專利名稱：一種生物降解聚合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在體內(nèi)降解為無(wú)毒殘余物的、生物降解性的主鏈中含有磷酸酯鍵的聚乳酸聚合物。本發(fā)明所提供的聚合物可用于植入病人體內(nèi)的醫(yī)療裝置、可緩控釋藥物釋放系統(tǒng)等用途，還可用于醫(yī)用縫合線，織物纖維，泡沫、塑料等工程材料。

背景技術(shù)：
生物兼容性的聚合材料已廣泛應(yīng)用于釋放治療藥物及醫(yī)療植入裝置的應(yīng)用。但是療程到最后，醫(yī)護(hù)人員還是需要將完成送藥或沒(méi)有醫(yī)藥價(jià)值的生物兼容性聚合物從病人體內(nèi)取出，所以，最理想的聚合物材料是生物降解性聚合物材料。
通常頻繁的周期性給藥方式在很多情況是不理想的。例如當(dāng)使用一些毒性很強(qiáng)的藥物，長(zhǎng)期頻繁的周期性給藥方式可導(dǎo)致病人于給藥初期處于高劑量狀態(tài)，甚至達(dá)到近乎危險(xiǎn)的水平；到給藥后期或每次給藥之間，實(shí)際給藥劑量會(huì)下降至低于有效劑量的狀態(tài)，致使不能發(fā)揮藥效。但是，控釋送藥的目的是希望輸送藥物的劑量可以長(zhǎng)期處于發(fā)揮藥效而非毒性的水平。所以，如果生物降解性醫(yī)療植入裝置或藥物欲用作藥物釋放或其它控制釋放系統(tǒng)，采用聚合物載體是一種有效的以局部可控方式釋放藥物的方法。參見(jiàn)Langer等，“作為生物活性劑控制釋放用載體的聚合物的化學(xué)和物理結(jié)構(gòu)”，《大分子科學(xué)雜志》，大分子化學(xué)及物理學(xué)評(píng)論，(J.Macro.Science，Rev.Macro.Chem.Phys.)，C23(1)，61-126(1983)。結(jié)果，僅需總量較少的藥物，且可將毒副作用減至最低。在某些時(shí)候聚合物已用作將治療劑局部和持續(xù)釋放的載體。參見(jiàn)Leong等，“聚合物控制藥物釋放”，《高級(jí)藥物釋放評(píng)論》(Advanced Drug Delivery Reviews)，1199-233(1987)；Langer等，“新的藥物釋放方法”，《科學(xué)》2491527-33(1990)，和Chien等，《新的藥物釋放系統(tǒng)》(NovelDrug Delivery Systems)(1982)。這樣的釋放系統(tǒng)提供了增強(qiáng)治療功效和減少總體毒性的可能性。
對(duì)一個(gè)非生物降解性聚合物基質(zhì)而言，使活性藥物釋放的步驟是水?dāng)U散基質(zhì)中，活性藥物溶解，和該活性藥物通過(guò)該基質(zhì)的通道擴(kuò)散出來(lái)。結(jié)果，以可溶態(tài)存在的活性藥物的平均停留時(shí)間是在非生物降解基質(zhì)中大于在可生物降解基質(zhì)中，因?yàn)楫?dāng)基質(zhì)可生物降解時(shí)，就不再需要通過(guò)該基質(zhì)通道的通路。由于許多藥物的半衰期短，在它們釋放前，非生物降解基質(zhì)中的活性藥物就會(huì)分解或失去活性。這個(gè)問(wèn)題對(duì)于許多生物大分子和較小的多肽藥物來(lái)說(shuō)尤其顯著，因?yàn)檫@些分子一般是水解不穩(wěn)定的，并且對(duì)于聚合物基質(zhì)具有較低的滲透性。事實(shí)上，在非生物降解基質(zhì)中，許多生物大分子聚集和沉淀，從而阻滯了擴(kuò)散到載體基質(zhì)外所需的通道。
這些問(wèn)題通過(guò)采用生物降解基質(zhì)得到了緩解，即除了一定程度的擴(kuò)散釋放外，主要是通過(guò)該聚合物基質(zhì)的降解使治療劑被控制釋放。已被研究作為可能的生物降解物質(zhì)的幾類合成聚合物的實(shí)例包括聚酯〔Pitt等，“基于脂肪族聚酯的生物降解藥物釋放系統(tǒng)用于避孕藥和麻醉藥拮抗劑”，《生物活性物質(zhì)的控制釋放》(Controlled Release of Bioactive Materials)，19-44〔RichardBaker編，1980〕)；聚氨基酸和偽-聚氨基酸〔Pulapura等，“醫(yī)療應(yīng)用的生物可吸收聚合物的發(fā)展趨勢(shì)”，生物材料應(yīng)用雜志(Jorunal of Biomaterials Appl ications)61，216-50〔1992〕)；聚氨酯類(Bruin等，“人造皮膚中的生物降解賴氨酸二異氰酸酯基聚乙交酯-e己內(nèi)酯聚合物尿烷網(wǎng)狀構(gòu)造”，生物材料(Biomaterials)，114，291-95〔1990〕)；聚〔原酸酯〕類〔Heller等，“聚〔原酸酯〕中的炔諾酮釋放”，聚合物工程科學(xué)(Ploymer Engineering and Science)，2111，727-31〔1981〕)；聚酐類〔Leong等，“用于生物活性劑的控制釋放的聚酐”，生物材料(Biomaterials)，75，364-71〔1986〕?？杀皇褂米髦踩塍w內(nèi)作醫(yī)藥用途的生物降解性材料的具體例子有聚丙交酯、聚乙交酯、聚二噁烷酮(polydioxanone)、丙交酯-乙交酯聚合物、乙交酯-二噁烷酮聚合物、聚酐、乙交酯-碳酸三亞甲基酯聚合物和乙交酯-己內(nèi)酯聚合物。
一些已知具有磷酸酯鍵的聚合物，即聚磷酸酯、聚膦酸酯和聚亞磷酸酯。參見(jiàn)Penczek等，《聚合物合成手冊(cè)》(Handbook of Polymer Synthesis)第17章“含磷聚合物”，1077-1132，〔HansR.Kricheldorf編，1992年〕。這三類化合物各有一個(gè)與磷原子連接的不同側(cè)鏈，其各自的結(jié)構(gòu)分別如下所示
聚磷酸酯 聚膦酸酯 聚亞磷酸酯 這些聚合物的多用途來(lái)源于磷原子的易變性，已知這些與反應(yīng)的多重性有關(guān)。其成鍵軌道包含3p軌道或多個(gè)3s-3p雜化物；由于存在可進(jìn)入的d軌道，spd雜化物也是可能的。因此，通過(guò)改變R或R1基團(tuán)就可以輕易地改變聚磷酸酯的物理-化學(xué)特性。該聚合物的生物降解性主要是源于該聚合物骨架中存在的生理不穩(wěn)定磷酸酯鍵。通過(guò)處理其骨架或側(cè)鏈，可獲得不同的生物降解率。〔Kadiyala等，“聚磷酸酯合成、物理化學(xué)特性描述及生理反應(yīng)”《合成生物降解性聚合物的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用》(Biomedical Applications of Synthetic Biodegradable Polymers)第3章33-57〔Jeffrey O.Hollinger編，1995年〕。
聚磷酸酯的另一個(gè)特性是官能側(cè)基團(tuán)的可利用性。由于磷原子可以是五價(jià)的，藥物分子或其它生物活性物質(zhì)可以化學(xué)鍵合到該聚合物上。例如，帶有-O-羧基的藥物可以經(jīng)酯鍵與該磷原子偶合，該酯鍵可以水解。骨架中的P-O-C基團(tuán)可降低聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)，更重要的是，這改變了聚合物在常用的有機(jī)溶劑中的溶解性，該溶解性是有益的特性描述和加工所期望的。
Friedman〔美國(guó)專利3,442,982〕中公開(kāi)了聚磷酸酯-聚酯聚合物，作為其酯部分具有下面的非對(duì)稱基團(tuán)
其中描述了Friedman的聚合物是于高溫、強(qiáng)光及水解的環(huán)境中都是穩(wěn)定的〔第1欄，第42-44行和第3欄，第74-75行)。
Starck等〔加拿大專利597,473〕中公開(kāi)了聚膦酸酯，據(jù)述，磷的引入賦予了所得聚合物的不燃性〔第6欄，第1-2行〕。Engelhardt等〔美國(guó)專利5,530,093〕公開(kāi)了多種織物整理組合物，這類組合物具有各種帶磷酸酯和酯重復(fù)單元的縮聚物結(jié)構(gòu)。該Starck等及Engelhardt等所提及到的酯部分按如下排列 -O-CO-R3-CO-O- Coover等人的美國(guó)專利3,271,329中公開(kāi)了用二烷基或二芳基亞磷酸氫鹽和某些二醇化合物如1，4一環(huán)己烷二甲醇制備的有機(jī)磷聚合物.參見(jiàn)第1欄，24--31行。Van denberg等人的美國(guó)專利3,655,585中公開(kāi)了具有至少一個(gè)下式表示的循環(huán)單元的磷聚合物
其中R可以是烷基，而z可以是亞烷基如亞環(huán)己基.參見(jiàn)第1欄，28--55行。Herwig等人的美國(guó)專利3,875,263中公開(kāi)了具有環(huán)亞烷基部分例如1，4--亞甲基-環(huán)己烷的二次磷酸酯.參見(jiàn)第1欄，18-37行，和第2欄，第13行。
然而，所有這些專利都提出，這些物質(zhì)和用這些物質(zhì)制備的聚合物組合物應(yīng)擠壓或模塑成制品或紡織成纖維(coover等人)；用作潤(rùn)滑油、汽油、和合成樹(shù)脂或其他聚合物的添加劑(vandenberg等人，和Herwig等人)；或者用作涂料化合物(Herwig等). 黨文斌等人的中國(guó)專利98805636.4中公開(kāi)了用某些二醇化合物如1，4一環(huán)己烷二甲醇制備的有機(jī)磷聚合物，結(jié)構(gòu)式
其中R和R′，各自獨(dú)立地為直鏈或支鏈脂肪族基，是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)非干擾性取代基取代；L是二價(jià)環(huán)脂肪族基；R′選自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)或雜環(huán)氧基；和n為5--1,000。
毛海泉等的中國(guó)專利98805193、98805196和98805196，黨文斌的中國(guó)專利申請(qǐng)99816287和00806972中公開(kāi)中所述相似生物降解聚合物在生物降解前和生物降解時(shí)是生物相容的。還描述了所述聚合物的制備方法，含有所述聚合物和生物活性物質(zhì)的組合物，由所述組合物制成的用于植入或注入體內(nèi)的制品以及用所述聚合物控制釋放生物活性物質(zhì)的方法。
各種各樣的用于病患者的藥物持續(xù)釋放方法已經(jīng)被開(kāi)發(fā)。這些藥物控制釋放系統(tǒng)可以達(dá)到一些目標(biāo)，包括保護(hù)藥物在釋放之前免受生物環(huán)境影響，和允許藥物對(duì)一個(gè)目標(biāo)區(qū)域控制釋放。
