高分散咔唑磺酰胺衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本申請涉及一種高分散咔唑磺酰胺衍生物及其制備方法，屬于化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 微管蛋白抑制劑是一類很有效的抗腫瘤藥物，隨著紫杉醇在臨床上的廣泛應(yīng)用， 和對微管的結(jié)構(gòu)與功能的深入認(rèn)識，以微管蛋白為靶點的抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)日益引 起了全世界制藥公司的關(guān)注。
[0003] 目前，紫杉醇和長春堿類微管蛋白抑制劑已成功應(yīng)用于臨床治療各類腫瘤，但其 作為一種大分子的天然產(chǎn)物，其合成難度大，生物利用度低，有毒副作用，特別是，多重耐藥 的糖蛋白的出現(xiàn)，使其治療性受到了嚴(yán)重挑戰(zhàn)。因此，合成新型的，對各類腫瘤有效的小分 子微管蛋白抑制劑是必要的。
[0004] 中國專利（授權(quán)公告號CN 1807413B)公開了一種咔唑磺酰胺衍生物，是一類新的 小分子微管蛋白抑制劑，不僅具有抗微管作用，還具有顯著的抗腫瘤活性，并且具有分子量 小，合成簡單，毒副作用小的優(yōu)點，具有良好的應(yīng)用前景。
[0005] 咔唑磺酰胺衍生物有顯著的抗腫瘤活性，但該化合物很難溶于水，其溶出度遠(yuǎn)遠(yuǎn) 達不到藥典規(guī)定要求。要使制成的藥劑具有良好的溶出度、溶解度，是亟待解決的問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 根據(jù)本申請的一個方面，提供了一種負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒，通過將活 性組分咔唑磺酰胺衍生物負(fù)載在無機納米材料上，大幅提高了活性組分咔唑磺酰胺衍生物 的溶出度和溶解度。
[0007] 所述負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒，其特征在于，包括無機納米載體和所述無 機納米載體上吸附的咔唑磺酰胺衍生物；
[0008] 所述納米粒中，咔唑磺酰胺衍生物與無機納米載體的重量比例為：
[0009] 味唑磺酰胺衍生物：無機納米載體=0. 5~20 :100 ;
[0010] 所述咔唑磺酰胺衍生物選自具有式I所示結(jié)構(gòu)式的化合物中的至少一種：
[0012] 其中，
[0013] Ri代表氫或者Ri代表連接于苯環(huán)的一個或多個硝基、氨基、鹵素、氰基、酯基、酰胺 基、羥基、巰基、碳原子數(shù)為1~6的烷基、碳原子數(shù)為1~6的烷氧基、芳基氧基、碳原子數(shù) 為1~6的燒硫基、芳基硫基；
[0014] 私代表：氫或碳原子數(shù)為1~6的烷基；
[0015] X代表：S02NR3或NR 3S02，其中R3代表：氫、碳原子數(shù)為1~6的烷基或者式II所 示的取代的?；?br>[0017] 式II中R1代表：碳原子數(shù)為1~6的烷基或式III所示的胺取代烷基；
[0019] 式III中，η = 1~6 ;R2、R3分別代表相同或不同的以下基團：氫、碳原子數(shù)為1~ 6的烷基、羥基烷基、胺基烷基；或者R2、R3通過氮連接在一起形成的5~7元環(huán)胺基團；
[0020] Ar代表：取代的苯基、取代的吡啶基、嘧啶基、取代的嘧啶基、噻吩基、苯并噻吩 基、苯并噻唑基、萘基或咔唑基；
[0021] 所述取代苯基是苯基上至少一個氫原子被取代基所取代形成的基團；所述取代吡 啶基是吡啶基上至少一個氫原子被取代基所取代形成的基團；所述取代嘧啶基是嘧啶基上 至少一個氫原子被取代基所取代形成的基團；
[0022] 所述取代基選自碳原子數(shù)為1~6的烷基、碳原子數(shù)為1~6的烷氧基、碳原子數(shù) 為1~6的燒硫基、羥基、疏基、氣基、醜胺基、醋基、硝基、氛基或鹵素；
[0023] 所述咔唑磺酰胺衍生物不包括以下化合物：
[0024] 9-乙基-N- (4-甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺；
[0025] N- (4-甲氧基苯基）-9H-咔唑-3-磺酰胺；
[0026] 9-乙基-N- (4-氯苯基）-咔唑-3-磺酰胺；
[0027] N- (4-氯苯基）-9H-咔唑-3-磺酰胺；
[0028] N- (9-乙基咔唑-3-取代）-2, 5-二氯苯磺酰胺；
[0029] N- (9-甲基咔唑-3-取代）-N-甲基-2, 4二氯苯磺酰胺；
[0030] N- (9-乙基咔唑-3-取代）-2, 5-二溴苯磺酰胺。
[0031] 優(yōu)選地，所述咔唑磺酰胺衍生物選自：
[0032] 9-乙基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）_咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物1);
