一種鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑及其制備方法。鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑包含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸，其制備方法是首先將鹽酸多西環(huán)素與輔料按配方制備成微丸，然后對微丸進行緩釋材料的包衣，最后將包衣微丸和合適的外加輔料混合進行壓片，或將緩釋包衣微丸直接裝填膠囊，得到鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑。本發(fā)明的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑溶出實驗表明，藥物在pH 1.2的溶液(模擬胃液)中緩慢釋放，在pH 5.5的溶液(模擬腸液)中快速釋放，這種制劑延遲了藥物在胃中釋放，同時可確保藥物在小腸部位集中釋放和吸收，既可降低藥物的副作用，不影響藥物快速起效，同時提高了藥物生物利用度，確保藥物發(fā)揮最大的治療效果。本發(fā)明的制備工藝簡單，生產(chǎn)重現(xiàn)性和藥物穩(wěn)定性好，適宜工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑及其制備方法
技術領域：
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑，特別是一種含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸的 緩釋制劑及其制備方法。
【背景技術】：
[0002] 鹽酸多西環(huán)素是一種半合成四環(huán)素類抗生素，作為第二代四環(huán)素，其口服吸收好， 療效顯著，臨床上廣泛用于治療各種感染。但鹽酸多西環(huán)素對腸胃道有較強的刺激性，常引 起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道不良反應，導致患者用藥的順應性和藥物治療效果降低。 因此，研制一種包含緩釋微丸的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑，通過控制鹽酸多西環(huán)素在胃腸道 的釋放量和釋放速度，可延緩多西環(huán)素在胃內的釋放，從而減少胃內局部高濃度多西環(huán)素 引發(fā)的胃腸道副作用，而且多西環(huán)素的最佳吸收部位是小腸，包含緩釋微丸的鹽酸多西環(huán) 素緩釋制劑可確保藥物在小腸部位集中釋放和吸收，既可降低藥物的副作用，不影響藥物 快速起效，同時提高了藥物生物利用度，確保藥物發(fā)揮最大的治療效果。
[0003] CN101596162A公開了一種鹽酸多西環(huán)素腸溶微丸，是利用空白丸芯，然后在粘合 劑的噴涂下將鹽酸多西環(huán)素粉末涂敷在空白丸芯上，最后在藥物層外包裹腸溶層。該專利 的微丸制備過程中，藥物粉末通過涂敷的方式結合到空白丸芯上，由于鹽酸多西環(huán)素只有 達到有效劑量才能發(fā)揮臨床療效，將處方量的鹽酸多西環(huán)素噴涂上藥制備載藥微丸的過程 時間長，造成藥物制備效率低，而且藥物涂敷過程中難以上藥均勻，大生產(chǎn)過程中藥物的質 量難以控制。
[0004] CN 104042575 A公開了一種多西環(huán)素調釋微丸及制劑，是先利用空白丸芯上藥制 備鹽酸多西環(huán)素載藥微丸，然后將微丸與適量的包衣材料混合包衣后制得鹽酸多西環(huán)素調 釋微丸，最后將輔料通過粘合劑黏附在鹽酸多西環(huán)素調釋微丸表面得到微丸顆粒，將微丸 顆粒直接壓片，或將鹽酸多西環(huán)素調釋微丸與輔料制成的緩沖顆?；旌虾髩浩?，得到微丸 片。該專利的鹽酸多西環(huán)素調釋微丸制備方法同CN101596162A中的緩釋微丸制備方法，存 在同樣的問題，上藥制備載藥微丸的制備效率低，而且藥物涂敷過程中難以上藥均勻，產(chǎn)業(yè) 化生產(chǎn)難以保證藥品的質量。
