專利名稱：有機化合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及大環(huán)內酯類抗菌劑如紅霉素，例如紅霉素A類抗菌劑，如羅紅霉素、地紅霉素、6-甲氧基紅霉素、阿齊霉素及類似化合物的合成。
例如，在US3,478,014中描述了用于制備大環(huán)內酯類抗菌劑如紅霉素類抗菌劑的化合物，即式I化合物
下文稱作紅霉素A肟。例如，紅霉素A是公知的抗菌劑。
分離的紅霉素A肟，例如按照已知方法得到的游離堿形式可能以不穩(wěn)定的形式獲得，例如它可能是吸濕性的?，F(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定的，例如非吸濕性的游離堿形式的紅霉素A肟，例如一種本發(fā)明的化合物可在正常的環(huán)境條件，例如在正常的空氣濕度下保持恒定的水含量至少24小時。
一方面，本發(fā)明提供一種式I化合物，-呈無水和穩(wěn)定形式；或-呈與非鹵代有機溶劑形成的溶劑化物形式；或-呈半水合物形式。
本文所使用的非鹵代有機溶劑能夠與式I化合物形成溶劑化物并且能夠與水形成兩相體系。例如，非鹵代溶劑包括乙酸的烷基酯，優(yōu)選與C-原子數(shù)大于1的烷基，例如C2-8，如C2-6，如乙基、丙基和丁基形成的乙酸酯，例如乙酸異丙基酯和乙酸正丁基酯；和烷基酮，例如二烷基酮，例如甲基-丁基酮，如甲基-異丁基酮。如上所述各溶劑的混合物也包括在內。
本文所使用的非鹵代有機溶劑是指所述有機溶劑的化學式中不含鹵原子。相反，鹵代有機溶劑是指其化學式中包含至少一個鹵原子。如果沒有另外定義，本文的烷基包括(C1-12)烷基，例如(C1-8)烷基，如(C1-6)烷基，如(C1-4)烷基。
例如，在本發(fā)明的呈半水合物形式的式I紅霉素A肟中，可以測得-水含量(Karl Fischer)大約為1.6％(理論值1.19％；一水合物2.35％)，在正常環(huán)境條件，例如在正常空氣濕度下，在幾小時，例如24小時或更長時間，例如幾天后，水含量可保持低于2.35％，例如2％-在差示掃描量熱法(加熱速率10℃/分鐘)中吸熱峰為136℃-在熱重分析中在100℃和200℃之間失重為1.15％(理論值1.19％)-高含量的E異構體和低含量的Z異構體。
例如，可按如下得到本發(fā)明化合物，包括例如無水和穩(wěn)定形式的式I化合物，與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物和半水合物形式的式I化合物例如，可將式I的紅霉素A肟-在水和芳族溶劑的混合物中進行處理；或者，-萃取到可與式I化合物形成溶劑化物并且可與水形成兩相體系的非鹵代溶劑中；并且可將本發(fā)明化合物分離；以及可以將用芳族溶劑處理過的分離出的本發(fā)明化合物在50℃或更高溫度下干燥。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備溶劑化物形式的式I化合物的方法，它包括-在水和芳族溶劑的混合物中處理式I化合物并且分離半水合物形式的式I化合物；或者-將式I化合物萃取到非鹵代溶劑中并且分離與非鹵代有機溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物；和一種制備無水和穩(wěn)定形式的式I化合物的方法，它包括在50℃或更高溫度下，將與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物干燥。
