙基甲硅烷基(TIPS)，叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)或三乙基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基乙基、芳烷基甲硅烷基如叔丁基二苯基甲硅烷基(TBDPS)、環(huán)縮醛如亞異丙基-，亞環(huán)戊基-，亞環(huán)己基-，亞芐基-，對甲氧基亞芐基-或鄰，對-二甲氧基亞芐基縮醛、非環(huán)縮醛如四氫吡喃基(Thp)，甲氧基甲基(MOM)，甲氧基乙氧基甲基(MEM)，芐基氧基甲基(BOM)或甲基硫基甲基(MTM)。特別優(yōu)選的羥基保護基為芐基、乙?；?、叔丁基或TBS。
對每一種使用的保護基而言從其官能團衍生物中將式I化合物游離出來在文獻中是已知的(例如T.W.Greene，P.G.M.Wuts，《有機化學(xué)中的保護基》，第2版，Wiley，New York1991或P.J.Kocienski《保護基》，第一版，Georg Thieme Verlag，Stuttgart-New-York，1994)。此外也可利用本身已知、在此未提及的方法變體。
基團BOC和O-叔丁基可例如優(yōu)選用TFA在二氯甲烷或用約3到5NHCl在二噁烷中在15-30℃下脫掉，基團Fmoc可用約5-到50％的二甲胺、二乙胺或哌啶在DMF中于15-30℃下脫掉?；鶊FAloc可在堿土金屬催化劑催化下在氯仿中在20-30℃下小心地脫去。優(yōu)選的催化劑是四(三苯基膦)鈀(0)。
式II到V的原料一般是已知的。如果這些原料是新的化合物，可用本身已知的方法制備。
式II化合物可通過例如相應(yīng)的2-氨基-雜環(huán)化合物，其中Q1，Q2，Q3或者Q4具有權(quán)利要求1中所給出的含義，與相應(yīng)的n-溴羧酸酯(Br-[CH2]n-COOSG1，其中SG1為如前述的羥基保護基)在堿的存在下偶聯(lián)并隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下去掉保護基得到。
式IV化合物可通過式II化合物與甘氨酸衍生物H2N-CH2-COOSG2，其中SG2是如前述的羥基保護基，在標(biāo)準(zhǔn)條件下類肽偶聯(lián)得到。
式V(β-氨基酸)化合物可類似于Skinner等，有機化學(xué)雜志(J.Org.Chen.)1960，25，1756進行制備。相應(yīng)的醛R3-CHO與丙二酸和乙酸銨在合適的溶劑，特別優(yōu)選的是醇如乙醇中反應(yīng)得到其中R6為H的式V的β-氨基酸。這一式V游離酸在標(biāo)準(zhǔn)條件下酯化得到其中R6為A或-(CH2)m-Ar的式V化合物。
為了制備式III化合物，將酸官能團被保護的式V的β-氨基酸，或通過相應(yīng)的保護基或者當(dāng)R6為A，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-O-C(O)A或-(CH2)m-Ar時，與甘氨酸衍生物SG3-NH-CH2-COOH偶聯(lián)。甘氨酸衍生物SG3-NH-CH2-COOH的基團SG3是如前述的氨基保護基，該保護基在隨后被脫掉。常規(guī)的肽合成方法例如在Houben-Weyl，1.c.，卷15/II，1974，1至806頁中所描述。
式I化合物可通過式II化合物與式III化合物反應(yīng)并隨后脫調(diào)保護基或?qū)6為A，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-O-C(O)A或-(CH2)m-Ar轉(zhuǎn)化成R6＝H得到。
同樣式I化合物可通過式IV化合物與式V化合物反應(yīng)并隨后脫調(diào)保護基或?qū)6為A，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-O-C(O)A或-(CH2)m-Ar轉(zhuǎn)化成R6＝H得到。
偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選在一種脫水劑存在下，例如碳化二亞胺如二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)或二異丙基碳化二亞胺(DIC)，此外，例如丙烷膦酸酐(參見應(yīng)用化學(xué)(Angew.Chem.)1980，92，129)、二苯基磷酰疊氮化物或2-乙氧基-N-乙氧基羰基-1，2-二氫喹啉，在惰性溶劑中，例如鹵代烴如二氯甲烷，醚如四氫呋喃或二噁烷，酰胺如DMF或二甲基乙酰胺，腈如乙腈，在二甲亞砜或在這些溶劑存在下，在-10-40℃，優(yōu)選0-30℃下成功進行。按所用的條件反應(yīng)時間為幾分鐘到幾天。
經(jīng)證明加入偶聯(lián)劑TBTU(O-(苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓-四氟硼酸鹽))或O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基-脲鎓-六氟磷酸鹽特別有利，因為在這一化合物的存在下只出現(xiàn)少量的外消旋化并且無細(xì)胞毒性副產(chǎn)物形成。
代替式II和/或式IV化合物也可應(yīng)用式II和/或式IV化合物的衍生物，優(yōu)選預(yù)活化的羧酸或羧酰鹵，對稱的或混合的酐或活性酯。在典型的?；磻?yīng)中這類用來活化羧基的基團是在文獻(例如在標(biāo)準(zhǔn)著作，如Houben-Weyl，有機化學(xué)方法，Gerg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中描述的基團?；钚怎ミm合于就地制備，例如通過加入HOBt(1-羥基苯并三唑)或N-羥基琥珀酰亞胺。
反應(yīng)一般在惰性溶劑中進行，在使用羧酰鹵的情況下在酸結(jié)合試劑，優(yōu)選在有機堿如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉存在下進行。
加入堿金屬或堿土金屬氫氧化物、碳酸鹽、碳酸氫鹽或堿金屬或堿土金屬，優(yōu)選是鉀、鈉、鈣或銫的其它的弱酸鹽是有利的。
式I的堿可用酸轉(zhuǎn)化成所屬的酸加成鹽，例如通過當(dāng)量的堿與酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)并隨后蒸發(fā)。能夠形成生理上可接受的鹽的酸對這一反應(yīng)是合適的。因此可用無機酸如硫酸、亞硫酸、連二硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸、氨基磺酸，此外有機酸，特別是脂肪族、脂環(huán)族、芳脂肪族、芳香族或雜環(huán)族的單-或多元碳酸，磺酸或硫酸例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲烷-或乙烷-磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯磺酸、金剛烷酸、對甲苯磺酸、乙醇酸、Embonsaeure、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕櫚酸、對氯苯氧基異丁酸、環(huán)己烷羧酸、葡萄糖-1-磷酸酯、萘-單-和二磺酸、或月桂基硫酸。與生理上不接受的酸形成的鹽如苦味酸鹽可用于式I化合物的分離和/或純化。另一方面可用堿(例如鈉或鉀的氫氧化物或碳酸鹽)將式I化合物轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的金屬-，尤其是堿金屬-或堿土金屬鹽-或轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的銨鹽。
按權(quán)利要求1的式I化合物及其生理上可接受鹽或溶劑化物作為藥物活性物質(zhì)也是本發(fā)明的主題。
此外，按權(quán)利要求1的式I化合物及其生理上可接受鹽或溶劑化物用作整合素抑制劑也是本發(fā)明的主題。
按權(quán)利要求1的式I化合物及其生理上可接受鹽或溶劑化物用于治療疾病也是本發(fā)明的目的。
此外，選自選擇性αvβ3-整合素抑制劑與選擇性αvβ6-整合素抑制劑聯(lián)合、選擇性αvβ5-整合素抑制劑與選擇性αvβ6-整合素抑制劑聯(lián)合或選擇性αvβ3-整合素抑制劑與選擇性αvβ5-整合素抑制劑聯(lián)合并與選擇性αvβ6-整合素抑制劑的聯(lián)合的選擇性整合素抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，用來制備治療受整合素αvβ3和/或αvβ5和αvβ6影響的病理過程的藥物是本發(fā)明的主題。
選自選擇性αvβ3-整合素抑制劑與選擇性αvβ6-整合素抑制劑聯(lián)合、選擇性αvβ5-整合素抑制劑與選擇性αvβ6-整合素抑制劑聯(lián)合或選擇性αvβ3-整合素抑制劑與選擇性αvβ5-整合素抑制劑聯(lián)合并與選擇性αvβ6-整合素抑制劑的聯(lián)合的選擇性整合素抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，用來制備治療癌癥的藥物是本發(fā)明的主題。在此，一方面通過抑制αvβ3-整合素受體和/或αvβ5-整合素受體阻止長到腫瘤中的血管的血管生成，另一方面通過抑制αvβ6-整合素受體阻止腫瘤生長。
選擇性αvβ3-整合素抑制劑和/或選擇性αvβ5-整合素抑制劑及選擇性αvβ6-整合素抑制劑的聯(lián)合應(yīng)用，用來制備治療與癌癥有關(guān)的疾病，如實體瘤轉(zhuǎn)移、血管纖維瘤轉(zhuǎn)移(Angiofibromatose)、晶狀體后的纖維組織形成、血管瘤或卡波濟肉瘤的藥物是本發(fā)明的主題。
下面列出選出的作為特別選擇性的αvβ3-和αvβ6-整合素受體抑制劑的式I化合物a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽或e)3-(聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽。
下面列出選出的作為特別選擇性的αvβ5-和αvβ6-整合素受體抑制劑的式I化合物a)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽或
b)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽。
下面列出選出的作為特別選擇性的αvβ3-、αvβ5-和αvβ6-整合素受體抑制劑的式I化合物a)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-甲基-3-硝基苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；b)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；c)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽或e)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸鹽酸鹽。
下列整合素抑制劑特別適合用于制備治療或?qū)Ω妒苷纤卅羦β3-和/或αvβ5-和αvβ6影響的病理過程，尤其用于前述的癌癥治療的藥物a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；e)3-(聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；f)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；g)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；h)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；i)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；j)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；k)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽或l)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鹽酸鹽。