在近些年用于藥物控制釋放系統(tǒng)的生物降解性聚合物和聚合物之中，聚丙交酯(PLA)、及它與乙交酯合成的聚合物PLGA及含有磷酸酯的聚合物(PPE)，都是在聚合物之中被研究的和被測(cè)試最多的類別。PLA及PLGA用于主部及局部藥物控釋已經(jīng)有很長(zhǎng)的藥物安全和效力的審批歷史。PLGA會(huì)降解作乳酸及乙醇酸，是人體內(nèi)檸檬酸循環(huán)的一部分，有時(shí)PLGA將會(huì)降解作低聚物poly(lactic acid)和poly(glycolic acid)的可溶解形式，并于最后分解成各自單體之前排出體外?，F(xiàn)時(shí)PLA及PLGA在一些藥物緩釋配方中已經(jīng)被用作藥物載體，包括亮丙瑞林、人類生長(zhǎng)激素、類固醇等等。這些聚合物的不利之處包括這些聚合物可能需要比較長(zhǎng)的降解時(shí)間和藥物緩釋配方的成型溫度偏高。
最近，聚磷酸酯(PPE)開(kāi)始被逐漸用于生物可吸收的藥物載體以達(dá)到縮短降解時(shí)間，和降低藥物緩釋配方的成型溫度。其中一類由丙交酯(由兩部分組成內(nèi)酯形式的乳酸)及磷酸乙酯的單體所組成的聚合物已廣泛地被實(shí)驗(yàn)為一個(gè)藥物載體，并在臨床前和臨床試驗(yàn)I期治療美國(guó)的卵巢癌患者(參見(jiàn)KhanW.Li等的“紫杉醇磷酸酯微球在中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性腫瘤的分布”Clinical CancerResearch，Vol.9，3441-C3447，August 15，2003。ElizabethHarper等“一種新穎的緩控釋紫杉醇對(duì)小鼠局部種植肺癌腫瘤根瘤轉(zhuǎn)移病灶的影響”ClinicalCancerResearchVol.5，4242-C4248，December1999)。所以PLGA-PPE這特殊類別的聚合物可有望把紫杉醇包于微球中，并可控制該藥物從微球中釋放出來(lái)。但是，生物評(píng)估顯示聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度(Tg)是相對(duì)于聚丙交酯有所降低，從而令聚合物于室溫儲(chǔ)存期期縮短。為補(bǔ)償?shù)蚑g可以增加最后的聚合物的分子量和進(jìn)一步選擇地減少磷酸乙酯的含量，聯(lián)合起來(lái)的效應(yīng)可以使含磷酸酯的聚合物與PLA或PLGA更類似，令聚合物保留在體內(nèi)更長(zhǎng)的時(shí)間和不需要重復(fù)的給藥。
因此是有需要改善聚合物的玻璃轉(zhuǎn)化溫度，而沒(méi)有實(shí)質(zhì)上增加PLA的含量或減少磷酸的含量。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種具有較高玻璃化溫度的聚合物，而沒(méi)有實(shí)質(zhì)上增加PLA的含量或減少磷酸含量，具有增強(qiáng)疏水性的生物降解聚合物。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供上述聚合物的制備方法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供上述聚合物的應(yīng)用。
為了達(dá)到上述的目的，本發(fā)明的第一個(gè)方面是提供一種生物可降解聚合物，包含以下的重復(fù)單體單元(結(jié)構(gòu)式I或結(jié)構(gòu)式II)
結(jié)構(gòu)式I
結(jié)構(gòu)式II 其中 X選自-O-或-NR’-，其中R’可以是H或烷基； M1、M2選自各自獨(dú)立的，(1)有1-20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈脂肪族基團(tuán)，或(2)有1-20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的氧基-、羧基-或氨基-脂肪族基團(tuán)； L選自任意含有2-30個(gè)碳原子的脂肪族環(huán)烴、芳香環(huán)或雜環(huán)，其中包括兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)通過(guò)直接或由1-10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈脂肪族基團(tuán)連接的形式； R選自一個(gè)有1至20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈脂肪族基團(tuán)；或一個(gè)有1至10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈，并含有氧基、羧基或氨基的脂肪族基團(tuán)；或一個(gè)有脂肪族或環(huán)狀的芳香族的部分。
x∶y的摩爾比可根據(jù)聚合物的特性而變化，但是典型地約為1； x或y為從1到200之間的任意整數(shù)； n∶(x或y)的摩爾比約為1∶200至200∶1之間；并且 q∶r的摩爾比為1∶99到99∶1之間。
其中所述生物降解聚合物在生物降解前和生物降解時(shí)是生物兼容的。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種可用作植入、注入、全部或部份地置入體內(nèi)的制品，該制品包括結(jié)構(gòu)式I或II的生物降解聚合物或上述的聚合物組合物。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明包括一種制備生物降解性聚合物的方法，該方法包括以下步驟 (a)將結(jié)構(gòu)式III、IV或V的雜環(huán)化合物，與引發(fā)劑H-O-CH2-L-CH2-O-H反應(yīng)，生成如結(jié)構(gòu)式VI或VII的預(yù)聚物
結(jié)構(gòu)式III 結(jié)構(gòu)式IV
結(jié)構(gòu)式V
結(jié)構(gòu)式VI
結(jié)構(gòu)式VII 其中X、L、M1、M2和x、y、q、r的定義如上； (b)再以所述結(jié)構(gòu)式VI或VII預(yù)聚物與以下結(jié)構(gòu)式VIII的二鹵代磷酸酯(phosphorodihalidate)反應(yīng)
結(jié)構(gòu)式VIII 其中“halo”可以是Br、Cl或I；并且R的定義如上，合成所述結(jié)構(gòu)式I或II的聚合物。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了一種生物降解聚合物組合物的應(yīng)用，用于控制釋放生物活性物質(zhì)，包括下述步驟 (a)使生物活性物質(zhì)與具有結(jié)構(gòu)式I或II所示的重復(fù)單體單元的生物可降解聚合物混合形成混合物； (b)使該混合物成型為一定形狀的固體制品； (c)在預(yù)先選定的部位體內(nèi)植入或注入該固體制品，使該固體植入或注入的制品至少與生物流體部份接觸。
本發(fā)明指出通過(guò)加入脂肪族基團(tuán)或環(huán)狀芳香族的化合物作為化學(xué)反應(yīng)的引發(fā)劑，或通過(guò)丙交酯〔或丙交酯與乙交酯的混合物〕的開(kāi)環(huán)反應(yīng)，可以制備出增加疏水性及潛在高Tg的聚(磷酸-丙交酯)聚合物。
本發(fā)明的聚合物與先前已知的PLA/PPE聚合物不同，關(guān)鍵在于加入一種環(huán)狀化合物，令聚合物提高堅(jiān)硬度和疏水性，特別是擁有以下的優(yōu)點(diǎn) ●增強(qiáng)乳酸或乙醇酸預(yù)聚物的堅(jiān)硬度及疏水性，并潛在提高最終含有磷的聚合物Tg。
●由于預(yù)聚物及聚合物提高了疏水性，改進(jìn)了聚合物與一些疏水性藥物〔例如紫杉醇或多西他賽〕的包封率，最后由藥物與聚合物形成實(shí)質(zhì)的基質(zhì)，使其有更好的混和相容性，沒(méi)有藥物相性分層和單獨(dú)的結(jié)晶現(xiàn)象。
●藥物與聚合物更好的相兼容性，可以延長(zhǎng)緩釋劑型的有效期，提高了Tg的聚合物更能增強(qiáng)此效果。還可以令微球或其他給藥劑型于體內(nèi)保持形狀及更容易預(yù)知藥物的釋放動(dòng)力學(xué)。
●本發(fā)明可以提高Tg，可減少對(duì)高分子量預(yù)聚物的需要，并可以用低分子量的預(yù)聚物和提高磷酸酯成分含量，來(lái)加快體內(nèi)的降解時(shí)間。
●利用這種高疏水性和分子量接近的新型PLA/PPE聚合物，使半衰期較短的藥物作為全身和局部控釋給藥變?yōu)榭赡堋?br>


圖1是本發(fā)明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的紅外圖譜； 圖2以曲線圖的形式顯示了本發(fā)明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的GPC分析結(jié)果； 圖3顯示了本發(fā)明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的差示掃描量熱數(shù)據(jù)； 圖4-A顯示了本發(fā)明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的1H-NMR譜； 圖4-B顯示了本發(fā)明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的1H-NMR譜； 圖5顯示了本發(fā)明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的31P-NMR譜； 圖6顯示了本發(fā)明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)的13C-1H-NMR譜； 圖7顯示了本發(fā)明的聚合物在室溫下的貯存穩(wěn)定性數(shù)據(jù)； 圖8顯示了采用溶劑蒸發(fā)方法制備的本發(fā)明聚合物的微球外觀； 圖9顯示了由本發(fā)明聚合物(LAEG-CHDM-EOP)制造的紫杉醇微球在37℃的PBS中的釋放曲線。

具體實(shí)施例方式 本發(fā)明所提及的術(shù)語(yǔ)“脂肪族”是指直鏈、支鏈或環(huán)狀的烷烴、烯烴、或炔烴。本發(fā)明提及的磷酸酯-酯聚合物中優(yōu)選的脂肪族基是具有1至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，優(yōu)選是1至7個(gè)碳原子的直鏈基團(tuán)。