在本發(fā)明方法中，可在制備式I半水合物的過程中，或者在非鹵代溶劑中，例如，在如上所述制備與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物的非鹵代溶劑中，將游離堿形式或鹽例如鹽酸鹽形式，和/或溶劑化物如水合物形式，優(yōu)選鹽形式的式I化合物與含水和芳族溶劑的混合物接觸；例如，可將式I化合物溶解或懸浮在含水和芳族溶劑或非鹵代溶劑的混合物中。所得混合物的pH可處于使式I化合物以游離堿形式存在的pH，例如包括pH7.5-10.5，例如9.0-10.0。例如，如果式I化合物以鹽形式存在，可通過將適宜的堿加到式I化合物在溶劑中的溶液或懸浮液中，將pH調至7.5-10。適宜的堿包括能夠使鹽形式的式I化合物游離的堿；例如包括無機堿如堿金屬-，例如鈉-，鉀-；堿土金屬-，例如鈣-，鎂-；和銨-；-氫氧化物，-碳酸鹽，-碳酸氫鹽；和有機堿如氨和胺，例如烷基胺如三乙胺或二異丙胺。優(yōu)選堿可以是氫氧化物，例如氫氧化鈉和氨；優(yōu)選為水溶液；例如大約10％-35％，如15％-30％的水溶液。例如，可將堿與鹽形式的式I化合物在水，例如與芳族或非鹵代溶劑的混合物中的溶液或懸浮液混合。
本文所使用的芳族溶劑包括芳族有機溶劑如苯、甲苯、二甲苯，例如鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯；優(yōu)選甲苯或二甲苯；和芳族溶劑體系，例如，如上所述各芳族溶劑的混合物；優(yōu)選鄰二甲苯和/或間二甲苯和/或對二甲苯的混合物；和芳族溶劑與一種或多種其它有機溶劑例如可在有機化學中使用的有機溶劑的混合物。
優(yōu)選地，在式I化合物的懸浮液或溶液中，非鹵代溶劑中不存在任何其它非鹵代有機溶劑；任選可存在一種或多種可與水溶混或不溶混的非鹵代有機溶劑；條件是在溶劑混合物中形成含有水的兩相體系；并且條件是游離堿形式的式I化合物是以與非鹵代溶劑的溶劑化物形式從混合物中得到的。優(yōu)選地，芳族溶劑中不存在任何其它有機溶劑；任選可存在一種有機溶劑，例如可在有機化學中使用的有機溶劑，優(yōu)選化學式中不含鹵原子的溶劑；條件是例如在分離步驟中與堿混合后，以半水合物形式得到游離堿形式的式I化合物。
例如，在可能依賴于溶劑的增溶特性的將式I化合物萃取到有機相的過程中，可使用其量足以溶解式I化合物的非鹵代溶劑。例如，每克式I化合物可使用2ml-20ml和更多的非鹵代有機溶劑，例如3ml-15ml，如5ml-12ml。相對于水量的非鹵代有機溶劑量依賴于有機溶劑的化學性質和有機溶劑與水的溶混特性?？梢允褂玫乃头躯u代有機溶劑的范圍應能形成兩相體系?？梢匀菀椎販y定水的適宜量和非鹵代有機溶劑的量。
芳族溶劑的量并不重要并且其范圍為例如每克式I化合物大約0.5ml，如3ml，至20ml；在使用芳族溶劑的情況下，水的量并不重要并且其范圍為例如在芳族溶劑中存在痕量水，例如足夠形成紅霉素A肟半水合物的痕量水，至與芳族溶劑形成兩相體系的水量；或者甚至更大量的水，如每份(v/v)芳族溶劑0.1-100份(v/v)水；例如0.5-10份(v/v)。
在式I化合物與水和芳族或非鹵代溶劑的混合物中的溫度可能低于室溫、大約在室溫下或高于室溫；在使用芳族溶劑的情況下，該混合物的溫度從大約0℃至大約60℃，例如從0℃至60℃；如從10℃至50℃；例如從20℃至50℃；并且在使用非鹵代溶劑的情況下，該混合物的溫度為室溫。
例如，在本發(fā)明方法中與原料一樣有用的鹽形式，例如鹽酸鹽形式的紅霉素A肟是已知的并且可通過常規(guī)方法得到。
例如，可將可按照本發(fā)明得到的紅霉素A肟、水和芳族或非鹵代溶劑的混合物攪拌以得到均勻的混合物。
在使用非鹵代有機溶劑并制備式I化合物與非鹵代溶劑的溶劑化物的情況下，可將式I化合物萃取到有機相中；例如，通過常規(guī)方法將有機相從水相中分離出來并且任選通過常規(guī)方法，例如通過加入干燥劑如硫酸鈉，例如無水硫酸鈉干燥，并且例如通過在減壓下蒸餾，部分除去溶劑。與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物可產(chǎn)生沉淀并且例如通常通過過濾將該沉淀分離出來。例如可以穩(wěn)定的，例如非吸濕性的形式得到高純度、低Z-異構體含量、溶劑化物形式的固體式I化合物。
