具有抗腫瘤活性的色烯酮衍生物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的色烯酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、n和R9各自具有此前說(shuō)明書(shū)中定義的任何含義；它們的制備方法、含有它們的藥物組合物以及它們?cè)谏a(chǎn)用于治療細(xì)胞增生性疾病的藥物中的用途。
【專利說(shuō)明】具有抗腫瘤活性的色婦鋼衍生物
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2010年10月25日、發(fā)明名稱為"具有抗腫瘤活性的色帰麗衍 生物"、申請(qǐng)?zhí)枮?01080060262. 7的發(fā)明專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0002] 本發(fā)明涉及某些新型色帰麗衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，該些色帰麗衍生物或 其藥學(xué)上可接受的鹽具有抗癌活性并因此可用于人或動(dòng)物體的治療方法中。本發(fā)明還涉及 生產(chǎn)所述色帰麗衍生物的方法、含有它們的藥物組合物W及它們?cè)谥委煼椒ㄖ械挠猛?，?如在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療溫血?jiǎng)游镏T如人癌癥的藥物中的用途，包括在癌癥的預(yù)防和治療 中的用途。
[0003] 本發(fā)明還涉及作為磯酸肌醇（PI) 3-激酶B的選擇性抑制劑并且例如可用于抗腫 瘤治療的色帰麗衍生物。而且，本發(fā)明還涉及作為磯酸肌醇（PI)3-激酶B的選擇性抑制劑 的本發(fā)明的色帰麗衍生物在抗腫瘤治療中的用途。PI3-激酶B的抑制劑可有效地治療基 因PTEN缺陷的（染色體10上的磯酸酶和張力蛋白同系物缺失）腫瘤，該涉及本發(fā)明的其 他特征。

【背景技術(shù)】
[0004] 在癌癥領(lǐng)域，近年來(lái)已發(fā)現(xiàn)，由于部分細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)化為癌基因，細(xì)胞可變?yōu)榘┬?的，所述癌基因是在激活時(shí)導(dǎo)致惡性腫瘤細(xì)胞形成的基因(Bradshaw, Mutagenesis. 1986， 丄，91)。數(shù)種此類癌基因?qū)е庐a(chǎn)生多膚，該些多膚是生長(zhǎng)因子的受體。生長(zhǎng)因子受體復(fù)合物 的激活隨后導(dǎo)致細(xì)胞增生的提高。例如，已知數(shù)種癌基因編碼酪氨酸激酶，某些生長(zhǎng)因子 受體也是酪氨酸激酶（Yarden 等人，Ann. Rev. Biochem. . 1988,亞,443 ;Larsen 等人，Ann. R州OTts in Med.Chem. . 1989, Chpt. 13)。有待鑒定的第一組酪氨酸激酶來(lái)自此類病毒癌 基因，例如Pp6(TSa酪氨酸激酶（也被稱為v-src)和正常細(xì)胞中相應(yīng)的酪氨酸激酶例如 pp6〇G-SK酪氨酸激酶（也被稱為c-Src)。
[0005] 受體酪氨酸激酶在啟動(dòng)細(xì)胞復(fù)制的生物化學(xué)信號(hào)的傳送中發(fā)揮重要作用。它們是 大的酶，其橫跨細(xì)胞膜并且具有生長(zhǎng)因子諸如表皮生長(zhǎng)因子巧GF)的胞外結(jié)合域和用作激 酶W便磯酸化蛋白質(zhì)中酪氨酸氨基酸并因此影響細(xì)胞增生的細(xì)胞內(nèi)部分。已知各類受體酪 氨酸激酶基于與不同的受體酪氨酸激酶結(jié)合的生長(zhǎng)因子家族（Wilks, Advances in Cancer Research, 1993, 60, 43-73)。該分類包括I類受體酪氨酸激酶，其包括EGF家族受體酪氨酸 激酶，諸如EGF、TGFa、Neu和erbB受體。
[0006] 還已知某些酪氨酸激酶屬于非受體酪氨酸激酶類，所述非受體酪氨酸激酶位于細(xì) 胞內(nèi)并且涉及生物化學(xué)信號(hào)諸如影響腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性、散布和侵襲力W及隨后的轉(zhuǎn)移性腫 瘤生長(zhǎng)的那些信號(hào)的傳送。已知各類非受體酪氨酸激酶，包括Src家族諸如Src、Lyn、巧n 和Yes酪氨酸激酶。
