多西紫杉醇、小檗胺雙載藥殼聚糖納米粒及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多西紫杉醇、小檗胺雙載藥殼聚糖納米粒及其制備方法。本發(fā)明所述納米粒是先將多西紫杉醇與煙酰胺制備成共晶，再與小檗胺同時(shí)包封于殼聚糖納米粒。本發(fā)明提供的口服納米粒是利用煙酰胺與主藥形成共晶，提高多西紫杉醇的水溶性；利用小檗胺的增敏作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡；利用殼聚糖增加藥物體內(nèi)滯留時(shí)間，降低藥物體內(nèi)清除率；本發(fā)明將三者聯(lián)合應(yīng)用，并制備成納米粒，口服后經(jīng)胃腸道吸收，具有顯著提高紫杉醇的口服生物利用度的作用。本發(fā)明的制備納米粒方法簡單，生產(chǎn)成本低，易于規(guī)模化生產(chǎn)。
【專利說明】
多西紫杉醇、小檗胺雙載藥殼聚糖納米粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種多西紫杉醇、小檗胺雙載藥殼聚糖 納米粒及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 多西紫杉醇是第二代紫衫烷化合物，是最有效的廣譜抗癌藥物之一。目前，多西紫 杉醇上市劑型為注射劑Taxotere和Abraxane，由于多西紫杉醇水中溶解度極低，Taxotere 中含有吐溫-80作為助溶劑，臨床使用前又加入了大量的乙醇增溶，這使Taxotere存在嚴(yán)重 的毒性和致敏性。相比注射劑，口服制劑具有很多優(yōu)點(diǎn)，比如患者順應(yīng)性強(qiáng)，不需要專門的 醫(yī)護(hù)人員注射給藥，患者用藥后降低注射給藥C max過大引起的毒副作用等，因此，多西紫杉 醇口服制劑具有更廣闊的應(yīng)用前景。
[0003] 將多西紫杉醇制備成口服制劑需要克服諸多障礙，如多西紫杉醇溶解度很低(〈10 yg/mL)，吸收差，且多西紫杉醇是P-gp外排蛋白和CYP3A代謝酶的底物，已吸收入細(xì)胞的多 西紫杉醇也容易被P-gp外排蛋白識別或肝臟中的CYP3A代謝排出體外。根據(jù)生物藥劑學(xué)分 類系統(tǒng)對低溶解度類藥物的指導(dǎo)，可以采取下列方法提高多西紫杉醇的生物利用度：（1)制 成共晶提高水溶性；（2)采用納米技術(shù)增加藥物的表面積；（3)采用殼聚糖增加藥物在胃腸 道內(nèi)的停滯時(shí)間。此外，利用小檗胺的增敏作用，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。
[0004] 共晶，即活性藥物成分與共晶形成物，以氫鍵或其他非共價(jià)鍵、并以固定的化學(xué)計(jì) 量比相連而結(jié)合在同一晶格中，從而形成共晶物。煙酰胺是一種水溶性的維生素 B，易被身 體吸收，能提供較多的氫鍵。
[0005] 小檗胺，是一種鈣調(diào)蛋白拮抗劑，可調(diào)控腫瘤細(xì)胞的鈣調(diào)蛋白，影響腫瘤細(xì)胞內(nèi)游 離鈣離子濃度，從而對腫瘤細(xì)胞的增殖有一定的抑制作用;有研究報(bào)道小檗胺可以逆轉(zhuǎn)腫 瘤的多藥耐藥性，作用機(jī)理可能也與小檗胺調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度和抑制耐藥基因的表達(dá) 有關(guān);小檗胺還對腫瘤細(xì)胞具有明顯的增敏作用，顯著提高腫瘤細(xì)胞對抗癌藥物的敏感性。
