專利名稱：吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物的全合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物合成方法，具體是涉及吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物的全合成方法。
背景技術(shù)：
研究表明，從多種海綿中分離得到的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin(6，7-二氫-1H，5H-吡咯并[2，3-c]氮雜卓-4，8-二酮)類化合物(徐石海；曾隴梅；蘇鏡娛，分析測試學(xué)報(bào)，1998，17，32～34.)，具有顯著抗脂質(zhì)過氧化作用(唐效禮；許實(shí)波；徐石海；中國藥理學(xué)通報(bào)，1998，14，148～150)，能有效地清除·O和·OH及DPPH(二苦味?；?，是自由基的清除劑。此外，離體實(shí)驗(yàn)證明，它們還具有獨(dú)特的強(qiáng)心作用——有正性肌力作用，對正常動(dòng)物的離體心臟也不增加心率，其在心血管系統(tǒng)藥物中具有明顯的優(yōu)勢。鑒于aldisin具有上述雙重作用，如能開發(fā)成藥物，應(yīng)當(dāng)比目前常用的治療心血管藥物的適用范圍更廣泛，更有臨床應(yīng)用價(jià)值。
Hirokazu Annoura等曾報(bào)道3-bromoaldisin的合成方法(Hirokazu Annouraand Toshio Tatsuoka，Tetrahedron Lett.，1995，36，413～416)，其方法是以甲苯作溶劑，在60℃條件下2-吡咯甲酸與二氯亞砜反應(yīng)1小時(shí)，制得2-吡咯甲酰氯，然后以三乙胺為縛酸劑，2-吡咯甲酰氯與β-丙氨酸甲酯室溫下反應(yīng)3小時(shí)生成N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯，再與N-溴代丁二酰亞胺(NBS)在室溫下進(jìn)行溴代反應(yīng)2小時(shí)生成N-(5-溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯，后者經(jīng)水解，在多聚磷酸作用下，在100℃反應(yīng)1小時(shí)，獲得少量的3-bromoaldisin，總產(chǎn)率為11.5％。
Hirokazu Annoura報(bào)道的合成方法是以2-吡咯甲酸為原料經(jīng)五步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物，存在以下不足(1)2-吡咯甲酸價(jià)格昂貴；(2)2-吡咯甲酸經(jīng)酰氯化生成的酰化劑2-吡咯甲酰氯難保存，并需要毒性較大的甲苯作溶劑；(3)N-溴代丁二酰亞胺(NBS)價(jià)格昂貴，以其作溴化劑溴代產(chǎn)物收率低，僅為56％；(4)NBS作溴化劑與N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯作用，產(chǎn)物為N-(5-溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯，后者在多聚磷酸作用下進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)，反應(yīng)過程中部分溴從吡咯環(huán)的α-位轉(zhuǎn)移到β-位從而生成產(chǎn)物；(5)多聚磷酸為粘稠體，反應(yīng)物不易分散(溶解不均勻)；(6)3-bromoaldisin總產(chǎn)率較低，僅為11.5％。
此外，aldisin的另一溴代衍生物2，3-dibromoaldisin未見有合成的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物的全合成方法，所合成的兩種溴代吡咯雜環(huán)生物堿3-bromoaldisin和2，3-dibromoaldisin具有潛在抗心血管疾病活性。
本發(fā)明所述的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物的全合成方法，包括以下步驟A)?；磻?yīng)以吡咯為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)生成2-三氯乙?；量籅)溴代反應(yīng)15～35℃下，2-三氯乙?；量┡c溴反應(yīng)，生成溴代2-三氯乙?；量?；C)縮合反應(yīng)15～35℃下，β-丙氨酸甲酯與溴代2-三氯乙?；量┓磻?yīng)3～8小時(shí)，制得溴代N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯；D)水解反應(yīng)步驟C所得產(chǎn)物經(jīng)水解得溴代N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸；E)環(huán)化反應(yīng)以三氯氧磷作脫水劑，步驟D所得產(chǎn)物在三氯氧磷回流狀態(tài)下反應(yīng)0.5～1小時(shí)，生成吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物。
吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物為3-bromoaldisin的合成方法所述的步驟B中，2-三氯乙?；量┡c溴的摩爾比為1∶1，反應(yīng)時(shí)間為0.5小時(shí)，生成的溴代2-三氯乙?；量?-溴-2-三氯乙酰基吡咯；所述的步驟C所制得的溴代N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯為N-(4-溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯；所述的步驟D所制得的溴代N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸為N-(4-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸；所述的步驟E所生成的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物為吡咯雜環(huán)生物堿3-bromoaldisin。
吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物為2，3-dibromoaldisin的合成方法所述的步驟B中，2-三氯乙?；量┡c溴的摩爾比為1∶2，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)，生成的溴代2-三氯乙?；量?，5-二溴-2-三氯乙?；量?；所述的步驟C所制得的溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯為N-(4，5-二溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯；所述的步驟D所制得的溴代N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸為N-(4，5-二溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸；所述的步驟E所生成的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物為吡咯雜環(huán)生物堿2，3-dibromoaldisin。
本發(fā)明的有益效果在于與原有合成方法相比較，本發(fā)明所述的全合成方法以吡咯替代2-吡咯甲酸為起始原料，經(jīng)五步反應(yīng)合成目標(biāo)化合物，所需原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，成本低，操作簡便安全，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率也高，產(chǎn)物3-bromoaldisin和2，3-dibromoaldisin的總產(chǎn)率分別為36.4％和35.5％(以起始原料吡咯計(jì))。
本發(fā)明所人工合成的兩個(gè)生物堿都是根據(jù)aldisin的結(jié)構(gòu)進(jìn)行設(shè)計(jì)并加以全合成，用于尋找和篩選有更好生物活性的化合物，以便開發(fā)治療心血管治病藥物或該類藥物的前體。研究表明，許多生物活性物質(zhì)中，溴的存在使其生物活性如抗腫瘤、抗菌活性等明顯提高，例如，從海綿中發(fā)現(xiàn)的許多含溴吡咯環(huán)結(jié)構(gòu)的生物堿顯示出特有的藥理活性，包括c-erbB-2激酶和cdk4激酶抑制劑，α-腎上腺素受體阻斷劑，血清素激活受體的對抗藥物，抗組胺藥物，肌動(dòng)球蛋白ATPase激活藥物等[Rino Ragno，Garland R.Marshall，Roberto，et al.，Antibacterial PyrrolesSynthesis，Anti-Mycobacterium Tuberculosis Activity andQSAR Studies，Bioorganic & Medicinal Chemistry，2002，8，1423～1432.]。為進(jìn)一步研究aldisin類化合物的生物活性，本發(fā)明合成了aldisin的溴代產(chǎn)物3-bromoaldisin和2，3-dibromoaldisin，希望得到適用范圍廣、活性更好，更有臨床應(yīng)用價(jià)值的特效新藥。3-bromoaldisin和2，3-dibromoaldisin的抗脂質(zhì)過氧化作用和α-葡萄糖苷酶抑制作用等藥理實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。


圖1為本發(fā)明的合成路線示意圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所述的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物的全合成方法，如圖1所示，包括以下步驟A)?；磻?yīng)以吡咯為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)生成2-三氯乙酰基吡咯(I)；圖1中，采用的?；噭镃l3C-COCl(i)，也可采用其他酰基化試劑。
B)溴代反應(yīng)15～35℃下，2-三氯乙?；量?I)與溴(ii)反應(yīng)，生成溴代2-三氯乙?；量?II)；C)縮合反應(yīng)15～35℃下，β-丙氨酸甲酯(iii)與溴代2-三氯乙?；量?II)反應(yīng)3～8小時(shí)，制得溴代N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯(III)；D)水解反應(yīng)步驟C所得產(chǎn)物經(jīng)水解得溴代N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸(IV)；E)環(huán)化反應(yīng)以三氯氧磷作脫水劑，步驟D所得產(chǎn)物在三氯氧磷(v)回流狀態(tài)下反應(yīng)0.5～1小時(shí)，生成吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物(V)。
