基酰基、丙基酰基、異丙基酰基、丁基酰基、異丁基酰基、仲丁 基?；?、叔丁基酰基、或類(lèi)似基團(tuán)。
[0136] 術(shù)語(yǔ)"C1~ClO酯基"指具有烷基-C00-結(jié)構(gòu)，優(yōu)選為具有Cl~ClO烷基-C00-結(jié) 構(gòu)的基團(tuán)，例如 CH3C00-、C2H5C00-、C3H 8C00-、： (CH3)2CHC00-、nC4H9C00-、tC 4H9C00-，或類(lèi)似基 團(tuán)。
[0137] 術(shù)語(yǔ)"C1~ClO磺酰基"指具有"_S02-烷基"結(jié)構(gòu)，優(yōu)選為具有"_S0 2_C1~ClO 烷基"結(jié)構(gòu)的基團(tuán)，例如甲基橫醜基、乙基橫醜基、丙基橫醜基、異丙基橫醜基、丁基橫醜基、 異丁基磺酰基、仲丁基磺?；?、叔丁基磺?；⒒蝾?lèi)似基團(tuán)。
[0138] 術(shù)語(yǔ)"C1~C20雜環(huán)烷基"指具有1~20個(gè)碳原子的雜環(huán)烷基，如環(huán)氧乙基、四氫 呋喃基、四氫吡咯基，或類(lèi)似基團(tuán)。
[0139] 術(shù)語(yǔ)"鹵素"指F、Cl、fc和I。
[0140] 活性成分
[0141] 在本發(fā)明中，"本發(fā)明化合物"、"本發(fā)明NY系列化合物"和"本發(fā)明活性成分"可互 換使用，指甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物（甲基丙烯?；讲⑦溥颍颍┩苌铮?其光學(xué)異構(gòu)體，藥學(xué)上可接受的鹽或前藥。
[0142] 本發(fā)明中，一類(lèi)甲基丙烯酰基苯并咪唑酮衍生物具有如下通式I所示結(jié)構(gòu)，
[0143]
[0144] 式I中R、Y的定義如上所述。
[0145] 此外，結(jié)構(gòu)式中"=〇(S)"表示"=〇"（酮）或"=S"（硫酮）。
[0146] 在本發(fā)明中，一類(lèi)特別優(yōu)選甲基丙烯?；讲⑦溥颍颍┩苌镏校琑代表：氫， 丙烯基，異丙烯基，2 -氣乙基，2-氣乙基，2-漠乙基，2-甲氧乙基，2 -甲氧丙基，2-甲氧異丙 基；
[0147] Y 代表：
[0148]
[0149] 其中，Z1代表：羥基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基。
[0150] 代表性的甲基丙烯?；讲⑦溥蛲苌锇ü_(kāi)于CN201110326737中表1-表 4中以下的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0151] (1)化合物 IA-Ol 至 IA-195 ;
[0152] (2)化合物 Ia-Ol 至 la-195 ;
[0153] (3)化合物 IB-Ol 至 IB-195 ;
[0154] (4)化合物 Ib-01 至 Ib-195 ;
[0155] ⑶化合物 IC-Ol 至 IC-I95 ;
[0156] (6)化合物 Ic-Ol 至 Ic-195 ;
[0157] ⑵化合物 ID-Ol 至 ID-I95 ;
[0158] (8)化合物 Id-Ol 至 Id-195 ;
[0159] (9)化合物 IIA-Ol 至 IIA-45 ;
[0160] (10)化合物 IIa-Ol 至 IIa-45 ;
[0161] (11)化合物 IIB-Ol 至 IIB-45 ;
[0162] (12)化合物 IIb-Ol 至 IIb-45 ;
[0163] (13)化合物 IIC-Ol 至 IIC-45 ;
[0164] (14)化合物 IIc-Ol 至 IIc-45 ;
[0165] (15)化合物 IID-Ol 至 IID-45 ;
[0166] (16)化合物 IId-Ol 至 IId-45 ;
[0167] (17)化合物 IIIA-Ol 至 IIIA-60 ;
[0168] (18)化合物 IIIa-Ol 至 IIIa-60 ;
[0169] (19)化合物 IIIB-Ol 至 IIIB-60 ;
[0170] (20)化合物 IIIb-Ol 至 IIIb-60 ;
[0171] (21)化合物 IIIC-Ol 至 IIIC-60 ;
[0172] (22)化合物 IIIc-Ol 至 IIIc-60 ;
[0173] (23)化合物 IIID-Ol 至 IIID-60 ;
[0174] (24)化合物 IIId-01 至 IIId-60 ;
[0175] (25)化合物 IVA-Ol 至 IVA-51 ;
[0176] (26)化合物 IVa-Ol 至 IVa-51 ;
[0177] (27)化合物 IVB-Ol 至 IVB-51 ;
[0178] (28)化合物 IVb-Ol 至 IVb-51 ;
[0179] (29)化合物 IVC-Ol 至 IVC-51 ;