本發(fā)明所提及的術(shù)語(yǔ)“芳基”是指一些具有4n+2粒π電子的不飽和環(huán)狀含碳化合物。
本發(fā)明所提及的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指環(huán)中具有一個(gè)或多個(gè)非碳原子，例如氮、氧或硫原子的飽和或不飽和環(huán)狀化合物。
本發(fā)明所指的生物可降解聚合物包含以下結(jié)構(gòu)式I或II所示的重復(fù)單體單元
結(jié)構(gòu)式I
結(jié)構(gòu)式II 其中X是-O-或-NR′-，其中R′可以是H或烷基。
L可以是任意2-30個(gè)碳原子的脂肪族環(huán)烴、芳香環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，其中包括兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)通過(guò)直接或由1-10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈脂肪族基團(tuán)連接的形式；只要它不干擾聚合物的聚合反應(yīng)或生物降解反應(yīng)。明確地L可以是如下結(jié)構(gòu)，或其它近似物 L選自下列亞官能基團(tuán)
R3，R4，R5，R6是H，1-10C組成的直鏈或含有支鏈的飽和烷烴基 R7是1-10個(gè)C的直鏈或含有支鏈的飽和烷烴基 但優(yōu)選L含有單獨(dú)環(huán)狀結(jié)構(gòu)；更優(yōu)選地L是含有4-10個(gè)碳原子的環(huán)烷烴。甚至更優(yōu)選地L是對(duì)取代的6元環(huán)烷基；最優(yōu)選地L是環(huán)己烷。
結(jié)構(gòu)式中的M1和M2是各自獨(dú)立地是(1)有1至20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈脂肪族基團(tuán)，或(2)有1至20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的氧基-、羧基-或氨基-脂肪族基團(tuán)。以上兩種情況，支鏈或直鏈的脂肪族基團(tuán)可以是任何有1至20個(gè)碳原子的二價(jià)脂肪族部分，優(yōu)選是由1至7個(gè)碳原子組成，而不會(huì)干擾聚合物的聚合反應(yīng)、共聚反應(yīng)或生物降解反應(yīng)。明確地說(shuō)明，當(dāng)M1或M2是有1至20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的脂肪族基團(tuán)時(shí)，它們可以是，例如亞烷基，如亞甲基、亞乙基、1-甲基亞乙基、1，2-二甲基亞乙基、亞正丙基、三亞甲基、亞異丙基、2，2-二甲基亞丙基、亞叔丁基、亞正戊基、亞叔戊基、亞正己基、亞正庚基、亞正辛基、亞正壬基、亞正癸基、亞正十一烷基、亞正十二烷基或其它近似物；亞鏈烯基，如亞正丙烯基、2-乙烯基亞丙基、亞正丁烯基、3-乙烯基亞丁基、亞正戊烯基、4-(3-丙烯基)亞己基、亞正辛烯基、1-(4-丁烯基)-3-甲基亞癸基、2-(3-丙烯基)-亞十二烷基、亞十六烯基或其它近似物；亞炔基，例如乙炔基、亞丙炔基、3-(2-乙炔基)亞戊基、亞正己炔基、2-(2-丙炔基)亞癸基或其它近似物；或被非干擾性取代基，例如羥基、鹵素或氮基取代的亞烷基、亞鏈烯基或亞炔基，如2-氯-亞正癸基、1-羥基-3-乙烯基亞丁基、2-丙基-6-硝基-10-亞十二炔基等。
當(dāng)M1或M2是一個(gè)有1至20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的氧基-脂肪族基團(tuán)時(shí)，它可以是例如二價(jià)的亞烷氧基，例如亞乙氧基、2-甲基亞乙氧基、亞丙氧基、亞丁氧基、亞戊氧基、亞十二烷氧基、亞十六烷氧基等。當(dāng)M1或M2是支鏈或直鏈的氧基-脂肪族基團(tuán)時(shí)，優(yōu)選是它具有-O-(CH2)a-，其中a是1至7。
當(dāng)M1或M2是有1至20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的氧基-脂肪族基團(tuán)時(shí)，它也可以是例如亞烷二氧基，例如亞甲二氧基、亞乙二氧基、1，3-亞丙二氧基、2-甲氧基-1，3-亞丙二氧基、2-甲基-1，3-亞丙二氧基、亞正戊二氧基、亞正十八烷二氧基、亞甲氧基-亞甲氧基、亞乙氧基-亞甲氧基、亞乙氧基-亞乙氧基、亞乙氧基-1-亞丙氧基、亞丁氧基-亞正丙氧基、亞十五烷氧基-亞甲氧基或其它近似物。當(dāng)M1或M2是支鏈或直鏈的二氧代-脂肪族基團(tuán)，優(yōu)選是它具有-O-(CH2)a-O-或-O-(CH2)a-O-(CH2)b-O-的結(jié)構(gòu)式，其中a和b各自是1至7。
當(dāng)M1或M2是有1至20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的羧基-酯族基團(tuán)時(shí)，它可以是例如二價(jià)羧酸酯，如下所述的二價(jià)基團(tuán)甲酸甲酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸異丙酯、乙酸正丁基酯、丙酸乙酯、丙酸烯丙基酯、丙烯酸正丁基酯、丁酸正丁基酯、氯乙酸乙烯基酯、2-甲氧基羰基環(huán)己烷酮、2-乙酰氧基環(huán)己烷酮等。當(dāng)M1或M2是支鏈或直鏈的羧基-酯族基團(tuán)時(shí)，優(yōu)選是它具有式-O-CHR2-CO-O-CHR3-的結(jié)構(gòu)，其中R2和R3各自獨(dú)立地為H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基。
當(dāng)M1或M2是有1至20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的氨基-酯族基團(tuán)，它可以是二價(jià)胺，例如-CH2NH-、-(CH2)2N-、CH2(C2H5)N-、-n-C4H9NH-、-t-C4H9NH-、-CH2(C3H7)N-、-C2H5(C3H7)N-、-CH2(C8H17)N-或其它近似物。當(dāng)M1或M2是支鏈或直鏈的氨基-酯族基團(tuán)時(shí)，優(yōu)選是它具有-(CH2)a-NR’-的結(jié)構(gòu)式，其中R’是H或低級(jí)烷基。
當(dāng)M1和/或M2優(yōu)選是具有-O-(CH2)a-結(jié)構(gòu)式的亞烷基，其中a是1至7，更優(yōu)選地是二價(jià)的亞乙基。在一個(gè)特別的實(shí)施方案中，M1和M2都同時(shí)存在；M1和M2不是相同的化學(xué)基團(tuán)；并且M1和M2分別是亞正戊基和二價(jià)的乙酸甲酯基。
本發(fā)明聚合物中的R是H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基殘基。有用的烷基R的實(shí)施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和-C8H17等；被非干擾性取代基，如羥基、鹵素、烷氧基或硝基取代的烷基；相應(yīng)的烷氧基以及生物活性物質(zhì)結(jié)合形成懸垂(pendant)藥物釋放系統(tǒng)的烷基。
當(dāng)R是芳基或相應(yīng)的芳氧基時(shí)，典型的是它含有約5至約14個(gè)碳原子，優(yōu)選約5-12個(gè)碳原子，還可任意地包含一個(gè)或多個(gè)彼此稠合的環(huán)。特別適宜的芳基的實(shí)例包括苯基、苯氧基、萘基、蒽基和菲基等。
當(dāng)R是雜環(huán)基或雜環(huán)氧基時(shí)，典型的是它包含約5-14個(gè)環(huán)原子，優(yōu)選包含約5-12個(gè)環(huán)原子，以及一個(gè)或多個(gè)雜原子。適宜的雜環(huán)基實(shí)例包括呋喃、噻吩、吡咯、異吡咯、3-異吡咯、吡唑、2-異咪唑、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、噁唑、噻唑、異噻唑、1，2，3-噁二唑、1，2，4-噁二唑、1，2，5-噁二唑、1，3，4-噁二唑、1，2，3，4-噁三唑、1，2，3，5-噁三唑、1，2，3-二噁唑、1，2，4-二噁唑、1，3，2-二噁唑、1，3，4-二噁唑、1，2，5-噁三唑、1，3-噁噻酚(oxathiole)、1，2-吡喃、1，4-吡喃、1，2-吡喃酮、1，4-吡喃酮、1，2-dioxin、1，3-dioxin、吡啶、N-烷基吡啶嗡、噠嗪、嘧啶、吡唑、1，3，5-三嗪、1，2，4-三嗪、1，2，3-三嗪、1，2，4-噁嗪、1，3，2-噁嗪、1，3，5-噁嗪、1，4-噁嗪、鄰異噁嗪、對(duì)異噁嗪、1，2，5-噁噻嗪、1，2，6-噁噻嗪、1，4，2-噁二嗪、1，3，5，2-噁二嗪、氧雜(oxepin)、氮雜、硫雜(thiepin)、1，2，4-二氮雜、茚、異茚、苯并呋喃、異苯并呋喃、硫茚、異硫茚、吲哚、假吲哚、2-異氮茚、1，4-氮茚、吡喃并[3，4-b]-吡咯、異吲唑、indoxazine、苯并噁唑、苯鄰甲內(nèi)酰胺、1，2-苯并吡喃、1，2-苯并吡喃酮、1，4-苯并吡喃酮、2，1-苯并吡喃酮、2，3-苯并吡喃酮、喹啉、異喹啉、1，2-苯并二嗪、1，3-苯并二嗪、1，5-二氮雜萘、吡啶并[3，4-b]-吡啶、吡啶并[3，2-b]-吡啶、吡啶并[4，3-b]-吡啶、1，3，2-苯并噁嗪、1，4，2-苯并噁嗪、2，3，1-苯并噁嗪、3，1，4-苯并噁嗪、1，2苯并異噁嗪、1，4-苯并異噁嗪、咔唑、xanthrene、吖啶和嘌呤或其它近似物。當(dāng)R是雜環(huán)基或雜環(huán)氧基時(shí)，它優(yōu)選選自呋喃、吡啶、N-烷基吡啶、1，2，3-三唑、1，2，4-三唑、茚、蒽和嘌呤環(huán)。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方中，R是烷基、烷氧基、苯基、苯氧基或雜環(huán)氧基，甚至更優(yōu)選是含1-7個(gè)碳原子的烷氧基。R最優(yōu)選是乙氧基。
n∶(x或y)的摩爾比可根據(jù)聚合物所需的生物降解性和釋放特性在較寬范圍內(nèi)變化，但典型的是為約200∶1～1∶200，優(yōu)選約為100∶1～1∶100，最優(yōu)選約50∶1～1∶50。
q∶r的摩爾比可根據(jù)聚合物所需的生物降解性和釋放特性在較寬范圍內(nèi)變化，但典型的是為約1∶200～200∶1。q∶r的比例優(yōu)選為約1∶150～150∶1，最優(yōu)選約1∶99～99∶1。