[0006] 納米粒作為抗腫瘤藥物的載體，更是得到了藥學(xué)研究領(lǐng)域巨大的關(guān)注。目前已有 關(guān)于殼聚糖納米粒作為多西紫杉醇載體的研究報(bào)道，其在控制多西紫杉醇的釋放，降低毒 副作用，提高靶向性，提高藥物溶解度、穩(wěn)定性和生物利用度等方面都具有較大的優(yōu)勢和特 點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，本發(fā)明的目的是提供一種多西紫杉醇、小檗胺雙載藥殼 聚糖納米粒及其制備方法，特別是為了將多西紫杉醇的給藥途徑從注射給藥轉(zhuǎn)變?yōu)榭诜o 藥，提供一種多西紫杉醇小檗胺雙載藥殼聚糖納米粒及其制備方法。本發(fā)明提供的多西紫 杉醇、小檗胺雙載藥殼聚糖納米粒由殼聚糖、三聚磷酸鈉、多西紫杉醇-煙酰胺共晶和小檗 胺組成，其結(jié)構(gòu)為多西紫杉醇-煙酰胺共晶和小檗胺兩種藥物包封于殼聚糖納米粒中，多西 紫杉醇與煙酰胺以共晶的形式包載于納米粒中。
[0008] 本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0009] 第一方面，本發(fā)明提供一種多西紫杉醇、小檗胺雙載藥殼聚糖納米粒，包括如下質(zhì) 量百分比的各原料組分： 殼聚糖 73. 5~79. 6%, 三聚磷酸鈉 19. 6~24. 9%，
[0010] 多西紫杉醇-煙酰胺共晶 0. 20~0/74%， 小檗胺 0.25~1.32%;
[0011] 優(yōu)選地，所述殼聚糖的分子量為50~lOOKDa，脫乙酰度大于95%。當(dāng)殼聚糖的分子 量過小不利于納米粒的顆粒的形成和載藥，當(dāng)分子量過大，其溶解能力變差，且納米粒的粒 徑增大。
[0012] 本發(fā)明提供的納米粒平均粒徑為150~300nm。
[0013] 第二方面，本發(fā)明提供一種所述多西紫杉醇、小檗胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備 方法，包括以下步驟：
[0014] 將殼聚糖、小檗胺溶解于醋酸溶液中，制備混合溶液I;
[0015] 將多西紫杉醇-煙酰胺共晶和三聚磷酸鈉溶解于水中，制備混合溶液Π ;
[0016] 將所述混合溶液Π 加入混合溶液I中混合，制備得多西紫杉醇、小檗胺雙載藥殼聚 糖納米粒。
[0017] 優(yōu)選地，所述醋酸溶液的質(zhì)量濃度為0.5~1.5 %。當(dāng)醋酸濃度低于0.5 %，不利于 殼聚糖的溶解;而過高的的醋酸濃度對動(dòng)物具有較大的刺激性，且對殼聚糖的鏈狀結(jié)構(gòu)也 有所影響。
[0018] 優(yōu)選地，所述混合溶液I中，殼聚糖濃度為0.5~1. Omg/mL，小檗胺濃度為3.3~8.3 yg/mL。當(dāng)殼聚糖濃度低于0.5mg/mL時(shí)，載體材料過少，不利于納米顆粒的形成和載藥，當(dāng)大 于1. Omg/mL時(shí)，納米粒粒徑則增大。
[0019] 優(yōu)選地，所述水為超純水。
[0020] 優(yōu)選地，所述混合溶液Π 中，多西紫杉醇-煙酰胺共晶（以多西紫杉醇計(jì))濃度為10 ~30yg/mL、三聚磷酸鈉的濃度為1. Omg/mL的混合溶液。
[0021 ]優(yōu)選地，所述加入具體為滴加。
[0022]優(yōu)選地，所述混合的方式具體為攪拌;進(jìn)一步地，所述攪拌的方式為磁力攪拌。 [0023]優(yōu)選地，所述滴加完畢后，還需繼續(xù)攪拌30min。
[0024] 優(yōu)選地，所述混合后所得混合物中的殼聚糖與三聚磷酸鈉的質(zhì)量比為（3~4): 1。 當(dāng)殼聚糖與三聚磷酸鈉的質(zhì)量比小于4:1時(shí)，三聚磷酸鈉量相對不足，該體系的交聯(lián)成球能 力差;當(dāng)大于3:1時(shí)，三聚磷酸鈉含量相對增大，納米粒容易發(fā)揮團(tuán)聚而導(dǎo)致沉淀。
[0025] 優(yōu)選地，所述多西紫杉醇-煙酰胺共晶通過如下步驟制備：
[0026] 將多西紫杉醇、煙酰胺加入有機(jī)溶劑中，恒溫?cái)嚢?，得有機(jī)溶劑體系；
[0027] 冷卻所述有機(jī)溶劑體系，析出晶體，即為多西紫杉醇-煙酰胺共晶。
[0028]優(yōu)選地，所述多西紫杉醇與煙酰胺的投料摩爾比1:(1~20)。
[0029] 優(yōu)選地，每5mg多西紫杉醇匹配的有機(jī)溶劑用量為2.5~20mL。
