尿嘧啶類衍生物、其制備方法及其應用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種通式I所示的尿嘧啶衍生物、其藥學上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物及所述藥學上可接受的鹽的溶劑合物；本發(fā)明還涉及所述尿嘧啶衍生物的制備方法以及其作為治療劑特別是作為二肽基肽酶-Ⅳ（DPP-Ⅳ）抑制劑的用途。式I
【專利說明】尿嘧啶類衍生物、其制備方法及其應用
【技術領域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術領域】，具體涉及一類(3-氨基)哌啶-1-基取代的尿嘧啶衍生物、其藥學上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物及所述藥學上可接受的鹽的溶劑合物；本發(fā)明還涉及所述衍生物及其中間體的制備方法；所述尿嘧啶衍生物對二肽基肽酶-1V(Dipeptidy lpeptidase-1V,DPP-1V)活性具有很好的抑制作用，能夠作為治療劑特別是作為二肽基肽酶-1V(DPP-1V)抑制劑用于制備治療、預防以及緩解與DPP-1V相關的疾病的藥物。
【背景技術】
[0002]二肽基肽酶-1V (Dipeptidyl peptidase-1V, DPP-1V)是一種存在于多種人體組織和器官的跨膜絲氨酸蛋白水解酶。人類DPP-1V的單鏈由766個氨基酸組成，分為5個結構區(qū)域，這些區(qū)域的長度稍有差異?？扇苄訢PP-1V是一種大約為210-290K的同型二聚體，也能聚合高達900K的復合物。
[0003]DPP-1V通過氨基酸的一個高度糖基化區(qū)和半胱氨酸富集區(qū)形成的疏水性螺旋與膜結合，羧基端的絲氨酸蛋白酶區(qū)域α/S與水解酶同源；DPP-1V可以迅速且特異性的裂解肽鏈N-端第二位的脯氨酸或丙氨酸殘基，其作用底物包括在II型糖尿病免疫應答信號轉導過程中起重要作用的兩種腸促胰島素:胰高血糖樣肽(GLP-1)片段和腸抑胃肽(GIP)。GLP-1和GIP分別是由胃粘膜L細胞及k細胞為了應答攝入的碳水化合物及脂肪而分泌的腸降血糖素，二者通過作用于胰腺增強葡萄糖誘導的胰島素分泌，從而調節(jié)血糖濃度，而DPP-1V能將其水解，產(chǎn)生相應的N-端切斷形式GLP-19-36和GIP3-42，該產(chǎn)物均喪失了胰島素誘導活性[Expert Opin.1nvesting.Drugs, 2004, 13 (9): 1091-1102] ? 因此，通過抑制DDP-1V活性，能夠抑制包括GLP-1在內的多種活性肽的降解，從而延長作用時間，并減少肝臟葡萄糖的合成， 控制血糖水平。DPP-1V抑制劑可以用于治療、預防或緩解糖尿病、高血糖癥、肥胖癥或胰島素抵抗癥等與DPP-1V相關的疾病。
[0004]用DPP-1V抑制劑抑制DPP-1V的活性，能夠阻止被降解物質的迅速降解并且穩(wěn)定了其內源性的生物活性，從而能夠發(fā)揮響應的治療作用。DPP-1V抑制劑還被認為在各種細胞因子(刺激造血細胞)、生長因子和神經(jīng)肽的裂解中發(fā)揮作用。如DDP-1V能夠降解趨化因子CXCL12/SDF-la (基質細胞衍生因子a)，SDF由骨髓基質細胞釋放，能與表達造血干/祖細胞的受體CXCR4特異性結合，CXCL12被認為與造血干細胞的歸巢有關[Ludwig A, J.Leukoc Biol, 2002，72 (I): 183-191.]，因此，DDP-1V抑制劑在穩(wěn)定造血內環(huán)境，造血干細胞從骨髓中的動員以及造血重建的過程中可能扮演決定性的角色，有望用于與缺血性心肌炎和血管生成性疾病的治療中。
[0005]目前，DPP-1V抑制劑已成為治療藥物研究的一個新方向，已經(jīng)有多個DPP-1V抑制劑成功上市，如 Merck 公司的 Sitagliptin (W003004498)>Novartis 公司的 Vildagliptin(W009819998)>Bristo1-Myers Squibb 公司的 Saxagliptin (W000168603)、Takeda 公司的Alogliptin(W02005095381 )>Boehringer Ingelheim公司的Linagliptin(W02004018468)。雖然上述這些藥物已取得了良好的臨床效果，但仍有必要開發(fā)出更多活性較高、毒性較低的新的化合物，為DPP-1V相關疾病的治療提供更廣的藥物選擇空間。

【發(fā)明內容】

[0006]本發(fā)明的目的是提供一種具有抑制DPP-1V活性并且可用于DPP-1V相關疾病的治療或緩解性藥物的化合物。
[0007]本發(fā)明的第一方面提供一類式I所示的尿嘧啶衍生物、其藥學上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物及所述藥學上可接受的鹽的溶劑合物:
【權利要求】
1.一類式I所示的尿嘧啶衍生物、其藥學上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物及所述藥學上可接受的鹽的溶劑合物:
2.根據(jù)權利要求1所述的尿嘧啶衍生物、其藥學上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物及所述藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其特征在于，R1選自取代的或未取代的直鏈或者支鏈的CV4烷基、取代的或未取代的直鏈或者支鏈的C2_5烯基、取代的或未取代的C2_4直鏈或支鏈炔基。
3.根據(jù)權利要求1所述的尿嘧啶衍生物、其藥學上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物及所述藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其特征在于，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、乙烯基、1_丙稀_1_基、2-丙稀-1-基、1-甲基_1-丙稀_1-基、1_甲基_2_丙稀-1-基、1- 丁稀-1-基、2- 丁稀-1-基、3- 丁稀-1-基、2-甲基-1- 丁稀-1-基、2_甲基_2_ 丁稀-1-基、3_甲基-3- 丁稀_1-基、乙炔基、1_丙塊_1_基、2_丙塊-1-基、1_ 丁塊_1_基、2- 丁塊-1-基、3- 丁塊-1-基；優(yōu)選地，R1選自甲基、乙基、2- 丁塊-1-基、3_甲基-2- 丁稀-1-基,3- 丁塊-1-基；更優(yōu)選地，R1選自:2- 丁塊-1-基、3_甲基-2- 丁烯_1_基、甲基。
4.根據(jù)權利要求1所述的尿嘧啶衍生物、其藥學上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物及所述藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其特征在于，R2選自芐基、苯基羰基甲基、萘基甲基、吡啶基甲基、嘧啶基甲基、喹啉基甲基、異喹啉基甲基、喹唑啉基甲基、喹喔啉基甲基、4，5- 二氫環(huán)戊[de]喹唑啉基甲基； 優(yōu)選地，R2選自:2_氰基芐基、2-氰基-5-氟代-芐基、(吡啶-2-基)甲基、(3-氰基-吡啶-2-基)甲基、(嘧啶-2-基)甲基、(5，6，7，8-四氫-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(5，6，7，8-四氫-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基、(1-氰基-萘-2-基)甲基、(喹啉-2-基)甲基、(異喹啉-3-基)甲基、(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基-6-氯喹唑啉-2-基)甲基、(喹喔啉-2-基)甲基、(4，5- 二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基； 進一步優(yōu)選地，R2選自:2-氰基芐基、2-氰基-5-氟代-芐基、(5，6，7，8-四氫-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(5，6，7，8-四氫-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基-6-氯喹唑啉-2-基)甲基、(4，5-二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基；更優(yōu)選地，R2選自:(5，6，7，8-四氫-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基、(4-甲基-6-氯喹唑啉-2-基)甲基、(4，5- 二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基。