[0005] CN 102579408 A公開了一種鹽酸多西環(huán)素雙釋放制劑，是由50-85%的速釋微丸 和50-15%的遲釋微丸兩種不同釋放性能的微丸混合組成。首先按配方制備出微丸丸芯，由 微丸丸芯制備速釋微丸，再由速釋微丸制備遲釋微丸，最后將速釋微丸和遲釋微丸按比例 填充膠囊，得鹽酸多西環(huán)素雙釋放膠囊。該專利的制備過程中，需要兩種微丸裝填膠囊，對 膠囊灌裝設備的要求高，使用目前國內的膠囊灌裝設備，速釋微丸和遲釋微丸無法準確按 規(guī)定的比例下料，導致產(chǎn)品鹽酸多西環(huán)素的釋放度不穩(wěn)定，不能符合規(guī)定的質量標準，而且 產(chǎn)品實際產(chǎn)業(yè)化難度大，生產(chǎn)中批間差異大。
[0006] CN02110485. 9公開了一種用于治療牙周炎的鹽酸多西環(huán)素腸溶制劑，其是將粉末 或顆粒狀的鹽酸多西環(huán)素置于pH值為5. 0至6. 0的腸溶膠囊中。該專利公開的緩釋制劑 完全在腸道中釋放，藥物起效速度緩慢，不能達到抗生素迅速起效的目的。
[0007] 與以上這些技術方案不同，本專利提供一種鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑及其制備方 法，是先將鹽酸多西環(huán)素與輔料混合均勻后通過擠出滾圓制成微丸，制備的微丸含量均勻， 收率大于95 %，然后對含活性成分的微丸進行緩釋材料包衣，得到緩釋微丸，最后將緩釋微 丸與輔料混合壓片，或將緩釋微丸直接裝填膠囊，制成鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑，鹽酸多西環(huán) 素緩釋片劑還可以根據(jù)臨床用藥的需求分劑量使用，提高了藥物臨床應用的靈活性。

【發(fā)明內容】
：
[0008] 本發(fā)明的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑，包括含有活性成分鹽酸多西環(huán)素的微丸，及在 微丸上依次包覆的隔離層及緩釋層，通過體外溶出度實驗，活性成分鹽酸多西環(huán)素在pH 1. 2的溶液（模擬胃液）中緩慢釋放，20分鐘內溶出量小于30%，在pH 5. 5的溶液（模擬 腸液）中快速釋放，30分鐘內溶出量大于85 %。
[0009] 實施方案中，鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑的活性成分鹽酸多西環(huán)素在pH 1. 2的溶液 (模擬胃液）中20分鐘內溶出量小于20%，甚至更優(yōu)的可以控制在小于10%，在pH 5. 5的 溶液（模擬腸液）中30分鐘內溶出量大于80%，甚至更優(yōu)的可以控制在大于90%。
[0010] 含緩釋微丸的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑口服進入胃后，藥物首先在胃酸的作用下溶 解，釋放出微丸。由于多西環(huán)素屬于抗生素的一種，需要迅速起效，因此多西環(huán)素的釋放不 完全在腸道中，而是需要在胃中釋放一部分，通常10-50%，最佳范圍是10-30%，這樣既可 以避免藥物對胃部的刺激，又可以達到最佳的抑菌濃度起到迅速起效的目的，隨著胃的蠕 動，余下的小微丸可以逐漸通過幽門進入腸道中，在腸道適宜pH值的作用下溶解，釋放出 藥物，這樣藥物在小腸部位被快速吸收，提高了藥物的人體生物利用度。
[0011] 本發(fā)明的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑，其制備方法為：
[0012] (a)微丸制備：稱取處方量的鹽酸多西環(huán)素與輔料，混合均勻后加入粘合劑制備 軟材，然后將軟材制成含藥微丸；
[0013] (b)隔離層制備：選擇合適的隔離材料，對含藥微丸進行包衣，形成隔離層；
[0014] (c)緩釋層制備：選擇合適的緩釋材料，對微丸進行緩釋包衣，并干燥，獲得緩釋 微丸；
[0015] (d)鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑的制備：將緩釋微丸與外加輔料混合均勻后壓片，或 將緩釋微丸裝入膠囊，制成鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑。