[0030]優(yōu)選地，所述有機(jī)溶劑包括甲醇、乙醇。多西紫杉醇為脂溶性藥物，煙酰胺是水溶 性物質(zhì)，而兩種物質(zhì)在甲醇、乙醇均具有良好的溶解能力。
[0031] 優(yōu)選地，所述恒溫?cái)嚢璧臈l件為:40~60°C、200~1500rpm、2~24h。
[0032] 優(yōu)選地，所述冷卻具體指冷卻至室溫。
[0033] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述冷卻采用的設(shè)備為通風(fēng)櫥中。
[0034] 優(yōu)選地，析出晶體后還需將所得晶體干燥。
[0035] 優(yōu)選地，所述干燥具體采用真空干燥。
[0036] 進(jìn)一步地，所述真空干燥采用的裝置為真空干燥器。
[0037] 優(yōu)選地，所述干燥后還需對干燥晶體進(jìn)行純化。
[0038] 進(jìn)一步地，所述純化的方式具體為將所得晶體置于抽濾漏斗中，用超純水少量多 次洗滌，再將共晶物置于真空干燥器中干燥即得。
[0039] 優(yōu)選地，所述純化后的多西紫杉醇-煙酰胺共晶中二者的摩爾比是1:(1~2)。
[0040] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具備如下有益效果：
[0041 ] (1)利用共晶技術(shù)，顯著提高藥物的水溶性；
[0042] (2)將多西紫杉醇和增敏劑小檗胺聯(lián)合用藥，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡；
[0043] (3)將共晶、殼聚糖納米粒、多西紫杉醇和小檗胺聯(lián)用三者聯(lián)合應(yīng)用，增加藥物吸 收，提高口服生物利用度，使用方便等優(yōu)點(diǎn)。
【附圖說明】
[0044]通過閱讀參照以下附圖對非限制性實(shí)施例所作的詳細(xì)描述，本發(fā)明的其它特征、 目的和優(yōu)點(diǎn)將會變得更明顯：
[0045]圖1為多西紫杉醇-煙酰胺共晶的XRD表征；
[0046]圖2為雙載藥納米粒的粒徑分布圖；
[0047]圖3為雙載藥納米粒的透射電鏡圖；
[0048]圖4為雙載藥納米粒體外釋放曲線；
[0049]圖5為雙載藥納米粒的細(xì)胞毒性圖；
[0050]圖6為雙載藥納米粒的體外小腸吸收曲線；
[00511圖7為雙載藥納米粒的藥動(dòng)學(xué)曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0052]下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明。以下實(shí)施例將有助于本領(lǐng)域的技術(shù) 人員進(jìn)一步理解本發(fā)明，但不以任何形式限制本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)指出的是，對本領(lǐng)域的普通技術(shù) 人員來說，在不脫離本發(fā)明構(gòu)思的前提下，還可以做出若干變化和改進(jìn)。這些都屬于本發(fā)明 的保護(hù)范圍。
[0053] 實(shí)施例1
[0054]本實(shí)施例涉及一種多西紫杉醇-煙酰胺共晶的制備方法，包括如下步驟：
[0055] 將5mg多西紫杉醇與煙酰胺(投料摩爾比1:1)加入到2.5mL甲醇中，50°C以200rpm 的轉(zhuǎn)速攪拌2h。將此甲醇溶劑體系置于通風(fēng)櫥中冷卻至室溫，使體系中的溶劑緩慢揮發(fā)析 出晶體，再置于真空干燥器中干燥即得。
[0056]本實(shí)施例中，多西紫杉醇-煙酰胺共晶的XRD表征如圖1所示，由圖1可知，多西紫杉 醇和煙酰胺都具有明顯的晶體衍射峰;物理混合物的圖譜中，多西紫杉醇的特征衍射峰比 較明顯，煙酰胺特征峰有所減弱，但沒有特征峰的消失;在共晶物的圖譜中，多西紫杉醇在 8°、17°、19°、20°左右的特征衍射峰完全消失，而9°左右的特征峰則明顯加強(qiáng)，煙酰胺在 15°、25°、28°的特征衍射峰完全消失;共晶物的圖譜與多西紫杉醇和煙酰胺物理混合物的 衍射圖譜完全不同，說明多西紫杉醇和煙酰胺之間可能構(gòu)成了一種新的晶型。