[0007] 而且，還已知某些激酶屬于絲氨酸/蘇氨酸激酶類，所述絲氨酸/蘇氨酸激酶位 于細(xì)胞內(nèi)和酪氨酸激酶激活作用的下游并且涉及生物化學(xué)信號(hào)諸如影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的 那些信號(hào)的傳送。此類絲氨酸/蘇氨酸信號(hào)通路包括Raf-Mffi-m?級(jí)聯(lián)和PI 3-激酶諸如 PDK-1、AKT 和 mTOR 的下游炬lume-Jensen and Hunter,化 1:ure, 2001, 411, 355)。
[0008] 還已知某些其他激酶屬于脂質(zhì)激酶類，所述脂質(zhì)激酶位于細(xì)胞內(nèi)并且還涉及生物 化學(xué)信號(hào)諸如影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和侵襲力的那些信號(hào)的傳送。已知各類脂質(zhì)激酶包括上述 PI3-激酶家族，其可替代地稱為磯脂醜肌醇-3-激酶家族。
[0009] 現(xiàn)在完全理解，癌基因和腫瘤抑制基因的失調(diào)有助于惡性腫瘤的形成，例如通過(guò) 提高的細(xì)胞增生或提高細(xì)胞存活率?，F(xiàn)在還已知，PI3-激酶家族介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑在多 個(gè)細(xì)胞過(guò)程包括增生和存活中起主要作用，該些路徑的失調(diào)是廣譜人癌癥和其他疾病的致 病因子（Katso等人，Annual Rev. Cell Dev. Biol. 2001. 17:615-617和F'oster 等人，T. Cell Science.2003, 116:3037-3040)。
[0010] 脂質(zhì)激酶的PI 3-激酶家族是磯酸化磯脂醜肌醇（PI)的肌醇環(huán)的3-位的一組 酶。已知H個(gè)主要的PI 3激酶組，該根據(jù)它們的生理底物特異性分類（Vanhaesebroeck等 人 Trends in Biol. Sci. . 1997. 22. 267)。 III 類 PI 3-激酶僅磯酸化 PI。相反，II 類 PI 3-激酶磯酸化PI和PI 4-磯酸[下文簡(jiǎn)寫為PI (4)P]。I類PI 3-激酶磯酸化PI、PI (4) P和PI 4, 5-二磯酸[下文簡(jiǎn)寫為PI (4, 5) P2]，但是，認(rèn)為僅PI (4, 5) P2是生理細(xì)胞底物。 ?1(4,5)口2的磯酸化產(chǎn)生脂質(zhì)第二信使口13,4,5-立磯酸[下文簡(jiǎn)寫為口1(3,4,5)口3]。該 亞族的相關(guān)性更小的成員是IV類激酶諸如mTOR和DNA-依賴型激酶，其磯酸化蛋白質(zhì)底物 中的絲氨酸/蘇氨酸殘基。該些脂質(zhì)激酶中研究和理解最多的是I類PI 3-激酶。
[0011] I類PI 3-激酶是由pllO催化亞單元和調(diào)節(jié)亞單元組成的異二聚體，基于調(diào)節(jié)伴 侶（regulato巧partner)和調(diào)節(jié)的機(jī)制，該族進(jìn)一步分為la類和Ib類酶。la類酶包括 PI 3-激酶目，由與五個(gè)不同的調(diào)節(jié)亞單元（p85 a、p55 a、p50 a、P 85目和P 55 Y )二聚 化的H個(gè)不同的催化亞單元（pll〇a，pll〇目和pll〇5)組成，所有催化亞單元能與所有調(diào) 節(jié)亞單元反應(yīng)W形成各種異二聚體。通過(guò)調(diào)節(jié)亞單元甜2結(jié)構(gòu)域與被激活的受體或銜接子 蛋白質(zhì)諸如IRS-1的特定磯酸-酪氨酸殘基的相互作用，la類PI 3-激酶通常在對(duì)生長(zhǎng)因 子刺激受體酪氨酸激酶的響應(yīng)中被激活，pllO a和pllO目在所有細(xì)胞類型中基本地表達(dá)， 而P1105的表達(dá)更限于白細(xì)胞群和一些上皮細(xì)胞。相反，單一 Ib類酶由與plOl調(diào)節(jié)亞單 元相互作用的PllO Y催化亞單元組成。而且，扣類酶在對(duì)G-蛋白質(zhì)偶合受體佑PCR)體 系的響應(yīng)中由上述機(jī)制激活。