[0016] 微丸粒徑會影響包衣和混合均勻度。如果微丸粒徑小，雖然易于混合，但由于粒徑 太小，比表面積大，需要的包衣材料多，且易發(fā)生靜電粘連；如果微丸粒徑太大，包衣時需要 較大進風量才能流化，且物料混合不均勻。本發(fā)明考察了不同粒徑微丸對包衣制備情況和 混合均勻度的影響，最終選擇微丸粒徑為0. 5-1. 5_時，包衣工序順利且物料可以混合均 勻。
[0017] 本發(fā)明對無水乳糖、淀粉、糊精、乳糖、甘露醇、二水硫酸鈣，微晶纖維素等作為微 丸制備過程中的填充劑及其用量進行了考察，結果表明選擇糊精和乳糖組合，制備得到的 軟材潤濕良好，粘度適合，可塑性良好，擠出物均一光潔，微丸圓整度好，粒徑分布均一。本 發(fā)明選擇糊精和乳糖的組合作為微丸制備過程中的填充劑，進一步地，本發(fā)明對糊精和乳 糖的用量進行了考察，最終選擇糊精的用量為5-30% (占微丸比例），乳糖用量為5-30%。
[0018] 本發(fā)明對水、羥丙甲纖維溶液、羥丙甲纖維溶液、聚維酮溶液、羥丙纖維素溶液作 為微丸制備過程中的粘合劑及其用量進行了考察，結果表明選擇羥丙甲纖維溶液制備的軟 材潤濕性好，粘度適合，微丸不易粘連且粒徑分布均一。本發(fā)明選擇羥丙甲纖維溶液作為 微丸粘合劑。粘合劑的用量對微丸的成型、外觀、粒徑大小分布、收率均有顯著影響。通常 粘合劑用量過少時，物料不能產(chǎn)生足夠的塑性，擠出物質量差、干燥、粗糙、易碎，嚴重時甚 至軟材擠出過程發(fā)熱嚴重，不能擠出，且在滾圓過程中容易產(chǎn)生大量細粉；粘合劑用量過多 時，擠出的柱狀體容易粘連結團，且在滾圓過程中聚結長大，形成的微丸形狀大小不一，收 率低。因此，對粘合劑羥丙甲纖維溶液的用量進行了篩選。最終確定羥丙甲纖維溶液用量 為5-20% (占微丸比例）。
[0019] 本發(fā)明微丸的制備采用擠出滾圓的方法，將活性成分多西環(huán)素和粘合劑等的輔料 置制粒機中，加水制軟材，擠壓通過網(wǎng)孔形成長度與直徑大體相等的圓柱條狀，在高速旋轉 的轉盤中，使物料沿壁做環(huán)狀螺旋運動，形成真球度較高的球丸，控制進風溫度進行干燥。
[0020] 擠出滾圓制備微丸的過程中，擠出篩網(wǎng)網(wǎng)厚/孔徑和滾圓速度對微丸的粒徑、外 觀、脆碎度等都會產(chǎn)生較大影響，因此本發(fā)明分別對其進行了考察。
[0021] 擠出篩網(wǎng)孔徑影響微丸的粒徑和收率，隨著擠出篩網(wǎng)的孔徑增大，微丸擠出更加 流暢，目標微丸的收率也增加，其中擠出篩網(wǎng)的孔徑為0.3-0. 7mm時，擠出滾圓過程順利， 微丸外觀良好。
[0022] 滾圓速度直接決定著滾筒對擠出物的剪切力，從而影響微丸的外觀性狀以及微丸 的得率，滾圓速度較低時，由于剪切的力量不足，不能將柱狀體剪切成較小的微丸；滾圓速 度太高時，制備得到的微丸，大小分布不均一。本發(fā)明對滾圓速度進行考察，最終確定滾圓 速度為100_150r/m時，滾圓制備得到的微丸粒徑分布均一，微丸得率最高，微丸圓整度好。
[0023] 隔離層是介于活性成分與緩釋層之間的一層物理障礙。隔離層的目的是保持活性 成分與緩釋層的分離，使活性成分的迀移降到最低以便降低或阻止其與包衣材料的反應， 同時允許活性成分在適當?shù)沫h(huán)境中釋放。本發(fā)明對隔離層材料進行了考察，最終選用羥丙 甲纖維素、羥丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、滑石粉的一種或幾種。
[0024] 緩釋層材料是能夠提供預期釋放曲線的包衣材料的組合，本發(fā)明對緩釋層材料進 行了考察，確定可選用不同等級的鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、甲基丙烯酸酯聚合物和醋 酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯的一種或幾種。
[0025] 本發(fā)明隔離層和緩釋層的制備采用流化床包衣。本發(fā)明對影響隔離層和緩釋層包 衣的質量參數(shù)進風量和物料溫度進行了考察。
[0026] 進風量太低，微丸流化狀態(tài)不佳，流化微丸比重少且流化高度較低，微丸通過導流 筒后立即下墜。進風量太高，微丸流化劇烈，流化高度偏高，部分微丸達到抖袋頂部，且有較 多微丸處于無序運動狀。本發(fā)明選用進風量100-300m3/h，可達到理想的流化狀態(tài)。
