一種治療重癥高血壓的藥物烏拉地爾組合物干混懸劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種治療重癥高血壓的藥物烏拉地爾組合物干混 懸劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓是一種常見病，多發(fā)病。隨著人們生活水平的提高，高血壓患者日益增多， 特別是高血壓危象、重癥高血壓患者人數(shù)在不斷增長(zhǎng)，而臨床上用于這類病癥既安全又有 效的注射用藥物卻很少。高血壓影響工作和生活，高血壓又是冠心病、腦血管病最重要的危 險(xiǎn)因素。心肌梗塞病人中50%是高血壓患者，腦卒中病人76%的人有高血壓病史。因此高 血壓的危險(xiǎn)性在于突然死亡或致殘。高血壓患者要學(xué)會(huì)生活調(diào)養(yǎng)和早期治療，以控制病情 的發(fā)展。
[0003] 烏拉地爾，其化學(xué)名為6-{3-[4-(2_甲氧基苯基）-1_哌嗪基]-丙基氨 基}-1，3-二甲基脲嘧啶，為α-腎上腺素能受體阻滯劑。烏拉地爾作為一種新型的抗高血 壓藥物，自20世紀(jì)70年代進(jìn)入臨床以來(lái)以其顯著的降血壓效果和獨(dú)特的降血壓機(jī)制日益 獲得醫(yī)生及患者的認(rèn)可和信任，且其對(duì)血糖、血脂、尿酸及肝功、血尿素氮及肌酐等無(wú)明顯 影響，對(duì)心率無(wú)明顯影響，對(duì)伴有腎功能不全、冠心病、糖尿病、痛風(fēng)者均可服用，還具有增 加高密度脂蛋白、減少膽固醇、逆轉(zhuǎn)左室肥厚、減輕胰島素抵抗等作用，是一種降壓迅速，效 果可靠，較安全和有前途的降血壓藥。
[0004] 由于鹽酸烏拉地爾易溶于水，不溶于某些有機(jī)溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、 丙酮等);烏拉地爾易溶于某些有機(jī)溶劑(如甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇、丙酮等)，不溶于水。因 此，在藥理方面，鹽酸烏拉地爾水溶性比烏拉地爾強(qiáng)，更易于被人體吸收，明顯地增加了烏 拉地爾的藥效，且制劑的制備更加方便。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)中常將烏拉地爾制成鹽酸鹽來(lái)提高其水溶性，既方便了制劑的制備又提 高了其藥效。然而，由于鹽酸烏拉地爾在水中易溶而在有機(jī)溶劑(如乙醇)中微溶，故鹽酸烏 拉地爾不容易通過(guò)重結(jié)晶等一般的提純工藝予以精制，其精制后的鹽酸烏拉地爾質(zhì)量不能 達(dá)到中國(guó)國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)WS-(X-116)-2003Z要求，特別是其中的澄清度> 2號(hào)標(biāo)準(zhǔn)濁度液， 質(zhì)量不能滿足注射用藥的純度要求(參見對(duì)比實(shí)施例1、2)，因此，烏拉地爾的純化尤為重 要。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)的烏拉地爾存在穩(wěn)定性差，特殊環(huán)境下(如高溫、光照）下易分解變質(zhì)、不 易儲(chǔ)存等缺點(diǎn)，這些都很大程度的限制了該藥物的廣泛應(yīng)用。同時(shí)經(jīng)過(guò)大量試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn) 現(xiàn)有技術(shù)中的烏拉地爾中存在一定量的氧化降解產(chǎn)物I，作為雜質(zhì)，它顯示出對(duì)患者具有毒 性或在其他方面有害的危險(xiǎn)，嚴(yán)重影響了藥物的質(zhì)量，增加了患者用藥風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有技術(shù)都是 通過(guò)改變制劑的輔料和制備方法來(lái)解決其水溶性及穩(wěn)定性等問(wèn)題，必須依賴特定的處方及 工藝來(lái)達(dá)到其穩(wěn)定效果，使制劑的制備及輔料的選擇帶來(lái)一定的局限性。
[0007] 本發(fā)明人從烏拉地爾固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的烏拉地爾晶體化合物。本發(fā)明所提供的烏拉地爾晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定 性好，雜質(zhì)I含量極低，總雜含量也控制在較低的范圍內(nèi)，并且隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)其含量 變化較小。本發(fā)明提供的烏拉地爾晶體化合物在水中的溶解性、流動(dòng)性較現(xiàn)有技術(shù)相比得 到明顯的改善，利用該新晶型化合物制得的干混懸劑，穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于 臨床應(yīng)用。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的發(fā)明目的在于提供一種治療重癥高血壓的藥物烏拉地爾組合物干混懸 劑。
