新三嗪化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及可用作激酶抑制劑的新H嗦化合物。更特別地，本發(fā)明涉及被取代的 H嗦衍生物、其制備方法、包含該些化合物的藥物組合物W及該些化合物在治療PI3K/mT0R 途徑相關(guān)病癥中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] PI3K/mT0R途徑是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞增殖、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞存活、蛋白質(zhì)合成和轉(zhuǎn) 錄的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)途徑。PI3K/mT0R的失調(diào)是癌癥（如乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌）的主要 原因之一。PI3K/mT0R是已確定在癌癥中重要的H個(gè)主要信號(hào)傳導(dǎo)途徑之一。PI3K/mT0R 信號(hào)傳導(dǎo)途徑在癌干細(xì)胞自我更新和對(duì)化學(xué)療法或放射療法的抗性中起著重要作用，并因 此決定癌癥化學(xué)療法的成功或失敗。因此，認(rèn)為該途徑在決定癌癥的進(jìn)展和/或治愈方面 很重要。
[0003] 雷帕霉素的哺乳動(dòng)物碑1 (mammalian target of rapamycin，mTOR)是PI3K信號(hào)傳 導(dǎo)途徑下游的關(guān)鍵信號(hào)分子。mTOR，也稱為雷帕霉素機(jī)械祀或FK506結(jié)合蛋白12-雷帕霉 素相關(guān)蛋白l(FRAPl)，是人體中由FRAP1基因編碼的蛋白質(zhì)。mTOR是調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞 增殖、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、細(xì)胞存活、蛋白質(zhì)合成和轉(zhuǎn)錄的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶。mTOR將來(lái)自上 游途徑的輸入（包括膜島素、生長(zhǎng)因子（如IGF-1和IGF-2)和氨基酸）整合在一起。mTOR 還感應(yīng)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)和能量水平W及氧化還原狀態(tài)。雷帕霉素的哺乳動(dòng)物祀（mTOR)已作為人 癌癥中通常失控的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)途徑中的關(guān)鍵效應(yīng)物出現(xiàn)。該導(dǎo)致了 mTOR抑制劑可用于 腫瘤學(xué)的預(yù)測(cè)。已發(fā)現(xiàn)mTOR途徑的失調(diào)是各種癌癥的影響因素。因此，認(rèn)為PI3K/mT0R途 徑的抑制劑在癌癥抑制方面具有一定作用。
[0004] 因此，需要選擇性地或與抑制PI3K/mT0R途徑的另一些酶（如PI3K)組合具有 mTOR酶的分子。
[0005] 發(fā)明目的
[0006] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供選擇性地或與抑制PI3K/mT0R途徑的另一些酶（如 PI3K)組合抑制mTOR酶的化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明還涉及包含式（1)化合物的組合物。
[000引 A.本發(fā)明化合物
[0009] 本發(fā)明涉及式（1)的新H嗦化合物：
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1.由式（1)表示的新三嗪化合物，其異構(gòu)體、鹽及其溶劑化物；
其中： A優(yōu)選地選自
以及以上的所有立體異構(gòu)體或異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體； Ar優(yōu)選地選自：
X優(yōu)選地為0或N或C;Y優(yōu)選地選自：
其中，R可獨(dú)立地選自：H、F、Cl、Br、I、0RX、N02、CN、N(RX)2、COORx、CON(Rx)2、N(RX)C0N(Rx)2、N(Rx)C0Rx、N(Rx)S02N(Rx)2、S02N(Rx)2、S02Rx、S0Rx、SRX、N(Rx)S02Rx;任選地被取代 的直鏈或支鏈Q(jìng)-Q烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、亞烯基、氟烷基、炔基、雜烷基；任選地被取 代的單環(huán)或雙環(huán)或稠合C3-C8環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基；任選地被取代的芳基、 雜芳基、芳基烷基；(CH2)mC02Rx;(CH2)mC02N(Rx) 2;任選地被取代的C2-(：12烯基氧基、炔基氧 基、雜燒基氧基；任選地被取代的〇 3-(^8環(huán)燒基氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基 氧基；任選地被取代的烷基氨基； Rx可為H、烷基、烯烴或亞烷基或環(huán)烷基或芳基；m和n為1至4的整數(shù)； p和q= 1、2 或 3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由式（I)表示的新三嗪化合物，其異構(gòu)體、鹽及其溶劑化物， 其中：
A優(yōu)選地選自：
以及以上的所有立體異構(gòu)體或異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體；Ar優(yōu)選地選自：
X優(yōu)選地為0 ; Y優(yōu)選地選自：
其中，R可獨(dú)立地選自：H、F、Cl、Br、I、0RX、N02、CN、N(RX)2、COORx、CON(Rx)2、N(RX)CON(Rx) 2、N(Rx)C0Rx、N(Rx)S02N(Rx) 2、S02N(Rx) 2、S02Rx、S0Rx、SRX、N(Rx)S02Rx;任選地被取代的 直鏈或支鏈Q(jìng)-Q烷基、亞烷基、烯基、亞烯基、氟烷基、炔基、雜烷基；任選地被取代的單環(huán) 或雙環(huán)或稠合C3-C8環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烯基；任選地被取代的芳基、雜芳基、芳 基烷基；(CH2)mC02Rx;(CH2)mC02N(Rx)2;任選地被取代的C2-(：12烯基氧基、炔基氧基、雜烷基氧 基；任選地被取代的(^ 3-(]8環(huán)燒基氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基；任選地 被取代的CfC8烷基氨基； Rx可為H、烷基、烯烴或亞烷基或環(huán)烷基或芳基；m和n為1至4的整數(shù)； p和q= 1、2 或 3。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由式（I)表示的新三嗪化合物，其異構(gòu)體、鹽及其溶劑化物， 其中：
