9] 本申請實施例中的納米氧化硅購買自上海允復納米科技有限公司，具體參數(shù)如下 表2所示：
[0082] 如無特別說明，本申請的實施例中的其他原料和儀器均通過商業(yè)途徑購買。
[0083] 實施例1制備負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒
[0084] 將lg活性藥物成分化合物1溶解到20mL乙醇中，再加入10g納米氧化鋅A。混合 攪拌后，超聲處理1分鐘。再于40°C下減壓旋轉蒸發(fā)至溶劑蒸發(fā)完全。真空干燥2小時，研 細后過80目篩，得到的固體顆粒記為樣品1-1#。
[0085] 樣品1_2#~樣品1-21#的制備操作與樣品1-1#相同，不同的是原料種類、用量、 蒸發(fā)溫度，樣品1-1#~樣品1-21#的各物質種類、用量及蒸發(fā)溫度見表3所示。其中，樣品 1-1#~樣品1-21#的無機納米載體的用量均為10g。
[0089] 實施例2制備負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒
[0090] 與實施例1中的樣品1_1#的制備步驟一致，區(qū)別是，20mL乙醇中，除化合物1和納 米氧化鋅A外，還加入1. 5g泊洛沙姆188?；旌蠑嚢韬?，超聲處理5分鐘，再于50°C下減壓 旋轉蒸發(fā)至溶劑蒸發(fā)完全，真空干燥2小時，得到的固體記為樣品2-1#。
[0091] 樣品2_2#~樣品2-21 #的制備操作分別與樣品2-1 #相同，不同的是泊洛沙姆188 的加入量和蒸發(fā)溫度，樣品2-1#~樣品2-21#的各物質種類、用量及蒸發(fā)溫度見表4所示。 其中，樣品2-1#~樣品2-21 #的無機納米載體的用量均為10g。

[0095] 實施例3片劑制備
[0096] 片劑1-瀘的制備：
[0097] 將50g樣品1-1#磨碎后與150g β -環(huán)糊精混合后，加入將350g乳糖粉末。再加入 過100目篩的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉22g、阿斯巴甜0.2g，并混合均勻。加入5%聚乙烯吡咯 烷酮水溶液至能夠制得軟材，再用20目篩制粒，于80°C干燥，18目篩整粒。將得到的顆粒， 加微粉硅膠6g混合，壓片。制成1000片。
[0098] 片劑l-2g~片劑1-21 $和片劑2-1 g~片劑2-21 $的制備：
[0099] 制備片劑1_2#~片劑1-21 #和片劑2-1 #~片劑2-21 #的操作過程與片劑1-1 #的 制備過程一致，只是分別將樣品1-1#換成樣品1-2#~樣品1-21#和樣品2-1#~樣品2-21 #。
[0100] 對比例1片劑制備
[0101] 片劑〇瀘的制備：
[0102] 制備片劑D1#的操作過程與片劑1-1#的制備過程一致，只是將樣品1-1 #換成化合 物15。
[0103] 實施例4溶出效果
[0104] 對片劑1_1#~片劑1-21#、片劑2-1#~片劑2-21 #和片劑D1#同時進行溶出度比較 試驗，按照中國藥典2005年版規(guī)定的方法，在人工胃液（0. lmol/L鹽酸溶液）中，試驗結果 見表5 :
[0105] 表 5

[0110] 取片劑1_1#，置于平皿中，放置于60°C恒溫干燥箱中10天，分別于第0天、第5天 和第10天取樣，檢測穩(wěn)定性項目，結果見表6,表明片劑1-1#具有良好的高溫穩(wěn)定性。
[0113] 采用同樣的高溫試驗方法檢測片劑1-2#~片劑1-21 #和片劑2-1 #~片劑2-21 ' 試驗結果與片劑1-1#的結果相似，均表現(xiàn)出良好的高溫穩(wěn)定性。
[0114] 高濕度試驗
[0115] 取片劑1_1#，置于平皿中，放于盛有謂03飽和溶液（25°C、RH 92. 5% )的干燥箱中 10天，分別于第〇天、第5天和第10天取樣，檢測穩(wěn)定性項目，結果見表7,表明片劑1-1#具 有良好的尚濕度穩(wěn)定性。
[0118] 采用同樣的高濕度試驗方法檢測片劑1_2#~片劑1-21#和片劑2-1 #~片劑2-21#， 試驗結果與片劑1-1#的結果相似，均表現(xiàn)出良好的高濕度穩(wěn)定性。
[0119] 強光照射試驗
[0120] 取片劑1_1#，置于平皿中，照度4500LX的條件下，放置10天，分別于第0天、第5天 和第10天取樣，檢測穩(wěn)定性項目，結果見表8,表明片劑1-1#具有良好的強光照射穩(wěn)定性。
[0121] 表 8
[0123] 采用同樣的高濕度試驗方法檢測片劑1_2#~片劑1-21#和片劑2-1 #~片劑2-21#， 試驗結果與片劑1-1#的結果相似，均表現(xiàn)出良好的強光照射穩(wěn)定性。
[0124] 以上所述，僅是本申請的幾個實施例，并非對本申請做任何形式的限制，雖然本申 請以較佳實施例揭示如上，然而并非用以限制本申請，任何熟悉本專業(yè)的技術人員，在不脫 離本申請技術方案的范圍內，利用上述揭示的技術內容做出些許的變動或修飾均等同于等 效實施案例，均屬于技術方案范圍內。