[0009] 為了完成本發(fā)明的目的，采用的技術(shù)方案為： 本發(fā)明涉及一種治療重癥高血壓的藥物烏拉地爾組合物干混懸劑，所述的組合物干混 懸劑由烏拉地爾、速溶山梨醇、十二烷基硫酸鈉、羅望子膠、阿斯巴甜制成；所述的烏拉地爾 為晶體，使用Cu-Κα射線測(cè)量得到的X-射線粉末衍射圖如圖1所示。
[0010] 本發(fā)明的第一優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述組合物干混懸劑由2. 5重 量份的烏拉地爾、22. 0-22. 4重量份的速溶山梨醇、0. 3-0. 5重量份的十二烷基硫酸鈉、 0. 15-0. 25重量份的羅望子膠、3. 3-3. 5重量份的阿斯巴甜制成。
[0011] 本發(fā)明的第二優(yōu)選技術(shù)方案為：以重量份計(jì)，所述組合物干混懸劑由2. 5重量份 的烏拉地爾、22. 2重量份的速溶山梨醇、0. 4重量份的十二烷基硫酸鈉、0. 2重量份的羅望 子膠、3. 4重量份的阿斯巴甜制成。
[0012] 本發(fā)明的第三優(yōu)選技術(shù)方案為，所述的組合物干混懸劑的制備方法包括以下步 驟： (1) 原輔料處理：將烏拉地爾粉碎過(guò)100目； (2) 稱量：根據(jù)工藝處方稱量； (3) 混合：將烏拉地爾、速溶山梨醇、十二烷基硫酸鈉、羅望子膠、阿斯巴甜投入三維運(yùn) 動(dòng)混合機(jī)，設(shè)置預(yù)混合速度10轉(zhuǎn)/分鐘、混合時(shí)間45分鐘； (4) 包裝：根據(jù)總混所得物料含量計(jì)算理論裝量范圍后進(jìn)行分裝。
[0013] 本發(fā)明的第四優(yōu)選技術(shù)方案為，所述的烏拉地爾的晶體的制備方法包括以下步 驟： (1) 取烏拉地爾原料藥，加入丙醇中，丙醇的體積用量為烏拉地爾的質(zhì)量的5倍； (2) 攪拌至全部溶解，調(diào)節(jié)pH至8 ; (3) 加入活性炭脫色，過(guò)濾，得到澄清溶液； (4) 將澄清溶液移入壓力容器中，在將壓力容器內(nèi)的壓強(qiáng)控制在2. OMpa并攪拌的條件 下滴加5°C的異丁醇，攪拌轉(zhuǎn)速控制在35rmp，異丁醇的體積用量為丙醇的體積的3倍； (5) 滴加完后放壓，以10°C /min的速度將溶液降溫至-5°C，靜置2h，過(guò)濾，洗滌，減壓 干燥，即得烏拉地爾晶體。
[0014] 固體化學(xué)藥物的多晶型現(xiàn)象是一種普遍物質(zhì)存在的自然現(xiàn)象，這種現(xiàn)象是指一種 固體化學(xué)藥物可以存在2種或2種以上晶型狀態(tài)，又稱為物質(zhì)的多晶型狀態(tài)，物質(zhì)的多晶型 狀態(tài)也稱為"同質(zhì)異晶"現(xiàn)象。同質(zhì)異晶的固體物質(zhì)雖然其化學(xué)本質(zhì)是相同的，但其理化性 質(zhì)可能是不同的。對(duì)于理化性質(zhì)不同的"同質(zhì)異晶藥物"，在臨床上也可以表現(xiàn)出不同防治 疾病的療效，直接影響藥物的應(yīng)用和臨床效果。
[0015] 本發(fā)明人從烏拉地爾固體化學(xué)物質(zhì)存在狀態(tài)研究入手，經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)制備出了 一種新的烏拉地爾晶體化合物。本發(fā)明所提供的烏拉地爾晶型化合物較現(xiàn)有技術(shù)相比穩(wěn)定 性好，雜質(zhì)I含量極低，總雜含量也控制在較低的范圍內(nèi)，并且隨著貯存時(shí)間的延長(zhǎng)其含量 變化較小。本發(fā)明提供的烏拉地爾晶體化合物在水中的溶解性、流動(dòng)性較現(xiàn)有技術(shù)相比得 到明顯的改善，利用該新晶型化合物制得的干混懸劑，穩(wěn)定性好，生物利用度高，非常適于 臨床應(yīng)用。
【附圖說(shuō)明】
[0016] 圖1為本發(fā)明實(shí)施例1制備的烏拉地爾晶體使用Cu-K α射線測(cè)量得到的X-射線 粉末衍射圖譜。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面通過(guò)具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的
【發(fā)明內(nèi)容】
作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但并