x∶y的摩爾比也可根據(jù)聚合物所需的生物降解性和釋放特性在較寬范圍內(nèi)變化，但典型的是約為1。
生物降解聚合物不同于非生物降解聚合物，即它們?cè)隗w內(nèi)治療期間可被降解。該過(guò)程通常涉及使聚合物斷裂為其單體亞單元。原則上，聚磷酸酯的最終水解斷裂產(chǎn)物是磷酸酯、脂肪環(huán)二甲醇或芳香二甲醇，這些產(chǎn)物均是無(wú)毒性的。水解的中間低聚產(chǎn)物具有不同的特性，但通常是在一次或多次體外毒性分析后測(cè)定用于植入或注入的生物降解聚合物，甚至由明顯無(wú)毒的單體結(jié)構(gòu)合成的聚合物的毒理學(xué)。
本發(fā)明的聚合物優(yōu)選物可溶于一種或多種常見(jiàn)有機(jī)溶劑，以便于制造和加工。常見(jiàn)的有機(jī)溶劑包括氯仿、二氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺和二甲亞砜。聚合物優(yōu)選可溶于至少一種上述的溶劑。
在本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案中，結(jié)構(gòu)式I或II的生物降解聚合物可通過(guò)包括下述步驟的方法制備 (a)使至少一種結(jié)構(gòu)式III、IV或V的雜環(huán)化合物
結(jié)構(gòu)式III 結(jié)構(gòu)式IV
結(jié)構(gòu)式V 并與引發(fā)劑H-O-CH2-L-CH2-O-H反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)式VI或VII的預(yù)聚物
結(jié)構(gòu)式VI
結(jié)構(gòu)式VII 其中X、M1、M2、L、R、x、y、q和r定義如上； (b)進(jìn)一步使上述結(jié)構(gòu)式VI或VII的預(yù)聚物與結(jié)構(gòu)式VIII的二鹵代磷酸酯反應(yīng)
結(jié)構(gòu)式VIII 其中″halo″是Br、Cl或I；并且R定義如上，形成上述結(jié)構(gòu)式I或II的聚合物。
(a)步驟在聚二醇酯的制備中，最常用的通式反應(yīng)是根據(jù)下式的二醇和丙交酯間的開(kāi)環(huán)酯化聚合反應(yīng)
熔融縮聚反應(yīng)的優(yōu)點(diǎn)是它可避免使用溶劑和大量的其它添加劑，這樣獲得可更便捷的純化效果。它還可獲得合理高分子量的聚合物。但通常需要較為劇烈的條件才能使鏈酸解(或在水存在下可水解)。如果聚合物骨架易于被奪去氫原子或因隨后的大自由基復(fù)合而氧化，那就可能發(fā)生不希望的、熱引發(fā)的副反應(yīng)，例如交聯(lián)反應(yīng)。
第一步反應(yīng)(a)的作用是使用引發(fā)劑打開(kāi)結(jié)構(gòu)式III、IV或V雜環(huán)化合物的環(huán)。有用的結(jié)構(gòu)式III、IV或V雜環(huán)化合物的實(shí)例包括己內(nèi)酯、己內(nèi)酰胺、氨基酸酐，如甘氨酸酐、亞環(huán)烷基碳酸酯、二噁烷酮(dioxanone)、乙交酯和丙交酯等。
當(dāng)本發(fā)明的化合物是結(jié)構(gòu)式I化合物時(shí)，步驟(a)中只能用含M1的結(jié)構(gòu)式III雜環(huán)化合物制備結(jié)構(gòu)式VI預(yù)聚物。當(dāng)本發(fā)明的化合物是結(jié)構(gòu)式II化合物時(shí)，步驟(a)中可使用含M1的結(jié)構(gòu)式III雜環(huán)化合物和含M2的結(jié)構(gòu)式IV雜環(huán)化合物的混合物。或者，當(dāng)本發(fā)明的化合物是結(jié)構(gòu)式II化合物時(shí)，步驟(a)中可使用同時(shí)含M1和M2的單一結(jié)構(gòu)式V雜環(huán)化合物。
適宜的引發(fā)劑實(shí)例包括各種帶有至少兩個(gè)活性氫的化合物(H-O-CH2-L-CH2-O-H)，其中L是連接基團(tuán)且定義如上。連接基團(tuán)L可以是含有兩個(gè)二價(jià)亞甲基端的脂肪族環(huán)烴、芳香環(huán)或雜環(huán)的基團(tuán)，其中包括兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)通過(guò)直接或由1-10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈脂肪族基團(tuán)連接的形式，如環(huán)烴二亞甲基，所述亞甲基各自帶有活性氫部分-OH。這樣，各種分支聚合物可采用支鏈的活性氫引發(fā)劑制備，以設(shè)計(jì)出具有所需特性的聚合物。但當(dāng)這些分支聚合物與酰氯反應(yīng)時(shí)，將得到交聯(lián)聚合物。
反應(yīng)步驟(a)可在各種變化的溫度下進(jìn)行，這取決于使用的溶劑、所需的分子量、反應(yīng)物形成副反應(yīng)的敏感性和存在一種或多種催化劑的不同。但反應(yīng)步驟(a)優(yōu)選在約0～+235℃的熔融溫度下進(jìn)行，最優(yōu)選在約110～+235℃的熔融條件下進(jìn)行。在使用陽(yáng)離子或陰離子催化劑的情況下，可采用較低的反應(yīng)溫度。
反應(yīng)步驟(a)所需的反應(yīng)時(shí)間可變化較大，這取決于采用的反應(yīng)類型和所需的分子量。但反應(yīng)步驟(a)優(yōu)選進(jìn)行約1小時(shí)～7天。
當(dāng)反應(yīng)步驟(a)可以是本體聚合、溶液聚合、界面縮聚反應(yīng)或任何方便的其它聚合反應(yīng)方法，反應(yīng)步驟(a)優(yōu)選在熔融條件下進(jìn)行。
特別有用的結(jié)構(gòu)式VI預(yù)聚物的實(shí)例包括 (i)由聚己內(nèi)酯衍生的OH-封端預(yù)聚物 H-[-O(CH2)5-CO-]x-O-CH2-L-CH2-O-[-CO-(CH2)5-O-]y-H； (ii)由聚丙交酯衍生的OH-封端預(yù)聚物 H-[-OCH(CH3)-CO-]x-O-CH2-L-CH2-O-[-CO-CH(CH3)-O-]y-H；或 (iii)由聚碳酸三亞甲基酯衍生的OH-封端預(yù)聚物 H-[-O(CH2)3-O-CO-]x-O-CH2-L-CH2-O-[-CO-O-(CH2)3-O-]y-H。
特別有用的結(jié)構(gòu)式VII預(yù)聚物的實(shí)例包括 (i)由丙交酯和乙交酯衍生的OH-封端聚合物 H-{-[-OCH(CH3)-CO-]q-[-OCH2-CO-]r}x-O-CH2-L-CH2-O-{[-OC-CH2O-]r-[CO-CH(CH3)-O-]q}y-H； (ii)由丙交酯和己內(nèi)酯衍生的OH-封端聚合物 H-{-[-OCH(CH3)-CO-]q-[-O(CH2)5-CO-]r}x-O-CH2-L-CH2-O-{[-OC-(CH2)5O-]r-[CO-CH(CH3)-O-]q}y-H；或 (iii)由乙交酯和己內(nèi)酯衍生的OH-封端聚合物 H-{-[-O(CH2)5-CO-]q-[-OCH2-CO-]r}x-O-CH2-L-CH2-O-{[-OC-CH2O-]r-[CO-(CH2)5-O-]q}y-H； 步驟(b)的聚合反應(yīng)的目的是形成聚合物，該聚合物包含步驟(a)產(chǎn)生的預(yù)聚物(VI)或(VII)彼此相連的磷酸化單元。結(jié)果可能是具有微晶結(jié)構(gòu)的嵌段聚合物，這種聚合物特別適于用作控制釋放介質(zhì)。
大多數(shù)聚磷酸酯可通過(guò)適當(dāng)取代的二氯化物和二醇聚合前體間的縮合反應(yīng)獲得。結(jié)構(gòu)式
聚亞磷酸酯可由二元醇用兩步縮合反應(yīng)制備。為最大限度地減少這些副反應(yīng)，聚合反應(yīng)在溶液中進(jìn)行。溶液縮聚要求預(yù)聚物和磷組分均溶于常用溶劑。典型的是使用氯化有機(jī)溶劑，如氯仿、二氯甲烷或二氯乙烷。溶液聚合反應(yīng)須在等摩爾量的反應(yīng)物和化學(xué)計(jì)算量的酸受體的存在下進(jìn)行，通常的酸受體是叔胺，如吡啶、三乙胺、三甲胺、取代的苯胺和取代的氨基吡啶或兩種以上的混合物。然后典型的是通過(guò)在非溶劑中沉淀將產(chǎn)物從溶液中分離，并通過(guò)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的常規(guī)技術(shù)純化除去鹽酸鹽，例如通過(guò)用酸性水溶液，如稀鹽酸洗滌除去鹽酸鹽。
溶液聚合反應(yīng)所需的反應(yīng)時(shí)間比熔融聚合反應(yīng)長(zhǎng)。但采用的反應(yīng)條件溫和得多，從而最大程度地減少了副反應(yīng)，而且可將較敏感的官能基引入聚合物中。當(dāng)需要以高反應(yīng)速率獲得高分子量聚合物時(shí)可采用界面縮聚反應(yīng)。溫和的反應(yīng)條件最大程度地減少了副反應(yīng)。也消除了溶液方法中固有的高分子量對(duì)二醇和二氯化物(dichloridate)間的化學(xué)計(jì)算等當(dāng)量的依賴性。
本發(fā)明的聚合步驟(b)常在較步驟(a)稍低的溫度下進(jìn)行，但反應(yīng)溫度的變化也可以較大，這取決于所用聚合反應(yīng)的類型、一種或多種催化劑的存在、所需的分子量和反應(yīng)物發(fā)生不希望的副反應(yīng)的敏感性。當(dāng)采用熔融條件時(shí)，溫度的變化為約0-150℃。但當(dāng)聚合步驟(b)在溶液聚合反應(yīng)條件下進(jìn)行時(shí)，它典型地是在約-40-100℃下進(jìn)行。典型的溶劑包括二氯甲烷、氯仿或任何各種惰性有機(jī)溶劑。步驟(b)的聚合反應(yīng)所需的時(shí)間也可在較寬的范圍內(nèi)變化，這取決于所需材料的分子量且通常還取決于采用程度不同的劇烈條件使反應(yīng)達(dá)到所需的完全程度這一需要。但聚合步驟(b)典型的是進(jìn)行約30分鐘至48小時(shí)。
當(dāng)采用溶液聚合反應(yīng)條件時(shí)，在聚合步驟(b)期間存在酸受體是特別有益的。特別適宜的一類酸受體包括叔胺，例如吡啶、三甲胺、三乙胺、取代的苯胺和取代的氨基吡啶或其兩種以上的混合物。最優(yōu)選的酸受體是三乙胺或取代的氨基吡啶4-二甲氨基吡啶(“DMAP”)。
結(jié)構(gòu)式I和II的聚合物可采用常規(guī)技術(shù)從反應(yīng)混合物中分離，例如通過(guò)沉淀、用不混溶的溶劑萃取、蒸發(fā)、過(guò)濾和結(jié)晶等。但結(jié)構(gòu)式I和II的聚合物典型的是使用非溶劑或部分溶解的溶劑，如乙醚或石油醚使上述聚合物的溶液浸漬而同時(shí)分離和提純。