此外本發(fā)明的主題是應(yīng)用選自a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；e)3-(聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；f)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；
g)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽；h)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；i)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；j)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；k)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽或l)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鹽酸鹽的選擇性整合素抑制劑制備治療受整合素αvβ3和/或αvβ5及αvβ6影響的病理過程的藥物。
本發(fā)明的主題是應(yīng)用選自a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；e)3-(聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；f)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；g)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；h)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；i)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽；j)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；k)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽或l)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鹽酸鹽的選擇性整合素抑制劑制備治療癌癥的藥物，在此，一方面通過抑制αvβ3-整合素受體和/或αvβ5-整合素受體阻止長到腫瘤中的血管的血管生成，另一方面通過抑制αvβ6-整合素受體阻止腫瘤生長。
本發(fā)明的主題是應(yīng)用選自a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽；c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽；d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；e)3-(聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；f)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；g)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；h)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；i)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽；j)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；k)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽或l)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸鹽酸鹽的選擇性αvβ3-整合素抑制劑和/或選擇性αvβ5-和選擇性αvβ6-整合素抑制劑制備治療與癌癥有關(guān)的疾病，如實體瘤轉(zhuǎn)移、血管纖維瘤轉(zhuǎn)移(Angiofibromatose)、晶狀體后的纖維組織形成、血管瘤或卡波濟肉瘤的藥物。
特別適合用于制備治療癌癥的藥物，在此，一方面通過抑制αvβ3-整合素受體阻止長到腫瘤中的血管的血管生成，另一方面通過抑制αvβ6-整合素受體阻止腫瘤生長，是β-丙氨酸衍生物a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽；c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽；d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；e)3-(聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽。
特別適合用于制備治療癌癥的藥物，在此，一方面通過抑制αvβ5-整合素受體阻止長到腫瘤中的血管的血管生成，另一方面通過抑制αvβ6-整合素受體阻止腫瘤生長，是β-丙氨酸衍生物a)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽或b)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽。
特別適合用于制備治療癌癥的藥物，在此，一方面通過抑制αvβ3-和αvβ5-整合素受體阻止長到腫瘤中的血管的血管生成，另一方面通過抑制αvβ6-整合素受體阻止腫瘤生長，是β-丙氨酸衍生物a)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；b)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；c)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽或e)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸鹽酸鹽。
除了本發(fā)明使用選擇性整合素受體抑制劑作為至少兩種整合素抑制劑的內(nèi)服聯(lián)合治療外，其它與傳統(tǒng)治療，如放療、腫瘤接種、免疫治療或化療的聯(lián)合也是可以考慮的。這種內(nèi)和外的聯(lián)合治療應(yīng)能進一步提高治療的有效性，尤其是降低毒性治療的劑量并因此降低與劑量有關(guān)的副作用。
此外本發(fā)明的主題是藥物制劑，該制劑中至少包含一種式I化合物和/或其生理可接受鹽或溶劑化物，其尤其是通過非化學(xué)方法制得的。在這種情況下式I化合物可與至少一種固體、流體和/或半流體的載體或助劑及任選的與一種或多種其它的活性物質(zhì)聯(lián)合制成合適的劑型。
這種制劑可作為藥物用于人類醫(yī)學(xué)或獸醫(yī)學(xué)。作為載體合適的適合于腸道(如口服)、非腸道或局部應(yīng)用并不與這些新化合物反應(yīng)的有機或無機物質(zhì)，是例如水、植物油、芐基醇、亞烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石、凡士林。用于口服的特別是片劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊劑、粉劑、粒劑、糖漿、汁劑或滴劑，用于直腸應(yīng)用的是栓劑，用于非腸道應(yīng)用是溶液、優(yōu)選油基或水基溶液，此外為懸浮液、乳液或植入物，用于局部應(yīng)用的是軟膏、潤膚膏或藥粉。這些新化合物也可經(jīng)冷凍干燥，所得冷干物例如用于制備注射劑。所述制劑可以是滅菌的和/或可包含助劑如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或濕潤劑、乳化劑、用于調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、調(diào)色劑、調(diào)味劑和/或多種其它活性物質(zhì)，例如一種或多種維生素。
噴霧劑可用于吸入法噴霧，噴霧劑包含的活性物質(zhì)或者溶解或者懸浮于推進氣體或推進氣體混合物(例如CO2或氟氯代烴)中。對此適合應(yīng)用微?；幕钚晕镔|(zhì)，在這種情況下可能存在一種或多種附加的生理可受的溶劑，如乙醇。吸入溶液可用常規(guī)吸入器給藥。
式I化合物或其生理可接受鹽或溶劑化物可用作整合素抑制劑治療疾病，特別是治療血栓形成、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化、腫瘤、骨質(zhì)疏松、炎癥和感染。
按權(quán)利要求1的式I化合物或其生理可接受鹽也可用于通過血管生成維持或傳播的病理過程，尤其是在腫瘤或類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中。
如前述的選擇的式I化合物和/或其溶劑化物可用于治療受整合素αvβ3和/或αvβ5及αvβ6影響的病理過程，特別是用于癌癥治療，在此，一方面通過抑制αvβ3-整合素受體和/或αvβ5-整合素受體阻止長到腫瘤中的血管的血管生成，另一方面通過抑制αvβ6-整合素受體阻止腫瘤生長。
對此一般情況下本發(fā)明化合物類似于在WO97/26250或WO97/24124中描述的化合物給藥，優(yōu)選劑量為每劑量單位0.05-500mg，特別是0.5-100mg。日劑量優(yōu)選為每kg體重0.01-2mg。但對每一個病人特別的劑量取決于各種因素，例如所用特定化合物的活性、病人的年齡、體重、總體健康狀況、性別、膳食、給藥時間點和給藥途徑、排泄速度、藥物的聯(lián)用和治療疾病的病情。非腸胃用藥是優(yōu)選的。
此外，式I化合物作為整合素配體可用于制備純制整合素的親和性色譜柱。
對此將該配體，即式I化合物經(jīng)錨聯(lián)作用，例如羧基共價連接到聚合物載體上。
本身在肽化學(xué)中已知的具有優(yōu)選親水性能的聚合物固定相，例如交聯(lián)的多糖如纖維素、瓊脂糖或Sephadex、丙烯酰胺、基于聚乙二醇的聚合物或Tentakelpolymere適合用作聚合物載體材料。
用于純化整合素的親和性色譜材料的制備在如氨基酸縮合的常用的和本身已知的條件下進行。
式I化合物含有一個或多個手性中心并因此可以外消旋或光學(xué)活性形式存在。所得外消旋物可按本身已知的方法機械地或化學(xué)地將其分成對映體。優(yōu)選通過外消旋混合物與一種光學(xué)活性分離劑反應(yīng)形成非對映異構(gòu)體。適合于用作分離劑的是例如光學(xué)活性酸，如D-和L-型的酒石酸、二乙?；剖帷⒍郊柞；剖帷⒈馓宜?、蘋果酸、乳酸或各種光學(xué)活性的樟腦磺酸如β-樟腦磺酸。借助于用光學(xué)活性的分離劑(例如二硝基苯甲酰基-苯基甘氨酸)填充的分離柱的對映體的分離也是有利的；作為洗脫劑合適的是例如己烷/異丙醇/乙腈的混合物，如體積比為82∶15∶3的混合物。
當(dāng)然通過用已是光學(xué)活性的原料按上述方法也可得到光學(xué)活性的式I化合物。
在上下文中所用溫度都是用℃給出。在后面的實施例中“常規(guī)處理”是指若需要，加入水，若需要，根據(jù)最終產(chǎn)物的組成將pH調(diào)到2～10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離，用硫酸鈉干燥有機相，蒸發(fā)溶劑并通過硅膠色譜、通過制備HPLC和/或通過結(jié)晶純化。純化后的化合物任選地進行冷凍干燥。
RT＝在下列體系中HPLC分離的保留時間(分鐘)柱Lichrosorb RP-18(5μm)250×4mm；Lichrosorb RP-18(15μm)250×50mm。
所用洗脫劑由含有0.1％TFA(三氟乙酸)的乙腈(B)和含有0.1％TFA的水(A)組成的梯度洗脫劑。梯度用乙腈的體積百分?jǐn)?shù)給出。優(yōu)選的梯度為5分鐘20％B和55分鐘于90％B。
在225nm檢測。
用*標(biāo)記的保留時間是用5分鐘5％B和40分鐘達80％B的梯度測量的。
通過制備HPLC純化的化合物是作為三氟乙酸鹽分離的。
質(zhì)譜(MS)用FAB(快原子轟擊)MS-FAB(M+H)+。
實施例1
