控釋藥物組合物的制作方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2009年9月28日、申請(qǐng)?zhí)枮?00980138691. 9的中國(guó)專利申請(qǐng) 的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及一種控釋藥物組合物，其中，將有效成分和配合成分組合，通過(guò)控制有 效成分的釋放速度，減少普通藥片中常見(jiàn)的食物的影響。
[0003] 具體而言，本發(fā)明涉及一種控釋藥物組合物，其含有（R)-2_(2-氨基噻 唑-4-基）-4' _[2-[ (2-羥基-2-苯基乙基）氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制藥學(xué)上允許 的鹽、用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑（下面，有時(shí)稱作親水性基質(zhì)）、以及能形成水凝 膠的聚合物，其中，通過(guò)控制有效成分的釋放速度，減少因食物攝入而引起的AUC及Cmax的 變動(dòng)。
【背景技術(shù)】
[0004] 據(jù)報(bào)道，（R)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-4'-[2-[(2_羥基-2-苯基乙基）氨基]乙 基]乙酰苯胺是由安斯泰來(lái)制藥公司創(chuàng)制，同時(shí)具有胰島素分泌促進(jìn)作用和胰島素增敏作 用，并進(jìn)一步具有基于選擇性β 3受體刺激作用的抗肥胖作用及抗高血脂癥作用，是對(duì)糖 尿病的治療有用的化合物（例如，參照專利文獻(xiàn)1)。
[0005] 另外，據(jù)報(bào)道，該化合物可以用作膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的治療藥，例如，作為前列腺肥 大伴有的膀胱過(guò)度活動(dòng)癥、以及尿急、尿失禁及尿頻伴有的膀胱過(guò)度活動(dòng)癥的治療劑有用 (例如，參照專利文獻(xiàn)2)。
[0006] 使用（R)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-4'-[2-[(2-羥基-2-苯基乙基）氨基]乙基] 乙酰苯胺的普通制劑進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，闡明了意料之外食物攝入的有無(wú)、食物的有無(wú)對(duì)藥 代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)（Pharmacokinetic Data)的顯著變化等問(wèn)題（非公表）。例如，與禁食的情 況相比，飽食時(shí)的Cmax的降低率為67%、AUC的降低率為47%。另外，禁食時(shí)的Cmax與飽 食時(shí)比較高3倍。其主要原因是根據(jù)食物體內(nèi)動(dòng)力學(xué)產(chǎn)生變化等，因此要求開發(fā)出避免食 物攝入的影響的制劑。
[0007] 作為制備控釋制劑的技術(shù)，已經(jīng)公開有：配合用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑 以及能形成水凝膠的聚合物而形成的水凝膠緩釋片（例如參照專利文獻(xiàn)3)。
[0008] 但是，在專利文獻(xiàn)3中，沒(méi)有關(guān)于（R)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-4'-[2-[(2_羥 基-2-苯基乙基）氨基]乙基]乙酰苯胺的記載，為了制造藥物組合物有必要進(jìn)行進(jìn)一步 的改進(jìn)。
[0009] 專利文獻(xiàn)1 :國(guó)際公開第W099/20607號(hào)小冊(cè)子（實(shí)施例41)
[0010] 專利文獻(xiàn)2 :國(guó)際公開第W02004/041276號(hào)小冊(cè)子
[0011] 專利文獻(xiàn)3 :國(guó)際公開第W094/06414號(hào)小冊(cè)子

【發(fā)明內(nèi)容】

[0012] 本發(fā)明的課題在于，提供有效性與普通制劑相同或更高、含有對(duì)于食物攝入沒(méi)有 限制的（R)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-4'-[2-[(2-羥基-2-苯基乙基）氨基]乙基]乙酰 苯胺或其在制藥學(xué)上允許的鹽的控釋藥物組合物、以及該組合物的制造方法。