[001引現(xiàn)在有重要的證據(jù)表明la類PI 3-激酶（其包括PI 3-激酶目）直接 地或間接地有助于廣泛種類的人癌癥的腫瘤發(fā)生（tumourigenesis) (Vivanco和 Sawyers, Na1:ure Reviews 化ncer, 2002, 2, 489-501)。例如，在一些腫瘤諸如卵巢 腫瘤（Shayesteh 等人，化 1:ure Genetics, 1999, 2J_:99-102)和子宮頸腫瘤（Ma 等 人.Oncogene. 2000. 19:2739-2744)中pllO a亞單元被擴(kuò)增。pllO a的催化位點(diǎn) 內(nèi)的活化突變已涉及各種其他腫瘤諸如結(jié)腸直腸區(qū)和胸部與肺的腫瘤（Samuels等 人，Science. 2004, 2燃，554)。在諸如卵巢癌和結(jié)腸癌的癌癥中也已經(jīng)識(shí)別出p85 a中的腫 瘤相關(guān)突變。除了直接作用，相信la類PI 3-激酶的活化有助于發(fā)生在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑上游 的腫瘤生成事件，例如通過(guò)受體酪氨酸激酶、GPCR體系或整聯(lián)蛋白的配體依賴型或配體獨(dú) 立型活化的方式（Vara 等人，Cancer Treatment Reviews. 2004, 30, 193-204)。此類上游信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的例子包括各種腫瘤中受體酪氨酸激酶化b2的過(guò)度表達(dá)，其導(dǎo)致PI 3-激酶介 導(dǎo)的途徑的激活（Harari等人，Oncogene. 2000,1￡，6102-6114)，和癌基因Ras的過(guò)度表達(dá) 0(auffmann-Zeh等人，化化re. 1997,巡544-548)。此外，la類PI 3-激酶可W間接作用 于由各種下游信號(hào)事件造成的腫瘤生成。例如，催化PU3, 4, 5) P3轉(zhuǎn)化為PI (4, 5) P2的PTEN 腫瘤一抑制劑磯酸酶的作用的損失通過(guò)PI 3-激酶介導(dǎo)的產(chǎn)生PU3, 4, 5) P3的失調(diào)與廣泛 種類的腫瘤相關(guān)（Simpson 和 Parsons, Exp. Cell Res. . 2001, 264. 29-41)。而且，相信其他 PI 3-激酶介導(dǎo)的信號(hào)事件的作用的增強(qiáng)例如通過(guò)Akt的激活有利于各種癌癥（Nicholson 和 Anderson, Cellular Signalling. 2002, li, 381-395)。
[0013] 除了在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞增生性和存活性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中的作用W外，還有很好的證據(jù)表 明la類PI 3-激酶還通過(guò)其在腫瘤相關(guān)基質(zhì)細(xì)胞中的作用促進(jìn)腫瘤生成。例如，已知PI 3-激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)在介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞響應(yīng)前生血管因子諸如VEGF的生血管事件中發(fā)揮重要作 用(Abid 等人.Arterioscler. T虹omb. Vase. Biol. 2004. 24. 294-300)。由于 I 類 PI 3-激 酶還涉及運(yùn)動(dòng)性和遷移(Sawyer, Expert Opinion Investig. Drugs, 2004, 13, 1-19)，所 W， PI 3-激酶抑制劑應(yīng)該通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移來(lái)提供治療益處。
[0014] 此外，I類PI 3-激酶在具有PI 3-激酶活性的免疫細(xì)胞的調(diào)節(jié)中起重 要作用，所述PI 3-激酶活性促進(jìn)炎性細(xì)胞的前-腫瘤生成作用（Coussens和 Werb,化化re. 2002, 420, 860-867)。
[0015] 該些發(fā)現(xiàn)表明，I類PI 3 -激酶的藥理學(xué)抑制劑應(yīng)該對(duì)治療各種形式的癌癥疾病 包括諸如癌和肉瘤的實(shí)體瘤（solid tumour) W及白血病和淋己癌具有治療價(jià)值。具體地， I類PI 3-激酶的抑制劑應(yīng)該對(duì)治療W下疾病具有治療價(jià)值：例如乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、肺 癌（包括小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌和細(xì)支氣管肺泡癌）和前列腺癌；膽管癌、骨癌、膀脫 癌、頭頸癌、腎癌、肝癌、腸胃組織癌、食道癌、卵巢癌、膜腺癌、皮膚癌、睪丸癌、甲狀腺癌、子 宮癌、子宮頸癌和外陰癌；和白血?。òˋ化和CML)、多骨髓瘤和淋己瘤。
