er)的流動包衣機、均由Freund產業(yè)公司制造）、將原料粉末直接進行壓 縮、成型、粗粉碎、整粒的干式造粒裝置（例如輯壓機（Roller compactor)、Freund產業(yè)公 司制造）等。
[0098] 在通過干式造粒對藥物進行造粒時，例如，可以利用干式造粒機將藥物、能形成水 凝膠的聚合物、親水性基質以及填充劑等添加劑一同壓縮、成型，之后進行粗粉碎、整粒以 得到所期望的尺寸的造粒品。
[0099] 在通過濕式造粒對藥物進行造粒時，例如，在利用流化床造粒法使藥物、能形成水 凝膠的聚合物、親水性基質以及填充劑等添加劑一同流動的同時，噴霧所需量的含有親水 性基質以及粘合劑的液體或水即可。含有親水性基質的液體是將必要成分溶解或分散在 水、乙醇、甲醇等溶劑中制備而成的。另外，也可以將這些溶劑適當混合后使用。
[0100] 作為造粒時的水量，只要是能將粘合劑或制劑添加物均一地溶解和/或懸?。ǚ?散）的量即可，沒有特殊限定。親水性基質以固體狀態(tài)使用時，只要是能夠將能形成水凝膠 的聚合物造粒的量即可，沒有特殊限定。
[0101] 以液體狀態(tài)使用時，相對于能形成水凝膠的聚合物，通常為10重量％以下，作為 另一方式，為8重量％以下，作為再一方式，為5重量％以下。作為造粒時的水添加方法，只 要是通常不會產生由粉狀的凝聚塊和未處理狀態(tài)的粉末形成的不均勻物質的方法即可，沒 有特殊限定。例如，可以舉出：連續(xù)添加的連續(xù)噴霧法、在造粒工序中途設有干燥工序、甚至 是震動工序的間歇噴霧法等。
[0102] 作為造粒時水的添加速度，只要是通常不會產生由粉狀的凝聚塊和未處理狀態(tài)的 粉末形成的不均勻物質的速度即可，沒有特殊限定。例如為流化床造粒時，相對于能形成水 凝膠的聚合物通常為〇. 1重量％ /分鐘以上且1重量％ /分鐘以下，作為另一方式，為〇. 2 重量％ /分鐘以上且0. 8重量％分鐘以下，作為再一方式，為0. 4重量％ /分鐘以上且0. 6 重量％ /分鐘以下。
[0103] 作為造粒時粉體的溫度，只要是不引起能形成水凝膠的聚合物的熱變性的溫度即 可，沒有特殊限定。例如在20°c~能形成水凝膠的聚合物的熔點（62°C以上且67°C以下） 以下，另一方式為20°C以上且50°C以下，再一方式為20°C以上且35°C以下，進一步的另一 方式為25°C以上且30°C以下。
[0104] 對藥物造粒時所用的粘合劑溶液的固體成分濃度，以配方量計例如為1 %以上且 20%以下。只要是在制藥學上允許的物質即可，沒有特殊限定。
[0105] 可以將粘合劑直接以固體狀態(tài)放入造粒機內，以粘合液的形式噴淋水，也可以溶 解之后作為粘合劑溶液進行噴霧。
[0106] 優(yōu)選的粘合液的噴霧速度根據制造方法或制造的規(guī)模而不同，通過流化床造粒法 以lKg規(guī)模制造時，為2g/分鐘以上且20g/分鐘以下，另一方式為5g/分鐘以上且15g/分 鐘以下。
[0107] 造粒時優(yōu)選的產品溫度為15°C以上且50°C以下，另一方式為15°C以上且40°C以 下。
[0108] 造粒物也可以實施干燥、熱處理等。
[0109] 作為干燥工序，只要是干燥造粒物的方法即可，裝置和方法均沒有特殊限定。作為 干燥裝置，例如可以舉出：流化床造粒機（例如流動包衣機（Flow coater)，F(xiàn)reund產業(yè)公 司制造、GPCG、Glatt公司制造）、具備含有平滑的收粉部的水平旋轉圓盤的造粒包衣裝置 [例如，離心式流化床造粒裝置（例如CF granulator、Freund產業(yè)公司制造）]、具備透氣 部并且在流化床的下部設有表面平滑的旋轉圓盤的造粒包衣裝置（例如Spiraflow、帶轉 動容器（rotor container)的流動包衣機、均由Freund產業(yè)公司制造）等。干燥條件為通 常造粒品在流化床內干燥的條件即可，沒有特殊限定。例如將干燥吸氣溫度設成50°C，進行 干燥直至造粒產品溫度達到40°C，作為另一方式例如將干燥吸氣溫度設成40°C，進行干燥 直至造粒產品溫度達到30°C，此時，造粒品的干燥就大致結束。干燥方法也可使用通風干燥 法、減壓干燥法。