(1)10.5g4-(三氟甲氧基)-苯甲醛、5.72g丙二酸、8.5g乙酸銨和40ml乙醇在回流下加熱8小時并在室溫下攪拌過夜，然后抽濾冷卻的反應(yīng)混合物，用乙醇和乙醚洗滌并在空氣中干燥得到3-氨基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-丙酸，熔點258-260°。
7.5g3-氨基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-丙酸用亞硫酰氯(1.2當(dāng)量)活化并與甲醇在回流溫度和標(biāo)準(zhǔn)條件下酯化，常規(guī)處理后得到3-氨基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-丙酸甲酯，F(xiàn)AB-MS(M+H)+263。
(2)將0.364g[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酸[通過4-(吡啶-2-基氨基)-丁酸與甘氨酸甲酯在HOBT/TBTU的存在下肽偶聯(lián)并隨后各在標(biāo)準(zhǔn)條件下進行甲酯的皂化得到]溶于30ml DMF中并加入0.3g3-氨基-3-(4-三氟甲氧基苯基)-丙酸甲酯并冷卻到30℃。加入0.321gTBTU和0.045g HOBT后用0.22ml N-甲基嗎啉(NMM)中和。在室溫下攪拌該混合物2天。蒸出溶劑后用乙酸乙酯處理殘余物，用NaHCO3和飽和的NaCl-溶液洗滌并繼續(xù)按常規(guī)處理得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯，F(xiàn)AB-MS(M+H)+497。
(3)將280mg3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯(粗品)溶于30ml二噁烷中并加入0.61ml NaOH(2mol/l)。在室溫下攪拌過夜后蒸出溶劑并按常規(guī)處理得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸。
如果用過量NaOH處理得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸的鈉鹽。
通過制備HPLC得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽。RT24.93分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+483。
實施例2(1)0.06mol2-硝基-苯甲醛、5.72g丙二酸、8.5g乙酸銨和40ml乙醇在回流下加熱8小時并在室溫下攪拌過夜，然后抽濾冷卻的反應(yīng)混合物，用乙醇和乙醚洗滌并在空氣中干燥得到3-氨基-3-(2-硝基苯基)-丙酸，熔點222°。
隨后的酯化通過用亞硫酰氯活化和與甲醇在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)生成3-氨基-3-(2-硝基苯基)-丙酸甲酯。
(2)類似與實施例1(2)3-氨基-3-(2-硝基苯基)-丙酸甲酯與BOC-保護的甘氨酸(BOC-Gly-OH)反應(yīng)。在標(biāo)準(zhǔn)條件下脫掉氨基保護基BOC后得到3-(2-氨基-乙?；被?-3-(2-硝基苯基)-丙酸甲酯的鹽酸鹽，F(xiàn)AB-MS(M+H)+317。
(3)將360mg3-(2-氨基-乙?；被?-3-(2-硝基苯基)-丙酸甲酯的鹽酸鹽溶于35ml DMF中并加入190mg4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酸。在冷卻到0℃后向反應(yīng)混合物中加入450mg TBTU和63mg HOBt。用0.15ml N-甲基嗎啉中和并在室溫下攪拌過夜。蒸出溶劑并用30ml乙酸乙酯處理殘余物并用半濃的碳酸氫鈉溶液和飽和的食鹽溶液洗滌，此后按常規(guī)處理得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯。
(4)將280mg3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯(粗品)溶于30ml二噁烷中并加入0.61ml NaOH(2mol/l)。在室溫下攪拌過夜后蒸出溶劑并按常規(guī)處理得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(2-硝基-苯基)-丙酸。
如果用過量NaOH處理，得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(2-硝基-苯基)-丙酸的鈉鹽。
通過制備HPLC得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(2-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽。RT16.14分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+444。
實施例3類似于實施例2用4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酸“AB”與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯，經(jīng)過制備HPLC之后得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯三氟乙酸鹽，RT*19.09分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+458或與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸甲酯。
實施例4類似于實施例2(4)在實施例3的化合物的甲酯皂化后得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸；
3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸的鈉鹽；3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸的三氟乙酸鹽，RT24.40分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+483；3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸；3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸的鈉鹽；3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸的三氟乙酸鹽，RT19.18分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+458；3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸；3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸的鈉鹽；3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸的三氟乙酸鹽，RT17.68分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+444或3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸的鈉鹽，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸的三氟乙酸鹽，RT25.65分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+475。
實施例5類似于實施例2用5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酸“BC”與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯，經(jīng)過制備HPLC之后得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯，RT23.81分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+486；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-萘-2-基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯；或與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯，經(jīng)過制備HPLC之后得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯三氟乙酸鹽，RT30.13分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+503；實施例6類似于實施例2(4)在實施例5的化合物的甲酯皂化后得到3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸鈉鹽，3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽，RT24.88分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+497；3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸；3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸鈉鹽；3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽，RT24.61分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+497；
3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT22.13分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+472；3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(2-硝基-苯基)-丙酸；3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(2-硝基-苯基)-丙酸鈉鹽；3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(2-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽，RT16.98分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+458；3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸；3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽；3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT17.29分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+458；3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸；3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽；3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；