本發(fā)明與非鹵代有機溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物可以是由每分子式I化合物大約一分子溶劑組成的真正溶劑化物并且在正常環(huán)境條件，例如在正常的空氣濕度下可以是無水的和穩(wěn)定的。本發(fā)明溶劑化物提供一種具有意外高純度的中間體，例如具有低Z-異構體含量，如低于2％，并且例如可直接用于式I化合物的反應中。水含量可以低于1％，甚至低于0.3％，如0.2-0.9％，例如0.3-0.6％，并且該溶劑化物可以是非吸濕性的。
本發(fā)明與非鹵代有機溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物可以是穩(wěn)定的并且可以在低于50℃，例如在20℃至大約45℃下真空干燥。對于乙酸異丙基酯溶劑化物來說，真空干燥溫度范圍優(yōu)選20℃至35℃并且對于乙酸正丁基酯和甲基異丁基酮溶劑化物來說，優(yōu)選30℃至45℃。如果在50℃和更高，例如在大約50℃至90℃，如60℃至80℃的溫度下，例如對于乙酸異丙基酯溶劑化物來說，在65℃至75℃下，對于乙酸正丁基酯和甲基異丁基酮溶劑化物來說，在50℃至70℃下，將本發(fā)明溶劑化物真空干燥，可得到非溶劑化物形式的、意外穩(wěn)定，例如非吸濕性的和無水形式的式I化合物。
穩(wěn)定和無水形式的式I化合物是新的并且可顯示例如依賴于干燥得到穩(wěn)定和無水形式的式I化合物的溶劑化物類型的X-射線粉末衍射圖案X-射線粉末衍射圖案可基本上如下顯示在-表1和1a中(表1a比表1更詳細)，如果干燥的是乙酸異丙基酯溶劑化物的話；-表2和2a中(表2a比表2更詳細)，如果干燥的是乙酸正丁基酯溶劑化物的話；和-表3和3a中(表3a比表3更詳細)，如果干燥的是甲基異丁基酮溶劑化物的話表1
表1a
<p>表2
表2a
表3
表3a
有機化合物<p>本發(fā)明涉及大環(huán)內酯類抗菌劑如紅霉素，例如紅霉素A類抗菌劑，如羅紅霉素、地紅霉素、6-甲氧基紅霉素、阿齊霉素及類似化合物的合成。
例如，在US3,478,014中描述了用于制備大環(huán)內酯類抗菌劑如紅霉素類抗菌劑的化合物，即式I化合物
下文稱作紅霉素A肟。例如，紅霉素A是公知的抗菌劑。
分離的紅霉素A肟，例如按照已知方法得到的游離堿形式可能以不穩(wěn)定的形式獲得，例如它可能是吸濕性的?，F(xiàn)在我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定的，例如非吸濕性的游離堿形式的紅霉素A肟，例如一種本發(fā)明的化合物可在正常的環(huán)境條件，例如在正常的空氣濕度下保持恒定的水含量至少24小時。
一方面，本發(fā)明提供一種式I化合物，-呈無水和穩(wěn)定形式；或的式I化合物，其含有高含量的所需E-異構體和低含量不需要的Z-異構體。例如，可按照本發(fā)明得到的半水合物形式的干燥紅霉素A肟可包含痕量如0.01％，例如0.05％-大約1％，例如大約0.1％(w/w)的殘留芳族溶劑。
另一方面，本發(fā)明提供一種分離的組合物，它包含0.01％-30％w/w量的芳族溶劑和半水合物形式的式I紅霉素A肟。