[0057] 實(shí)施例2
[0058]本實(shí)施例涉及一種多西紫杉醇-煙酰胺共晶的制備方法，包括如下步驟：
[0059] 將5mg多西紫杉醇與煙酰胺(投料摩爾比1:10)加入到5mL甲醇中，60°C以500rpm的 轉(zhuǎn)速攪拌2h。將此甲醇溶劑體系置于通風(fēng)櫥中冷卻至室溫，使體系中的溶劑緩慢揮發(fā)析出 晶體，再置于真空干燥器中干燥即得。
[0060]本實(shí)施例中，多西紫杉醇-煙酰胺共晶在水中的溶解度為31yg/mL。
[0061 ] 實(shí)施例3
[0062]本實(shí)施例涉及一種多西紫杉醇-煙酰胺共晶的制備方法，包括如下步驟：
[0063] 將5mg多西紫杉醇與煙酰胺(投料摩爾比1:20)加入到20mL乙醇中，40°C以1500rpm 的轉(zhuǎn)速攪拌24h。將此乙醇溶劑體系置于通風(fēng)櫥中冷卻至室溫，使體系中的溶劑緩慢揮發(fā)析 出晶體，再置于真空干燥器中干燥即得。該實(shí)施例中的多西紫杉醇-煙酰胺共晶形成率為 97.6%〇
[0064] 實(shí)施例4
[0065] 本實(shí)施例涉及一種多西紫杉醇-煙酰胺共晶純化的方法，包括如下步驟：
[0066] 將多西紫杉醇-煙酰胺共晶置于抽濾漏斗中，用超純水少量多次洗滌，再將共晶物 置于真空干燥器中干燥即得。
[0067] 實(shí)施例5
[0068] 本實(shí)施例涉及一種多西紫杉醇、小檗胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備方法，包括如 下步驟： 殼聚糖 73.5%， 三聚磷酸鈉 24.5%，
[0069] 多西紫杉醇-煙酰胺共晶 0. 25%， 小檗胺 1.2:3%。
[0070] 將分子量為50KDa殼聚糖和小檗胺溶解于0.5%醋酸溶液中，制備殼聚糖濃度為 0.5mg/mL，小檗胺濃度為8.3yg/mL的混合溶液(相I);
[0071] 多西紫杉醇-煙酰胺共晶（多西紫杉醇和煙酰胺摩爾比1:1)和三聚磷酸鈉溶解于 超純水中，制備成多西紫杉醇-煙酰胺共晶（以多西紫杉醇計(jì))濃度為30yg/mL，三聚磷酸鈉 的濃度為1.〇mg/mL的混合溶液(相Π );
[0072] 在磁力攪拌條件下，將一定體積的相Π 緩慢恒速滴加至相I中，使殼聚糖與三聚磷 酸鈉的質(zhì)量比為3:1，繼續(xù)攪拌30min。
[0073] 本實(shí)施例中，納米的粒徑分布如圖2所示，粒徑為215nm，PDI為0.171。
[0074] 實(shí)施例6
[0075] 本實(shí)施例涉及一種多西紫杉醇、小檗胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備方法，包括如 下步驟： 殼聚糖 74.6%:， 三聚磷酸鈉 24.娜，
[0076] 多西紫杉醇-煙醜胺共晶. 0.· 25%, 小檗胺 0.25%。
[0077]將分子量為50KDa殼聚糖、小檗胺溶解于1.0%醋酸溶液中，制備殼聚糖濃度為 1 .Omg/mL，小檗胺濃度為3.3yg/mL的混合溶液(相I);
[0078] 多西紫杉醇-煙酰胺共晶（多西紫杉醇和煙酰胺摩爾比1:2)和三聚磷酸鈉溶解于 超純水中，制備成多西紫杉醇-煙酰胺共晶（以多西紫杉醇計(jì))濃度為l〇yg/mL，三聚磷酸鈉 的濃度為1.Omg/mL的混合溶液(相Π );
[0079] 在磁力攪拌條件下，將一定體積的相Π 緩慢恒速滴加至相I中，使殼聚糖與三聚磷 酸鈉的質(zhì)量比為3:1，繼續(xù)攪拌30min。
[0080] 本實(shí)施例中，納米粒的透射電鏡圖如圖3所示，納米粒呈圓形，分布均勻，微觀形態(tài) 較好。
[0081 ] 實(shí)施例7
[0082] 本實(shí)施例涉及一種多西紫杉醇、小檗胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備方法，包括如 下步驟： 殼聚糖 7B. 5%, 三聚磷酸鈉 19. 6%，
[0083] 多西紫杉醇-煙酰胺共晶 0. 59%， 小檗胺 1.31%?