3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸；3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽；3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT22.34分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+492或3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽，RT27.09分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+489。
實施例7類似于實施例2用4-(吡啶-2-基氨基)-丁酸“CD”與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯或與3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸甲酯。
實施例8類似于實施例2(4)在實施例7的化合物的甲酯皂化后得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT19.12分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+444；3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT12.42分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+430或3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT25.20分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+461。
實施例9類似于實施例2用5-(吡啶-2-基氨基)-戊酸“DE”與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(2-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯或與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯，經(jīng)過制備HPLC之后得到3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯三氟乙酸鹽，RT28.88分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+489。
實施例10類似于實施例2(4)在實施例9的化合物的甲酯皂化后得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT19.78分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+458；3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽，RT12.80分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+444或3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，
3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT25.84分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+475。
實施例11類似于實施例2用4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酸″EF″與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸甲酯。
類似于實施例2用5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酸“FG”與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯。
實施例12類似于實施例2(4)在實施例11的化合物的甲酯皂化后得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽或3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽。
實施例13類似于實施例2用4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酸“GH”與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯或與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸甲酯。
類似于實施例2用5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酸“HK”與3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯或與3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-聯(lián)苯基)-丙酸甲酯。
實施例14類似于實施例2(4)在實施例13的化合物的甲酯皂化后得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT16.33分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+445；3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[4-(嘧啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT24.45分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+462；3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽或3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-聯(lián)苯-4-基-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽。
實施例15類似于實施例2用4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酸“EF”
與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯。
類似于實施例2(4)在甲酯皂化后得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽；3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT20.10分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+458。
實施例16類似于實施例2用6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酸“KL”與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯或與3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯。
類似于實施例2(4)將上述甲酯皂化后得到
3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT22.10分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+468；3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸，3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸鈉鹽，3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽，RT*18.27分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+472或3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[6-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽，RT23.33分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+506。
實施例17類似于實施例2用7-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-己酸“LM”與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[7-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-庚酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯。
類似于實施例2(4)將甲酯皂化后得到3-{2-[7-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-庚?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸，3-{2-[7-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-庚?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸鈉鹽，3-{2-[7-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-庚?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽，RT20.98分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+486。
實施例18類似于實施例2用5-(吡啶-2-基氨基)-戊酸“DE”與3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(3’-氟-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(3’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯；
與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(3’-氯-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(3’-氯-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-[4’-(三氟甲基)-聯(lián)苯-4-基]-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-[4’-(三氟甲基)-聯(lián)苯-4-基]-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(3’-氯-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(3’-氯-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-萘-2-基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯；或與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯；實施例19類似于實施例2(4)在實施例18的化合物的甲酯皂化后得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT*16.07分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+444；3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT*18.67分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+478；3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽，RT24.66分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+493；3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT25.36分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+493；3-(3’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(3’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(3’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB-MS(M+H)+493；3-(2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-(2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-(2’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB-MS(M+H)+493；3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4’-氯-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB-MS(M+H)+510；
