專利名稱：6－吡咯烷－2－基吡任啶衍生物,其制備和治療上的應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式(I)化合物
其中R1表示氫原子，任選被取代的(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基，R2表示氫原子或(C1-C4)烷基，和R3，R4和R5各自獨立地表示氫原子或鹵原子或三氟甲基，氰基，羥基，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基。
當R2表示氫原子時，通式(I)的分子含有兩個不對稱中心，即6位的碳原子和用于連接的吡咯烷環(huán)的碳原子；由于取代基R1，R3，R4和R5的同樣組合，因而本發(fā)明化合物可以以4種不同的異構(gòu)體形式存在。
當R2不是氫原子時，7位的碳原子也是不對稱的；由于取代基R1，R2，R3，R4和R5的同樣組合，因而本發(fā)明化合物可以以8種不同的旋光異構(gòu)體形式存在。
本發(fā)明化合物也可以以堿的形式或與酸的加成鹽形式存在。
根據(jù)本發(fā)明，通式(I)的化合物可以根據(jù)由如下反應路線的方法制備。
反應路線
其中X表示鹵原子，而R2，R3，R4和R5如前定義的通式(II)的衍生物與丙二酸二乙酯在堿性介質(zhì)中反應，經(jīng)過雙烷基化，獲得通式(III)環(huán)化的二酯，后者在酸性條件下，或可能在堿性條件下皂化為其中Y表示羥基的通式(IV)的酸；該酸可以轉(zhuǎn)化為其中Y表示烷氧基的通式(IV)的酯，或轉(zhuǎn)化為其中Y表示(N-烷氧基)烷基氨基的通式(IV)Weinreb酰胺。
通式(IV)的衍生物然后根據(jù)Tetrahedron Lett.，(1984)，25(46)，5271中所述的方法，或者根據(jù)J.Med.Chem.(1997)39，3235中所述的方法處理。根據(jù)第一種方法，通式(IV)的衍生物與從3-溴代丙胺衍生的，其中胺官能團用甲硅烷基官能團保護的有機鎂試劑反應，之后，此官能團在酸性介質(zhì)中水解；根據(jù)第二種方法，通式(IV)的衍生物在堿性條件下與N-乙烯基吡咯烷-2-酮反應，生成一個中間體，該中間體在酸性介質(zhì)中水解。
得到了通式(V)的亞胺，該亞胺在合適的溶劑中用諸如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉的試劑還原形成通式(VI)的衍生物。
在此步驟中形成的順式和反式立體異構(gòu)體可以通過色譜分離為極性較大的異構(gòu)體和極性較小的異構(gòu)體。
如果希望的話，也可以在此階段同樣分離為對映體，例如通過用手性底物，例如S-脯氨酸衍生物，在肽偶合條件下，例如在二環(huán)己基碳二亞胺存在下處理通式(VI)的順式或反式立體異構(gòu)體，以非對映體的形式得到其中R1表示脯氨酸基的通式(I)的衍生物，可以通過色譜分離。然后通過在介質(zhì)酸中處理各非對映異構(gòu)體得到對映體。最后，如果要引入不是氫原子的基團R1，吡咯烷環(huán)中的氮原子的烷基化通過已知方法進行，例如根據(jù)Eschweiler-Clarck法(甲醛和甲酸)還原性甲基化，或在醛和氰基硼氫化鈉存在下還原性氨基化，或者通過酰化，形成酰胺，該酰胺用諸如氫化鋁鋰的試劑還原為胺。
對于某些化合物，所有取代基R2，R3，R4和R5都不能在通式(II)的起始化合物中存在；根據(jù)其性質(zhì)，這些取代基可以根據(jù)任何已知方法，例如在Het.Chem.(1996)，33，1051-1056中所述的方法，看情況在通過生成相應的N-氧化物而活化吡啶環(huán)中的氮原子之后，被引入到其中R2，R3，R4和/或R5表示氫原子的一種和/或另一種通式(III)，(IV)，(V)，(VI)和(I)的化合物中。
下面實施例舉例說明本發(fā)明的幾種化合物的制備。元素微量分析和IR和NMR譜證實了所得化合物的結(jié)構(gòu)。
在實施例標題中圓括號內(nèi)給出的數(shù)字對應于在后面表1中第一欄的號數(shù)。
在化合物名稱中，連接符“-”構(gòu)成名稱的一部分，而下劃線“_”僅僅用于表示行末端的刪節(jié)；如果不存在刪節(jié)，則應取消，既不用普通連接符也不用空格來代替。