[0033] 9-甲基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）_咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物2);
[0034] N-(2, 4-二甲氧基苯基）-9_乙基咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物3);
[0035] N-(2, 5-二甲氧基苯基）-9_乙基咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物4);
[0036] N- (3-氯-4-甲氧基苯基）-9-乙基咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物5);
[0037] N-(5-氯-2, 4-二甲氧基苯基）-9_乙基咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物6);
[0038] N-(5-氯-2, 4-二甲氧基苯基）-9_甲基咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物7);
[0039] N-(4-氯-2, 5-二甲氧基苯基）-9_乙基咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物8);
[0040] N-(4-氯-2, 5-二甲氧基苯基）-9-甲基咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物9);
[0041] 9-甲基-N-(2, 4, 6-三甲氧基苯基）-咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物10);
[0042] 9-乙基-6-硝基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）_咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合 物 11);
[0043] 6-氨基-9-乙基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）_咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合 物 12);
[0044] 9-乙基-N- (2-甲氧基吡啶-5-取代）-咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物13);
[0045] N-(2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-9_乙基咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物 14) ;
[0046] N_(2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-9_甲基咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物 15) ；
[0047] 9-乙基-N- (2-甲氧基吡啶-3-取代）-咔唑-3-磺酰胺（以下簡寫為化合物16);
[0048] N-[(二甲胺基）乙?；鵠-9-乙基-N-(3, 4, 5-三甲氧基苯基）_咔唑-3-磺酰胺 (以下簡寫為化合物17);或
[0049] N-(2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-N_[(二甲胺基）乙?；鵠-9-甲基咔唑-3-磺 酰胺（以下簡寫為化合物18)。
[0050] 進一步優(yōu)選地，所述咔唑磺酰胺衍生物是N- (2, 6-二甲氧基吡啶-3-取代）-9-甲 基咔唑-3-磺酰胺，具有如下結(jié)構(gòu)式：
[0052] 優(yōu)選地，所述的負(fù)載味唑磺酰胺衍生物的納米粒中無機納米載體為納米氧化鋅和 /或納米氧化硅。
[0053] 優(yōu)選地，所述無機納米載體的平均粒徑為5nm~500nm。進一步優(yōu)選地，所述無機 納米載體的平均粒徑為5nm~300nm。更進一步優(yōu)選地，5nm~80nm。
[0054] 優(yōu)選地，所述負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒中還含有泊洛沙姆188。進一步優(yōu)選 地，所述泊洛沙姆188與無機納米載體的重量比例為：
[0055] 泊洛沙姆188 :無機納米載體=0. 15~6 :1。
[0056] 根據(jù)本申請的又一方面，提供所述負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒的制備方法， 其特征在于，將咔唑磺酰胺衍生物和無機納米載體置于有機溶劑中，超聲不少于1分鐘后， 除去有機溶劑，經(jīng)干燥即得所述負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒。優(yōu)選地，所述咔唑磺酰胺 衍生物與無機納米載體的重量比例為〇. 5~20 :100。