如圖1所示，兩個(gè)取代基X和Y，當(dāng)X＝H且Y＝Br時(shí)，最終產(chǎn)物為3-bromoaldisin(Va)；當(dāng)X＝Br且Y＝Br時(shí)，最終產(chǎn)物為2，3-dibromoaldisin(Vb)。
實(shí)施例一3-bromoaldisin的全合成(1)2-三氯乙酰基吡咯(I)的合成合成方法參考Bailey報(bào)道的方法(Denis M.Bailey；Robert E.Johnson；andNoel F.Albertson，Org.Syn.，1971，Vol.51，100.)。粗產(chǎn)物用正己烷重結(jié)晶，得灰色片狀2-三氯乙?；量┚w7.14g，產(chǎn)率84％，熔點(diǎn)74～75℃，與Bailey的報(bào)道相符。該灰色片狀晶體為2-三氯乙?；量?I)。
(2)4-溴-2-三氯乙?；量?IIa)的合成在250mL圓底燒瓶中加入3.2g 2-三氯乙酰基吡咯(I)，100mL CCl4和2mg碘，磁力攪拌下緩慢滴加0.8mL Br2的30mL CCl4溶液，0.5h滴完，維持溫度25～30℃，繼續(xù)攪拌0.5h，TLC跟蹤反應(yīng)。終止反應(yīng)，滴加20％Na2CO3水溶液至pH＝7～8，過濾除去不溶物，分出有機(jī)層，水相用10mL的CCl4萃取，合并有機(jī)相，無水Na2SO4干燥；減壓蒸出CCl4，粗產(chǎn)物經(jīng)C2H5OH∶H2O＝5∶1(V/V)作溶劑重結(jié)晶，得淺灰色片狀晶體4.08g，收率94.6％。熔點(diǎn)136～138℃，與Bélanger的報(bào)道(P.Bélanger，Tetrahedron Lett.1979，27，2505～2508.)相符。該淺灰色片狀晶體為4-溴-2-三氯乙?；量?IIa)。
(3)N-(4-溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯(IIIa)的合成50mL圓底燒瓶中加入1.4gβ-丙氨酸甲酯鹽酸鹽、2.92g 4-溴-2-三氯乙?；量?IIa)和15mL乙酸乙酯，攪拌下滴加2mL三乙胺，室溫下反應(yīng)4小時(shí)。減壓蒸出乙酸乙酯，粗產(chǎn)物用95％乙醇重結(jié)晶，得淺黃色晶體2.33g，收率84.7％，熔點(diǎn)78～79℃。該淺黃色晶體為N-(4-溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯(IIIa)。
(4)N-(4-溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸(IVa)的合成N-(4-溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯(IIIa)2.75g，10％NaOH水-乙醇溶液30mL，室溫下攪拌8小時(shí)，滴加10％鹽酸至微酸性，過濾除去不溶物，水溶液用乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4干燥；蒸除溶劑，固體剩余物用95％乙醇重結(jié)晶，得棕色棱形晶體2.52g，產(chǎn)率97％，熔點(diǎn)156～157℃。該棕色棱形晶體為N-(4-溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸(IVa)。
(5)3-bromoaldisin(Va)的合成50mL二口瓶，裝上帶CaCl2干燥管的回流冷凝管，加入10mL三氯氧磷，和1.31gN-(4-溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸(IVa)，加熱回流30min；反應(yīng)物冷卻至40～50℃，加入到25g碎冰-水中，攪拌下滴加10％NaOH水溶液至中性，用乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，剩余物用甲醇重結(jié)晶，得無色晶體0.67g，產(chǎn)率55.8％，熔點(diǎn)238～240℃。該無色晶體為3-bromoaldisin(Va)。
實(shí)施例二2，3-dibromoaldisin的全合成(1)2-三氯乙酰基吡咯(I)的合成合成方法參考Bailey報(bào)道的方法(Denis M.Bailey；Robert E.Johnson；andNoel F.Albertson，Org.Syn.，1971，Vol.51，100.)。粗產(chǎn)物用正己烷重結(jié)晶，得灰色片狀2-三氯乙?；量┚w7.14g，產(chǎn)率84％，熔點(diǎn)74～75℃，與Bailey的報(bào)道相符。該灰色片狀晶體為2-三氯乙?；量?I)。
(2)4，5-二溴-2-三氯乙?；量?IIb)的合成在250mL圓底燒瓶中加入3.2g 2-三氯乙?；量?I)，100mL CCl4和2mg碘，磁力攪拌下緩慢滴加1.6mL Br2的30mL CCl4溶液，1h滴完，維持溫度25～30℃，繼續(xù)攪拌1.5h，TLC跟蹤反應(yīng)。終止反應(yīng)，滴加20％Na2CO3水溶液至pH＝7～8，過濾除去不溶物，分出有機(jī)層，水相用10mL的CCl4萃取，合并有機(jī)相，無水Na2SO4干燥；減壓蒸出CCl4，粗產(chǎn)物經(jīng)C2H5OH∶H2O＝4∶1(V/V)作溶劑重結(jié)晶，得淡黃色片狀晶體5.52g，收率98.4％，熔點(diǎn)116～117℃。該淡黃色片狀晶體為4，5-二溴-2-三氯乙?；量?IIb)。