5.根據(jù)權利要求1所述的尿嘧啶衍生物、其藥學上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物及所述藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其特征在于，所述尿嘧啶衍生物選自下列化合物: 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}苯甲腈(化合物I); 2- {[4- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}-4_氟苯甲腈(化合物2)； 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基} -4-氟苯甲腈(化合物3)； 2- {[4- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-3- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈(化合物4)； 6-(3-(R)_氨基哌啶-1-基)-3-[(吡啶-2-基)甲基]-1-(2-丁炔-1-基)嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物 5)； 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}吡啶-3-腈(化合物6)； 6-(3-(R)_氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3-[(嘧啶-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物 7)；
6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氫-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物8)； 6-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-[(5，6，7，8-四氫-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶_2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物9)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氫-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物10)； 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}萘-1-腈(化合物11)； 6-(3-(R)_氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(喹啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物 12); 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3-[(異喹啉-3-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物 13)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物14)； 6-(3-(R)_氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物 15)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物16)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基-6-氯喹唑啉_2_基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物17)； 6-(3-(R)_氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(喹喔啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物 18)； 6-(3-(R)_ 氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(4，5_ 二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) 二酮(化合物19)； 6-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-[(4，5-二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物20)； 優(yōu)選地，所述尿嘧啶衍生物選自下列化合物: 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}苯甲腈(化合物I); 2- {[4- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}-4_氟苯甲腈(化合物2)； 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基} -4-氟苯甲腈(化合物3)； 2- {[4- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-3- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈(化合物4)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氫-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物8)； 6-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-[(5，6，7，8-四氫-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮( 化合物9)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氫-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物10)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物14)； 6-(3-(R)_氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-[(4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物 