實施例1(化合物1和2)(±)-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶異構(gòu)體的鹽酸鹽(2∶1)1.1 6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6，6-二羧酸二乙酯將3.25g(0.140mol)鈉在500ml三頸燒瓶中溶于200ml乙醇。加入7.53g(0.047mol)丙二酸二乙酯，該溶液被攪拌5分鐘。然后加入懸浮于150ml乙醇中的10g(0.047mol)2，3-雙(氯甲基)吡啶鹽酸鹽(如J.Het.Chem.(1972)，9(4)，843-848中所述)，加熱介質(zhì)回流6小時。
將混合物過濾，濾液被減壓濃縮。將殘余物溶于水中并用二氯甲烷萃取。得到11.9g油狀產(chǎn)物。
1.2 6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6-羧酸鹽酸鹽將9.25g(0.035mol)6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6，6-二羧酸二乙酯和200ml濃鹽酸的混合物在500ml圓底燒瓶中回流3小時。
將介質(zhì)減壓濃縮，殘余物在五氧化磷存在下干燥。得到5.1g無定形固體產(chǎn)物。
1.3 N-甲氧基-N-甲基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6-甲酰胺將溶于120ml二甲基甲酰胺中的9.9g(49.6mmol)6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6-羧酸鹽酸鹽通入250ml三頸圓底燒瓶中。分批加入9.65g(59.5mmol)1，1’-羰基雙-1H-咪唑，將反應介質(zhì)攪拌，直至沒有氣體放出。加入5.8g(59.5mmol)N-甲氧基甲酰胺鹽酸鹽，繼續(xù)攪拌3小時。
將溶劑減壓蒸發(fā)，殘余物溶于水，并用氯仿萃取。產(chǎn)物通過硅膠層析純化，用10/90的庚烷和乙酸乙酯混合物洗脫。得到7.3g油狀產(chǎn)物。
1.4 (±)-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶異構(gòu)體的鹽酸鹽將溶于100ml乙醚中的2.06g(10mmol)N-甲氧基-N-甲基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6-甲酰胺裝入250ml的三頸圓底燒瓶中，在室溫下，15分鐘內(nèi)加入溶于10ml乙醚中的溴化[3-(2，2，5，5-四甲基-1-氮雜-2，5-二硅雜環(huán)戊烷-1-基)丙基]鎂(30mmol)溶液，將溶液攪拌15小時。
混合物被冷卻至4℃，慢慢加入3.55M鹽酸乙醇溶液。收集形成的沉淀，溶于乙醇并在室溫下攪拌3小時。在4℃分批加入6.28g(100mmol)氰基硼氫化鈉，混合物在室溫攪拌3小時。
減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于水，并通過加入濃氫氧化鈉使其成堿性?；旌衔镉寐确螺腿〉玫酱址磻a(chǎn)物。通過硅膠層析分離異構(gòu)體，用95/5/0.5的氯仿，甲醇和氨水混合物洗脫。得到0.65g極性較小的異構(gòu)體(以后稱為“異構(gòu)體A”)無定形固體，通過常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(2∶1)。
熔點228-229℃，并得到0.27g極性最大的異構(gòu)體(以后稱為“異構(gòu)體B”)無定形固體，以相同方式將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(2∶1)。
熔點176-177℃。
實施例2(化合物7)(±)-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6，7-二氫-5H-1-吡任啶鹽酸鹽(2∶1)(從異構(gòu)體A衍生的)將溶于3.5ml甲酸和3.5ml 37％甲醛水溶液中的0.38g(1.45mmol)(±)-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶的異構(gòu)體A的混合物在25ml圓底燒瓶中于100℃加熱2.5小時。