(3)N-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯(IIIb)的合成50mL圓底燒瓶中加入1.4gβ-丙氨酸甲酯鹽酸鹽、3.7g 4，5-二溴-2-三氯乙?；量?IIb)和15mL乙酸乙酯，攪拌下滴加2mL三乙胺，室溫下反應(yīng)3小時(shí)。減壓蒸出乙酸乙酯，粗產(chǎn)物用95％乙醇重結(jié)晶得淺黃色晶體3.11g，收率88.3％，熔點(diǎn)78～79℃。該淺黃色晶體為N-(4，5-二溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯(IIIb)。
(4)N-(4，5-二溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸(IVb)的合成N-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯(IIIb)3.54g，10％NaOH水-乙醇溶液30mL，室溫下攪拌8小時(shí)，滴加10％鹽酸至微酸性，過濾除去不溶物，水溶液用乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4干燥；蒸除溶劑，固體剩余物用95％乙醇重結(jié)晶，得棕色棱形晶體3.32g，產(chǎn)率93.5％，熔點(diǎn)205～207℃。該棕色棱形晶體為N-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸(IVb)。
(5)2，3-dibromoaldisin(Vb)的合成50mL二口瓶，裝上帶CaCl2干燥管的回流冷凝管，加入10mL三氯氧磷，和1.78gN-(4，5-二溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸(IVb)，加熱回流30min；反應(yīng)物冷卻至40～50℃，加入到25g碎冰-水中，攪拌下滴加10％NaOH水溶液至中性，用乙酸乙酯萃取，無水Na2SO4干燥，蒸除溶劑，剩余物用甲醇重結(jié)晶，得無色晶體0.85g，產(chǎn)率52.6％，熔點(diǎn)260～262℃。該無色晶體為2，3-dibromoaldisin(Vb)。
實(shí)施例三3-bromoaldisin(Va)的鑒定實(shí)驗(yàn)3-bromoaldisin的表征無色晶體，m.p.238～240℃.m.p.238～240℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.53(brs，1H，PyNH)，8.47(t，J＝4.8Hz，1H，CONH)，7.19(d，J＝2.7Hz，1H，PyH)，3.35～3.31(m，2H，8-CH2)，2.74～2.71(m，2H，9-CH2)；IR(KBr.)ν3439，3202，3068，1688，1649，1479，1211cm-1；FABMS m/z(％)243，245([M+H]+，6，5.5).Anal.calcd.for C8H7BrN2O2C 39.53，H 2.90，N 11.53；found C 39.71，H 2.76，N 11.61.
結(jié)構(gòu)分析IR譜中，3439處的吸收為吡咯環(huán)N-H的伸縮振動(dòng)吸收，1688處強(qiáng)而尖的吸收歸屬于芳香酮羰基的伸縮振動(dòng)，而3202，1649，1423和1211則為與仲酰胺結(jié)構(gòu)相關(guān)的吸收。FABMS譜中可見其兩個(gè)[M+H]峰，即243和245峰，強(qiáng)度分別是6％和5.5％，表明Va分子結(jié)構(gòu)中有一個(gè)溴原子。將化合物Va的1H NMR數(shù)據(jù)與徐效華等[XU Xiao-Hua，CHEN Xia，LIAO Ren-An，Isolation and crystal structure of 2-dibromoaldisin，Chinese J.Struct.Chem.，2001，20(3)，173～175.]從中國南海海綿Phacellia fusca Schmidt中分離得到的化合物2-bromoaldisin的相應(yīng)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較可見，在化合物Va中，δH7.19相應(yīng)于與C2相連的氫。根據(jù)以上分析，結(jié)合元素分析結(jié)果，可以推斷化合物Va是3-bromoaldisin。
實(shí)施例四2，3-dibromoaldisin(Vb)的鑒定實(shí)驗(yàn)2，3-dibromoaldisin的表征黃色晶體，m.p.260～262℃.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.45(brs，1H，PyNH)，8.54(brs，1H，CONH)，3.38～3.33(m，2H，8-CH2)，2.76～2.72(m，2H，9-CH2)；IR(KBr)ν3345，3110，1647，1471，1418，1207cm-1；FABMS m/z(％)321，323，325([M+H]+，3，5，2.5).Anal.calcd.forC8H6Br2N2O2C 29.85，H 1.88，N 8.70；found C 29.62，H 1.75，N 8.71.