3-(3’-氯-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(3’-氯-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(3’-氯-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB-MS(M+H)+510；3-(4’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(4’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4’-甲基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB-MS(M+H)+489；3-(4’-(三氟甲基)-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4’-(三氟甲基)-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4’-(三氟甲基)-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB-MS(M+H)+543；3-(3’-氯-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(3’-氯-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(3’-氯-4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，F(xiàn)AB-MS(M+H)+527；
3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT*24.91分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+525；3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙酰基氨基}-丙酸，3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4-萘-2-基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽或3-(4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀丙酸，3-(4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4’-氟-2-羥基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽。
實施例20類似于實施例2用4-(吡啶-2-基氨基)-丁酸“CD”與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到
3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯；與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(2-羥基-4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4-萘-1-基-2-羥基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯；或與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(2-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(2-羥基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯。
實施例21類似于實施例2(4)在實施例20的化合物的甲酯皂化后得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT*15.50分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+430；3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT*18.31分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+464；3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT24.53分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+479；3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT25.06分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+479；3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，
3-(4-萘-1-基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽，RT*24.80分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+511；3-(4-萘-1-基-2-羥基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4-萘-1-基-2-羥基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-(4-萘-1-基-2-羥基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽或3-(2-羥基-聯(lián)苯-4-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-(2-羥基-聯(lián)苯-4-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(2-羥基-聯(lián)苯-4-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽。
實施例22類似于實施例2用4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酸“AB”與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-硝基-苯基)-丙酸甲酯。
與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(3-硝基-2-羥基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-2-羥基-苯基)-丙酸甲酯。
與3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到
3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯。
與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲酯。
與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯。
與3-(2-氨基-乙酰基氨基)-3-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸甲酯。
與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-萘-1-基-2-羥基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-萘-1-基-2-羥基-苯基)-丙酸甲酯。
與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(5-溴-2-羥基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(5-溴-2-羥基-3-硝基-苯基)-丙酸甲酯。
與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4-萘-2-基-苯基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-萘-2-基-苯基)-丙酸甲酯。
與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯。
與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(4’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(4’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸甲酯。
與3-(2-氨基-乙?；被?-3-(2-羥基-聯(lián)苯-4-基)-丙酸甲酯鹽酸鹽得到3-(2-羥基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸甲酯。
實施例23類似于實施例2(4)在實施例22的化合物的甲酯皂化后得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-硝基-苯基)-丙酸，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-硝基-苯基)-丙酸鈉鹽，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-2-羥基-苯基)-丙酸，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(3-硝基-2-羥基-苯基)-丙酸鈉鹽，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-硝基-2-羥基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸，