[0016] 通常，研究者已使用上述PI 3-激酶抑制劑LY294002和渥曼青霉素研究了 PI 3-激酶家族的生理和病理作用。雖然該些化合物的使用可W表明PI 3-激酶在細(xì)胞事件中 的作用，但是，它們?cè)赑I 3-激酶家族中不具有足夠的選擇性W便允許對(duì)該家族成員的個(gè) 體作用的剖析。為此，更有效和選擇性更好的藥物PI 3-激酶抑制劑可用于實(shí)現(xiàn)對(duì)PI 3-激 酶作用更全面的理解并提供有用的治療劑。
[0017] 除了腫瘤生成，還有證據(jù)說(shuō)明I類PI 3-激酶在其他疾病中起作用（Wymann等 人，Trends in Pharmacological Science. 2003, 24, 366-376)。la 類 PI 3-激酶和單一扣 類酶在免疫系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)都具有重要作用(Kovasu.化化re Immunology. 2003, 4, 313-319)， 因此，它們是炎性和變應(yīng)性征兆的治療目標(biāo)。如上所述，PI 3-激酶的抑制還可用于 通過(guò)抗炎作用或直接通過(guò)影響也肌細(xì)胞來(lái)治療也血管疾?。≒rasad等人,Trends in Cardiovascular Medicine. 2003. 13. 206-212)。 PI 3-激酶的抑制還可用于治療血栓形 成。W02004016607提供干擾在高剪切力條件下發(fā)生的血小板凝聚和粘合的方法和抑制剪 切力誘導(dǎo)的血小板活化的方法，其中，兩種方法都包括給藥選擇性PI 3-激酶目抑制劑。 W02004016607還提供抗血栓形成的方法，該方法包括給藥有效量的選擇性PI 3-激酶目抑 巧驚U。根據(jù)該方法，通過(guò)祀向?qū)羟辛φT導(dǎo)的血小板活化起重要作用的PI 3-激酶目，可實(shí) 現(xiàn)血栓的特異性抑制而不影響常規(guī)止血。因此，所述抗血栓形成的方法不包括由常規(guī)止血 的中斷引起的副作用諸如流血時(shí)間的延長(zhǎng)。因此，人們期望I類PI 3-激酶的抑制劑包括 PI-激酶目的抑制劑在包括癌癥的各種疾病的預(yù)防和治療中具有價(jià)值。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 現(xiàn)在，已梅奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物即色帰麗衍生物具有有效的抗腫瘤活性，所 述抗腫瘤活性可用于抑制由惡性疾病引起的非受控細(xì)胞增生。不希望表示本發(fā)明中公開(kāi)的 化合物僅鑒于對(duì)單一生物過(guò)程的作用而具有藥理學(xué)活性，相信所述化合物通過(guò)抑制I類PI 3-激酶、特別地通過(guò)抑制la類PI 3-激酶和/或Ib類PI 3-激酶、更特別地通過(guò)抑制la 類PI 3-激酶（包括抑制PI 3-激酶目）提供抗腫瘤作用。
[0019] 本發(fā)明的化合物也可用于抑制由各種非惡性疾病引起的非受控細(xì)胞增生，所述非 惡性疾病諸如炎性疾?。ɡ珙愶L(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和炎性腸疾病）、纖維變性疾病（例如肝硬化 和肺纖維化）、腎小球腎炎、多發(fā)性硬化癥、銀屑病、良性前列腺服大炬PH)、皮膚超敏反應(yīng)、 血管疾病（例如動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄）、變應(yīng)性哮喘、膜島素依賴型糖尿病、糖尿病性視 網(wǎng)膜病和糖尿病性腎病。
[0020] 通常，本發(fā)明的化合物具有有效的抗I類PI 3-激酶、特別地抗la類PI 3-激酶 包括抗PI3-激酶目類的抑制活性，同時(shí)具有效力較小的抗酪氨酸激酶諸如受體酪氨酸激 酶例如EGF受體酪氨酸激酶和/或VEGF受體酪氨酸激酶或抗非受體酪氨酸激酶諸如Src 的抑制活性。而且，本發(fā)明的某些化合物的抗I類PI 3-激酶、特別地抗la類PI 3-激酶 包括抗PI3-激酶目類的效力比抗EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非 受體酪氨酸激酶的效力高很多。此類化合物具有足夠的抗I類PI 3-激酶的效力，從而它 們可W W足夠的量使用W抑制I類PI 3-激酶、特別地抑制la類PI 3-激酶包括PI3-激 酶目，同時(shí)顯示極小的抗EGF受體酪氨酸激酶或VEGF受體酪氨酸激酶或Src非受體酪氨酸 激酶的活性。

