一種7a-雙稠吡咯啶-乙腈的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種7A-雙稠吡咯啶-乙腈的制備方法，其以為γ-丁內(nèi)酯原料，經(jīng)親和取代反應(yīng)、酸解環(huán)合反應(yīng)和親和加成脫羧反應(yīng)制得7A-雙稠吡咯啶-乙腈，其特點(diǎn)在于將過渡中間體CMP-1分離提純，取代1，7-二氯-4-庚酮提供母核構(gòu)建的碳鏈，純化簡單，收率高，中間體穩(wěn)定易保存轉(zhuǎn)移。以無機(jī)銨鹽醋酸銨為氨源，取代傳統(tǒng)工藝大規(guī)模使用的氨氣，在較溫和的條件下制得高純度(GC＞99％)的產(chǎn)品。避免了傳統(tǒng)工藝能耗大(低溫冷凍反應(yīng))、耗時(shí)長、產(chǎn)品品質(zhì)低(需精餾，產(chǎn)品純度在98-99％之間)等缺點(diǎn)。生產(chǎn)過程中各步原料均價(jià)廉易得，不使用有毒害的有機(jī)溶劑，后處理簡便，生產(chǎn)過程中“三廢”少，綠色環(huán)保。
【專利說明】-種7A-雙稠吡咯啶-乙腈的制備方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，特別涉及一種合成高純度7A-雙稠吡咯啶-乙腈的新 方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 7A-雙稠吡咯啶-乙腈（CAS :78449-75-9)，又名CMP-3,是抗心律不齊新藥吡西卡 尼（pilsicainide)的關(guān)鍵中間體。吡西卡尼是日本第一制藥株式會(huì)社的主要拳頭產(chǎn)品，是 一個(gè)新的Ic類抗心律失常藥物，可用于房性心律失常和室性心律失常的治療。吡西卡尼為 鈉通道阻斷劑，可阻斷動(dòng)作電位期外刺激傳導(dǎo)，使不應(yīng)期延長，抑制不應(yīng)期內(nèi)的去極化，從 根本上抑制折返與觸發(fā)的作用。國內(nèi)目前有吡西卡尼新適應(yīng)癥的臨床申報(bào)，處于臨床研究 階段。7A-雙稠吡咯啶-乙腈本身具有較多活性位，可衍生多個(gè)下游產(chǎn)品，廣泛應(yīng)用于抗腫 瘤、抗心血管疾病藥物的合成過程中，是一個(gè)市場前景極佳的高端藥物中間體。
[0003] 目前只有日本有相關(guān)的專利報(bào)道，Sanwa公司專利報(bào)道（SANWA KAGAKU KENKYUSH0 CO.，LTD. Patent :EP558321A1，1993 ;)使用 1，7-二氯-4-庚酮與 2-氨基-2-甲基丙腈在 飽和氨溶液中反應(yīng)，第二步收率達(dá)78. 1 %。2-氨基-2-甲基丙腈由丙酮和劇毒品氰化鈉反 應(yīng)制得，安全性大大降低。其該路線同樣面臨1，7_二氯-4-庚酮純化較難的問題。其采用 的反應(yīng)路線如下：

【權(quán)利要求】
1. 一種7A-雙稠吡咯啶-乙腈的制備方法，以Y-丁內(nèi)酯為原料，其特征在于，所述生 產(chǎn)方法包括如下步驟： (1) 、親和取代反應(yīng)：使Y-丁內(nèi)酯在甲醇體系中，發(fā)生親和取代反應(yīng)生成CMP-1，加入 重結(jié)晶溶劑進(jìn)行反復(fù)結(jié)晶提純； 其中，所述重結(jié)晶溶劑為二氯甲烷、二氯乙烷、石油醚、乙醚、正己烷、甲醇中的一種或 多種的組合； 上述親和反應(yīng)的反應(yīng)溫度為45°C?120°C; (2) 、酸解環(huán)合反應(yīng)：使步驟（1)所得CMP-I在醋酸溶劑的體系下發(fā)生先酸解成1，7-二 氯-4-庚酮，后進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)生成CMP-2,結(jié)晶純化； 其中，溶劑為乙醇、乙酸乙酯、甲苯及四氫呋喃中的一種或多種的組合； 結(jié)晶溶劑為二氧六環(huán)、二氯甲烷、甲苯及異丙醇中的一種或多種的組合； 上述反應(yīng)在溫度〇°C?120°C下進(jìn)行； (3) 、親和加成脫羧反應(yīng)：使步驟（2)所得CMP-2反應(yīng)溶劑體系中下發(fā)生加成脫羧反應(yīng)， 避免直接使用游離態(tài)進(jìn)行反應(yīng)，以更穩(wěn)定的鹽生成所述7A-雙稠吡咯啶-乙腈； 其中，所述溶劑為二氧六環(huán)、甲醇、乙醇、異丙醇及二氯甲烷中的一種或多種的組合； l·試的會(huì)成隗妹士.
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種7A-雙稠吡咯啶-乙腈的制備方法，其特征在于：步驟 (1) 中，其Y-丁內(nèi)酯還在甲醇鈉體系中，發(fā)生親和取代反應(yīng)生成CMP-1，加入重結(jié)晶溶劑進(jìn) 行反復(fù)結(jié)晶提純。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種7A-雙稠吡咯啶-乙腈的制備方法，其特征在于：步驟 (2) 中，其步驟（1)所得CMP-I還可在醋酸胺溶劑的體系下發(fā)生先酸解成1，7_二氯-4-庚 酮，后進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)生成CMP-2,結(jié)晶純化。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK104311561SQ201410483470
【公開日】2015年1月28日 申請(qǐng)日期:2014年9月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月22日
【發(fā)明者】陸超, 曾鵬程, 孫明, 顧曉春 申請(qǐng)人:蘇州卡耐博生物技術(shù)有限公司