[0110] 在造粒后可以添加抗氧化劑。
[0111] 造粒物也可以實施整粒。
[0112] 作為整粒工序，只要是對造粒物進行整粒的方法即可，對裝置和方法沒有特殊限 定。作為整粒裝置，例如可以舉出：篩、干式濕式整粒機（Powrex公司制造、C0MIL)、破碎式 造粒機（道爾頓公司制造、Powermill)等。整粒條件只要是通常將造粒物整粒為所期望的 尺寸的條件即可，沒有特殊限定。
[0113] 在整粒后可以添加抗氧化劑。
[0114] 作為壓片方法，可以舉出：將藥物、親水性基質、能形成水凝膠的聚合物和適當?shù)?添加劑混合后進行壓縮成型而得到片劑的直接壓片法；在將藥物、親水性基質、能形成水凝 膠的聚合物和添加劑混合后噴霧粘合劑溶液進行造粒的濕式造粒、或將藥物、親水性基質、 能形成水凝膠的聚合物以及適當?shù)牡腿埸c物質混合后進行加熱造粒的熔融造粒等之后進 行壓片的方法。
[0115] 作為壓片裝置，例如可以舉出：旋轉式壓片機、單沖壓片機等，只要是通常制藥學 上制造壓縮成型物（優(yōu)選片劑）的方法，則裝置也沒有特殊限定。
[0116] 也可以在壓片之后干燥片劑。例如，使片劑初期水分為2重量％ /片以下，作為另 一方式為1. 5重量％ /片以下，作為再一方式，為0. 9重量％ /片以下。
[0117] 壓片之后，也可以利用包衣鍋以例如每片1重量％~5重量％進行薄膜包衣。
[0118] 實施例
[0119] 下面，通過實施例對本發(fā)明進行具體的說明，但這些并不限定本發(fā)明的范圍。
[0120] 實施例1
[0121] 在研缽內將10g化合物A、2. 5g聚環(huán)氧乙烷（DOW Chemical公司制造、商品名WSR N-60K，以下未記載時相同）以及7.5g聚乙二醇（三洋化成公司制造、PEG6000、下同）充分 混合，利用Autograph(島津制作所制造、下同）進行壓片，得到每片400mg的本發(fā)明的控釋 藥物組合物。
[0122] 實施例2
[0123] 在研缽內將10g化合物A、3. 5g聚環(huán)氧乙烷以及6. 5g聚乙二醇充分混合后，利用 Autograph進行壓片，得到每片400mg的本發(fā)明的控釋藥物組合物。
[0124] 實施例3
[0125] 在研缽內將10g化合物A、6.25g聚環(huán)氧乙烷以及5g聚乙二醇充分混合后，利用 Autograph進行壓片，得到每片425mg的本發(fā)明的控釋藥物組合物。
[0126] 實施例4
[0127] 在研缽內將10g化合物A、5g羥丙基甲基纖維素（信越化學工業(yè)公司制造， HPMC90SH-4000SR)以及5g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph進行壓片，得到每片 400mg的本發(fā)明的控釋藥物組合物。
[0128] 實施例5
[0129] 在研缽內將10g化合物A、5g羥丙基甲基纖維素（信越化學工業(yè)公司制造， HPMC90SH-100000SR)以及5g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph進行壓片，得到每片 400mg的本發(fā)明的控釋藥物組合物。
[0130] 實施例6