本發(fā)明與非鹵代溶劑形成溶劑化物形式的式I化合物及其制備方法的優(yōu)點如下-產(chǎn)率高?？蓮娜軇┗镄问降氖絀化合物得到穩(wěn)定和無水形式的式I化合物，產(chǎn)率(測定值)高于96％，例如高達99％和更高?？蓮柠}形式的式I化合物得到穩(wěn)定和無水形式的式I化合物，總產(chǎn)率高于88％，例如高達90％和更高。-使用非鹵代有機溶劑?？墒褂靡环N單一的有機溶劑。-可以高純度，例如低Z-異構體含量得到與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式以及穩(wěn)定和無水形式的式I化合物。-與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物可以是穩(wěn)定和非吸濕性的。
穩(wěn)定和無水形式的式I化合物具有下列優(yōu)點a)水含量可以低于1％，甚至低于0.3％，如0.2％-0.9％，例如0.3％-0.6％。這對應該避免水存在的反應來說是重要的。
b)它可以是穩(wěn)定的，例如是非吸濕性的，并且在正常環(huán)境條件下長時間保持水含量低于1％。
c)它可以以高純度獲得，例如Z-異構體的含量非常低，如低于2％。
本發(fā)明應用芳族溶劑和半水合物形式的式I化合物的方法具有下列優(yōu)點-半水合物形式的式I化合物是穩(wěn)定的和非吸濕性的，例如在正常環(huán)境條件，如正常的空氣濕度下，甚至在幾小時，例如24小時后，保持水含量低于2％-產(chǎn)率高；例如可從鹽形式如鹽酸鹽形式的式I化合物得到半水合物形式的紅霉素A肟，產(chǎn)率高于85％，例如高于90％，甚至為93％；和更高-制備方法簡單并且不需要費時的萃取和濃縮步驟-可以高純度得到半水合物形式的式I化合物，例如具有低含量不需要的Z-異構體，例如低于2％；并且具有高含量的E-異構體，例如高于95％，甚至高于97％。
本發(fā)明方法和化合物可在工業(yè)化生產(chǎn)中使用。
本發(fā)明化合物可直接使用，例如在制備半合成的，如具有藥物活性的大環(huán)內酯，如紅霉素類，例如紅霉素A類大環(huán)內酯，如羅紅霉素、地紅霉素、6-甲氧基紅霉素和阿齊霉素，優(yōu)選羅紅霉素、6-甲氧基紅霉素或阿齊霉素時用作中間體，例如，通過其它中間體。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于制備紅霉素類大環(huán)內酯的穩(wěn)定的、無水形式，或與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式，或半水合物形式的式I化合物；并且另一方面，本發(fā)明提供穩(wěn)定的、無水形式，或與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式，或半水合物形式的式I化合物在制備紅霉素類大環(huán)內酯中的用途；并且另一方面，本發(fā)明提供一種制備紅霉素類大環(huán)內酯的方法，它包括將穩(wěn)定的、無水形式，或與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式，或半水合物形式的式I化合物轉化為紅霉素類，例如紅霉素A類大環(huán)內酯。
例如，按照常規(guī)方法，如按照ES 2,024,371中所描述的方法，可通過用本發(fā)明化合物作為原料代替已知不穩(wěn)定的，如吸濕性的式I化合物，將肟的羥基烷基化，從紅霉素A肟得到羅紅霉素。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備羅紅霉素的方法，它包括將穩(wěn)定的、無水形式，或與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式，或半水合物形式的式I化合物肟基上的羥基烷基化。