將混合物冷卻，加入飽和碳酸氫鈉溶液。將該混合物用氯仿萃取，將有機相干燥并蒸發(fā)，得到堿形式的產(chǎn)物。通過加入鹽酸的乙醇溶液將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(2∶1)。得到0.25g產(chǎn)物。
熔點87-89℃。
實施例3(化合物8)(±)-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6，7-二氫-5H-1-吡任啶富馬酸鹽(2∶1)(從異構(gòu)體B衍生的)從在步驟1.4中所得的極性最大的異構(gòu)體開始，并根據(jù)實施例2所述的方法操作，得到最終產(chǎn)物，將其轉(zhuǎn)化為富馬酸鹽(2∶1)。
熔點116-118℃。
實施例4(化合物3和4)6-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶對映體的鹽酸鹽(2∶1)(從異構(gòu)體A衍生的)4.1 6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6-羧酸乙酯將溶于500ml乙醇的38g(0.193mol)6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6-羧酸鹽酸鹽通入1l圓底燒瓶中，并將溶液回流24小時。
將反應介質(zhì)冷卻，減壓蒸出溶劑，殘余物溶于水，通過加入碳酸鉀使水溶液成堿性。該混合物用氯仿萃取，蒸出溶劑。殘余物溶于97/3的氯仿和甲醇混合物中，減壓蒸發(fā)。得到15g油狀產(chǎn)物。
4.2 (±)-6-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)-6，7-二氫-5H-1-吡任啶鹽酸鹽在氬氣中將65.5ml(130mmol)2M二異丙基氨化鋰的己烷溶液通入500ml三頸圓底燒瓶中。將溶液冷卻至-78℃，并在20分鐘內(nèi)滴加14.56g(130mmol)溶于100ml四氫呋喃中的N-乙烯基吡咯烷-2-酮。該溶液在-70℃攪拌1小時。然后加入溶于100ml四氫呋喃中的25g(130mmol)6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6-羧酸乙酯，并在室溫下繼續(xù)攪拌20小時。
減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于500ml 6M含水鹽酸中。所得的溶液被回流4小時，冷卻至4℃。加入濃氫氧化鈉使其成堿性，用氯仿萃取。得到18g油狀產(chǎn)物。
通過用鹽酸乙醇溶液常規(guī)處理得到鹽酸鹽(2∶1)。
熔點204-205℃。
4.3 (±)-6-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)-6，7-二氫-5H-1-吡任啶的異構(gòu)體將溶于100ml甲醇中的18g(97mmol)(±)-6-(4，5-二氫-3H-吡咯-2-基)-6，7-二氫-5H-1-吡任啶在11ml(193mmol)乙酸存在下裝入250ml三頸圓底燒瓶中。將混合物冷卻至4℃，分批加入4g(106mmol)硼氫化鈉。該混合物在4℃攪拌1小時，并通過加入100ml水進行水解。
產(chǎn)生的混合物通過加入濃氫氧化鈉使其成堿性。此混合物用氯仿萃取，蒸出溶劑。所得的異構(gòu)體(A和B)通過硅膠色譜法分離，用90/10/1的氯仿，甲醇和氨水混合物洗脫。得到6.6g極性較小的異構(gòu)體(異構(gòu)體A)和3.45g極性較大的異構(gòu)體(異構(gòu)體B)。
4.4 (S)-2-(6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6-基)-1-(吡咯烷-2-基羰基)吡咯烷的非對映體(從異構(gòu)體A衍生的)將6.18g(32.8mmol)溶于50ml二氯甲烷中的(±)-6-吡咯烷-2-基)-6，7-二氫-5H-1-吡任啶的異構(gòu)體A在室溫下裝入100ml三頸圓底燒瓶中。加入6.77g(32.8mmol)二環(huán)己基碳二亞胺和7.06g(32.8mmol)N-(1，1-二甲基乙氧羰基)-(S)-脯氨酸。迅速形成沉淀。該懸浮液在室溫下攪拌1小時。
濾出沉淀，用50ml三氟乙酸處理濾液，同時攪拌溶液30分鐘。
減壓濃縮反應介質(zhì)，殘余物溶于200ml冰水中，并通過加入濃氫氧化鈉水溶液使其成堿性。該混合物用氯仿萃取，并將氯仿萃取液干燥并蒸發(fā)。得到產(chǎn)物，為非對映體混合物，將其通過硅膠色譜法分離，用90/10/1的氯仿，甲醇和氨水混合物洗脫。