【主權項】
1. 一種負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒，其特征在于，包括無機納米載體和所述無機 納米載體上吸附的咔唑磺酰胺衍生物； 所述納米粒中，咔唑磺酰胺衍生物與無機納米載體的重量比例為：咔唑磺酰胺衍生物： 無機納米載體=0. 5~20 :100 ; 所述咔唑磺酰胺衍生物選自具有式I所示結構式的化合物中的至少一種：其中， 札代表氫或者Ri代表連接于苯環(huán)的一個或多個硝基、氨基、鹵素、氰基、酯基、酰胺基、 羥基、巰基、碳原子數(shù)為1~6的烷基、碳原子數(shù)為1~6的烷氧基、芳基氧基、碳原子數(shù)為 1~6的燒硫基、芳基硫基； 私代表：氫或碳原子數(shù)為1~6的烷基； X代表：S02NR3SNR3S02，其中私代表：氫、碳原子數(shù)為1~6的烷基或者式II所示的 取代的?；?；式II中R1代表：碳原子數(shù)為1~6的烷基或式III所示的胺取代烷基；式ΙΠ 中，n =i~6 ;R2、R3分別代表相同或不同的以下基團：氫、碳原子數(shù)為1~6的 烷基、羥基烷基、胺基烷基；或者R2、R3通過氮連接在一起形成的5~7元環(huán)胺基團； Ar代表：取代的苯基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、噻吩基、苯并噻吩基、苯 并噻唑基、萘基或咔唑基； 所述取代苯基是苯基上至少一個氫原子被取代基所取代形成的基團；所述取代吡啶基 是吡啶基上至少一個氫原子被取代基所取代形成的基團；所述取代嘧啶基是嘧啶基上至少 一個氫原子被取代基所取代形成的基團； 所述取代基選自碳原子數(shù)為1~6的烷基、碳原子數(shù)為1~6的烷氧基、碳原子數(shù)為 1~6的燒硫基、羥基、疏基、氣基、醜胺基、醋基、硝基、氛基或鹵素； 所述咔唑磺酰胺衍生物不包括以下化合物： 9-乙基-N- (4-甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺； N- (4-甲氧基苯基）-9H-咔唑-3-磺酰胺； 9-乙基-N- (4-氯苯基）-咔唑-3-磺酰胺； N- (4-氯苯基）-9H-咔唑-3-磺酰胺； N- (9-乙基咔唑-3-取代）-2, 5-二氯苯磺酰胺； N-(9-甲基咔唑-3-取代）-N-甲基-2, 4二氯苯磺酰胺； N-(9-乙基咔唑-3-取代）-2, 5-二溴苯磺酰胺。2. 根據(jù)權利要求1所述的負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒，其特征在于，所述咔唑磺 酰胺衍生物選自： 9-乙基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺； 9-甲基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺； N-(2, 4-二甲氧基苯基）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺； N-(2, 5-二甲氧基苯基）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺； N- (3-氯-4-甲氧基苯基）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺； N-(5-氯-2, 4-二甲氧基苯基）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺； N-(5-氯-2, 4-二甲氧基苯基）-9-甲基咔唑-3-磺酰胺； N-(4-氯-2, 5-二甲氧基苯基）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺； N-(4-氯-2, 5-二甲氧基苯基）-9-甲基咔唑-3-磺酰胺； 9-甲基-N-(2, 4, 6-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺； 9-乙基-6-硝基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺； 6_氨基-9-乙基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺； 9-乙基-N- (2-甲氧基吡啶-5-取代）-咔唑-3-磺酰胺； N-(2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺； N-(2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-9-甲基咔唑-3-磺酰胺； 9-乙基-N- (2-甲氧基吡啶-3-取代）-咔唑-3-磺酰胺； N-[(二甲胺基）乙?