[0027] 物料溫度會影響包衣過程以及成膜性，物料溫度過低，包衣微丸不能及時干燥，易 使微丸粘連，物料溫度過高，不僅會產(chǎn)生靜電影響包衣過程，還會使包衣液直接被干燥無 法包覆于微丸，因此，本發(fā)明對物料溫度進行了篩選，發(fā)現(xiàn)物料溫度為小于25°C時，包衣過 程中包衣微丸會發(fā)生粘連；而物料溫度大于45°C時，包衣后期開始出現(xiàn)靜電。物料溫度為 25-45Γ時，包衣過程順利，包衣微丸外觀均一。因此，本發(fā)明確定隔離層和緩釋層包衣的物 料溫度為25-45 °C。
[0028] 緩釋微丸可裝入膠囊，或者與合適的片劑輔料一起被壓制成片劑。片劑處方需包 含相應的輔料以達到均勻度的要求（也就是確保每片制劑中有相同數(shù)量的微丸以保證每 片制劑中的活性成分量是一樣的），并且輔料的量要能保護該緩釋制劑脆弱的包衣層。如果 微丸的數(shù)量太少，那么物料均勻度上會存在問題，同時會存在藥效問題或者由于片劑太大 而不能吞下去，而如果微丸的數(shù)量太多，那么在壓片的過程中微丸會因為沒有足夠的輔料 而得不到緩沖，同時緩釋層也將受到影響。因此，在每片制劑中，微丸占片劑總重的理想百 分比是10%~50%。
[0029] 將鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸制備成緩釋片劑過程中，外加輔料包括填充劑、潤滑劑 和崩解劑。本發(fā)明選用乳糖和/或淀粉作為填充劑，乳糖和淀粉的量占片劑總重的50%~ 90%。本發(fā)明選用的崩解劑是交聯(lián)聚維酮，用量占片劑總重的0%~15%。本發(fā)明選用的 潤滑劑為硬脂酸鎂或十二烷基硫酸鈉，用量占片劑總重的〇. 2%~2. 0%。
[0030] 本發(fā)明制得的鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸緩釋片劑，該片劑的一面上有刻痕，臨床應 用過程中該片劑可以分成低劑量服用，片劑掰開后，緩釋微丸的結構保持不變，不會影響藥 物的溶出行為，提高了臨床用藥的靈活性。
[0031] 本發(fā)明涉及的生產(chǎn)工藝簡單，無需復雜的生產(chǎn)設備，生產(chǎn)效率高，其中微丸的制備 效率達95%，有效控制了生產(chǎn)成本，生產(chǎn)工藝穩(wěn)定，重現(xiàn)性好，通過本發(fā)明制得的鹽酸多西 環(huán)素緩釋制劑在0-6個月穩(wěn)定性符合要求。
【附圖說明】：
[0032] 圖1 :實施例1制備的鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在pH 1. 2酸介質中0月及加速實驗 6個月（RH75%，40°C )的體外溶出曲線；
[0033] 圖2 :實施例1制備的鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在pH 5. 5緩沖液介質中0月及加速 實驗6個月（RH75%，40°C )的體外溶出曲線；
[0034] 圖3 :實施例2制備的含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸的片劑在pH 1. 2酸介質中0月及 加速實驗6個月（RH75%，40°C )的體外溶出曲線；
[0035] 圖4 :實施例2制備的含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸的片劑在pH 5. 5緩沖液介質中0 月及加速實驗6個月（RH75%，40°C )的體外溶出曲線；
[0036] 圖5 :實施例2和實施例8制備的鹽酸多西環(huán)素緩釋片劑及其分割而成的半片在 pH 1. 2酸介質中的體外溶出曲線比較；
[0037] 圖6 :實施例2和實施例8制備的鹽酸多西環(huán)素緩釋片劑及其分割而成的半片在 pH 5. 5緩沖液介質中的體外溶出曲線比較。
【具體實施方式】
[0038] 下面結合具體的實施例對本發(fā)明做進一步的詳細說明，以下所述是對以上說明的 解釋而不是限定。
[0039] 實施例1
[0040] 微丸的制備 [0041 ]
[0042] 選用以上物料在濕法制粒機中混合，并加入羥丙甲纖維溶液作為粘合劑，濕法制 粒制備丸芯?；旌衔锸褂每讖綖?. 5~1. 5_的篩板擠出，擠出物滾圓成微丸，微丸進行干 燥處理。
[0043] 隔離層的制備
[0044] 選用羥丙基甲基纖維素和滑石粉2:1的混合物為隔離層材料，采用流化床對含藥 微丸進行包衣。隔離層包衣增重量為微丸總重的4%。