例如，按照常規(guī)方法，可通過將式I化合物6-位上的羥基甲基化并去肟化(deoximation)，從紅霉素A肟得到6-甲氧基紅霉素。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備6-甲氧基紅霉素的方法，它包括如下步驟(i)去肟化和(ii)將式I化合物6-位的羥基烷基化，其特征在于例如將穩(wěn)定的無水形式，或與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式，或半水合物形式的式I化合物在去肟化和/或6-位羥基烷基化中用作中間體，例如用作原料。
例如，可通過貝克曼重排由式I化合物得到阿齊霉素，并且在例如還原后，可按照常規(guī)方法將得到的9-脫氧(deoxo)-9a-氮雜-9a-高紅霉素A在9a-氮雜位甲基化。
另一方面，本發(fā)明提供一種制備阿齊霉素的方法，其中通過貝克曼重排將式I化合物重排并且將還原后得到的9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A在9a-氮雜位甲基化，其特征在于將穩(wěn)定的無水形式，或與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式，或半水合物形式的式I化合物在貝克曼重排反應中用作中間體，例如用作原料。
在制備本發(fā)明大環(huán)內酯中，將穩(wěn)定的無水形式，或與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式，或半水合物形式的紅霉素A肟用作原料具有下列優(yōu)點-原料可以是穩(wěn)定的-原料可以是純凈的，例如包含少于2％的Z-異構體-原料可以僅包含一種單一的，例如殘留的有機溶劑-可通過經(jīng)濟和生態(tài)學方法以工業(yè)規(guī)模制備原料。
下列非限定性實施例用于說明本發(fā)明。所有的溫度都是攝氏度并且是未校正的。
通過液相色譜法(HPLC)測定原料中，紅霉素A肟與非鹵代溶劑形成的溶劑化物中和半水合物形式的紅霉素A肟中紅霉素A肟的含量(測定值)。通過(液上)氣相色譜法測定紅霉素A肟與非鹵代溶劑形成的溶劑化物中溶劑的含量和在穩(wěn)定形式和在半水合物形式的式I化合物中芳族溶劑的含量。實施例1和2(在括號中顯示出實施例2與實施例1的不同)將20g(10g)鹽酸鹽形式的紅霉素A肟(紅霉素A肟的含量基于游離堿為77％(82.6％))懸浮在110ml(50ml)水和125ml甲苯(120ml二甲苯)的混合物中。將該混合物溫熱至30℃-40℃(25℃-30℃)并通過加入25％w/w的氨水將該混合物的pH調至9.0-9.5。將得到的懸浮液在40℃下攪拌2小時(30分鐘)并將pH再次調至9.0-9.5。半水合物形式的紅霉素A肟沉淀，過濾出來，用水和甲苯(二甲苯)洗滌并在65℃下干燥。得到14.58g(7.83g)半水合物形式的紅霉素A肟，它是理論值的93％(92％)。HPLC含量(測定值)基于無水物，98.5％(97.9％)。水含量-Karl Fischer1.6％(1.6％)。在正常環(huán)境條件下3天后水含量1.6％(1.6％)。熱重分析在100℃-200℃之間失重1.15％。實施例3-6通用方法A)與下表4“溶劑”下所示溶劑形成溶劑化物形式的紅霉素A肟在下表4“T℃”下所示以攝氏度為單位的溫度下，將下表4“原料(g)”下所示以克為單位量的鹽酸鹽形式的紅霉素A肟(紅霉素A肟的含量基于游離堿如下表4“E-A％”下所示)懸浮在下表4“水”下所示以ml為單位量的水和如下表4“S(ml)”下所示以ml為單位量的如下表4“溶劑”下所示溶劑的混合物中。通過加入25％(w/w)的氨水，將pH調至pH9.3-9.5。將該混合物攪拌并得到兩相體系。分離各相并將有機相用無水硫酸鈉干燥。將該固體過濾并將濾液減壓濃縮。與下表4“溶劑”下所示溶劑形成溶劑化物形式的固體紅霉素A肟沉淀出來，過濾并在下表4“DT℃”下所示以攝氏度為單位的溫度下真空干燥過夜，所得產(chǎn)率以克為單位顯示于下表4“產(chǎn)率”下，下表4“溶劑”下所示溶劑的溶劑含量以％為單位示于下表5“溶劑含量”下。