結(jié)構(gòu)式I和II的聚合物的特征通常在于生物活性物質(zhì)在體內(nèi)的釋放速率，該速率由于生物降解期間聚合物的磷酸酯鍵的水解作用至少受到部分地控制。此外，被釋放的生物活性物質(zhì)可與磷側(cè)鏈R′結(jié)合形成懸垂藥物釋放系統(tǒng)。此外，其它因素也是重要的。
生物降解聚合物在體內(nèi)的壽命也取決于其分子量、結(jié)晶性、生物穩(wěn)定性和交聯(lián)度。通常，分子量越大、結(jié)晶度越高和生物穩(wěn)定性越高，則生物降解越慢。
因此，側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)可影響含生物活性物質(zhì)的組合物的釋放行為。例如，可以預(yù)計(jì)磷酸酯側(cè)鏈向著親脂性更強(qiáng)、疏水性更強(qiáng)或更大的基團(tuán)轉(zhuǎn)化將會(huì)減慢降解過(guò)程。因此，從帶有較小脂肪族基團(tuán)側(cè)鏈的聚合物組合物中的釋放較從帶有較大芳族側(cè)鏈的聚合物組合物中通常要快。
本發(fā)明組合物所用聚合物的分子量可以變化，這主要取決于所需聚合物是剛性(較高分子量)還是可流動(dòng)或可變形狀態(tài)(較低分子量)?？捎帽绢I(lǐng)與普通技術(shù)人員熟知的標(biāo)準(zhǔn)及輸入GPC和光散射法測(cè)的分子量。通常，重均分子量(Mw)典型地在2,000-500,000道爾頓范圍內(nèi)變化，優(yōu)選約5,000-200,000道爾頓，更優(yōu)選10,000-150,000道爾頓。
結(jié)構(gòu)式I和II的聚合物可單獨(dú)使用或作為另外還含有生物活性物質(zhì)的組合物形成各種生物降解材料使用。即使是在沒(méi)有生物活性物質(zhì)的存在下，例如結(jié)構(gòu)式I和II的聚合物還可用于生產(chǎn)生物溶蝕性縫線、修復(fù)骨或結(jié)締組織損傷的矯正裝置或骨水泥、可降解或非降解織物用層壓體、或植入裝置的外涂層。
然而，生物降解聚合物組合物優(yōu)選同時(shí)包含(a)至少一種生物活性物質(zhì)，和(b)具有結(jié)構(gòu)式I或II中所示的重復(fù)單體單元的聚合物，其申X、M1、M2、L、R、Y、x、y、q、r和n定義如上。
本發(fā)明的生物活性物質(zhì)可根據(jù)組合物的目的廣泛變化?；钚晕镔|(zhì)可以是單一的一種或多種的混合物。該釋放系統(tǒng)被設(shè)計(jì)用于釋放高水溶性以及低水溶性的生物活性物質(zhì)，以產(chǎn)生具有控制釋放速率的釋放系統(tǒng)。術(shù)語(yǔ)“生物活性物質(zhì)”包括，但不限于，藥物；維生素、礦物質(zhì)補(bǔ)充劑；用于治療、預(yù)防、診斷、治愈或緩解疾病或病癥的物質(zhì)；或者影響機(jī)體構(gòu)造或功能的物質(zhì)；或者前藥，它們?cè)诒恢糜陬A(yù)定生理環(huán)境后產(chǎn)生生物活性或變得更有效。
適用的上述類別的生物活性物質(zhì)的具休實(shí)例包括(a)抗腫瘤劑，例如雄激素抑制劑、抗代謝劑、細(xì)胞毒性劑、免疫調(diào)制劑；(b)鎮(zhèn)咳劑，如右美沙芬、氫溴酸右美沙芬、那可汀、咳必清和chlorphedianolhydrochloride；(c)抗組胺藥，例如撲爾敏、酒石酸苯茚胺、馬來(lái)酸吡拉明、唬拍酸苯噸甲醇胺和檸檬酸苯托沙敏；(d)減充血?jiǎng)?，例如鹽酸苯福林、鹽酸苯丙醇胺、鹽酸偽麻黃堿和麻黃堿；(e)各種生物堿，例如磷酸可待因、硫酸可待因和嗎啡；(f)礦物質(zhì)補(bǔ)充劑，例如氯化鉀、氯化鋅、碳酸鈣、氧化鎂和其它堿金屬和堿土金屬鹽；(g)離子交換樹(shù)脂，例如消膽胺；(h)抗心律失常藥，例如N-乙酰普魯卡因胺；(i)解熱鎮(zhèn)痛藥，例如對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林和布洛芬；(j)食欲抑制劑，例如鹽酸苯丙醇胺或咖啡因；(k)袪痰劑，例如愈甘醚；(1)抗酸藥，例如氫氧化鋁和氫氧化鎂；(m)生物制劑，例如肽、多肽、蛋自質(zhì)和氨基酸、激素、干擾素或細(xì)胞因子以及其它的生物活性肽類化合物，如hGH、tPA、降鈣素、ANF、EPO和胰島素；和(n)抗感染劑，例如抗真菌劑、抗病毒劑、防腐劑和抗生素。
生物活性物質(zhì)優(yōu)選選自多糖、生長(zhǎng)因子、激素、抗血管生成因子、干擾素和細(xì)胞因子，以及前藥。更具體地說(shuō)，有用的生物活性物質(zhì)的非限制性實(shí)例包括下述治療范疇類藥物鎮(zhèn)痛藥，如非甾類抗炎藥、阿片激動(dòng)劑和水楊酸酯類；抗組胺藥，例如H1-阻斷劑和H2-阻斷劑；抗感染劑，如抗蠕蟲(chóng)劑、抗厭氧菌劑、抗生素、氨基糖苷類抗生素、抗真菌抗生素、頭抱菌素抗生素、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、各種β-內(nèi)酰胺抗生素、青霉素類抗生素、喹諾酮類抗生素、磺胺類抗生素、四環(huán)素類抗生素、抗分支桿菌劑、抗結(jié)核分支桿菌劑、抗原蟲(chóng)劑、抗瘧原蟲(chóng)劑、抗病毒劑、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑、殺疥螨藥和抗尿道感染藥；抗腫瘤劑，例如烷基化劑、氮芥類烷基化劑、亞硝基脲類烷基化劑、抗代謝藥、嘌呤類似物抗代謝藥、嘧啶類似物抗代謝藥、激素類抗腫瘤劑、天然抗腫瘤劑、抗生素類天然抗腫瘤劑和長(zhǎng)春花生物堿類天然抗腫瘤劑；自主藥物(autonomic agents)，例如抗膽堿能藥、抗毒蕈堿類抗膽堿能藥、麥角生物堿、擬副交感神經(jīng)藥、膽堿能激動(dòng)劑類擬副交感神經(jīng)藥，膽堿酯酶抑制劑擬副交感神經(jīng)藥、抗交感神經(jīng)藥、α-阻斷劑類抗交感神經(jīng)藥、β-阻斷劑類抗交感神經(jīng)藥，擬交感神經(jīng)藥和腎上腺素能激動(dòng)劑擬交感神經(jīng)藥；心血管藥，例如抗心絞痛藥、β-阻斷劑類抗心絞痛藥、鈣通道阻斷劑類抗心絞痛藥、硝酸酯類抗心絞痛藥、抗心律失常藥、強(qiáng)心苷類抗心律失常藥、I類抗心律失常藥、II類抗心律失常藥、III類抗心律失常藥、IV類抗心律失常藥、抗高血壓藥、α-阻斷劑類抗高血壓藥、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)類抗高血壓藥、β-阻斷劑類抗高血壓藥、鈣通道阻斷劑類抗高血壓藥、中樞作用的腎上腺素能抗高血壓藥、利尿劑類抗高血壓藥、外周血管擴(kuò)張劑類抗高血壓藥、抗血脂藥、膽汁酸螯替合劑抗血脂藥、HMG-CoA還原酶抑制劑類抗血脂藥、肌肉收縮劑、強(qiáng)心苷類肌肉收縮劑和溶栓劑；皮膚用藥，例如抗組胺藥、抗炎藥、皮質(zhì)甾類抗炎劑、止癢/局麻劑、局部抗感染劑、抗真菌的局部抗感染劑、抗病毒的局部抗感染劑和局部抗腫瘤劑；電解質(zhì)和腎藥，例如酸化藥、堿化藥、利尿藥、碳酸酐酶抑制劑類利尿劑、補(bǔ)償性(loop)利尿劑、滲透性利尿劑、缺鉀性利尿劑、噻嗪類利尿劑、電解質(zhì)替代物和促尿酸尿藥；酶，例如胰酶和溶栓酶；胃腸藥，例如止瀉藥、止吐藥、胃腸道消炎藥、水楊酸酯類胃腸道消炎藥，抗酸類抗?jié)兯?、胃酸泵抑制劑類抗?jié)兯?、作用于胃粘膜的抗?jié)兯?、H2-阻斷劑類抗?jié)兯?、溶膽石藥、消化藥、催吐藥、輕瀉劑和糞便軟化劑、以及促胃腸動(dòng)力藥；全身麻醉劑，例如吸入麻醉劑、鹵化物類吸入麻醉劑、靜脈麻醉劑、巴比妥類靜脈麻醉劑、苯二氮類靜脈麻醉劑和阿片激動(dòng)劑類靜脈麻醉劑；血液學(xué)藥物，例如抗貧血藥、生血性抗貧血藥、凝血藥、抗凝藥、止血性凝血藥、血小板抑制劑類凝血藥、溶栓酶類凝血藥和血漿體積擴(kuò)充劑；激素和激素調(diào)節(jié)劑，例如墮胎藥、腎上腺藥、皮質(zhì)甾類腎上腺藥、雄激素、抗雄激素藥、抗糖尿病藥、磺酰脲類抗糖尿病藥、抗低血糖藥、口服避孕藥、孕激素類避孕藥、雌激素、抗不育癥劑、催產(chǎn)劑、甲狀旁腺藥物、垂體激素、孕激素、抗甲狀腺藥、甲狀腺激素和保胎藥；免疫學(xué)藥物，例如免疫球蛋自、免疫抑制劑、類毒素和疫苗；局麻劑，例如酰胺類局麻劑和酯類局麻劑；肌肉骨骼藥物，例如抗痛風(fēng)抗炎藥、皮質(zhì)甾類抗炎藥、金化合物抗炎藥、免疫抑制劑類抗炎藥、非甾類抗炎藥(NSAIDs)、水楊酸酯類抗炎藥、骨骼肌肉松弛劑、神經(jīng)肌肉阻斷劑類骨骼肌肉松弛劑和逆神經(jīng)肌肉阻斷劑類骨胳肌肉松弛劑；神經(jīng)病學(xué)藥物，例如抗驚厥劑、巴比妥類抗驚厥劑、苯二氮類抗驚厥劑、抗偏頭痛藥、抗帕金森氏癥藥、抗眩暈藥、阿片激動(dòng)劑和阿片拮抗劑；眼科用藥，例如抗青光眼藥、β-阻斷劑類抗青光眼藥、縮瞳性抗青光眼藥、散瞳藥、腎上腺素能激動(dòng)劑類散瞳藥、抗毒堿類散瞳藥、眼科麻醉劑、眼科抗感染藥、眼科氨基糖苷類抗感染藥、眼科大環(huán)內(nèi)酯類抗感染藥、眼科喹諾酮類抗感染藥、眼科磺胺類抗感染藥、眼科四環(huán)素抗感染藥、眼科抗炎劑、眼科皮質(zhì)甾類抗炎藥和眼科非甾類抗炎藥(NSAIDs)；精神病藥，例如抗抑郁藥、雜環(huán)類抗抑郁藥、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、選擇性血清素再攝取抑制劑(SSRIs)、三環(huán)類抗抑郁藥、抗躁狂藥、抗精神病藥、吩噻嗪類抗精神病藥、解焦慮劑、鎮(zhèn)靜劑、催眠藥、巴比妥類鎮(zhèn)靜劑和催眼藥以及精神興奮劑；呼吸道藥物，例如鎮(zhèn)咳劑、支氣管擴(kuò)張劑、腎上腺素能激動(dòng)劑類支氣管擴(kuò)張劑、抗毒堿類支氣管擴(kuò)張劑、袪痰劑、粘液溶解藥、呼吸道抗炎藥和呼吸道皮質(zhì)甾類呼吸道抗炎藥；毒理學(xué)藥物，例扣解毒劑、重金屬拮抗劑/螯合劑、毒品(substance abuse agents)、毒物制止劑(deterrent substance abuse agents)和戒毒藥；礦物質(zhì)；和維生素，例如維生素A、維生素B、維生素C、維生素D、維生素E和維生素K。
