納米結(jié)構(gòu)的可生物降解導(dǎo)電聚膦腈支架及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明公開一種醫(yī)用高分子材料支架，特別是一種納米結(jié)構(gòu)的可生物降解導(dǎo)電聚 膦腈支架及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 高分子材料被越來越多地用于生物醫(yī)學(xué)和藥學(xué)領(lǐng)域，其中尤以可生物降解高分子 材料應(yīng)用最為廣泛，如聚酯、聚原酸酯、聚酸酐、聚酰胺、聚氰基丙烯酸酯和聚膦腈等。這類 材料不僅具備可生物降解性和生物相容性，還可通過其自身具有的可生物降解重復(fù)單元與 藥物和目標(biāo)受納體產(chǎn)生相互影響，用作引導(dǎo)神經(jīng)再生的修復(fù)架、脈管移植材料和藥物緩釋 載體等。其中聚膦腈作為一類具有良好的生物相容性、可生物降解性及易于功能化的新型 藥物控釋材料受到人們的廣泛關(guān)注。
[0003] 黃榮等人在《具有乙氧羰苯氧基、甘氨酸乙酯和甲氧基乙氧基乙氧基側(cè)鏈聚膦腈 的合成及性能研宄》（黃榮等，云南大學(xué)學(xué)報（自然科學(xué)版），2011，33(5) :573-577)中公開， 通過聚二氯膦腈的親核取代反應(yīng)合成了具有乙氧羰苯氧基、甘氨酸乙酯和甲氧基乙氧基乙 氧基側(cè)鏈的聚膦腈，此聚膦腈具有溫度響應(yīng)性和可生物降解性，在生物醫(yī)用材料上具有潛 在的應(yīng)用價值。但是該聚合物的生物導(dǎo)電性能較差，難以應(yīng)用于在神經(jīng)系統(tǒng)移植、脊髓損傷 修復(fù)等領(lǐng)域。
[0004] 張青松在其博士論文《生物可降解導(dǎo)電聚膦腈高分子的合成及性能研宄》公開了 一種可生物降解導(dǎo)電聚膦腈高分子的合成方法，將苯胺低聚體（苯胺五聚體）和可降解基 團（甘氨酸乙酯）同時接枝于聚膦腈高分子主鏈上，合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體） 膦腈]。其具有良好的生物相容性；在生理環(huán)境中可降解，降解產(chǎn)物無毒或者低毒；同時其 電導(dǎo)率為3. 2 X 1(T5S/Cm，可應(yīng)用于周圍神經(jīng)組織工程材料。在神經(jīng)系統(tǒng)移植領(lǐng)域，特別是 在脊髓損傷修復(fù)領(lǐng)域，生物高分子材料的的表面特性影響骨結(jié)合的效果。在同種生物材料 的情況下，生物材料的表面物理特性如顆粒直徑、顆粒之間的孔徑等，是影響成骨細胞增殖 等生理功能的主要決定因素。但是，該文公開的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]難 以針對性滿足其在神經(jīng)系統(tǒng)移植、脊髓損傷修復(fù)領(lǐng)域應(yīng)用的更高要求。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種納米結(jié)構(gòu)的可生物降解導(dǎo)電聚膦腈支架，其具有良好 的生物相容性，可生物降解且降解速率可控：在生理環(huán)境中表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)慕到馑俾?，降解產(chǎn) 物無毒或者低毒，并且能夠被人體的正常代謝排出體外；其電導(dǎo)率能滿足刺激神經(jīng)生長的 需要，可應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)的移植、脊髓損傷的修復(fù)；同時，其為表面形成納米結(jié)構(gòu)，即其表面 顆粒直徑、顆粒之間的孔徑為納米級。
[0006] 本發(fā)明的另一個目的在于提供一種制備納米結(jié)構(gòu)的可生物降解導(dǎo)電聚膦腈支架 的方法，該方法的制得的聚膦腈支架不僅可生物降解、電導(dǎo)率能滿足刺激神經(jīng)生長的需要， 而且表面形成納米結(jié)構(gòu)，擁有更大的比表面積，有利于蛋白吸附，提供更多的細胞膜受體的 結(jié)合位點。
[0007] 本發(fā)明提供一種納米結(jié)構(gòu)的可生物降解導(dǎo)電聚膦腈支架，所述支架為表面形成納 米結(jié)構(gòu)的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]支架。聚膦腈是由交替的氮、磷原子以 交替的單雙健構(gòu)成主鏈，有機基團為側(cè)基的高分子，具有良好的生物相容性，其降解產(chǎn)物包 括氨基酸、磷酸鹽等無毒無害物質(zhì)。以聚二氯膦腈為主鏈，通過親核取代反應(yīng)引入甘氨酸乙 酯、苯胺低聚體的支鏈，即可合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]，其具有很好的生 物導(dǎo)電性能，具有神經(jīng)系統(tǒng)移植、修復(fù)脊髓損傷的可行性。
[0008] 較佳的，所述苯胺低聚體為苯胺五聚體或苯胺四聚體，即所述聚[(甘氨酸乙酯/ 苯胺低聚體）膦腈]支架為表面形成納米結(jié)構(gòu)的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]支 架或聚[(甘氨酸乙酯/苯胺四聚體）膦腈]支架。其中，由于苯胺四聚體的電導(dǎo)率較苯胺 五聚體的電導(dǎo)率低，聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]支架的生物導(dǎo)電性能較[(甘 氨酸乙酯/苯胺四聚體）膦腈]支架更優(yōu)。
[0009] 較佳的，所述表面形成納米結(jié)構(gòu)的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]支架， 由下述步驟制備得到：
[0010] A.制備聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]的步驟；
[0011] B.聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]凝膠化的步驟：
[0012] 將聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]溶解于四氫呋喃，再加入NH4HCO 3顆粒， 在-50 °C至-30 °C的低溫下使其凝膠化；
[0013] C.溶劑置換的步驟：
[0014] 加入超純水將NH4HCOJS粒置換并濾出，冷凍干燥即制得納米結(jié)構(gòu)的聚[(甘氨酸 乙酯/苯胺低聚體）膦腈]支架。
[0015] 其中，制備聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]的步驟包括：
[0016] al制備苯胺低聚體的步驟；
[0017] a2制備聚二氯膦腈的步驟；
[0018] a3合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]的步驟。