[0013] 由于（R)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-4'-[2-[(2-羥基-2-苯基乙基）氨基]乙基] 乙酰苯胺的消除半衰期T1/2長(zhǎng)，為約18~約24小時(shí)，因此未必需要用于維持血藥濃度的控 釋制劑。鑒于所述臨床試驗(yàn)的結(jié)果，作為制劑設(shè)計(jì)，與賦予釋放控制相比，著眼于以不受食 物攝入等的影響的程度控制藥物從制劑中釋放的速度，進(jìn)行了深入研究。
[0014] 利用普通制劑（速釋制劑）給藥時(shí)的禁食/飯后的血藥濃度曲線，通過(guò)去卷積 (deconvolution)法計(jì)算出飯后藥物吸收速度，結(jié)果預(yù)測(cè)到持續(xù)約4個(gè)小時(shí)的吸收。根據(jù)該 結(jié)果，如果是能夠持續(xù)4個(gè)小時(shí)以上釋放藥物的制劑，則藥物從制劑中的釋放成為吸收的 速率控制，可以降低食物的影響。
[0015] 用控制藥物釋放速度的3種制劑（從單位制劑中的藥物釋放率為80%的時(shí)間 T80%= 4小時(shí)、6小時(shí)、10小時(shí)）進(jìn)行人體臨床試驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，任一種制劑都能夠降低食 物的影響，從而完成了本發(fā)明。
[0016] 通?？芍?，控釋制劑根據(jù)進(jìn)食與否，在胃里制劑的停留時(shí)間以及釋放速度有所變 化，其結(jié)果，血藥濃度曲線也可能發(fā)生變化。然而，令人驚奇的是，該制劑無(wú)論進(jìn)食與否血藥 濃度曲線的變化不大。
[0017] 本發(fā)明的特征在于，提供一種不受食物攝入的影響、降低AUC或Cmax的變化的控 釋藥物組合物。
[0018] SP，本發(fā)明如下。
[0019] [1] -種控釋藥物組合物，其含有：（l)(R)-2-(2-氨基噻 唑-4-基）-4' _[2-[ (2-羥基-2-苯基乙基）氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制藥學(xué)上允許 的鹽、（2) -種以上用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑，所述添加劑顯示出溶解lg的水量 為10mL以下的溶解性、以及（3)能形成水凝膠的聚合物，所述聚合物的平均分子量為約10 萬(wàn)以上、或5%水溶液的25°C下的粘度為12mPa · s以上。
[0020] [2]如[1]所述的控釋藥物組合物，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑為選 自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白糖、無(wú)水麥芽糖、 D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯脫水山梨 醇高級(jí)脂肪酸酯、氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸、酒石酸、甘氨酸、β -丙氨酸、鹽酸賴氨酸和葡甲 胺組成的組中的一種或兩種以上。
[0021] [3]如[2]所述的控釋藥物組合物，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑為選 自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、乳糖、白糖、氯化鈉和聚氧乙烯聚氧丙烯二醇 組成的組中的一種或兩種以上。
[0022] [4]如[1]~[3]中任一項(xiàng)所述的控釋藥物組合物，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi) 部的添加劑的量相對(duì)于制劑整體的重量為5重量％以上且75重量％以下。
[0023] [5]如[4]所述的控釋藥物組合物，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部的添加劑的量 相對(duì)于制劑整體的重量為5重量％以上且70重量％以下。
[0024] [6]如[1]~[5]中任一項(xiàng)所述的控釋藥物組合物，其中，能形成水凝膠的聚合物 為選自由聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素 和羧基乙烯基聚合物組成的組中的一種或兩種以上。
[0025] [7]如[6]所述的控釋藥物組合物，其中，能形成水凝膠的聚合物為選自由聚環(huán)氧 乙烷、羥丙基甲基纖維素和羥丙基纖維素組成的組中的一種或兩種以上。
[0026] [8]如[1]~[7]中任一項(xiàng)所述的控釋藥物組合物，其中，能形成水凝膠的聚合物 的量相對(duì)于制劑整體的重量為1重量％以上且70重量％以下。