[0084]將分子量為50KDa殼聚糖和小檗胺溶解于1.5%醋酸溶液中，制備殼聚糖濃度為 0.5mg/mL，小檗胺濃度為8.3yg/mL的混合溶液(相I);
[0085] 多西紫杉醇-煙酰胺共晶（多西紫杉醇和煙酰胺摩爾比1:1.6)和三聚磷酸鈉溶解 于超純水中，制備成多西紫杉醇-煙酰胺共晶（以多西紫杉醇計(jì))濃度為30yg/mL，三聚磷酸 鈉的濃度為1.Omg/mL的混合溶液(相Π );
[0086] 在磁力攪拌條件下，將一定體積的相Π 緩慢恒速滴加至相I中，使殼聚糖與三聚磷 酸鈉的質(zhì)量比為4:1，繼續(xù)攪拌30min;
[0087] 本實(shí)施例中，納米粒的體外釋放曲線如圖4所示，細(xì)胞毒性如圖5所示，體外小腸吸 收曲線如圖6所示。圖4所示，多西紫杉醇原藥體外釋放較慢，12h累計(jì)釋放量為37%，雙載藥 納米粒中多西紫杉醇釋放量為66%，小檗胺累計(jì)釋放量為78%。圖5所示，雙載藥納米粒對 MCF-7腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞毒性高于多西紫杉醇原藥和單載藥納米粒，說明多西紫杉醇和小檗 胺聯(lián)用，能夠增強(qiáng)對腫瘤細(xì)胞的毒性的作用。圖6所示，雙載藥納米粒能夠增加藥物的吸收， 降低藥物的外排作用；殼聚糖納米粒、多西紫杉醇和煙酰胺共晶、多西紫杉醇和小檗胺聯(lián) 用，這三者均具有增加吸收減低外排的作用。
[0088] 實(shí)施例8
[0089] 本實(shí)施例涉及一種多西紫杉醇小檗胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備方法，包括如下 步驟： 殼聚糖 79,6%，： 三聚磷酸鈉 19. 9%，
[0090] 多西紫杉醇-煙酰胺_晶 20%， 小檗胺 0.27%。
[0091] 將分子量為lOOKDa殼聚糖和小檗胺溶解于1.0%醋酸溶液中，制備殼聚糖濃度為 1 .Omg/mL，小檗胺濃度為3.3yg/mL的混合溶液(相I);
[0092] 多西紫杉醇-煙酰胺共晶（多西紫杉醇和煙酰胺摩爾比1:1.6)和三聚磷酸鈉溶解 于超純水中，制備成多西紫杉醇-煙酰胺共晶（以多西紫杉醇計(jì))濃度為l〇yg/mL，三聚磷酸 鈉的濃度為1.Omg/mL的混合溶液(相Π );
[0093] 在磁力攪拌條件下，將一定體積的相Π 緩慢恒速滴加至相I中，使殼聚糖與三聚磷 酸鈉的質(zhì)量比為4:1，繼續(xù)攪拌30min。
[0094] 本實(shí)施例中，納米粒的粒徑為300nm。納米粒的藥動(dòng)學(xué)曲線如圖7所示，相對于多西 紫杉醇原藥，生物利用度提高了 45倍。
[0095] 對比例1
[0096]本對比例是實(shí)施例9的對比例，不同之處僅在于，對比例采用200KDa的殼聚糖。結(jié) 果表明，殼聚糖不能完全溶解于1%醋酸溶液，有少量的不溶物。
[0097] 對比例2
[0098] 本實(shí)施例涉及一種單載藥納米粒（多西紫杉醇納米粒）的制備方法，包括如下步 驟：
[0099] 將分子量為50KDa殼聚糖溶解于1.0%醋酸溶液中，制備殼聚糖濃度為0.5mg/mL (相 I);
[0100]將多西紫杉醇-煙酰胺共晶（多西紫杉醇和煙酰胺摩爾比1:1.5)和三聚磷酸鈉溶 解于超純水中，制備成多西紫杉醇-煙酰胺共晶（以多西紫杉醇計(jì))濃度為30yg/mL，三聚磷 酸鈉的濃度為1.0mg/mL的混合溶液(相Π );
[0101]在磁力攪拌條件下，將一定體積的相Π 緩慢恒速滴加至相I中，使殼聚糖與三聚磷 酸鈉的質(zhì)量比為3:1，繼續(xù)攪拌30min。
[0102] 本實(shí)施例制備的納米粒的粒徑分布為150nm，包封率為78.1%，載藥量為0.74%。
[0103] 本對比例與實(shí)施例的效果對比見圖4、圖5、圖6、圖7。
[0104]綜上所述，本發(fā)明利用共晶技術(shù)，顯著提高藥物的水溶性;利用殼聚糖增加藥物體 內(nèi)滯留時(shí)間，降低藥物體內(nèi)清除率;將多西紫杉醇和增敏劑小檗胺聯(lián)合用藥，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞 的凋亡;本發(fā)明將三者聯(lián)合應(yīng)用，實(shí)現(xiàn)了增加藥物吸收、提高生物利用度，使用方便等諸多 顯著的技術(shù)進(jìn)步。