【具體實(shí)施方式】
[0021] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供式I的色帰麗衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0022]

【權(quán)利要求】
1. 式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中：
R1是H或任選地被獨(dú)立地選自齒素、羥基或（1-3C)烷氧基的1、2或3個(gè)取代基取代的 (1-4C)烷基； R2是（1-4C)烷基或（1-4C)烷氧基，它們中的任何一個(gè)能任選地被獨(dú)立地選自鹵素、羥 基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基、氰基、（1-3C)烷基氨基或二-[(1-3C)烷基] 氨基的1、2或3個(gè)取代基取代；或 R1和R2 -起形成3至8元的含氮雜環(huán)體系，所述雜環(huán)體系任選地含有1或2個(gè)選自 氧、氮和硫的其他雜原子，其中，環(huán)硫原子任選地被氧化以形成S-氧化物，所述環(huán)任選地被 獨(dú)立地選自鹵素、羥基、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基、氧代、羥 基-(1-3C)烷基、鹵素-(1-3C)烷基和（1-3C)烷氧基-(1-3C)烷基的1、2或3個(gè)取代基取 代； R3是H或（1-3C)烷基； R4和R5獨(dú)立地選自H、鹵素、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基和 氰基；或 R4和R5 -起形成苯環(huán)或5或6元雜環(huán)或5或6元雜芳環(huán)，其中，所述雜環(huán)或雜芳環(huán)含 有1、2或3個(gè)選自氧和氮的雜原子，所述苯環(huán)、雜環(huán)或雜芳環(huán)任選地被獨(dú)立地選自鹵素、 (1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基和氰基的1、2或3個(gè)取代基取代； R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、鹵素、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧 基和氛基； η是 0、1、2、3 或 4 ; 各R9基團(tuán)是（1-3C)烷基。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1是H或（1-4C)烷基； R2是任選地被齒素、輕基、（1_3C)燒氧基、氰基、（1-3C)燒基氨基或二-[(1_3)燒基] 氨基取代的（1-4C)烷基；或 R1和R2 -起形成4至7元含氮雜環(huán)體系，其任選地含有選自氧、氮和硫的另一個(gè)雜原 子，其中，環(huán)硫原子任選地被氧化以形成S-氧化物，所述環(huán)任選地被鹵素、羥基、（1-3C)烷 基、（1-3C)烷氧基或羥基-(1-3C)烷基取代。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R3是H或甲基。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R4和 R5獨(dú)立地選自H、鹵素、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基和氰基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，R6、R7 和R8獨(dú)立地選自H、鹵素、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基和氰基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，η是1 且R9是甲基。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1是H或（1-4C)烷基； R2是任選地被齒素、輕基、（1_3C)燒氧基、氰基、（1-3C)燒基氨基或二-[(1_3)燒基] 氨基取代的（1-4C)烷基；或 R1和R2 -起形成4至7元的含氮雜環(huán)體系，其任選地含有選自氧、氮和硫的另一個(gè)雜原 子，其中，環(huán)硫原子任選地被氧化以形成S-氧化物，所述環(huán)任選地被鹵素、羥基、（1-3C)烷 基、（1-3C)烷氧基或羥基-(1-3C)烷基取代； R3是H或甲基； R4和R5獨(dú)立地選自H、鹵素、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧基和 氰基； R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、鹵素、（1-3C)烷基、（2-3C)烯基、（2-3C)炔基、（1-3C)烷氧 基和氛基； η是O。