[0027] [9]如[1]~[8]中任一項(xiàng)所述的控釋藥物組合物，其中，還含有抗氧化劑。
[0028] [10]如[9]所述的控釋藥物組合物，其中，抗氧化劑為選自由丁基羥基甲苯、沒(méi)食 子酸丙酯和抗壞血酸鈉組成的組中的一種或兩種以上。
[0029] [11]如[10]所述的控釋藥物組合物，其中，抗氧化劑為丁基羥基甲苯。
[0030] [12]如[9]~[11]中任一項(xiàng)所述的控釋藥物組合物，其中，抗氧化劑的配合量為 0. 025重量％以上且0. 25重量％以下。
[0031] [13]如[1]~[12]中任一項(xiàng)所述的控釋藥物組合物，其中，還含有穩(wěn)定劑。
[0032] [14]如[13]所述的控釋藥物組合物，其中，穩(wěn)定劑為選自由氧化鐵黃、氧化鐵紅 和黑色氧化鐵組成的組中的一種或兩種以上。
[0033] [15]如[14]所述的控釋藥物組合物，其中，穩(wěn)定劑為氧化鐵黃和/或氧化鐵紅。
[0034] [16]如[13]~[15]中任一項(xiàng)所述的控釋藥物組合物，其中，穩(wěn)定劑的配合量為 〇. 05重量％以上且1重量％以下。
[0035] [17] -種控釋藥物組合物的制造方法，其特征在于，在（l)(R)-2-(2-氨基噻 唑-4-基）-4'-[2-[ (2-羥基-2-苯基乙基）氨基]乙基]乙酰苯胺或其在制藥學(xué)上允許 的鹽中配合
[0036] 相對(duì)于制劑整體為5%以上且75%以下的（2) -種以上用于使水滲入到制劑內(nèi)部 的添加劑，所述添加劑顯示出溶解lg的水量為10mL以下的溶解性、以及
[0037] 相對(duì)于制劑整體的重量為1重量％以上且70重量％以下的（3)能形成水凝膠 的聚合物，所述聚合物的平均分子量為約10萬(wàn)以上、或5 %水溶液的25°C下的粘度為 12mPa · s 以上。
[0038] [18]如[17]所述的控釋藥物組合物的制造方法，其中，用于使水滲入到制劑內(nèi)部 的添加劑為選自由聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、D-甘露醇、D-山梨醇、木糖醇、乳糖、白 糖、無(wú)水麥芽糖、D-果糖、葡聚糖、葡萄糖、聚氧乙烯硬化蓖麻油、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚 氧乙烯脫水山梨醇高級(jí)脂肪酸酯、氯化鈉、氯化鎂、檸檬酸、酒石酸、甘氨酸、β -丙氨酸、鹽 酸賴氨酸以及葡甲胺組成的組中的一種或兩種以上。
[0039] [19]如[17]或[18]所述的控釋藥物組合物的制造方法，其中，能形成水凝膠的聚 合物為選自由聚環(huán)氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖 維素和羧基乙烯基聚合物組成的組中的一種或兩種以上。
[0040] 需要說(shuō)明的是，作為降低或避免食物攝入伴有的AUC及Cmax等藥代動(dòng)力學(xué)變化的 制劑技術(shù)，公開了一種關(guān)于含有鹽酸坦索羅辛的緩釋藥物組合物的制劑技術(shù)（參照日本特 開2005-162736號(hào)公報(bào)、日本特開2005-162737號(hào)公報(bào)）。該制劑技術(shù)中，藥物限定為坦索 羅辛并且適用于藥物用量低的（每單位制劑為〇.4mg)制劑，由于制劑中大多數(shù)是緩釋性基 質(zhì)，因此能夠控制坦索羅辛從制劑中的溶出。相對(duì)于此，對(duì)于本發(fā)明的藥物組合物而言，由 于藥物用量大，每單位制劑中所含的藥物量多，難以控制緩釋性基質(zhì)的比例少的藥物的溶 出速度，因此從技術(shù)上說(shuō)是完全不同的。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明，可以提供沒(méi)有食物攝入的限制、降低經(jīng)時(shí)溶出曲線的變化等穩(wěn)定的 控釋藥物組合物。
[0042] 另外，可以提供AUC不降低的控釋藥物組合物。
[0043] 通過(guò)制成控釋藥物組合物，普通制劑中，與禁食時(shí)相比飯后的Cmax的降低率為 67 %，相對(duì)于此，本發(fā)明的控釋藥物制劑中，與禁食時(shí)相比飯后的Cmax的降低率為42 %，能 夠顯著地改善由食物引起的Cmax的降低。
【附圖說(shuō)明】
[0044] 圖1是表示實(shí)施例11中得到的本發(fā)明的控釋藥物組合物的溶出曲線和其經(jīng)時(shí)變 化的圖。
【具體實(shí)施方式】
[0045] 下面，對(duì)本發(fā)明的控釋藥物組合物進(jìn)行說(shuō)明。
[0046] 在本說(shuō)明書中，所謂"速釋制劑（普通制劑）"，是指按照美國(guó)藥典的溶出試驗(yàn)方法 (槳法