上述范圍中的有用生物活性物質(zhì)的優(yōu)選類別包括(1)非甾類抗炎藥(NSAIDs)鎮(zhèn)痛劑，例如雙氯芬酸、布洛芬、酮洛芬和萘普生；(2)阿片激動(dòng)劑鎮(zhèn)痛藥，例如可待因、芬太尼、氫嗎啡酮和嗎啡；(3)水楊酸酯類鎮(zhèn)痛劑，例如阿司匹林(ASA)；(4)H1-阻斷劑類抗組胺藥，例如氯馬司汀和特非那定；(5)H2-阻斷劑類抗組胺藥，例如昔咪替丁、法莫替丁、尼扎替丁和雷尼替?。?6)抗感染藥，例如莫匹羅星；(7)抗厭氧菌類抗感染藥，例如氯霉素和氯林可霉素；(8)抗真菌抗生素類抗感染藥，例如兩性霉素B、克霉唑、氟康哇和酮康哇；(9)大環(huán)內(nèi)酯抗生素類抗感染藥，例如阿齊霉素和紅霉素；(10)各種β-內(nèi)酰胺抗生素類抗感染藥，例如氨曲南和亞胺培南；(11)青霉素抗生素類抗感染藥，例萘夫西林和苯唑西林、青霉素G和青霉素V；(12)喹諾酮抗生素類抗感染藥，例如環(huán)丙氟哌酸和氟哌酸；(13)四環(huán)素抗生素類抗感染藥，例如多西環(huán)素、米諾環(huán)素和四環(huán)素；(14)抗結(jié)核桿菌類抗感染藥，例如異煙肼(INH)和利福平；(15)抗原蟲(chóng)抗感染藥，例如阿托夸酮和氨苯砜；(16)抗瘧原蟲(chóng)類抗感染藥，氯喹和乙胺嘧啶；(17)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒類抗感染藥，例如利托那韋、安普那韋、奈非那韋、沙奎那維和齊多夫定；(18)抗病毒類抗感染藥，例如阿昔洛韋、甘昔洛韋、干擾素α和金剛乙胺；(19)烷化劑類抗腫瘤劑，例如卡鉑和順鉑；(20)亞硝基脲烷化劑抗腫瘤劑，例如卡氮芥(BCNU)；(21)抗代謝抗腫瘤劑，例如甲氨蝶呤；(22)嘧啶類似物抗代謝抗腫瘤劑，如氟尿嘧啶(5-FU)和吉西他濱；(23)激素類抗腫瘤劑，例如性瑞林、亮丙瑞林和他莫昔芬；(24)天然抗腫瘤劑，例如阿地白介素、白介素-2、多西他賽、鬼臼乙叉苷(VP-16)、干擾素α、紫杉醇和維A酸(ATRA)；(25)抗生素類天然抗腫瘤劑，例如博來(lái)霉素、放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素和絲裂霉素；(26)長(zhǎng)春花生物堿類天然抗腫瘤劑，例如長(zhǎng)春堿和長(zhǎng)春新堿；(27)自主藥，例如煙堿；(28)抗膽堿能自主藥，例如苯扎托品和苯海索；(29)抗毒口堿類抗膽堿能自主藥，例如阿托品和輕丁寧；(30)麥角生物堿類自主藥，例如溴隱亭；(31)膽堿能激動(dòng)劑類擬副交感神經(jīng)藥，例如匹魯卡品；(32)膽酯酶抑制劑類擬副交感神經(jīng)藥，例如吡啶斯的明；(33)α-阻斷劑類抗交感神經(jīng)藥，例如哌唑嗪；(34)β-阻斷劑類抗交感神經(jīng)藥，例如阿替洛爾；(35)腎上腺素能激動(dòng)劑擬交感神經(jīng)藥，例如沙丁胺醇和多巴酚丁胺；(36)心血管藥，例如阿司匹林(ASA)；(37)β-阻斷劑類抗心絞痛藥，例如阿替洛爾和萘心安；(38)鈣通道阻斷劑類抗心絞痛藥，例如尼非地平和維拉帕米；(39)硝酸酯類抗心絞痛藥，例如硝酸異山梨酯(ISDN)；(40)強(qiáng)心苷類抗心律失常藥，例如地高辛；(41)I類抗心律失常藥，例如利多卡因、美西律、苯妥英、普魯卡因酰胺和奎尼??；(42)II類抗心律失常藥，例如阿替洛爾、美托洛爾、普奈洛爾和噻嗎洛爾；(43)III類抗心律失常藥，例如胺碘酮；(44)IV類抗心律失常藥，如地爾硫革和維拉帕米；(45)α-阻斷劑類抗高血壓藥，如哌唑嗪；(46)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)類抗高血壓藥，如卡托普利和依那音利；(47)β-阻斷劑類抗高血壓藥，阿替洛爾、美托洛爾、納多洛爾和普奈洛爾；(48)鈣通道阻斷劑類抗高血壓藥，如地爾硫口和尼非地平；(49)中樞作用的腎上腺素能抗高血壓藥，例如可樂(lè)定和甲基多巴；(50)利尿劑類抗高血壓藥，例如阿米洛利和呋塞米、氫氯噻嗪(HCTZ)和螺內(nèi)酯；(51)外周血管擴(kuò)張劑類抗高血壓藥，例如肼屈嗪和米諾地爾；(52)抗血脂藥，例如吉非貝齊和普羅布考；(53)膽汁酸螯合劑抗血脂藥，例如烤來(lái)烯胺；(54)HMG-CoA還原劑酶抑制劑類抗血脂藥，例如洛伐他汀和普伐他??；(55)肌肉收縮劑，例如氨力濃、多巴酚丁胺和多巴胺；(56)強(qiáng)心苷類肌肉收縮劑，例如地高辛；(57)溶栓劑，例如阿克伐司(TPA)、阿尼普酶、鏈激酶和尿激酶；(58)皮膚用藥，例如秋水仙堿、異維A酸、甲氨蝶呤、米諾地爾、維A酸(ATRA)；(59)皮膚科皮質(zhì)甾類抗炎劑，如倍他米松和地塞米松；(60)抗真菌的局部抗感染劑，例如兩性霉素B、克霉唑，咪康唑和制霉菌素；(61)抗病毒的局部抗感染劑，例如阿昔洛韋；(62)局部抗腫瘤劑，例如氟尿嘧啶(5-FU)；(63)電解質(zhì)和腎藥，例如乳果糖；(64)補(bǔ)償性利尿劑，例如速尿；(65)缺鉀性利尿劑，例如氨苯蝶啶；(66)噻嗪類利尿劑，例如氫氯噻嗪(HCTZ)；(67)促尿酸尿藥，如丙磺舒；(68)酶，例如RNA酶和DNA酶；(69)溶栓酶，例如阿克伐司、阿尼普酶、鏈激酶和尿激酶；(70)止瀉藥，甲哌氯丙嗪；(71)水楊酸酯類胃腸道消炎藥，如柳氫磺胺吡啶；(72)胃酸泵抑制劑類抗?jié)兯?，如奧美拉唑；(73)H2-阻斷劑類抗?jié)兯帲缥髅滋娑?、法莫替丁、尼唑替丁和雷尼替?。?74)消化藥，例如胰脂肪酶；(75)促胃腸動(dòng)力藥，例如多潘立酮；(76)阿片激動(dòng)劑類靜脈麻醉劑，例如芬太尼；(77)生血性抗貧血藥，例如促紅細(xì)胞生成素，非爾司亭(G-CSF)和色拉斯(GM-CSF)；(78)凝血藥，例如抗甲種血友病因子1-10(AHF 1-10)；(79)抗凝藥，例如華法林；(80)溶栓酶類凝血藥，例如阿克伐司(TPA)、阿尼普酶、鏈激酶和尿激酶；(81)激素和激素調(diào)節(jié)劑，如溴隱亭；(82)墮胎藥，例如甲氨蝶呤；(83)抗糖尿病藥，例如胰島素；(84)口服避孕藥，例如雌激素和孕激素；(85)孕激素類避孕藥，例如左炔諾孕酮和炔諾孕酮；(86)雌激素，例如結(jié)合型雌激素，例如己烯雌酚(DES)、雌激素(雌二醇、雌酮和雌酮硫酸酯哌嗪(estropipate)；(87)抗不育癥藥，例如氯米芬、人絨促性素(HCG)和促卵泡激素；(88)甲狀旁腺藥物，例如降鈣素；(89)垂體激素，例如去氨加壓素、性瑞林、縮宮素和加壓素(ADH)；(90)孕激素，例如甲羥孕酮、炔諾酮和黃體酮；(91)甲狀腺激素，例如左甲狀腺素；(92)免疫生物藥，例如干擾素β-1b和干擾素α-1b；(93)免疫球蛋自，例如免疫球蛋自IM、IMIG、IGIM和免疫球蛋自IV、IVIG、IGIV；(94)酰胺類局麻劑，例如利多卡因；(95)酯類局麻劑，例如苯佐卡因和普魯卡因；(96)肌肉骨骼皮質(zhì)甾類抗炎藥，例如倍氯米松、倍他米松、可的松、地塞米松、氫化可的松和潑尼松；(97)骨骼肌肉免疫抑制劑抗炎藥，例如硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和甲氨蝶呤；(98)肌肉骨骼非甾類抗炎藥(NSAIDs)，例如雙氯滅芬、布洛芬、酮洛芬、酮洛酸、萘普生；(99)骨骼肌肉松弛劑，例如巴氯芬、環(huán)苯扎林和地西冸；(100)逆神經(jīng)肌肉阻斷劑類骨骼肌肉松弛劑，例如吡啶的明；(101)神經(jīng)病學(xué)藥物，例如尼莫地平、利魯唑、他克林和塞氯吡啶；(102)抗驚厥劑，例如卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯妥英和丙戊酸；(103)巴比妥類抗驚厥劑，例如苯巴比妥和撲米酮；(104)苯二氮類抗驚厥劑，例如氯硝泮、地西泮和勞拉泮；(105)抗帕金森氏癥藥，例如溴隱亭、左旋多巴、卡比多巴和培高利特；(106)抗眩暈藥，例如美克利嗪；(107)阿片激動(dòng)劑，例如可待因、芬太尼、氫化嗎啡酮、美沙酮和嗎啡；(108)阿片拮抗劑，例如納洛酮；(109)β-阻斷劑類抗青光眼藥，例如噻嗎洛爾；(110)縮瞳性抗青光眼藥，例如匹魯卡品；(111)眼科氨基糖苷類抗感染藥，例如慶大霉素、新霉素和妥布霉素；(102)眼科喹諾酮類抗感染藥，例如環(huán)丙氟哌酸、諾氟沙星和氧氟沙星；(113)眼科皮質(zhì)甾類抗炎藥，例如地塞米松和潑尼松龍；(114)眼科非甾類抗炎藥(NSAIDs)，例如雙氯滅芬；(115)抗精神病藥，例如氯氮平、氟哌啶醇和利螺環(huán)酮；(116)苯二氮類解焦慮劑、鎮(zhèn)靜劑和催眠藥，例如氯硝西泮、地西泮、勞拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮；(117)精神興奮劑，例如哌醋甲酯和匹莫林；(118)鎮(zhèn)咳劑，例如可待因；(119)支氣管擴(kuò)張劑，例如茶堿；(120)腎上腺素能激動(dòng)劑類支氣管擴(kuò)張劑，例如沙丁胺醇；(121)皮質(zhì)甾類呼吸道抗炎藥，例如地塞米松；(122)解毒劑，例如氟馬西尼和納洛酮；(123)重金屬拮抗劑/螯合劑，例如青霉胺；(124)毒物制止劑，例如雙硫侖、納曲酮和煙堿；(125)礦物質(zhì)，例如鐵、鈣和鎂；(126)維生素B化合物，例如氰鈷胺(維生素B12)和煙酸(維生素B3)；(127)維生素C化合物，例如抗壞血酸；和(128)維生素D化合物，例如骨化三醇。
除上述的之外，也可使用下述不太常用的藥物洗比泰、環(huán)丙二酸雌二醇的油溶液；戊酸雌二醇的油溶液；氟比洛芬；氟比洛芬鈉；依維菌素；左旋多巴；納法瑞林和促生長(zhǎng)激素。
此外，可使用下述靜脈給藥的藥物阿昔洛韋鈉；阿地白介素；阿替洛爾；硫酸博來(lái)霉素，人降鈣素；鮭魚(yú)降鈣素；卡鉑；卡馬斯??；放線菌素D，鹽酸柔紅霉素；紅霉素；多西他賽；鹽酸阿霉素；依泊丁α；鬼臼乙叉苷(VP-16)；氟尿嘧啶(5-FU)；甘昔洛韋鈉；硫酸慶大霉素；干擾素α；乙酸亮丙瑞林；鹽酸度冷?。畸}酸美沙酮；甲氨蝶呤鈉；紫杉醇；鹽酸雷尼替?。涣蛩衢L(zhǎng)春堿；和齊多夫定(AZT)。
此外，還可使用下列的肽、蛋自質(zhì)和其它大分子物質(zhì)，例如自介素1-18，包括其突變體和類似物；干擾素α、β和γ；促黃體激素釋放激素(LHRH)和其類似物；促性腺激素譯放激素(GnRH)，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)；腫瘤壞死因子-α和β(TNF-α和β)；神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)；生長(zhǎng)激素釋放因子(GHRF)；表皮生長(zhǎng)因子(EGF)；成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子同源因子(FGFHF)；肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(HGF)；胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)；侵入抑制因子-2(IIF-2)；骨形態(tài)形成蛋自1-7(BMP1-7)；抑生長(zhǎng)素；胸腺素-αa-1；gamma-球蛋自；超氧化物歧化酶(SOD)；和補(bǔ)體因子。