[0045] 緩釋層的制備
[0046] 選用鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、羥丙甲纖維素和檸檬酸三乙酯混合物作為緩釋 材料，采用流化床工藝對含隔離層的微丸進行包衣。
[0047]
[0048] 按照中國藥典附錄XC釋放度測定法，分別測定緩釋微丸在pH 1. 2溶液中和在pH 5. 5溶液中0月及加速實驗6個月（RH75%，40°C )的體外溶出曲線，并與鹽酸多西環(huán)素普 通片劑溶出曲線做比較，所測定的結果分別見圖1和圖2?？梢钥闯鰧嵤├?制得的緩釋 微丸的活性成分鹽酸多西環(huán)素在pH約為1. 2的溶液中緩慢釋放，20分鐘溶出量小于10%， 在pH大等于5的溶液中快速釋放，30分鐘內溶出量大于90%。實施例1制得的緩釋微丸 在加速條件下放置6個月，藥物釋放穩(wěn)定。
[0049] 實施例2
[0050] 將實施例1中的緩釋微丸按照以下處方，與外加輔料在混合機中混勻，然后使用 旋轉壓片機壓片。
[0051]
[0052] 按照中國藥典附錄XC釋放度測定法，分別測定含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸的片劑 在pH 1. 2溶液中和在pH 5. 5溶液中0月及加速實驗6個月（RH75%，40°C )的體外溶出 曲線，并與普通片劑的溶出曲線做比較，所測定的結果分別見圖3和圖4?？梢钥闯鰧嵤├?2制得的含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸的片劑，活性成分鹽酸多西環(huán)素在pH約為1. 2的溶液中 緩慢釋放，20分鐘溶出量小于10%，在pH大等于5的溶液中快速釋放，30分鐘內溶出量大 于90%。實施例2制得的含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸的片劑在加速條件下放置6個月，藥物 釋放穩(wěn)定。
[0053] 實施例3
[0054] 微丸的制備
[0055] 按照實施例1的方法和處方制備微丸，最終微丸的得率大于95%。另外稱取鹽酸 多西環(huán)素原料，攪拌加入含有PVPK30的水中，即得上藥溶液。采用流化床對空白糖丸以底 噴的方式進行上藥，上藥過程中調整和控制進風溫度和噴液速率，確保獲得最大的上藥效 率。計算該方法制備微丸的得率，最終微丸得率為87%。因此，本發(fā)明制備微丸的得率更 尚。
[0056] 實施例4
[0057] 緩釋微丸的制備
[0058] 選擇實施例1制備的含藥微丸。選用羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇2:1的混合 物為隔離層材料，采用流化床對含藥微丸進行包衣，按照實施例1相同緩釋層包衣，制得 緩釋微丸，分別測定緩釋微丸在pH 1. 2溶液中和在pH 5. 5溶液中0月及加速實驗6個月 (RH75%，40°C)的體外溶出曲線，結果分別見以下表格?？梢钥闯鰧嵤├?制得的鹽酸多 西環(huán)素緩釋微丸，活性成分鹽酸多西環(huán)素在pH約為1. 2的溶液中緩慢釋放，20分鐘溶出量 小于30%，在pH大等于5的溶液中快速釋放，30分鐘內溶出量大于85%。實施例4制得的 鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在加速條件下放置6個月，藥物釋放穩(wěn)定。
[0059] 實施例4制得的鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在pH 1. 2溶液中溶出數(shù)據(jù)
[0060]
[0061] 實施例4制得的含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在pH 5. 5溶液中的溶出數(shù)據(jù)
[0062]
[0063] 實施例5
[0064] 緩釋微丸的制備