[0180] (30)化合物 IVc-Ol 至 IVc-51 ;
[0181] (31)化合物 IVD-Ol 至 IVD-51 ;
[0182] (32)化合物 IVd-Ol 至 IVd-51。
[0183] 藥學(xué)上可接受的鹽或前藥
[0184] 本發(fā)明涉及的化合物還包括如通式I所示的甲基丙烯?；讲⑦溥颍颍┩苌?物藥學(xué)上可以接受的鹽。
[0185] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"指本發(fā)明化合物與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸 和有機(jī)酸所形成的鹽，無(wú)機(jī)酸包括：鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸；有機(jī)酸包括：甲酸、乙 酸、丙酸、丁二酸、萘二磺酸（1，5)、亞細(xì)亞酸、草酸、酒石酸、乳酸、水楊酸、苯甲酸、戊酸、二 乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、庚二酸、己二酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、氨基磺酸、苯丙酸、葡 糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸、檸檬酸，以及氨基酸。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接 受的鹽"也可以指本發(fā)明化合物的鈉鹽、鉀鹽或銨鹽
[0186] 如本文所用，術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的前藥"指在體外無(wú)活性，但能夠在生物體內(nèi)轉(zhuǎn) 化為式I所示活性物質(zhì)，從而發(fā)揮其藥理作用的化合物。
[0187] 藥物組合物
[0188] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其具有顯著的抗腫瘤功效，其中含有治療有效 量的所述式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。在本 發(fā)明的另一優(yōu)選例中，所述的藥物組合物中含有治療有效量的阿那格雷鹽酸鹽，以及一種 或多種藥學(xué)上可接受的載體。
[0189] 可將化合物本身或其藥學(xué)上可接受的鹽與可藥用賦形劑、稀釋劑等的混合物以片 劑、膠囊、顆粒劑、散劑或糖漿劑的形式口服給藥或以注射劑的形式非口服給藥。該藥物組 合物優(yōu)選含有重量比為〇. 〇1%_99%的本發(fā)明的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性 成分，更優(yōu)選含有重量比為〇. 1%_90%的活性成分。
[0190] 上述制劑可通過(guò)常規(guī)制藥方法制備?？捎玫乃幱幂o劑的例子包括賦形劑（例如糖 類(lèi)衍生物如乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇和山梨糖醇；淀粉衍生物如玉米淀粉、土豆淀粉、 糊精和羧甲基淀粉；纖維素衍生物如結(jié)晶纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖 維素鈣、羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；右旋糖酐；硅酸鹽衍生物如偏硅酸鎂鋁；磷酸鹽衍生 物如磷酸鈣；碳酸鹽衍生物如碳酸鈣；硫酸鹽衍生物如硫酸鈣等）、粘合劑（例如明膠、聚 乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇）、崩解劑（例如纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷 酮）、潤(rùn)滑劑（例如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、鯨蠟、硼酸、苯甲酸鈉、亮氨酸）、穩(wěn)定劑（對(duì) 羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯等）、矯味劑（例如常用的甜味劑、酸味劑和香料等）、 稀釋劑和注射液用溶劑（例如水、乙醇和甘油等）。
[0191] 本發(fā)明的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，或其藥物組合物的給藥量隨患者 的年齡、性別、種族、病情等的不同而不同。一般成人的日給藥量為大約10mg-2000mg，優(yōu)選 50mg-1000mg〇