或者，生物活性物質(zhì)可以是輻射敏化劑，例如甲氧氯普胺、sensamide或neusensamide(由Oxigene制造)；profiromycin(由Vion制造)；RSR13(由Allos制造)；Thymitaq(由Agouron制造)；etanidazole或lobenguane(由Nycomed制造)；gadoliniumtexaphrin(由Pharmacyclics制造)；BuDR/Broxine(由Neopharm制造)；IPdR(由Sparta制造)；CR2412(由CellTherapeutic制造)或L1X(由Terrapin制造)等。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，生物活性物質(zhì)是治療藥物或前藥，最優(yōu)選是選自下述類別的藥物化療劑和其它抗腫瘤劑、抗生素、抗病毒劑、抗真菌劑、抗炎藥和抗凝劑。生物活性物質(zhì)最優(yōu)選為紫杉醇和多西他賽。
生物活性物質(zhì)的用量是治療有效量。生物活性物質(zhì)的有效量取決于所使用的特定材料，當(dāng)生物活性物質(zhì)的量為約1％-65％時(shí)很容易摻入到本發(fā)明的釋放系統(tǒng)中，獲得控制釋放效果。對(duì)于某些生物活性物質(zhì)，較少的用量即可獲得治療的有效水平。
可藥用載體可用各種材料制備。它們是例如，但不限于，稀釋劑、粘合劑和膠粘劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑、著色劑、填充劑、芳香劑、甜味劑和用于制備特殊藥物組合物的各種材料，例如緩沖劑和吸附劑。
生物降解治療劑釋放系統(tǒng)的最簡(jiǎn)單形式由治療劑在聚合物基質(zhì)中的分散體構(gòu)成。當(dāng)聚合物基質(zhì)在體內(nèi)生物降解為可從體內(nèi)排出的可溶性產(chǎn)物時(shí)，治療劑被釋放出來(lái)。
在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，制品用于植入、注入或全部或部分置入體內(nèi)，該制品包含本發(fā)明的生物降解聚合物組合物。本發(fā)明組合物的生物活性物質(zhì)和聚合物可形成均勻基質(zhì)，或者生物活性物質(zhì)可采用某些方式包封在聚合物中。例如，生物活性物質(zhì)可首先被包封在微球中，然后以至少保持部分微球結(jié)構(gòu)的方式與聚合物結(jié)合。或者生物活性物質(zhì)可以是在本發(fā)明的聚合物中充分不混溶的，即以小滴形式分散于聚合物中，而不是溶于聚合物中。這兩種形式都可接受，但不論組合物的均勻性如何，優(yōu)選是由于聚合物在生物降解期間的磷酸酯鍵的水解作用使生物活性物質(zhì)在體內(nèi)的釋放速率維持至少部分受控。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，所設(shè)計(jì)的本發(fā)明制品是用于植入或注入到動(dòng)物體內(nèi)的。特別重要的是這種制品在植入或注入到脈管組織中時(shí)僅產(chǎn)生極小的組織刺激作用。
作為結(jié)構(gòu)型醫(yī)用裝置，本發(fā)明的聚合物組合物提供了具有特定化學(xué)、物理和機(jī)械性能的物理形式和在體內(nèi)降解為無(wú)毒殘留物的組合物。典型的結(jié)構(gòu)型醫(yī)用制品包括植入物，例如矯形固定裝置、心室分流器、可降解織物用層壓體、藥物載體、生物溶蝕性縫線、燒傷敷料和置于其它植入裝置上的外膜等。
作為矯形制品，本發(fā)明的組合物可用于修復(fù)骨和結(jié)締組織損傷。例如可用骨形態(tài)形成各自承載于生物降解多孔材料上形成用于甚至是較大節(jié)段缺損的骨移植物。在脈管移植應(yīng)用中，機(jī)織物形式的生物降解材料可用于促進(jìn)組織向內(nèi)生長(zhǎng)。本發(fā)明的聚合物組合物可用作臨時(shí)性屏障用于預(yù)防組織粘連，例如在腹部手術(shù)后。
另一方面，作為神經(jīng)再生制品，生物降解的支持基質(zhì)的存在有助于細(xì)胞粘附和增殖。當(dāng)將聚合物組合物制成用于神經(jīng)產(chǎn)生的管時(shí)，例如在功能恢復(fù)指導(dǎo)中該管狀制品也可作為軸突延伸的幾何向?qū)А?br> 作為藥物釋放裝置，本發(fā)明的聚合物組合物提供了可螯合生物活性物質(zhì)的聚合物基質(zhì)并可預(yù)定控制釋放該物質(zhì)。然后聚合物基質(zhì)降解為無(wú)毒的殘留物。
生物降解醫(yī)用植入裝置和藥物釋放產(chǎn)品可采用數(shù)種方式制備?？刹捎贸Ｒ?guī)擠出或注塑技術(shù)熔融加工聚合物，或者這些產(chǎn)品可通過(guò)將聚合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇┲校纬裳b置，隨后通過(guò)蒸發(fā)或萃取除去溶劑來(lái)制備。
一旦醫(yī)用植入制品入位，它至少應(yīng)保持部分與生物流體，例如血液、內(nèi)部器官分泌物、粘膜和腦脊液等接觸。
[實(shí)施例] 實(shí)施例1以1，4-環(huán)己烷二甲醇(CHDM)為起始物合成聚(L-丙交酯-環(huán)己烷二甲醇-磷酸乙酯LAEG-CHDM-EOP)聚合物 將20g(0.139mol)(3S)-順-3，6-二甲基-1，4-二氧六環(huán)-2，5-二酮(L-丙交酯LAEG)(從Aldrich Chemical Company購(gòu)得，用乙酸乙酯重結(jié)晶，升華并再次用乙酸乙酯重結(jié)晶)和2.0g(13.9mmol)1，4-環(huán)己烷二甲醇放置在250ml充滿干燥氬氣的園底燒瓶中。將該燒瓶在真空下密封并放在加熱到140℃的烘箱中。在間斷振搖下，使該燒瓶在該溫度下保持約48小時(shí)。
然后取出燒瓶降低至室溫，加入200ml氯仿攪拌溶解，放入冰鹽浴中降溫，加入4ml三乙胺。在氬氣流和攪拌下，保持20-30℃，慢慢加入2.26g二氯代磷酸乙酯。攪拌1小時(shí)后，將聚合物溶液在一升乙醚中淬煉兩次，得到近白色沉淀，在真空下干燥。
實(shí)施例2實(shí)施例1所述制備聚LAEG-CHDM-EOP的性質(zhì) 如實(shí)施例1所述制備的聚合物，其中(x或y)/n＝10∶1。所得的聚(LAEG-CHDM-EOP)聚合物通過(guò)GPC用聚苯乙烯作為標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析，所得的圖表明Mw為38341，Mn為18856，如圖2所示。
該通過(guò)DSC測(cè)得的Tg為37.67℃，如圖3所示。
實(shí)施例3以對(duì)苯二甲醇(1，4-Benzenedimethanol)為起始物合成聚(LAEG-BZDM-EOP)聚合物 將20g(0.139mol)L-丙交酯(從Aldrich Chemical Company購(gòu)得，用乙酸乙酯重結(jié)晶，升華并再次用乙酸乙酯重結(jié)晶)和1.92g(13.9mmol)對(duì)苯二甲醇放置在250ml充滿干燥氬氣的園底燒瓶中。將該燒瓶在真空下密封并放在加熱到140℃的烘箱中。在間斷振搖下，使該燒瓶在該溫度下保持約48小時(shí)。
然后燒瓶中放置在加熱到135℃的油浴中。在氬氣流和攪拌下，加入2.26g二氯代磷酸乙酯。攪拌1小時(shí)后，對(duì)該系統(tǒng)應(yīng)用較低的真空度(約20mmHg)，使其放置過(guò)夜。在后處理前1小時(shí)，應(yīng)用高真空。冷卻后，將聚合物溶于200ml氯仿中并在一升乙醚中淬煉兩次，得到近白色沉淀，在真空下干燥。
實(shí)施例4以4，4′-聯(lián)苯對(duì)二甲醇(4，4′-Bis(hydroxymethyl)biphenyl)為起始物合成聚(LAEG-BHMBP-EOP)聚合物 將20g(0.139mol)L-3，6-二甲基-1，4-二氧六環(huán)-2，5-二酮(L-丙交酯)(從Aldrich ChemicalCompany購(gòu)得，用乙酸乙酯重結(jié)晶，升華并再次用乙酸乙酯重結(jié)晶)和2.97g(13.9mmol)4，4′-聯(lián)苯對(duì)二甲醇放置在250ml充滿干燥氬氣的園底燒瓶中。將該燒瓶在真空下密封并放在加熱到140℃的烘箱中。在間斷振搖下，使該燒瓶在該溫度下保持約48小時(shí)。
然后取出燒瓶降低至室溫，加入200ml氯仿攪拌溶解，放入冰鹽浴中降溫，加入4ml三乙胺。在氬氣流和攪拌下，保持20-30℃，慢慢加入2.26g二氯代磷酸乙酯。攪拌1小時(shí)后，將聚合物溶液在一升乙醚中淬煉兩次，得到近白色沉淀，在真空下干燥。
實(shí)施例5以1，4-環(huán)己烷二甲醇(1，4-Cyclohexanedimethanol)為起始物合成聚(DLAEG-CHDM-EOP)聚合物 將20g(0.139mol)DL-3，6-二甲基-1，4-二氧六環(huán)-2，5-二酮(DL-丙交酯DLAEG)(從AldrichChemical Company購(gòu)得，用乙酸乙酯重結(jié)晶，升華并再次用乙酸乙酯重結(jié)晶)和2.0g(13.9mmol)1，4-環(huán)己烷二甲醇放置在250ml充滿干燥氬氣的園底燒瓶中。將該燒瓶在真空下密封并放在加熱到140℃的烘箱中。在間斷振搖下，使該燒瓶在該溫度下保持約48小時(shí)。
然后燒瓶中放置在加熱到135℃的油浴中。在氬氣流和攪拌下，加入2.26g二氯代磷酸乙酯。攪拌1小時(shí)后，對(duì)該系統(tǒng)應(yīng)用較低的真空度(約20mmHg)，使其放置過(guò)夜。在后處理前1小時(shí)，應(yīng)用高真空。冷卻后，將聚合物溶于200ml氯仿中并在一升乙醚中淬煉兩次，得到近白色沉淀，在真空下干燥。
實(shí)施例6微球的制備 通過(guò)溶劑蒸發(fā)(雙乳液)或者溶劑稀釋法，用乙酸乙酯作為溶劑由聚(L-丙交酯-磷酸乙酯)聚合物制備微球。結(jié)果如圖8所示。
實(shí)施例7含15％理論承載水平的紫杉醇的聚合物微球的制備 0.5％PVA水溶液作為水相，紫杉醇和聚合物L(fēng)AEG-CHDM-EOP(紫杉醇占15％)配成30％二氯甲烷溶液作為油相。水相和油相按一定的比例通過(guò)渦流混合形成微球。乳化后的乳化液導(dǎo)入圓底燒瓶，邊攪拌邊加純化水進(jìn)行稀釋，直至微球硬化，并繼續(xù)攪拌2個(gè)小時(shí)。利用篩網(wǎng)濾出微球，并用純化水沖洗，最后冷凍干燥。