[0057] 根據(jù)本申請的又一方面，提供所述負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒的制備方法， 其特征在于，將咔唑磺酰胺衍生物、無機納米載體和泊洛沙姆188置于有機溶劑中，超聲不 少于1分鐘后，除去有機溶劑，經(jīng)干燥即得所述負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒。優(yōu)選地， 咔唑磺酰胺衍生物、泊洛沙姆188和無機納米載體的重量比例為0. 5~20 :15~600 :100。
[0058] 優(yōu)選地，所述有機溶劑是乙醇和/或四氫呋喃。
[0059] 優(yōu)選地，所述除去有機溶劑的方法是在不超過50°C減壓條件下，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有 機溶劑。
[0060] 優(yōu)選地，所述干燥的方法是在室溫下真空干燥。
[0061] 根據(jù)本申請的又一方面，提供一種藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括 輔料和負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒；其中所述負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒選自上 述任一負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒、根據(jù)上述任一方法制備得到的負(fù)載咔唑磺酰胺衍 生物的納米粒中的至少一種。
[0062] 優(yōu)選地，所述輔料包括乳糖和β -環(huán)糊精。進一步優(yōu)選地，所述藥物組合物中，負(fù) 載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒、乳糖和β-環(huán)糊精的重量比例為：
[0063] 負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒：乳糖：β -環(huán)糊精=1:1~10:1~3。
[0064] 根據(jù)本申請的又一方面，提供一種抗腫瘤藥物分散片，其特征在于，含有負(fù)載咔唑 磺酰胺衍生物的納米粒、乳糖、環(huán)糊精、粘合劑、崩解劑和潤滑劑；
[0065] 所述負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒選自上述任一負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納 米粒、根據(jù)上述任一方法制備得到的負(fù)載味唑磺酰胺衍生物的納米粒中的至少一種。
[0066] 所述粘結(jié)劑是聚乙烯吡咯烷酮和/或羥丙基纖維素；所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基 淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種； 所述潤滑劑是硬脂酸鎂和/或微粉硅膠。
[0067] 優(yōu)選地，所述抗腫瘤藥物分散片中還含有矯味劑。進一步優(yōu)選地，所述矯味劑選自 糖粉、甜菊糖、阿巴斯甜中的至少一種。
[0068] 本申請中，"烷基"，是指烷烴化合物分子上失去任意一個氫原子所形成的基團，所 述烷烴化合物包括直鏈烷烴、支鏈烷烴、環(huán)烷烴、帶有支鏈的環(huán)烷烴。
[0069] 本申請能產(chǎn)生的有益效果包括：
[0070] 1)本申請所提供的負(fù)載咔唑磺酰胺衍生物的納米粒，通過將活性組分咔唑磺酰 胺衍生物負(fù)載在無機納米材料上，大幅提高了活性組分咔唑磺酰胺衍生物的溶出度和溶解 度。
[0071] 2)本申請所提供的制備方法簡單，環(huán)境友好，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
[0072] 3)本申請所提供的藥物組合物，不僅具有抗微管作用和顯著的抗腫瘤活性，而且 藥物組合物中的活性組分咔唑磺酰胺衍生物的溶解度高。
[0073] 4)本申請所提供的分散片，分散性好且具有較高的穩(wěn)定性。一方面，當(dāng)分散片中的 水溶性輔料溶解時，活性組分具有很高的溶出速度；另一方面，分散片對高溫、強光、高濕環(huán) 境有具有$父尚的耐受性，能夠在尚溫、強光、尚濕環(huán)境中長期穩(wěn)定存放。
【具體實施方式】
[0074] 下面結(jié)合實施例詳述本申請，但本申請并不局限于這些實施例。
[0075] 本申請實施例中的咔唑磺酰胺衍生物按照授權(quán)公告號為CN 1807413B的中國專 利公開的方法合成。
[0076] 本申請實施例中的納米氧化鋅購買自青島納卡森鋅業(yè)科技有限公司的醫(yī)藥級納 米氧化鋅，具體參數(shù)如下表1所示：
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