下表4“溶劑”下所示溶劑與紅霉素A肟的摩爾比大約為1∶1。B)穩(wěn)定和無水形式的紅霉素A肟將步驟A)所得到的與下表4“溶劑”下所示溶劑形成的溶劑化物形式的紅霉素A肟在下表5“DDT℃”下所示溫度下干燥下表5“小時”下所示以小時為單位的時間(大約)。得到穩(wěn)定和無水形式的紅霉素A肟，產(chǎn)率以克為單位示于下表5“D產(chǎn)率”下，紅霉素A肟的含量以％(測定值)為單位示于下表4“測定值”下并且水含量以％為單位示于下表5“水％”下?；谟米髟系募t霉素A肟鹽酸鹽的總產(chǎn)率以％為單位示于下表5“總產(chǎn)率”下。在下表4“表序號”中所示上述表中提供X-射線粉末衍射圖案。
表4
表權利要求
1.式I的紅霉素A肟
-呈無水和穩(wěn)定形式，或-呈與非鹵代有機溶劑形成的溶劑化物形式；或-呈半水合物形式。
2.根據(jù)權利要求1的式I化合物，呈穩(wěn)定和無水形式。
3.根據(jù)權利要求1的式I化合物，呈與非鹵代有機溶劑形成的溶劑化物形式，所述溶劑能夠與水形成兩相體系。
4.根據(jù)權利要求1的式I化合物，呈半水合物形式。
5.一種制備根據(jù)權利要求1的溶劑化物形式的式I化合物的方法，它包括-將權利要求1中所定義的式I化合物在水和芳族溶劑的混合物中處理并分離半水合物形式的式I化合物；或-將權利要求1中所定義的式I化合物萃取到非鹵代溶劑中并分離與非鹵代有機溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物。
6.一種制備無水和穩(wěn)定形式的式I化合物的方法，它包括在50℃或更高的溫度下，將與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式的式I化合物干燥。
7.一種含0.01-30％w/w量的芳族溶劑和半水合物形式的紅霉素A肟的組合物。
8.一種用于制備紅霉素類大環(huán)內酯的穩(wěn)定的無水形式，或與非鹵代溶劑形成溶劑化物形式，或半水合物形式的式I化合物。
9.一種穩(wěn)定的無水形式，或與非鹵代溶劑形成溶劑化物形式，或半水合物形式的式I化合物在制備紅霉素類大環(huán)內酯中的應用。
10.一種制備紅霉素類大環(huán)內酯的方法，它包括將穩(wěn)定的無水形式，或與非鹵代溶劑形成溶劑化物形式，或半水合物形式的式I化合物轉化為紅霉素類大環(huán)內酯。
11.一種制備羅紅霉素的方法，它包括將穩(wěn)定的無水形式，或與非鹵代溶劑形成溶劑化物形式，或半水合物形式的式I化合物肟基上的羥基烷基化。
12.一種制備6-甲氧基紅霉素的方法，它包括如下步驟(i)去肟化和(ii)將式I化合物6-位的羥基烷基化，其特征在于使用穩(wěn)定的無水形式，或與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式，或半水合物形式的式I化合物。
13.一種制備阿齊霉素的方法，其中通過貝克曼重排將式I化合物重排并且將還原后得到的9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A在9a-氮雜位甲基化，其特征在于使用穩(wěn)定的無水形式，或與非鹵代溶劑形成的溶劑化物形式，或半水合物形式的式I化合物。
全文摘要
無水和穩(wěn)定形式;與非鹵代有機溶劑形成的溶劑化物形式;和半水合物形式的紅霉素A肟,其制備方法及其在制備半合成紅霉素類大環(huán)內酯中的應用。
文檔編號A61P31/04GK1262686SQ98807010
公開日2000年8月9日 申請日期1998年7月6日 優(yōu)先權日1997年7月8日
發(fā)明者I·波施, V·森泰拉斯, J·戴亞戈 申請人:生物化學股份有限公司