得到2.86g極性較小的非對映體，為很稠的油狀物，[α]D20＝+48°(c＝1，MeOH)和2.71g極性較大的非對映體，為很稠的油狀物，D20＝-133.7°(c＝1，MeOH)4.5 (-)-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶(化合物4)將溶于50ml 6M鹽酸中的2.70g(9.46mmol)上步所得的(S)-2-(6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6-基)-1-(吡咯烷-2-基羰基)吡咯烷極性較小的非對映體在100ml圓底燒瓶內(nèi)于100℃加熱48小時。將溶液冷卻至室溫，并通過加入濃氫氧化鈉使其成堿性。該混合物用氯仿萃取，萃取液被干燥并減壓蒸發(fā)。殘余物通過硅膠色譜法純化，用90/10/1的氯仿，甲醇和氨水混合物洗脫。純化過的產(chǎn)物用2當量鹽酸乙醇溶液處理。得到1.8g鹽酸鹽形式的產(chǎn)物。
熔點241-242℃。D20＝-8.9°(c＝1，MeOH)4.6 (+)-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶鹽酸鹽(2∶1)(化合物3)從步驟4.4所得的極性較大的非對映體開始，并根據(jù)步驟4.5所述的方法，得到鹽酸鹽(2∶1)形式的最終化合物。
熔點240-241℃。D20＝+7.7°(c＝1，MeOH)實施例5(化合物5和6)6-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶對映體的鹽酸鹽(2∶1)(從異構(gòu)體B衍生的)5.1 (S)-((6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6-基)-1-(吡咯烷-2-基羰基)吡咯烷(從異構(gòu)體B衍生的)從步驟4.3所得的B異構(gòu)體開始，并根據(jù)步驟4.4所述的方法操作，得到所需的化合物。
得到極性較小的非對映體，為稠的油狀物形式，[α]D20＝+40.4℃(c＝1，MeOH)和極性較大的非對映體，為稠的油狀物形式，[α]D20＝-118.5°(c＝1，MeOH)5.2 (-)-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶鹽酸鹽(2∶1)(化合物6)從步驟5.1所得的極性較小的非對映體開始，并根據(jù)步驟4.5所述的方法操作，得到鹽酸鹽(2∶1)形式的最終化合物。
熔點223-224℃。D20＝-9.1°(c＝1，MeOH)5.3 (+)-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶鹽酸鹽(2∶1)(化合物5)從步驟5.1所得的極性較大的非對映體開始，并根據(jù)步驟4.5所述的方法操作，得到鹽酸鹽(2∶1)形式的最終化合物。
熔點219-220℃。D20＝+6.6°(c＝1，MeOH)。
實施例6(化合物9)(+)-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6，7-二氫-5H-1-吡任啶富馬酸鹽(3∶2)從步驟5.2中所得的(-)-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶鹽酸鹽(2∶1)開始，并根據(jù)實施例2中所述的方法操作，得到富馬酸鹽(3∶2)形式的最終化合物。
熔點91-93℃。D20＝+12.4°(c＝1，MeOH)。
實施例7(化合物10)(-)-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6，7-二氫-5H-1-吡任啶富馬酸鹽(3∶2)從步驟5.3中所得的(+)-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶鹽酸鹽(2∶1)開始，并根據(jù)實施例2中所述的方法操作，得到富馬酸鹽(3∶2)形式的最終化合物。
熔點110-112℃。D20＝-10.3°(c＝1，MeOH)。