[0065] 選擇實施例1制備的含藥微丸。選用羥丙基甲基纖維素和聚乙二醇3:1的混合 物為隔離層材料，采用流化床對含藥微丸進行包衣，按照實施例1相同緩釋層包衣，制得 緩釋微丸，分別測定緩釋微丸在pH 1. 2溶液中和在pH 5. 5溶液中0月及加速實驗6個月 (RH75%，40°C)的體外溶出情況，結果分別見以下表格?？梢钥闯鰧嵤├?制得的鹽酸多 西環(huán)素緩釋微丸，活性成分鹽酸多西環(huán)素在pH約為1. 2的溶液中緩慢釋放，20分鐘溶出量 小于30%，在pH大等于5的溶液中快速釋放，30分鐘內溶出量大于85%。實施例5制得的 鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在加速條件下放置6個月，藥物釋放穩(wěn)定。
[0066] 實施例5制得的鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在pH 1. 2溶液中溶出數(shù)據(jù)
[0067]
[0068] 實施例5制得的含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在pH 5. 5溶液中的溶出數(shù)據(jù)
[0069]
[0070] 實施例6
[0071] 緩釋微丸的制備
[0072] 選擇實施例1中的包裹隔離層的微丸按照以下緩釋層處方進行緩釋層包衣
[0073]
[0074] 分別測定緩釋微丸在pH 1.2溶液中和在pH 5. 5溶液中0月及加速實驗6個月 (RH75%，40°C)的體外溶出情況，結果分別見以下表格?？梢钥闯鰧嵤├?制得的鹽酸多 西環(huán)素緩釋微丸，活性成分鹽酸多西環(huán)素在pH約為1. 2的溶液中緩慢釋放，20分鐘溶出量 小于30%，在pH大等于5的溶液中快速釋放，30分鐘內溶出量大于85%。實施例6制得的 鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在加速條件下放置6個月，藥物釋放穩(wěn)定。
[0075] 實施例6制得的鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在pH 1. 2溶液中溶出數(shù)據(jù)
[0078] 實施例6制得的含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在pH 5. 5溶液中的溶出數(shù)據(jù)
[0079]
[0080] 實施例7
[0081] 緩釋微丸的制備
[0082] 選擇實施例1中的包裹隔離層的微丸按照以下緩釋層處方進行緩釋層包衣。
[0083]
[0084] 分別測定緩釋微丸在pH 1.2溶液中和在pH 5. 5溶液中0月及加速實驗6個月 (RH75%，40°C)的體外溶出情況，結果分別見以下表格?？梢钥闯鰧嵤├?制得的鹽酸多 西環(huán)素緩釋微丸，活性成分鹽酸多西環(huán)素在pH約為1. 2的溶液中緩慢釋放，20分鐘溶出量 小于30%，在pH大等于5的溶液中快速釋放，30分鐘內溶出量大于85%。實施例7制得的 鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在加速條件下放置6個月，藥物釋放穩(wěn)定。
[0085] 實施例7制得的鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在pH 1. 2溶液中溶出數(shù)據(jù)
[0088] 實施例7制得的含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸在pH 5. 5溶液中的溶出數(shù)據(jù)
[0089]
[0090] 實施例8
[0091] 微丸的制備
[0092]
[0093] 選用以上物料在濕法制粒機中混合，并加入羥丙甲纖維溶液作為粘合劑，濕法制 粒制備丸芯?；旌衔锸褂每讖綖?. 5~1. 5_的篩板擠出，擠出物滾圓成微丸，微丸通過烘 箱烘干。
[0094] 隔離層的制備
[0095] 選用羥丙基甲基纖維素和滑石粉3:1的混合物為隔離層材料，采用流化床對含藥 微丸進行包衣。
[0096] 緩釋層的制備
[0097] 選用鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯、羥丙甲纖維素和檸檬酸三乙酯混合物作為緩釋 材料，采用流化床底噴工藝將對含隔離層的微丸進行包衣。
[0098]
[0099] 含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸的片劑的制備