；鵠-9-乙基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺；或N- (2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-N-[(二甲胺基）乙?；鵠-9-甲基咔唑-3-磺酰胺。3. 根據(jù)權利要求1所述的負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒，其特征在于，所述無機納 米載體為納米氧化鋅和/或納米氧化娃。4. 根據(jù)權利要求1所述的負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒，其特征在于，所述無機納 米載體的平均粒徑為5nm~500nm〇5. 根據(jù)權利要求1至4任一項所述的負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒，其特征在于，所 述負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒中還含有泊洛沙姆188。6. 權利要求1至4任一項所述負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒的制備方法，其特征在 于，將咔唑磺酰胺衍生物和無機納米載體置于有機溶劑中，超聲不少于1分鐘后，除去有機 溶劑，經干燥即得所述負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒。7. 權利要求5所述負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒的制備方法，其特征在于，將咔唑 磺酰胺衍生物、無機納米載體和泊洛沙姆188置于有機溶劑中，超聲不少于1分鐘后，除去 有機溶劑，經干燥即得所述負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒。8. 根據(jù)權利要求6或7所述的方法，其特征在于，所述除去有機溶劑的方法是在不超過 50°C減壓條件下，旋轉蒸發(fā)除去有機溶劑；所述干燥的方法是在室溫下真空干燥。9. 一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括乳糖、β-環(huán)糊精和負載咔唑磺 酰胺衍生物的納米粒；其中所述負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒選自權利要求1至5任一 項所述的負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒、根據(jù)權利要求6至8任一項所述方法制備得到 的負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒中的至少一種。10. -種抗腫瘤藥物分散片，其特征在于，含有負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒、乳糖、 β-環(huán)糊精、粘合劑、崩解劑和潤滑劑； 所述負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒選自權利要求1至5任一項所述的負載咔唑磺酰 胺衍生物的納米粒、根據(jù)權利要求6至8任一項所述方法制備得到的負載咔唑磺酰胺衍生 物的納米粒中的至少一種； 所述粘結劑是聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙基纖維素；所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基淀粉 鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種；所述 潤滑劑是硬脂酸鎂和/或微粉硅膠。
【專利摘要】本申請公開了一種負載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒，包括無機納米載體和所述無機納米載體上吸附的咔唑磺酰胺衍生物。所述納米粒通過將活性組分咔唑磺酰胺衍生物負載在無機納米材料上，大幅提高了活性組分咔唑磺酰胺衍生物的溶出度和溶解度。
【IPC分類】A61K47/02, A61K9/14, A61K47/04, A61P35/00, A61K31/4439, A61K9/20
【公開號】CN105287388
【申請?zhí)枴緾N201510708761
【發(fā)明人】王勇, 李立忠, 蘇志強, 昝建強, 武晉, 姚荷云
【申請人】山西普德藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2015年10月27日