[0131] 在研缽內將10g化合物A、7.5g羥丙基甲基纖維素（信越化學工業(yè)公司制造， HPMC90SH-100SR)以及2. 5g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph進行壓片，得到每片 400mg的本發(fā)明的控釋藥物組合物。
[0132] 實施例7
[0133] 稱量400g化合物A、140g聚環(huán)氧乙烷、251. 2g聚乙二醇、0· 8g微粉碎后的BHT (默 克公司制造，下同）以及8g硬脂酸鎂，利用混合器進行混合。將混合物利用迷你輥壓機 (roller compactor mini) (Freund公司制造）壓縮成型后，進行整粒，得到本發(fā)明的控釋藥 物組合物（顆粒）。將所得的顆粒用旋轉壓片機（畑鐵工制造，下同）進行壓片，得到每片 400mg的本發(fā)明的控釋藥物組合物（片劑）。
[0134] 實施例8
[0135] 對實施例7中得到的片劑，使用高效包衣機（Hicoater) (Freund公司制造， HCT-30,下同），包衣分散在水中的薄膜包衣劑（Colorcon公司制造 ，Opadry (包含作為穩(wěn)定 劑的氧化鐵黃），以下未記載時相同），得到本發(fā)明的控釋藥物組合物（片劑）。
[0136] 實施例9
[0137] 將破碎后的1500g化合物A、1050g聚環(huán)氧乙烷以及1764g聚乙二醇加入到流化床 造粒機GPCG-5(FreUnd公司制造，下同）中，用1350g 10重量％羥丙基纖維素（日本曹達 公司制造，HPC-SL，下同）水溶液進行造粒，得到本發(fā)明的控釋藥物組合物（顆粒）。將本 發(fā)明的控釋藥物組合物（顆粒）進行整粒后，混合微粉碎后的4g BHT和30g硬脂酸鎂，用 旋轉壓片機進行壓片，得到每片300mg的本發(fā)明的控釋藥物組合物（片劑）。對所得的片劑 利用高效包衣機，噴霧包衣薄膜包衣劑的水分散液，得到每片309mg的本發(fā)明的控釋藥物 組合物（片劑）。
[0138] 實施例10
[0139] 將破碎后的1500g化合物A、1050g聚環(huán)氧乙烷以及1764g聚乙二醇、135g羥丙基 纖維素（HPC-SL)加入到流化床造粒機GPCG-5中，用純化水進行造粒，得到本發(fā)明的控釋藥 物組合物（顆粒）。將本發(fā)明的控釋藥物組合物（顆粒）進行整粒后，混合微粉碎后的4g BHT和30g硬脂酸鎂，用旋轉壓片機進行壓片，得到每片300mg的本發(fā)明的控釋藥物組合物 (片劑）。對所得的片劑利用高效包衣機，噴霧包衣薄膜包衣劑的水分散液，得到每片309mg 的本發(fā)明的控釋藥物組合物（片劑）。
[0140] 實施例11
[0141] 稱量400g化合物A、100g聚環(huán)氧乙烷、290g聚乙二醇、微粉碎后的2g BHT、8g硬脂 酸鎂，利用混合器進行混合。將混合物利用迷你輥壓機壓縮成型后，進行整粒，得到本發(fā)明 的控釋藥物組合物（顆粒）。將所得的顆粒用旋轉壓片機進行壓片，得到每片400mg的本發(fā) 明的控釋藥物組合物（片劑）。
[0142] 實施例12
[0143] 在研缽內將10g化合物A、2. 5g聚環(huán)氧乙燒（Dow Chemical公司制造、商品名WSR Coagulant)以及12. 5g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph進行壓片，得到每片400mg的 本發(fā)明的控釋藥物組合物。
[0144] 實施例13
[0145] 在研缽內將10g化合物A、0. 5g聚環(huán)氧乙燒（Dow Chemical公司制造、商品名WSR 301)以及5g聚乙二醇充分混合后，利用Autograph進行壓片，得到每片310mg的本發(fā)明的 控釋藥物組合物。
[0146] 實施例14