[0105]以上對本發(fā)明的具體實(shí)施例進(jìn)行了描述。需要理解的是，本發(fā)明并不局限于上述 特定實(shí)施方式，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以在權(quán)利要求的范圍內(nèi)做出各種變化或修改，這并不影 響本發(fā)明的實(shí)質(zhì)內(nèi)容。在不沖突的情況下，本申請的實(shí)施例和實(shí)施例中的特征可以任意相 互組合。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種多西紫杉醇、小築胺雙載藥殼聚糖納米粒，其特征在于，包括如下質(zhì)量百分比的 各原料組分： 殼聚糖 73. 5~79. 6%， H聚磯酸鋼 19. 6~24. 9%， 多西紫杉醇-煙醜胺共晶 化20~0. 74%， 小裴胺 0.巧~L 32%。2. -種根據(jù)權(quán)利要求1所述的多西紫杉醇、小築胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備方法，其 特征在于，包括W下步驟： 將殼聚糖、小築胺溶解于醋酸溶液中，制備混合溶液I; 將多西紫杉醇-煙酷胺共晶和S聚憐酸鋼溶解于水中，制備混合溶液n; 將所述混合溶液n加入混合溶液I中混合，制備得多西紫杉醇、小築胺雙載藥殼聚糖納 米粒。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西紫杉醇、小築胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備方法，其特征 在于，所述混合溶液忡，殼聚糖濃度為0.5~1. Omg/mL，小築胺濃度為3.3~8.3iig/mL。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西紫杉醇、小築胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備方法，其特征 在于，所述混合溶液n中，多西紫杉醇-煙酷胺共晶的濃度為10~30yg/mL、S聚憐酸鋼的濃 度為 l.Omg/mL。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西紫杉醇、小築胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備方法，其特征 在于，所述加入具體為滴加;所述混合的方式具體為攬拌。6. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西紫杉醇、小築胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備方法，其特征 在于，所述混合后所得混合物中的殼聚糖與=聚憐酸鋼的質(zhì)量比為(3~4): 1。7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的多西紫杉醇、小築胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備方法，其特征 在于，所述多西紫杉醇-煙酷胺共晶通過如下步驟制備： 將多西紫杉醇、煙酷胺加入有機(jī)溶劑中，恒溫?cái)埌?，得有機(jī)溶劑體系； 冷卻所述有機(jī)溶劑體系，析出晶體，即為多西紫杉醇-煙酷胺共晶。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的多西紫杉醇、小築胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備方法，其特征 在于，所述多西紫杉醇與煙酷胺的投料摩爾比1:(1~20);每5mg多西紫杉醇匹配的有機(jī)溶 劑用量為2.5~20mL。9. 根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的多西紫杉醇、小築胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備方法，其 特征在于，所述有機(jī)溶劑為甲醇或乙醇。10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的多西紫杉醇、小築胺雙載藥殼聚糖納米粒的制備方法，其特 征在于，所述t旦溫?cái)埌璧臈l件為:40~60 °C、200~1500巧m、2~24h。
【文檔編號】A61K47/02GK106031726SQ201610153954
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2016年3月17日
【發(fā)明人】沈琦, 李靜, 吳健, 張君
【申請人】上海交通大學(xué)