實施例8(化合物11)(±)-4-氯-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶氫溴酸鹽(2∶1)8.1 2-(6，7-二氫-5H-吡任啶-6-基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯將1.3g(4.68mmol)(±)-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶鹽酸鹽(2∶1)用氫氧化鈉處理以釋放出堿，然后用二氯甲烷萃取，將有機相干燥，減壓蒸出溶劑。
將蒸發(fā)的殘余物溶于20ml二氯甲烷，加入1.08g(4.98mmol)重碳酸二(1，1-二甲基乙基)酯，混合物被攪拌1小時，減壓蒸發(fā)溶劑。
得到1.44g化合物，原樣用于下一步。
8.2 2-(N-氧化物-6，7-二氫-5H-吡任啶-6-基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯將1.43g(4.98mmol)2-(6，7-二氫-5H-吡任啶-6-基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯溶于20ml二氯甲烷，加入1.11g(6.47mmol)3-氯過苯甲酸，混合物被攪拌1小時。
減壓蒸發(fā)溶劑，殘余物用碳酸氫鈉溶液洗滌，并用二氯甲烷萃取，將有機相干燥，減壓蒸出溶劑。得到1.50g稠油狀物，原樣用于下一步。
8.3 (±)-4-氯-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶氫溴酸鹽(2∶1)將1.50g(4.93mmol)2-(N-氧化物-6，7-二氫-5H-吡任啶-6-基)吡咯烷-1-羧酸1，1-二甲基乙基酯溶于21.1ml氯氧化磷，溶液被回流4小時。
將混合物蒸發(fā)至干，殘余物溶于水和氨水至pH＝10，將其用二氯甲烷萃取，過濾有機相，減壓蒸出溶劑，殘余物通過硅膠色譜法純化，用90/10的二氯甲烷和甲醇混合物洗脫。
產(chǎn)物用氫溴酸皂化，用乙醇和2-丙醇重結(jié)晶氫溴酸鹽。
得到0.305g化合物。
熔點210℃(分解)。
實施例9(化合物12)(±)-4-氯-6-(1-甲基吡咯烷-2-基)-6，7-二氫-5H-1-吡任啶氫溴酸鹽(2∶1)將0.262g(0.683mmol)(±)-4-氯-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶氫溴酸鹽溶于20ml乙醇，加入102μl(1.37mmol)37％甲醛，接著加入78.2μl(1.37mmol)乙酸，然后在0℃和氬氣氛中加入86mg(1.37mmol)氰基硼氫化鈉，將混合物攪拌2小時。
將混合物濃縮至干，殘余物溶于水，然后加氫氧化鈉至pH＝10，混合物用二氯甲烷萃取。
將有機相干燥，減壓蒸出溶劑。得到0.167g產(chǎn)物，通過薄層色譜純化。
得到0.133g堿，將其用氫溴酸在乙酸存在下處理，最終分離出0.224g氫溴酸鹽。
熔點220℃(分解)。
實施例10(化合物13和14)(±)-2-氯-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶10.1 6-氯吡啶-2，3-二羧酸(參考文獻J.Org.Chem.(1990)，55，1928-1932)將1596g(7mol)高碘酸溶于1l水，1l乙腈，接著加入80.67g(0.493mol)溶于1l四氯化碳的2-氯喹啉。
將均勻的兩相混合物攪拌并加入2.04g(9.86mmol)氯化釕。反應放熱并引起四氯化碳回流超過1小時。
使混合物溫度返回室溫，并放置過夜。
將混合物用濾紙過濾，經(jīng)傾析，分出水相，并用乙酸乙酯萃取幾次，收集有機相。水洗后，硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑，分離出59.78g化合物。
熔點139.5℃。
10.2 6-氯吡啶-2，3-二羧酸二乙酯將11g(54.6mmol)6-氯吡啶-2，3-二羧酸溶于70ml乙醇，溶液被冷卻至4℃，滴加8ml(109mmol)亞硫酰氯，使混合物的溫度返回室溫，加熱回流5小時。減壓蒸出溶劑，殘余物溶于100ml水，加入碳酸鉀至pH＝8，混合物用二氯甲烷萃取。洗滌后，干燥并蒸發(fā)溶劑，得到13.7g化合物，原樣用于下一步。
10.3 6-氯吡啶-2，3-二甲醇將13.56g(52.6mmol)6-氯吡啶-2，3-二羧酸二乙酯溶于100ml乙醇，將溶液冷卻至3℃，加入4g(105mmol)硼氫化鈉，接著分批加入5.84g(52.6mmol)氯化鈣，同時監(jiān)視溫度。使混合物的溫度返回室溫，繼續(xù)攪拌24小時。