3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸鈉鹽，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽，RT21.44分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+478；3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鈉鹽，3-(4’-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽，RT26.32分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+493；3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4’-氟-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸鈉鹽，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-萘-1-基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽，RT*25.44分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+525；
3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-萘-1-基-2-羥基-苯基)-丙酸，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-萘-1-基-2-羥基-苯基)-丙酸鈉鹽，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-萘-1-基-2-羥基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(5-溴-2-羥基-3-硝基-苯基)-丙酸，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(5-溴-2-羥基-3-硝基-苯基)-丙酸鈉鹽，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(5-溴-2-羥基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-萘-2-基-苯基)-丙酸，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-萘-2-基-苯基)-丙酸鈉鹽，3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-萘-2-基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；3-(4’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(4’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽；
3-(4’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，3-(4’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(4’-氟-2’-羥基-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽或3-(2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸，3-(2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鈉鹽，3-(2-羥基-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽。
實施例241.鹽酸鹽按實施例6，將1mmol3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽溶于10ml水中并滴加0.1％的HCl溶液。將溶液冷凍干燥。多次重復(fù)該過程得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鹽酸鹽，RT*17.53分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+458。
類似地可以按實施例4由3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙酰基氨基}-3-(3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸鹽酸鹽，RT15.13分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+444。
2.兩性離子類似于實施例2(4)，隨著相應(yīng)的氫氧化鈉溶液的加入也可沉淀出兩性離子。
化合物3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸的相應(yīng)的兩性離子的分析數(shù)據(jù)如下RT*17.53分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+458，熔點221-222°。
化合物3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(3-硝基-苯基)-丙酸的相應(yīng)的兩性離子的分析數(shù)據(jù)如下RT*17.01分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+444，熔點212-213°。
3.甲磺酸鹽按實施例6，將1mmol3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽溶于10ml水中并滴加甲烷磺酸。將溶液冷凍干燥得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸甲烷磺酸鹽。
類似的根據(jù)實施例4由3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽可得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲烷磺酸鹽，RT*17.07分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+444。
實施例25(1)將0.06mol 3-硝基-苯甲醛、5.72g丙二酸、8.5g乙酸銨和40ml乙醇加熱回流8小時并在室溫下攪拌過夜，然后過濾冷卻的反應(yīng)混合物，用乙醇和乙醚洗滌并在空氣中干燥得到3-氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙酸。
隨后在標(biāo)準(zhǔn)條件下用苯基乙酰氯進行N-?；玫?-(3-硝基-苯基)-3-苯基乙?；被?丙酸。將這一外消旋物溶于40ml水中并用氫氧化鉀溶液調(diào)至pH7.5。加入青霉素酰胺酶并攪拌3天。經(jīng)過濾將酶分出后按常規(guī)處理得到(R)-3-氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙酸和(S)-3-(3-硝基-苯基)-3-苯基乙?；被?丙酸。
(R)-3-氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙酸按類似于實施例2通過用亞硫酰氯活化并與甲醇在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)酯化成3-氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙酸甲酯，與BOC-Gly-OH，4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酸反應(yīng)。去酯化后得到(R)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(3-硝基-苯基)-丙酸。
如果用過量NaOH處理得到(R)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸的鈉鹽。
經(jīng)制備HPLC得到(R)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽，RT*16.89分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+444。
(S)-3-(3-硝基-苯基)-3-苯基乙酰基氨基-丙酸用10ml 6N的HCl溶液處理得到(S)-3-氨基-3-(3-硝基-苯基)-丙酸，該化合物類似于R-對映體繼續(xù)反應(yīng)得到(S)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸，(S)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸鈉鹽，(S)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽，RT*16.89分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+444。
實施例26前藥1.3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸的酯化通過用亞硫酰氯活化并與乙醇在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)得到3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸乙酯鹽酸鹽，RT27.95分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+520。
類似的通過酯化和隨后的制備HPLC由3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸得到3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸乙酯三氟乙酸鹽，RT27.57分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+506；由3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸得到3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸乙酯三氟乙酸鹽，RT*15.29分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+492；由(R)-3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸得到(R)-3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸乙酯三氟乙酸鹽，RT*20.61分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+472；由(S)-3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸得到(S)-3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸乙酯三氟乙酸鹽，RT*20.61分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+472；由3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸得到3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸乙酯三氟鹽酸鹽，RT27.95分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+520或由3-(4′-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸得到3-(4′-氟-聯(lián)苯-3-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸乙酯三氟乙酸鹽，RT30.26分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+521.