[0192] 抑制PI3K/Akt信號(hào)通路
[0193] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)甲基丙烯?；讲⑦溥蛲苌锬軌蛞种芇I3K/Akt信號(hào)通路，因而 具有調(diào)控細(xì)胞周期（阻滯作用），抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等多種作用，可應(yīng)用于 腫瘤的治療等方面。
[0194] 在本發(fā)明一個(gè)實(shí)例中，酶聯(lián)免疫吸附結(jié)果表明，甲基丙烯?；讲⑦溥蛲苌?(NY系列）能夠顯著抑制Akt的S473位點(diǎn)磷酸化，降低Akt活化水平，從而抑制PI3K/Akt 信號(hào)通路的活性，起到靶向抗腫瘤的作用。
[0195] 在本發(fā)明一個(gè)實(shí)例中，蛋白質(zhì)電泳結(jié)果表明，本發(fā)明化合物作用于腫瘤細(xì)胞（如 A549細(xì)胞）一段時(shí)間后，能夠在細(xì)胞水平顯著抑制Akt的磷酸化。
[0196] 在本發(fā)明一個(gè)實(shí)例中，磺酰羅丹明B法結(jié)果表明，本發(fā)明NY系列化合物中的NYl 能夠顯著抑制腫瘤細(xì)胞株增殖，并且具有很高的選擇性，對(duì)PTEN缺失的細(xì)胞株P(guān)C-3具有更 好的增殖抑制作用。
[0197] 細(xì)胞周期調(diào)控
[0198] 本發(fā)明提供了一種調(diào)控細(xì)胞周期劑的方法，所述方法包括，對(duì)對(duì)象細(xì)胞施用有效 量的式I化合物或包括式I化合物的藥物組合物。
[0199] 較佳地，所述的式I化合物可以用于阻滯細(xì)胞周期，如用于誘導(dǎo)細(xì)胞產(chǎn)生Gl周期 阻滯，從而調(diào)控細(xì)胞的細(xì)胞周期，或改變細(xì)胞分裂的進(jìn)程。
[0200] 所述的式I化合物或其藥物組合物可以選擇性地調(diào)控部分細(xì)胞的細(xì)胞周期，而對(duì) 于其他非敏感性細(xì)胞不起誘導(dǎo)周期阻滯的作用。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述的式I化 合物或其藥物組合物用于調(diào)控腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞周期。
[0201] 在另一優(yōu)選例中，所述腫瘤細(xì)胞是選自下組的腫瘤細(xì)胞：Hela、H4、FHCC98、 SMMC7721、BEL7404、A498、SW1116、MDA-MB-231、MDA-MB-468、DU145、U87-MG、Wi38、Hl299 細(xì) 胞，或其組合；較佳地選自下組：他1&、!14、？!1〇：98、3麗07721細(xì)胞，或其組合。
[0202] 所述的式I化合物可以在較低濃度下，較佳地在彡ImM/L的濃度下作用于細(xì)胞并 誘導(dǎo)或調(diào)控細(xì)胞的細(xì)胞周期，產(chǎn)生周期阻滯。在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物的有效濃度 為 0· OlnM/L-lmM/L，較佳地為 0· lnM/L-500 μ M/L，最佳地為 lnM/L-100 μ M/L。
[0203] 所述式I化合物的作用時(shí)間沒(méi)有特別限制，如可以為2h~30天。較佳地，所述式 I化合物的作用時(shí)間根據(jù)作用環(huán)境和作用對(duì)象不同而有所區(qū)別。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中， 所述式I化合物的作用時(shí)間為2~96h。在另一優(yōu)選例中，所述式I化合物的作用時(shí)間為 1~30天。
[0204] 細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)
[0205] 本發(fā)明提供了一種誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或抑制細(xì)胞生長(zhǎng)的方法，所述方法包括，對(duì)對(duì)象 細(xì)胞施用有效量的式I化合物或包括式I化合物的藥物組合物。
[0206] 所述的式I化合物或其藥物組合物可以選擇性地誘導(dǎo)部分細(xì)胞凋亡或抑制部分 細(xì)胞生長(zhǎng)，而對(duì)于其他非敏感性細(xì)胞的生長(zhǎng)不產(chǎn)生抑制作用。
[0207] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選例中，所述的