將混合物冷卻至3℃，加入4ml濃硫酸在36ml水中的溶液，將混合物攪拌30分鐘，過濾，用乙醇沖洗沉淀，加入濃氫氧化鈉使濾液的pH＝10，此混合物被減壓濃縮，殘余物溶于乙醇，將混合物過濾，減壓濃縮濾液。
得到6.11g化合物。
熔點368-369℃。
10.4 6-氯-2，3-二(氯甲基)吡啶將5.45g(31.4mmol)6-氯吡啶-2，3-二甲醇加入35ml亞硫酰氯中，混合物在室溫攪拌3小時，然后在回流下攪拌3小時。
使混合物冷卻，倒在冰上，并用濃氫氧化鈉中和，此混合物用二氯甲烷萃取，洗滌有機相，硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。
得到4.79g油狀化合物。
10.5 2-氯-6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6，6-二羧酸二乙酯將1.03g(44.6mmol)鈉溶于60ml乙醇中，加入3.58g(22.3mmol)丙二酸二乙酯，混合物被攪拌據(jù)分鐘，冷卻至+2℃，慢慢加入溶于45ml乙醇的4.7g 6-氯-2，3-二(氯甲基)吡啶。使混合物的溫度返回室溫，并保持攪拌4小時。
減壓蒸出溶劑，殘余物溶于水，此混合物用二氯甲烷萃取，洗滌有機相，硫酸鈉干燥，減壓蒸出溶劑。
得到6.4g油狀化合物。
10.6 (±)-2-氯-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶氫溴酸鹽(2∶1)在類似于步驟1.2所述的條件下制備2-氯-6，7-二氫-5H-1-吡任啶-6-羧酸，然后該過程在類似于步驟4.1至4.3所述的條件下進行。
熔點200-203℃(A異構(gòu)體)224-225℃(B異構(gòu)體)。
實施例11(化合物17和18)(±)-2-甲氧基-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶的氫溴酸鹽(2∶1)11.1 6-氯吡啶-2，3-二羧酸二甲酯從59.3g(0.294mol)6-氯吡啶-2，3-二羧酸，500ml甲醇和47ml亞硫酰氯開始，并在類似于步驟10.2所述的條件下操作，得到64.8g二酯。
11.2 6-甲氧基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯將6.1g(0.265mol)鈉溶于300ml甲醇，加入47g(0.205mol)溶于100ml甲醇的6-氯吡啶-2，3-二羧酸甲酯，混合物被回流1小時。濾出氯化鈉，小心地加入幾片干冰，用二氧化碳使混合物飽和，減壓蒸出溶劑，殘余物在100ml水中研磨，過濾收集固體，水洗并干燥。
得到39.3g化合物。
熔點56-59℃。
11.3 6-甲氧基吡啶-2，3-二(甲醇)將39g(0.173mol)6-甲氧基吡啶-2，3-二羧酸二甲酯溶于1l乙醚中，慢慢加入13.14g(0.364mol)氫化鋁鋰，同時保持低于30℃的溫度，之后，將混合物攪拌1小時30分鐘。加入飽和硫酸鈉水溶液，同時將混合物冷卻至4℃，直至沒有氣體產(chǎn)生，在冷卻的條件下繼續(xù)攪拌1小時30分鐘。
將混合物過濾，用甲醇沖洗固體，減壓蒸出溶劑。
11.4 (±)-2-甲氧基-6-吡咯烷-2-基-6，7-二氫-5H-1-吡任啶的氫溴酸鹽(2∶1)從6-甲氧基吡啶-2，3-二(甲醇)開始，并在類似于實施例10.4至10.6所述的條件下操作。
熔點208-209℃(A異構(gòu)體)172-174℃(B異構(gòu)體)下表舉例說明本發(fā)明幾種化合物的化學結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
表
R2＝R4＝H
<p>在“鹽”列中，“-”指堿形式的化合物，“鹽酸”指鹽酸鹽，“氫溴酸”指氫溴酸鹽，而“富馬酸”指富馬酸鹽，或(E)-丁烯二酸鹽；酸堿摩爾比在此列中標出。
在“F(℃)”列中，“(d)”指分解時的熔點。
在“[α]D20”列中，旋光度指在c＝1，MeOH情況下的。
本發(fā)明化合物進行與其治療性能有關(guān)的試驗。
根據(jù)Arneric，Eur.J.Pharmacol(1994)，253，261，和Hall等人，Brain Res.(1993)，600，127中所述的方法，研究其與尼克酸受體的親和力。