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1是H、甲基或乙基； R2是任選地被齒素、輕基、（1_3C)燒氧基、氰基、（1-3C)燒基氨基或二-[(1_3)燒基] 氨基取代的（1-4C)烷基；或 R1和R2 -起形成選自以下的含氮雜環(huán)體系：氮雜環(huán)庚烷基、氧雜氮雜環(huán)庚烷基、氮雜 環(huán)丁烷基、吡咯烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌啶基和哌嗪基，所述環(huán)任選地被鹵素、羥基、 (1-3C)烷基、（1-3C)烷氧基或羥基-(1-3C)烷基取代； R3 是H; R4和R5獨(dú)立地選自H、氟或氯； R6、R7和R8獨(dú)立地選自H或鹵素；η是O。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中： R1是H、甲基或乙基； R2是甲基、乙基、環(huán)丙基甲基、2-氟乙基、2-羥基乙基、2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基或 2_(二甲基氨基）乙基；或 R1和R2 -起形成任選地取代的含氮雜環(huán)體系，其選自氮雜環(huán)庚烷-1-基、1，4-氧雜氮 雜環(huán)庚烷-4-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基、3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基、 批略燒_1 _基、（2R)-2_(輕基甲基）批略燒-1-基、（2S)_2_(輕基甲基）批略燒-1-基、 嗎啉-4-基、硫代嗎啉-4-基、哌啶-1-基、4-羥基哌啶-1-基、4-甲氧基哌啶-1-基、哌 嗪-1-基或4-甲基哌嗪-1-基； R3是H或甲基； R4和R5獨(dú)立地選自H、氟或氯； R6、R7和R8獨(dú)立地選自H、氟或氯； η是O。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中，所述 化合物是對(duì)映體過(guò)量（％ee)彡95的單一對(duì)映體。
11. 藥物組合物，其包含與藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體結(jié)合的根據(jù)權(quán)利要求1至10 中任一項(xiàng)的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
12. 用于治療上的根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽用于生產(chǎn)用 于治療或預(yù)防對(duì)PI3-激酶的抑制敏感的腫瘤的藥物的用途。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式I的色烯酮衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其 用于預(yù)防或治療對(duì)PI3-激酶的抑制敏感的腫瘤。
15. 治療或預(yù)防具有對(duì)PI3-激酶的抑制敏感的腫瘤的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，其包括向?述動(dòng)物給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)的式I的化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽。
【文檔編號(hào)】A61K31/5377GK104447657SQ201410654983
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2010年10月25日 優(yōu)先權(quán)日:2009年10月27日
【發(fā)明者】B.C.巴拉姆, S.L.德戈?duì)査? C.M.P.蘭伯特-范德布倫普特, R.R.莫根廷, P.普勒 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司