其中： A優(yōu)選地選自：
以及以上的所有立體異構(gòu)體或異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體； Ar優(yōu)選地選自：
X優(yōu)選地為0 ; Y優(yōu)選地選自：
其中， R可獨(dú)立地選自：H、F、Cl、Br、I、0RX、N02、CN、N(Rx)2、COORx、CON(Rx)2、N(Rx)CON(Rx)2、N(Rx)C0Rx、N(Rx)S02N(Rx) 2、S02N(Rx) 2、S02Rx、S0Rx、SRX、N(Rx)S02Rx;任選地被取代的直鏈或支 鏈Ci-C6燒基、亞燒基、稀基、亞稀基、氣燒基、塊基、雜燒基；任選地被取代的單環(huán)或雙環(huán)或 桐合C3_C8環(huán)燒基、環(huán)稀基、雜環(huán)燒基、雜環(huán)稀基；任選地被取代的芳基、雜芳基、芳基燒基； (〇1 2)111〇)2浐;（〇12) 111〇^(浐)2;任選地被取代的。2-(：12烯基氧基、炔基氧基、雜烷基氧基 ；任選 地被取代的C3_C8環(huán)燒基氧基、環(huán)稀基氧基、雜環(huán)燒基氧基、雜環(huán)稀基氧基；任選地被取代的 Ci-C；烷基氨基； Rx可為H、烷基、烯烴或亞烷基或環(huán)烷基或芳基； m和n為1至4的整數(shù)； p和q= 1、2 或 3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的由式（I)表示的新三嗪化合物，其異構(gòu)體、鹽及其溶劑化物， 其中：
其中： A優(yōu)選地選自
以及以上的所有立體異構(gòu)體或異構(gòu)體或?qū)τ钞悩?gòu)體； Ar優(yōu)選地選自：
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有式（I)的新三嗪化合物，其異構(gòu)體、鹽及其溶劑化物，其 中所述化合物選自包括以下的組： 化學(xué)名稱 i. 6- (4- (1H-吲唑-4-基）-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基氧基）-3，4-二氫喹 啉-2 (1H)-酮； ii. 4-(4-(lH-吲唑-4-基）-6_嗎啉代-1，3,5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基哌 啶-1-甲酰胺； iii. 4-(4-(2-氨基噻唑-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基 哌啶-1-甲酰胺； iv. (R) -4- (4- (2-氨基噻唑-5-基）-6- (3-甲基嗎啉代）-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N， N-二甲基苯甲酰胺； v. (S) -4- (4- (2-氨基噻唑-5-基）-6- (3-甲基嗎啉代）-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N， N-二甲基苯甲酰胺； vi. 4- (4- (2-氨基噻唑-5-基）-6- (3-甲基嗎啉代）-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二 甲基苯甲酰胺； vii. N，N-二甲基-4- (4- (2-(甲基氨基）噻唑-5-基）-6-嗎啉代-1，3，5-三嗪-2-基 氧基）苯甲酰胺； viii. 4- (4- (2-氨基嘧啶-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基 苯甲酰胺； ix. 4- (4- (1H-吲哚-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基苯甲 酰胺； x. (S)-4-(4-(2-氨基噻唑-5-基）-6-(3_甲基嗎啉代）-1，3,5_三嗪-2-基氧 基）-3-氟-N，N-二甲基苯甲酰胺； xi. 4- (4- (2-氨基噻唑-5-基）-6- ((1R，5S) -3-氧雜-8-氮雜雙環(huán)[3. 2. 1] 辛-8-基）-1，3,5_三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基苯甲酰胺； xii. 3- (4- (1H-吲唑-4-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氨基）-N，N-二甲基丙酰 胺； xiii. (lr，4r) -4- (4- (1H-吲唑-4-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二 甲基環(huán)己烷甲酰胺； xiv.N，N-二甲基-4-(4-嗎啉代-6_(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基）-1，3,5_ 三 嗪-2-基氧基）苯甲酰胺； xv. 4- (4- (6-氨基-4-(三氟甲基）吡啶-3-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧 基）-N，N-二甲基苯甲酰胺； xvi. 1- (4- (2-氨基嘧啶-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基）-1，4-二氮雜環(huán)庚 烷-5-酮； xvii. 4- (4- (2-氨基噻唑-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基 苯甲酰胺； xviii. Nl- ((lr，4r) -4- (4- (1H-吲唑-4-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）環(huán) 己基）-N2-甲基草酰胺； xix. 4- (4- (2-氨基嘧啶-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基 哌啶-1-甲酰胺； XX.4- (4- (1H-吲唑-4-基）-6- (3-甲基嗎啉代）-1，3，5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二 甲基苯甲酰胺； xxi. 4- (4- (6-氨基吡啶-3-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-N，N-二甲基 哌啶-1-甲酰胺； xxii. 4- (4- (2-氨基噻唑-5-基）-6-嗎啉代-1，3, 5-三嗪-2-基氧基）-3-氟-N，N-二 甲基苯甲酰胺； xxiii. 3-(4-(lH-吲唑-4-基）-6_嗎啉代-1，3,5-三嗪-2-基氨基）-N，N-二甲基丙 酰胺； xxiv_4- ((4- (2-氨基噻唑-5-基）-6- (3-甲基嗎啉代）-1，3, 5-三嗪-2-基）甲基）-N，N-二甲基哌嗪-1-甲酰胺； xxv. 4-(4-(2-氨