將重150至200g的雄性Sprague Dawley大鼠斷頭，迅速取出整個腦，于4℃在15倍體積的0.32M蔗糖溶液中均化，然后以1000g離心10分鐘，棄去沉淀物，4℃下，以20,000g將上清液離心20分鐘，收集沉淀物，4℃下，在15倍體積的雙蒸水中用PolytronTM磨均化，然后以8000g離心20分鐘，棄去沉淀物，以4000g將上清液與表層(“淡黃色表層”)離心20分鐘，回收沉淀物，4℃下用雙蒸水洗滌，再離心1次后置于-80℃保存。
在實驗當天，緩慢解凍組織，將其懸浮于3倍體積的緩沖液中，于4℃，在終體積為500μl，其中含有100μl 1nM[3H]金鏈花堿，含或不含受試化合物的緩沖液中將150μl膜懸浮液保溫120分鐘。通過用預先經(jīng)聚乙烯亞胺處理的Whatman GF/BTM濾器過濾以停止反應，4℃下，用5ml緩沖液將濾器沖洗2次，通過液體閃爍照相術(shù)測定濾器上殘留的放射性。在10μm(-)-煙堿的存在下測定非特異性結(jié)合；非特異性結(jié)合表示濾器上回收總結(jié)合的75-85％。對于每種受試化合物的濃度而言，測定對[3H]金鏈花堿特異性結(jié)合之抑制的百分比，然后計算IC50，即抑制50％特異性結(jié)合的化合物濃度。本發(fā)明化合物的IC50值為0.001-1μM。
對本發(fā)明化合物進行的生物學試驗的結(jié)果表明它們是煙堿性受體強有力的和選擇性的膽堿能配體。
這些結(jié)果表明可使用本發(fā)明的化合物治療或預防與煙堿性受體，尤其是中樞神經(jīng)或胃腸道系統(tǒng)中的此類受體功能失調(diào)相關(guān)的障礙。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，這些障礙包括認知缺陷，更具體地為記憶缺陷，但也包括注意力缺陷，與阿爾茨海默疾病，病理性老化(與年齡有關(guān)的記憶損害，AAMI)，帕金森病，三體性21(唐氏綜合征)，科爾薩科夫酒精性綜合征和血管性癡呆(多梗塞性癡呆，MID)有關(guān)。
本發(fā)明化合物也可用于治療在帕金森病或其它神經(jīng)性疾病如亨廷頓舞蹈病，圖雷特綜合征，遲發(fā)性運動障礙和運動過度中觀察到的運動障礙。
本發(fā)明化合物也可以用于腦血管意外和大腦缺氧發(fā)作的治愈性或癥狀的治療。它們可以用于精神病的情況精神分裂癥，抑郁，焦慮，恐慌，強迫性和強迫觀念的行為。它們可以預防由于戒煙，酒精或各種引起依賴性的物質(zhì)，如可卡因，LSD，大麻或苯并二氮雜引起的癥狀。最后，它們可用于止痛。
在胃腸系統(tǒng)內(nèi)，本發(fā)明化合物可用于治療節(jié)段性回腸炎，潰瘍性結(jié)腸炎，過敏性腸綜合征和肥胖。
為此，本發(fā)明化合物可以以適合于腸道，腸胃外或經(jīng)皮給藥的任何組合物形式，如壓制片，糖衣片，顆粒，膠囊，可飲用或可注射的懸浮液或溶液如糖漿或安锫，膏藥貼等，與合適的賦形劑結(jié)合，并被作成每日給藥0.01至20mg/kg的劑量形式。
權(quán)利要求
1.純光學異構(gòu)體或這類異構(gòu)體混合物形式的化合物，對應于通式(I)
其中R1表示氫原子，任選被取代的(C1-C4)烷基或苯基(C1-C4)烷基，R2表示氫原子或(C1-C4)烷基，和R3，R4和R5各自獨立地表示氫原子或鹵原子或三氟甲基，氰基，羥基，(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基；所述化合物為堿或為酸加成鹽形式。
2.制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于使通式(V)的亞胺還原
其中R2，R3，R4和R5如權(quán)利要求1中定義，成為通式(VI)的衍生物，
然后，如果希望，分離此衍生物的立體異構(gòu)體和/或?qū)τ丑w，最后，如果希望，引入不是氫原子的基團R1，在吡咯烷環(huán)的氮上進行烷基化。
3.藥物，其特征在于其由權(quán)利要求1的化合物組成。
4.藥物組合物，其特征在于其含有與賦形劑結(jié)合的權(quán)利要求1的化合物。
全文摘要
通式(Ⅰ)的化合物其中R
文檔編號A61P25/18GK1262680SQ9880700
公開日2000年8月9日 申請日期1998年7月7日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月9日
發(fā)明者A·洛克黑德, S·熱格哈姆, F·加利 申請人:圣諾菲-合成實驗室公司