2.3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸的酯化通過用亞硫酰氯活化并與叔丁醇在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)并經(jīng)過制備HPLC得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸叔丁酯三氟乙酸鹽，RT27.20分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+500。
類似的通過與丙醇酯化反應(yīng)得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸丙酯三氟乙酸鹽，RT*22.24，F(xiàn)AB-MS(M+H)+486；通過與異丙醇酯化反應(yīng)得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸異丙酯三氟乙酸鹽，RT*22.03，F(xiàn)AB-MS(M+H)+486；或通過與丁醇酯化反應(yīng)得到3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸丁酯三氟乙酸鹽，RT*24.00分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+500。
3.3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸與2，2-二甲基丙酸氯甲基酯在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)并經(jīng)過制備HPLC得到2，2-二甲基丙酸-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酰氧基甲酯三氟乙酸鹽，RT69.68分鐘，F(xiàn)AB-MS(M+H)+558。
4.3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸與二甘醇在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)并經(jīng)過制備HPLC得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸乙二醇酯三氟乙酸鹽。
5.3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸與芐醇在標(biāo)準(zhǔn)條件下反應(yīng)并經(jīng)過制備HPLC得到3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-硝基-苯基)-丙酸芐基酯三氟乙酸鹽。
實施例27分析方法腫瘤的血管生成血管突出表達αvβ3-整合素并因此能通過αvβ3一特異性抑制劑跟蹤找到。
借助于分析方法可以識別細(xì)胞系，這些細(xì)胞系可從人體腫瘤得到并且這些細(xì)胞系表達整合素αvβ6但不表達整合素αvβ3，例如Detroit562、HT-29和UCLA-P3，或者表達整合素αvβ3和αvβ6兩者，例如Calu-3和Capan-2。(分析方法免疫沉淀反應(yīng)和熒光-活化的的細(xì)胞分類分析)。這些識別的細(xì)胞系在免疫缺陷嚙齒目動物中生長，例如在nu/nu小鼠中，作為皮下腫瘤。
αvβ3-整合素受體抑制劑以這樣的方式阻斷腫瘤的生長，如上已描述，長進腫瘤的血管遭受凋亡信號并通過程序化細(xì)胞死亡(凋亡)而死亡。(文獻P.C.Brooks，Eur.J.Cancer1996，32A，2423-2429，P.C.Brooks等，Cell1994，79，1157-1164或S.Stomblad等，J.Clin.Invest1996，98，426-433.)。
αvβ6-整合素抑制劑直接對腫瘤生長起消極影響。本發(fā)明聯(lián)合治療的協(xié)同作用將通過下列試驗組類似于Mitjans等，細(xì)胞科學(xué)雜志(J.Cell.Sci.)1995，108，2825-2838的試驗體系說明將表達αvβ6的腫瘤細(xì)胞皮下移植到例如nu/nu小鼠中。類似于Mitjans等的M21-細(xì)胞系觀察這種長入小鼠的腫瘤的生長與整合素抑制劑的關(guān)系。
在腫瘤細(xì)胞移植后將這一的標(biāo)本小鼠分開并分成每組10只小鼠。每天按本發(fā)明通過腹膜內(nèi)注射用相應(yīng)的整合素抑制劑處理小鼠并觀察腫瘤的生長。對照組注射無菌無熱原鹽水。每周兩次測量腫瘤大小并計算相應(yīng)的腫瘤體積。
下列實施例涉及藥物組合物實施例A注射玻璃瓶裝制劑將100g式I活性化合物和5g磷酸氫二鈉溶于3L雙蒸水中并用2N的鹽酸調(diào)到pH6.5，過濾滅菌，裝入注射玻璃瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并無菌密封。每瓶中含有5mg活性物質(zhì)。
實施例B栓劑融化20g式I活性物質(zhì)和100g大豆卵磷脂、1400g可可脂的混合物，倒入模型并讓其冷卻。每粒栓劑含有20mg活性物質(zhì)。
實施例C溶液劑將1g式I活性物質(zhì)、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48g Na2HPO4·12H2O和0.1g氯化Benzalkonium溶于940ml雙蒸水中，調(diào)到pH6.8，加到1L并通過照射滅菌。該溶液可以用作滴眼液。
實施例D軟膏劑在無菌條件下將500mg式I活性物質(zhì)與99.5g凡士林混合。
實施例E片劑按常規(guī)方法將1kg式I活性物質(zhì)、4kg乳糖、1.2kg土豆淀粉、0.2kg滑石和0.1kg硬脂酸鎂的混合物壓成每片含10mg活性物質(zhì)的藥片。
實施例F糖衣藥丸類似于實施例E壓成片，隨后按常規(guī)方法包上由蔗糖、土豆淀粉、滑石、黃蓍膠(Tragant)和染料組成的包衣。
實施例G膠囊劑按常規(guī)方法將2kg式I活性物質(zhì)裝入硬膠囊中，使每個膠囊含20mg活性物質(zhì)。
實施例H安瓿將1kg式I活性物質(zhì)的60l雙蒸水溶液進行過濾滅菌，裝入安瓿并在無菌條件下凍干并無菌密封。每個安瓿含10mg活性物質(zhì)。
實施例I吸入噴霧將14g式I的活性物質(zhì)溶于10L等滲的NaCl溶液中并將該溶液裝入市售的帶有機械泵的噴霧容器中。該溶液可噴入口腔或鼻腔中。一次噴霧(約0.1ml)相當(dāng)于約0.14mg劑量。
權(quán)利要求
1.式I化合物及其生理學(xué)可接受鹽和溶劑化物 其中Q1，Q2，Q3或Q4各自相互獨立為CH或N，R1為H，A，Ar，Hal，OH，OA，CF3或OCF3，R2為H或A，R3為 或 R4和R5各自相互獨立為H，A，Hal，OH，OA，CF3，OCF3，CN，NH2，NHA，NA2或NH-C(O)A，R6為H，A，-(CH2)m-OH，-(CH2)m-O-C(O)A或-(CH2)m-Ar，A為含有1到6個碳原子的烷基，Ar為未取代的或一、二或三取代的芳基，Hal為F，Cl，Br或I，n為2，3，4，5或6，m為1，2，3或4。
2.按權(quán)利要求1的化合物(a)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，(b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，(c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸，(d)3-(2-硝基-苯基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，(e)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(2-硝基-苯基)-丙酸，(f)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(2-硝基-苯基)-丙酸，(g)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，(h)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，(i)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸，(j)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(聯(lián)苯-4-基)-丙酸，(k)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(6-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸，(1)3-(4-氯-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸或(m)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(嘧啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸。