15)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物16)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基-6-氯喹唑啉_2_基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物17)； 6-(3-(R)_ 氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(4，5_ 二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物19)； 6-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-1-甲基-3-[(4，5-二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物20)； 進一步優(yōu)選地，所述尿喃唳衍生物選自下列化合物: 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}苯甲腈(化合物I); 2- {[4- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-3-甲基-2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}-4_氟苯甲腈(化合物2)；2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基} -4-氟苯甲腈(化合物3)； 2- {[4- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-3- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}-4-氟苯甲腈(化合物4)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氫-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物8)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氫-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物10)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物14)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (3-甲基-2- 丁烯-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物16)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基-6-氯喹唑啉_2_基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物17)； 6-(3-(R)_ 氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(4，5_ 二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物19)； 更進一步優(yōu)選地，所述尿嘧啶衍生物選自下列化合物: 2-{[4-(3-(R)- 氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基}苯甲腈(化合物I); 2-{[4-(3-(R)-氨基哌啶-1-基)-3-(2- 丁炔-1-基)_2，3- 二氫-2，6- 二氧代-1 (6H)-嘧啶基]甲基} -4-氟苯甲腈(化合物3)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3-[ (5，6，7，8-四氫-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物8)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氫-4-三氟甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物10)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物14)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基-6-氯喹唑啉_2_基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物17)； 6-(3-(R)_ 氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(4，5_ 二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物19)； 最優(yōu)選地，所述尿嘧啶衍生物選自下列化合物: 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (5，6，7，8-四氫-4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物8)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1-(2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4 (1H，3H) - 二酮(化合物14)； 6- (3- (R)-氨基哌啶-1-基)-1- (2- 丁炔-1-基)-3- [ (4-甲基-6-氯喹唑啉_2_基)甲基]嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(化合物17)； 6-(3-(R)_ 氨基哌啶-1-基)-1-(2-丁炔-1-基)-3-[(4，5_ 二氫環(huán)戊[de]喹唑啉-2-基)甲基]嘧啶-2，4(1札3!1)-二酮(化合物19)。
6.一種制備權利要求1所述的式I所示的尿嘧啶衍生物的方法，該方法包括以下步驟: (1)將式II所示化合物與3-叔丁氧羰基-氨基哌啶反應，得到化合物III；

7.根據(jù)權利要求1所述的尿嘧啶衍生物、其藥學上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物及所述藥學上可接受的鹽的溶劑合物，其特征在于，所述的藥學上可接受的鹽為所述化合物與選自以下酸形成的鹽:鹽酸、硫酸、磷酸、蘋果酸、馬來酸、富馬酸、乳酸、苯甲酸、甲磺酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸或三氟乙酸。
8.—種藥物組合物，該組合物包含權利要求1所述的尿嘧啶衍生物、其藥學上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物或者所述藥學上可接受的鹽的溶劑合物中的一種或多種，以及任選的藥學上可接受的賦形劑或載體。
9.權利要求1-5任一項所述的尿嘧啶衍生物、其藥學上可接受的鹽、所述衍生物的溶劑合物及所述藥學上可接受的鹽的溶劑合物或權利要求8所述的組合物用于制備作為DPP-1V抑制劑的藥物的用途、或用于制備治療、預防以及緩解與DPP-1V相關的疾病的藥物的用途。
10.根據(jù)權利要求9所述的用途，其特征在于，所述與DPP-1V相關的疾病選自糖尿病、高血糖癥、肥胖癥、胰島素抵抗癥、癌癥、缺血性心肌炎、血管生成性疾??；優(yōu)選糖尿病和高血糖癥。
【文檔編號】A61P3/04GK103848811SQ201210510630
【公開日】2014年6月11日 申請日期:2012年12月4日 優(yōu)先權日:2012年12月4日
【發(fā)明者】陳棟, 范傳文, 何緒軍, 程哲, 李成龍 申請人:齊魯制藥有限公司