[0100] 對制備好的緩釋微丸按照以下處方，與其他片劑外加輔料一起在固定料斗混合機 上混勻，然后使用旋轉壓片機壓成片。
[0101]
[0102] 將按照中國藥典附錄XC溶出度測定法，分別測定含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸的片 劑在pHl. 2溶液中和在pH 5. 5溶液中0月及加速實驗6個月（RH75%，40°C )的體外溶出 曲線，并與普通片劑的溶出曲線做比較，所測定的結果分別見以下表格?？梢钥闯鰧嵤├? 制得的含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸的片劑，活性成分鹽酸多西環(huán)素在pH約為1. 2的溶液中緩 慢釋放，20分鐘溶出量小于30%，在pH大等于5的溶液中快速釋放，30分鐘內溶出量大于 85%。實施例8制得的含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸的片劑在加速條件下放置6個月，藥物釋 放穩(wěn)定。
[0103] 實施例8制得的含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸的片劑在pH 1. 2溶液中溶出數(shù)據(jù)
[0104]
[0105] 實施例8制得的含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸的片劑在pH 5. 5溶液中的溶出數(shù)據(jù)
[0106]
[0107] 實施例9
[0108] 將實施例2和實施例8制得的含鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸的片劑按照片劑上的刻痕 分割成半片，分別測定實施例2和實施例8的片劑，以及由實施例2和實施例8分割而成的 半片在pH 1.2溶液中和在pH 5. 5溶液中的體外溶出曲線，并進行比較，所測定的結果分別 見圖5和圖6。可以看出實施例2和實施例8制得的片劑與由實施例2和實施例8分割而 成的半片分別在pH 1. 2溶液中和在pH 5. 5溶液中的體外溶出曲線一致，因此，對實施例2 和實施例8的片劑分割使用不會改變藥物的溶出特征。
[0109] 實施例10
[0110] 本實施例微丸的制備采用擠出滾圓的方法。
[0111] 擠出篩網(wǎng)孔徑影響微丸的粒徑和收率，隨著擠出篩網(wǎng)的孔徑增大，微丸擠出更加 流暢，目標微丸的收率也增加，其中擠出篩網(wǎng)的孔徑為0.3-0. 7mm時，擠出滾圓過程順利， 微丸外觀良好。
[0112] 滾圓速度直接決定著滾筒對擠出物的剪切力，從而影響微丸的外觀性狀以及微丸 的得率，確定滾圓速度為100-300r/m時，滾圓制備得到的微丸粒徑分布均一，微丸得率最 高，微丸圓整度好。
[0113] 實施例11
[0114] 本發(fā)明實施例隔離層和緩釋層的制備采用流化床包衣。
[0115] 本實施例選用進風量100-300m3/h，可達到理想的流化狀態(tài)。
[0116] 物料溫度會影響包衣過程以及成膜性，本實施例確定隔離層和緩釋層包衣的物料 溫度為25-45 °C。
[0117] 實施例12
[0118] 緩釋微丸可裝入膠囊，或者與合適的片劑輔料一起被壓制成片劑。在每片制劑中， 微丸占片劑總重的理想百分比是10%~50%。
[0119] 將鹽酸多西環(huán)素緩釋微丸制備成緩釋片劑過程中，外加輔料包括填充劑、潤滑 劑和崩解劑。本實施例選用乳糖和/或淀粉作為填充劑，乳糖和淀粉的量占片劑總重的 50%~90%。本實施例選用的崩解劑是交聯(lián)聚維酮，用量占片劑總重的0%~15%。本實 施例選用的潤滑劑為硬脂富馬酸鈉、硬脂酸鎂和十二烷基硫酸鈉的一種或幾種，用量占片 劑總重的0. 2%~2. 0%。
[0120] 上述實施例僅用來進一步說明本發(fā)明的一種鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑及其制備方 法，但本發(fā)明并不局限于實施例，凡是依據(jù)本發(fā)明的技術實質對以上實施例所作的任何簡 單修改、等同變化與修飾，均落入本發(fā)明技術方案的保護范圍內。
【主權項】