實(shí)施例8含10％理論承載水平的FITC-BSA的聚合物(LAEG-CHDM-EOP)微球的制備 將100ml FITC-BSA溶液(100mg/ml水溶液)加到100mg聚(LAEG-CHDM-EOP)的0.5ml二氯甲烷溶液中，在冰上通過(guò)聲波乳化15秒。將所得乳液立即傾入5ml渦旋的1％聚乙烯醇(PVA)的5％氯化鈉溶液中，并繼續(xù)渦旋1分鐘。然后將形成的乳液傾入20ml 0.3％PVA的5％氯化鈉溶液申，同時(shí)劇烈攪拌。加入25ml 2％異丙醇溶液，使該混合物繼續(xù)保持?jǐn)嚢?小時(shí)，以確保萃取完全。通過(guò)在3000Xg下離心收集所得微球，用水洗滌3次并凍干。
通過(guò)使用5％氯化鈉溶液或含1％PEG 8000的5％氯化鈉溶液作為第二水相制備不同配方的微球?？刹捎昧硪环N技術(shù)蒸發(fā)溶劑，即通過(guò)將混合物攪拌過(guò)夜，這樣通過(guò)溶劑蒸發(fā)形成微球。
實(shí)施例9紫杉醇從聚合物(LAEG-CHDM-EOP)微球中的體外釋放 于37℃下磷酸緩沖液(PH7.4)中采用USP4法溶出儀進(jìn)行紫杉醇從微球中體外釋放。用紫外分光檢測(cè)器在228nm處在線檢測(cè)。通過(guò)吸收值分析，紫杉醇粉末和紫杉醇微球體外累計(jì)釋放紫杉醇情況。結(jié)果如圖9所示。
權(quán)利要求
1.一種生物降解聚合物，包含以下結(jié)構(gòu)式I或II所示的重復(fù)單體單元
結(jié)構(gòu)式I
結(jié)構(gòu)式II
其中
X選自-O-或-NR’-，其中R’是H或烷基；
M1、M2選自各自獨(dú)立的，(1)有1-20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈脂肪族基團(tuán)，或(2)有1-20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的氧基-、羧基-或氨基-脂肪族基團(tuán)；
L選自任意含有2-30個(gè)碳原子的脂肪族環(huán)烴、芳香環(huán)或雜環(huán)；
R選自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基殘基；
x或y為從1-200之間的任意整數(shù)；
x∶y的摩爾比約為1；
n∶(x或y)的摩爾比約為1∶200至200∶1之間；并且
q∶r的摩爾比為1∶200至200∶1之間。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物降解聚合物，其特征在于所述的L包括單獨(dú)環(huán)狀結(jié)構(gòu)、或兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)直接連接的形式、或兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)通過(guò)1-10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈脂肪族基團(tuán)連接的形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物降解聚合物，其特征在于所述的M1、M2各自獨(dú)立，選自有1至20個(gè)碳原子的二價(jià)脂肪族基團(tuán)、二價(jià)的亞烷氧基、亞烷二氧基、二價(jià)羧酸酯或二價(jià)胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物降解聚合物，其特征在于所述的R選自烷基、烷氧基、苯基、苯氧基或雜環(huán)氧基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物降解聚合物，其特征在于所述的n∶(x或y)的摩爾比約為100∶1～1∶100之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的生物降解聚合物，其特征在于所述的q∶r的比例約為1∶150～150∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述生物降解聚合物的制備方法，其特征在于包括下述步驟(a)將至少一種結(jié)構(gòu)式III、IV或V的雜環(huán)化合物與引發(fā)劑H-O-CH2-L-CH2-O-H反應(yīng)，形成結(jié)構(gòu)式VI或VII的預(yù)聚物，
結(jié)構(gòu)式III 結(jié)構(gòu)式IV
結(jié)構(gòu)式V
結(jié)構(gòu)式VI
結(jié)構(gòu)式VII
其中X選自-O-或-NR’-，其中R’可以是H或烷基；
M1、M2選自各自獨(dú)立的，(1)有1-20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈脂肪族基團(tuán)，或(2)有1-20個(gè)碳原子的支鏈或直鏈的氧基-、羧基-或氨基-脂肪族基團(tuán)；
L選自任意含有2-30個(gè)碳原子的脂肪族環(huán)烴、芳香環(huán)或雜環(huán)；
x或y為從1-200之間的任意整數(shù)；
x∶y的摩爾比約為1；
n
x或y)的摩爾比約為1∶200至200∶1之間；并且
q∶r的摩爾比為1∶200至200∶之間
(b)使結(jié)構(gòu)式VI或VII的預(yù)聚物與結(jié)構(gòu)式VIII的二鹵代磷酸酯反應(yīng)，形成權(quán)利要求1所述的包含結(jié)構(gòu)式I或II的聚合物，
結(jié)構(gòu)式VIII
其中"halo"是Br、Cl或I；
R選自H、烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、雜環(huán)基或雜環(huán)氧基殘基。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述生物降解聚合物組合物的制備方法，其特征在于所述步驟(a)在0～+235℃的熔融溫度下進(jìn)行。
9.根據(jù)權(quán)利要求7所述生物降解聚合物組合物的制備方法，其特征在于所述步驟(b)采用熔融條件進(jìn)行時(shí)，溫度為0-150℃；當(dāng)聚合步驟(b)采用溶液聚合反應(yīng)條件下進(jìn)行時(shí)，溫度為-40-100℃。
10.根據(jù)權(quán)利要求7所述生物降解聚合物組合物的制備方法，其特征在于所述步驟(a)中，結(jié)構(gòu)式III、IV或V雜環(huán)化合物采用己內(nèi)酯、己內(nèi)酰胺、氨基酸酐，甘氨酸酐、亞環(huán)烷基碳酸酯、二嗯烷酮或乙交酯或丙交酯。
11.根據(jù)權(quán)利要求7所述生物降解聚合物組合物的制備方法，其特征在于所述步驟(b)中，溶液聚合反應(yīng)在等摩爾量的反應(yīng)物和化學(xué)計(jì)算量的酸受體的存在下進(jìn)行。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述生物降解聚合物組合物的制備方法，其特征在于所述酸受體是叔胺，吡啶、三乙胺、三甲胺、取代的苯胺或取代的氨基吡啶中的一種或兩種以上的混合物。
13.一種生物降解聚合物組合物，其特征在于包含
(a)至少一種生物活性物質(zhì)，和
(b)如權(quán)利要求1所述的具有結(jié)構(gòu)式I或結(jié)構(gòu)式II重復(fù)單體單元的聚合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的生物降解聚合物組合物，其特征在于所述的生物活性物質(zhì)包括藥物；維生素、礦物質(zhì)補(bǔ)充劑；用于治療、預(yù)防、診斷、治愈或緩解疾病或病癥的物質(zhì)；或者影響機(jī)體構(gòu)造或功能的物質(zhì)；或者是在被置于預(yù)定生理環(huán)境后產(chǎn)生生物活性或變得更有效的前藥。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的生物降解聚合物組合物，其特征在于所述生物活性物質(zhì)的量占組合物總重量的1％-65％。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的生物降解聚合物組合物，其特征在于聚合物組合物為微球形式、根據(jù)需要壓制或膜具注塑的固體，或者粉末涂層材料形式。
17.一種生物降解聚合物組合物，應(yīng)用于控制釋放生物活性物質(zhì)，包括下述步驟(a)使生物活性物質(zhì)與具有權(quán)利要求1所述結(jié)構(gòu)式I或II所示的重復(fù)單體單元的生物可降解聚合物混合形成混合物；(b)使該混合物成型為一定形狀的固體制品；(c)在預(yù)先選定的部位體內(nèi)植入或注入該固體制品，使該固體植入或注入的制品至少與生物流體部份接觸；(d)使該混合物或聚合物涂布于器械表面，提供保護(hù)或釋藥層。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的生物降解聚合物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述步驟(a)中，生物活性物質(zhì)和聚合物形成均勻基質(zhì)，或者生物活性物質(zhì)被包封在聚合物中。
19.根據(jù)權(quán)利要求17所述的生物降解聚合物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的固體制品植入、注入或全部或部分置入體內(nèi)。
20.根據(jù)權(quán)利要求17所述的生物降解聚合物組合物的應(yīng)用，其特征在于所述的固體制品為結(jié)構(gòu)型醫(yī)用制品、矯形制品、神經(jīng)再生制品或藥物釋放裝置。
全文摘要
本發(fā)明涉及在體內(nèi)降解為無(wú)毒殘余物的、生物降解性的主鏈中含有磷酸酯鍵的聚乳酸聚合物，通過(guò)加入一種環(huán)狀化合物，增強(qiáng)乳酸或乙醇酸預(yù)聚物的堅(jiān)硬度及疏水性，并潛在提高最終含有磷的聚合物Tg，可減少對(duì)高分子量預(yù)聚物的需要，并可以用低分子量的預(yù)聚物和提高磷酸酯成分含量，來(lái)加快體內(nèi)的降解時(shí)間，改進(jìn)了聚合物與一些疏水性藥物〔例如紫杉醇或多西他賽〕的包封率，最后由藥物與聚合物形成實(shí)質(zhì)的基質(zhì)，使其有更好的混和相容性，沒(méi)有藥物相性分層和單獨(dú)的結(jié)晶現(xiàn)象。
文檔編號(hào)C08G63/78GK101125916SQ20071002883
公開(kāi)日2008年2月20日 申請(qǐng)日期2007年6月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年6月26日
發(fā)明者中 趙, 郭茂軍, 劉華偉, 梁土觀 申請(qǐng)人:天大藥業(yè)(珠海)有限公司