結(jié)構(gòu)分析化合物Vb的IR譜中，3345處的吸收為吡咯環(huán)N-H的伸縮振動(dòng)吸收，1647處強(qiáng)而尖的吸收歸屬于芳香酮羰基的伸縮振動(dòng)，而1418，和1207則為與仲酰胺結(jié)構(gòu)相關(guān)的吸收。其FABMS譜中有三個(gè)[M+H]峰，即321、323和325峰，強(qiáng)度分別是3％、5％和2.5％，表明分子結(jié)構(gòu)中存在兩個(gè)溴原子。比較Vb與Va的1H NMR譜，可見Vb比Va少了一個(gè)低場峰(δH7.19)，即分子結(jié)構(gòu)中少了一個(gè)吡咯環(huán)上的氫。根據(jù)以上分析，結(jié)合元素分析結(jié)果，可以證明化合物Vb是2，3-dibromoaldisin。
權(quán)利要求
1.吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物的全合成方法，其特征在于，包括以下步驟A)酰基化反應(yīng)以吡咯為起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)生成2-三氯乙酰基吡咯；B)溴代反應(yīng)15～35℃下，2-三氯乙酰基吡咯與溴反應(yīng)，生成溴代2-三氯乙?；量籆)縮合反應(yīng)15～35℃下，β-丙氨酸甲酯與溴代2-三氯乙?；量┓磻?yīng)3～8小時(shí)，制得溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯；D)水解反應(yīng)步驟C所得產(chǎn)物經(jīng)水解得溴代N-(2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸；E)環(huán)化反應(yīng)以三氯氧磷作脫水劑，步驟D所得產(chǎn)物在三氯氧磷回流狀態(tài)下反應(yīng)0.5～1小時(shí)，生成吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全合成方法，其特征在于所述的步驟B中，2-三氯乙?；量┡c溴的摩爾比為1∶1，反應(yīng)時(shí)間為0.5小時(shí)，生成的溴代2-三氯乙?；量?-溴-2-三氯乙酰基吡咯；所述的步驟C所制得的溴代N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯為N-(4-溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯；所述的步驟D所制得的溴代N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸為N-(4-溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸；所述的步驟E所生成的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物為吡咯雜環(huán)生物堿3-bromoaldisin。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的全合成方法，其特征在于所述的步驟B中，2-三氯乙?；量┡c溴的摩爾比為1∶2，反應(yīng)時(shí)間為1小時(shí)，生成的溴代2-三氯乙酰基吡咯為4，5-二溴-2-三氯乙酰基吡咯；所述的步驟C所制得的溴代N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸甲酯為N-(4，5-二溴-2-吡咯甲酰基)-β-丙氨酸甲酯；所述的步驟D所制得的溴代N-(2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸為N-(4，5-二溴-2-吡咯甲?；?-β-丙氨酸；所述的步驟E所生成的吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物為吡咯雜環(huán)生物堿2，3-dibromoaldisin。
全文摘要
本發(fā)明公開了吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物的全合成方法。本發(fā)明所述的全合成方法以吡咯代替2－吡咯甲酸為所起始原料，經(jīng)?；磻?yīng)、溴代反應(yīng)、縮合反應(yīng)、水解反應(yīng)及環(huán)化反應(yīng)五步反應(yīng)合成吡咯雜環(huán)生物堿aldisin的溴代衍生物3－bromoaldisin及2，3－dibromoaldisin。本發(fā)明所需原料簡單易得，反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)時(shí)間短，成本低，操作簡便安全，產(chǎn)品純度高，產(chǎn)率也高。
文檔編號C07D487/04GK1687068SQ200510033829
公開日2005年10月26日 申請日期2005年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月31日
發(fā)明者曾向潮, 徐石海 申請人:暨南大學(xué)