3.制備按照權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽和溶劑化物的方法，其特征是，(a)式II的化合物 其中Q1，Q2，Q3，Q4，R1和n具有權(quán)利要求1中給出的含義與式III化合物反應(yīng) 其中R2，R3，R4，R5和R6具有權(quán)利要求1中給出的含義并且任選地將基團R6≠H轉(zhuǎn)化成基團R6＝H或者(b)式IV化合物 其中Q1，Q2，Q3，Q4，R1，R2和n具有權(quán)利要求1中給出的含義與式V化合物反應(yīng) 其中R3，R4，R5和R6具有權(quán)利要求1中給出的含義并且任選地將基團R6≠H轉(zhuǎn)化成基團R6＝H或者(c)通過例如i)將羥基烷基化，ii)將酯基水解為羧基iii)將羧基酯化iv)將氨基烷基化或者v)將氨基酰化，將式I化合物中一個或多個基團R1，R2，R3，R4和/或R5轉(zhuǎn)化成一個或多個基團R1，R2，R3，R4和/或R5，和/或?qū)⑹絀的堿性或酸性化合物通過用酸或堿處理轉(zhuǎn)化成其鹽或溶劑化物。
4.作為藥物活性物質(zhì)的按照權(quán)利要求1的式I化合物及其生理可接受鹽或溶劑化物。
5.作為整合素抑制劑的按照權(quán)利要求1的式I化合物及其生理可接受鹽或溶劑化物。
6.藥物制劑，其特征是至少包含一種按照權(quán)利要求1的式I化合物和/或其生理可接受鹽或溶劑化物。
7.按照權(quán)利要求1的式I化合物和/或生理可接受鹽或溶劑化物在制備藥物中的應(yīng)用。
8.按照權(quán)利要求1的式I化合物和/或生理可接受鹽或溶劑化物在制備治療血栓、心肌梗塞、冠心病、動脈硬化、炎癥、腫瘤、骨質(zhì)疏松、感染以及血管成形術(shù)后的再狹窄的藥物中的應(yīng)用。
9.按照權(quán)利要求1的式I化合物和/或生理可接受鹽或溶劑化物在通過血管發(fā)生得以維持或傳播的病理過程中的應(yīng)用。
10.選自下列的選擇性整合素抑制劑在制備治療受整合素αvβ3和/或αvβ5及αvβ6影響的病理過程的藥物中的應(yīng)用a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽；c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；e)3-(聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；f)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；g)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；h)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；i)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；j)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；k)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽或l)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸鹽酸鹽。
11.選自下列的選擇性整合素抑制劑在制備治療癌癥的藥物中的應(yīng)用，在此，一方面通過抑制αvβ3-整合素受體和/或αvβ5-整合素受體阻止長到腫瘤中的血管的血管生成，另一方面通過抑制αvβ6-整合素受體阻止腫瘤生長a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽；c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；e)3-(聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽；f)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；g)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；h)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；i)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；j)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；k)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽或l)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸鹽酸鹽。
12.選自下列的選擇性αvβ3-整合素抑制劑和/或選擇性αvβ5-和選擇性αvβ6-整合素抑制劑在制備治療與癌癥有關(guān)的疾病，如實體瘤轉(zhuǎn)移、血管纖維瘤轉(zhuǎn)移(Angiofibromatose)、晶狀體后的纖維組織形成、血管瘤或卡波濟肉瘤的藥物中的應(yīng)用。a)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-氯-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；b)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；c)3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；d)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；e)3-(聯(lián)苯-4-基)-3-{2-[5-(吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；f)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；g)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙酰基氨基}-丙酸三氟乙酸鹽；h)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁酰基氨基]-乙?；被鶀-3-(4-甲基-3-硝基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；i)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-丙酸三氟乙酸鹽；j)3-{2-[4-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-丁?；被鵠-乙?；被鶀-3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽；k)3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊?；被鵠-乙?；被鶀-3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酸三氟乙酸鹽或l)3-(3-硝基-苯基)-3-{2-[5-(4-甲基-吡啶-2-基氨基)-戊酰基氨基]-乙?；被鶀-丙酸鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的通式(I)的β－丙氨酸衍生物,其中Q
文檔編號C07D213/74GK1340046SQ00803842
公開日2002年3月13日 申請日期2000年2月8日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月20日
發(fā)明者G·赫澤曼, S·古德曼, A·瓊茨克, W·斯塔赫 申請人:默克專利股份有限公司