1. 鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑，包括含有活性成分鹽酸多西環(huán)素的微丸，在微丸上依次包 覆隔離層及緩釋層，活性成分鹽酸多西環(huán)素在pH 1. 2的酸介質中具有緩釋作用，20分鐘內 溶出量小于30%，在pH 5. 5的緩沖液介質中快速釋放，30分鐘內溶出量大于85%。2. 如權利要求1中的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑，其中微丸粒徑為0. 5-1. 5mm。3. 如權利要求1中的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑，其中糊精和乳糖的組合是微丸制備過程 中的填充劑，糊精的用量為占微丸比例5-30%，乳糖用量為5-30%。4. 如權利要求1中的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑制劑，其中是羥丙甲纖維溶液是微丸制備 過程中的粘合劑，其用量為占微丸比例5-20%。5. 如權利要求1中的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑，其中隔離層材料選用羥丙甲纖維素、羥 丙纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、滑石粉的一種或多種。6. 如權利要求1中的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑，其中緩釋層材料選用不同等級的鄰苯二 甲酸羥丙甲纖維素酯、甲基丙烯酸酯聚合物和醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯的一種或多種。7. 如權利要求1中的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑，該制劑將多個緩釋包衣微丸填充到膠 囊。8. 如權利要求1中的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑，該制劑將多個緩釋包衣微丸外加輔料后 壓制成片劑。9. 如權利要求8中的鹽酸多西環(huán)素緩釋片劑，其中緩釋包衣微丸占片劑總重的比例為 10-50 %〇10. 如權利要求1中的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑的制備方法，將鹽酸多西環(huán)素與輔料按 配方制備成微丸，然后對微丸進行包衣，包裹隔離層和緩釋層覆于微丸，最后將緩釋微丸和 合適的外加輔料混合后進行壓片，或將緩釋微丸裝填膠囊，得到鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑。11. 如權利要求1或10中的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑的制備方法，其中微丸的制備采用 擠出滾圓的方法制成。12. 如權利要求11中的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑的制備方法，其特征在于將活性成分多 西環(huán)素與粘合劑等輔料置制粒機中，加水制軟材，擠壓通過網(wǎng)孔形成長度與直徑大體相等 的圓柱條狀，在高速旋轉的轉盤中，使物料沿壁做環(huán)狀螺旋運動，形成真球度較高的球丸， 控制進風溫度進行干燥。13. 如權利要求12中的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑的制備方法，其中擠出滾圓制備微丸時 擠出篩網(wǎng)的孔徑為〇. 3-0. 7mm，滾圓速度為100-150r/m。14. 如權利要求1或10中的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑的制備方法，其中隔離層和緩釋層 包衣選用流化床包衣。15. 如權利要求14中的鹽酸多西環(huán)素緩釋制劑的制備方法，其中利用流化床進行隔離 層和緩釋層包衣時的進風量為100_300m3/h，物料溫度為25-45°C。
【文檔編號】A61K9/52GK106031715SQ201510183664
【公開日】2016年10月19日
【申請日】2015年4月17日
【發(fā)明人】蔡林輝, 林福祥, 肖曉金, 朱海健, 葉英
【申請人】力品藥業(yè)（廈門）有限公司