[0019] 優(yōu)選的，聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]凝膠化的步驟中，加入的NH4HCO 3 顆粒的粒徑為200-300 μ m以便于聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]支架的表面形成 良好的納米結(jié)構(gòu)，保證其表面平整、均勻，避免出現(xiàn)微孔斷裂。
[0020] 優(yōu)選的，聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]凝膠化的步驟中，加入的NH4HCO 3 顆粒與聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]的質(zhì)量比為8-10:1。
[0021] 本發(fā)明還提供一種制備納米結(jié)構(gòu)的可生物降解導(dǎo)電聚膦腈支架的方法，包括下述 步驟：
[0022] A.制備聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]的步驟；
[0023] B.聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]凝膠化的步驟：
[0024] 將聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]溶解于四氫呋喃，再加入NH4HCO 3顆粒， 在-50 °C至-30 °C的低溫下使其凝膠化；
[0025] C.溶劑置換的步驟：
[0026] 加入超純水將NH4HCOJS粒置換并濾出，冷凍干燥即制得納米結(jié)構(gòu)的聚[(甘氨酸 乙酯/苯胺低聚體）膦腈]支架。
[0027] 其中，所述制備聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]的步驟包括：
[0028] al制備苯胺低聚體的步驟；
[0029] a2制備聚二氯膦腈的步驟；
[0030] a3合成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]的步驟。
[0031] 本發(fā)明聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]的合成方法，首先合成由可降解基 團（甘氨酸乙酯基）單取代的聚[雙（甘氨酸乙酯）膦腈]，在此基礎(chǔ)上，將苯胺低聚體（苯 胺五聚體、苯胺四聚體）和可降解基團（甘氨酸乙酯）同時接枝于聚膦腈高分子主鏈上，合 成聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]。接枝的甘氨酸乙酯基于其具有親水性，能促進 高分子材料的降解，而且能促進細胞的粘附和增殖；接枝的苯胺低聚體基于其良好的電導(dǎo) 率。
[0032] 優(yōu)選的，所述聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]凝膠化的步驟中，加入的 NH4HCO3顆粒的粒徑為200-300 μm，以便于聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]支架的 表面形成良好的納米結(jié)構(gòu)，保證其表面平整、均勻，避免出現(xiàn)微孔斷裂。
[0033] 優(yōu)選的，聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]凝膠化的步驟中，加入的NH4HCO 3 顆粒與聚[(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]的質(zhì)量比為8-10:1。
[0034] 本發(fā)明的有益效果有：納米結(jié)構(gòu)的可生物降解導(dǎo)電聚膦腈支架為納米結(jié)構(gòu)的聚 [(甘氨酸乙酯/苯胺低聚體）膦腈]支架，其具有良好的生物相容性，可生物降解且降解速 率可控：在生理環(huán)境中表現(xiàn)出適當(dāng)?shù)慕到馑俾?，降解產(chǎn)物無毒或者低毒，并且能夠被人體的 正常代謝排出體外；其電導(dǎo)率能滿足刺激神經(jīng)生長的需要，可應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)的移植、脊髓 損傷的修復(fù)；同時，其為表面形成納米結(jié)構(gòu)，擁有更大的比表面積，有利于蛋白吸附，提供更 多的細胞膜受體的結(jié)合位點。
【附圖說明】
[0035] 圖1為本發(fā)明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]支架的紅外光譜圖。
[0036] 圖2為本發(fā)明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]支架的核磁共振氫譜圖。
[0037] 圖3為本發(fā)明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]支架的紫外光譜圖。
[0038] 圖4為本發(fā)明的聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]支架的SEM形態(tài)圖 (X2000)〇
【具體實施方式】
[0039] 通過下面給出的本發(fā)明的具體實施例和比較實施例可以進一步清楚地了解本發(fā) 明，但它們不是對本發(fā)明的限定。具體實施例和比較實施例中沒有詳細敘述的部分是采用 現(xiàn)有技術(shù)、公知技術(shù)手段和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)獲得的。
[0040] 下面以聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]支架為例進行說明，同樣適合于聚 [(甘氨酸乙酯/苯胺四聚體）膦腈]支架，區(qū)別僅在于：聚[(甘氨酸乙酯/苯胺四聚體） 膦腈]支架的生物導(dǎo)電性能較[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]支架稍差一些，這是由 于苯胺四聚體的電導(dǎo)率較苯胺五聚體的電導(dǎo)率低緣故導(dǎo)致，但仍可以滿足其在神經(jīng)系統(tǒng)移 植、脊髓損傷修復(fù)領(lǐng)域應(yīng)用的導(dǎo)電性要求。
[0041] 實施例1
[0042] 按如下的步驟方法制備納米結(jié)構(gòu)的可生物降解導(dǎo)電聚膦腈支架：聚[(甘氨 酸乙醋 / 苯胺五聚體）勝腈](poly (alaine ethylester c〇-glycine ethylester) phosphazene，PGAP)支架：
[0043] Α·制備聚[(甘氨酸乙酯/苯胺五聚體）膦腈]的步驟；
[0044] al制備苯胺五聚體：
[0045] 取5. 4g對苯二胺溶解于lmol/L鹽酸400mL和200