專利名稱：：有機(jī)化合物的制作方法有機(jī)化合物本發(fā)明涉及有機(jī)化合物、鹽、制劑和方法以及它們作為藥物的用途。本發(fā)明一方面提供了絲氨酸蛋白酶抑制劑在制備用于治療由通道激活性蛋白酶(channelactivatingprotease,CAP)的抑制介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。該疾病適宜地是呼吸系統(tǒng)疾病，更適宜地選自嚢性纖維化和'lt性阻塞性肺病(COPD)。適宜絲氨酸蛋白酶(其抑制劑涉及本發(fā)明的用途)的實(shí)例包括胰蛋白酶、matriptase、prostasin(PRSS8)、纖溶酶、tPA、uPA、Xa、IXa、凝血酶、組織因子、補(bǔ)體因子、類胰蛋白酶、HNE、激肽釋放酶(血漿和組織)、matriptase以及TRMPSS3和4。因此，作為第一方面，本發(fā)明提供了絲氨酸蛋白酶抑制劑在制備用于治療由通道激活性蛋白酶(CAP)的抑制介導(dǎo)的疾病、例如呼吸系統(tǒng)疾病、最適宜地是囊性纖維化或COPD的藥物中的用途，所述絲氨酸蛋白酶抑制劑例如是選自胰蛋白酶、matriptase、prostasin(PRSS8)、纖溶酶、tPA、uPA、Xa、IXa、凝血酶、組織因子、補(bǔ)體因子、類胰蛋白酶、HNE、激肽釋放酶(血漿和組織)、matriptase以及TRMPSS3和4的絲氨酸蛋白酶的抑制劑。作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了Xa因子抑制劑在制備用于治療由通道激活性蛋白酶(CAP)的抑制介導(dǎo)的疾病、例如呼吸系統(tǒng)疾病、最適宜地是嚢性纖維化或COPD的藥物中的用途。適用于本發(fā)明的Xa因子4中制劑包括磺達(dá)肝素鈉(fondaparinsodium)、rivaroxaban、依達(dá)肝素鈉、apixaban和otamixaban，以及下述文獻(xiàn)中具體或概括描述的那些US6469036，特別是RWJ-58643(J&J)，US6022861,US6211154，特別是MLN-1021(Millenium);FR2773804,例如SR123781(Sanofi-Aventis);DE19829964，例如tanogitran;US6469026;WO0001704,例如BIBR-1109(BoehringerIngelheim);DE19829964，例如BIBT-0871、BIBT-1011和BIBT-0932CL(BoehringerIngelheim)和DE19816983。其它用于本發(fā)明的Xa因子抑制劑包括在綜述文件Ex/eWOp/".7Tic戶fltewte(2006)16(2):119-145中具體公開的那些化合物，例如DX-9065a、DPC-423、Razaxaban、BAY59-7938和化合物5-153號。作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了凝血酶抑制劑在制備用于治療由通道激活性蛋白酶(CAP)的抑制介導(dǎo)的疾病、例如呼吸系統(tǒng)疾病、最適宜地是嚢性纖維化或慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物中的用途。適用于本發(fā)明的凝血酶抑制劑包括阿加曲班、甘草甜素(Ligand)、odiparcil、corthrombin，下述文獻(xiàn)中具體或概括公開的那些化合物US5523308(J&J);WO9102750,例如Hirulog-l(Biogen)，DE19706229,例如dabigratan和dabigratanetexilate;AU8551553,例如石克酸依非加群水合物；W09311152,例如伊、諾加群；US2003134801,例如LB-30870(LGChem)、Org42675(AkzoNobel);EP55卯46,例如奈沙加群；WO0170736,例如SSR-182289;EP615978,例如S-18326(Servier);W09513274，例如UK-156406(Pfizer);EP0918768，例如AT-1362(C&CResearchLabs);WO0055156,例如AT國1459(C&CResearchLabs);JP1999502203,例如BCH-2763(NatResCouncilofCanada);EP623596,例如BMS-189090(BMS);CA2151412,例如BMS-191032(BMS);US5037819,例如BMY-43392-1(BMS);GB2312674,例如CGH-1484A(Novartis);EP739886,例如CI-1028、LB-30057和PD-172524(LGChem);DE4115468,例如CRC-220(DadeBehringMarburg);AU8817332,例如DuP-714(BMS);JP96333287,例如F-1070(FujiYakuhin);WO9701338,例如L-373890、L-374087和L-375052(Merck);WO9740024,例如L-375378(Merck);W09842342,例如L-376062(Merck);WO0251824,例如LK誦658和LK畫732(Lek);WO9705160,例如LR-D/009(Guidotti);EP479489,例如LY-293435(Lilly);AU8945880,例如MDL-28050(SanofiAvenits);EP195212,例如MDL-73756(SanofiAvenits);AU9059742,例如MDL-74063(SanofiAvenits);JP90289598，例如CyclotheonamideA;W09965934,例如NAPAP畫PS(Organon);E0858464，例如Org-37432(Organon);W09847876,例如Org-37476(Orga畫)；WO9807308,例如Org-39430(Organon);EP217286,例如OS-396;CA2152205,例如S-30266(Adir);EP792883,例如S-31214和S-31922(Servier);EP471651,例如SDZ-217766和SDZ-MTH-958(Novartis);W09513274,例如UK-179094(Pfizer);W09716444,例如UK-285954(Pfizer);WO9801428,例如XU-817(BMS);JP96020597;US5510369;WO9736580;W09847876;W09847876;W09746553;W09842342;W09746553;EP863755;US5891909;W09915169;EP0815103;US6117888;WO0075134;WO0075134;WO0138323;EP0944590;WO0264140;EP1117660;EP0944590和EP0944590,作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了類胰蛋白酶抑制劑在制備用于治療由通道激活性蛋白酶(CAP)的抑制介導(dǎo)的疾病、例如呼吸系統(tǒng)疾病、最適宜地是嚢性纖維化或慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物中的用途。適用于本發(fā)明的肥大細(xì)胞類胰蛋白酶抑制劑包括WO9420527中具體或概括描述的那些化合物，特別是APC-366(Celera)，以及化合物APC-2059(Bayer)、AVE-8923(Sanofi-Aventis)、MOL-6131(Molecumetics)和M-58539(Mochida)。作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了激肽釋放酶抑制劑在制備用于治療由通道激活性蛋白酶(CAP)的抑制介導(dǎo)的疾病、例如呼吸系統(tǒng)疾病、最適宜地是嚢性纖維化或慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物中的用途。適用于本發(fā)明的激肽釋放酶抑制劑包括西曲酸酯和ecallantide。作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了胰蛋白酶抑制劑在制備用于治療由通道激活性蛋白酶(CAP)的抑制介導(dǎo)的疾病、例如呼吸系統(tǒng)疾病、最適宜地是嚢性纖維化或慢性阻塞性肺病(COPD)的藥物中的用途。適用于本發(fā)明的胰蛋白酶抑制劑包括甲磺酸帕莫司他和下述文獻(xiàn)中具體或概括描迷的那些化合物US6469036,例如RWJ-58643(J&J);EP556024,例如TO-195(Torii);US646卯36，例如RWJ-56423(Ortho-McNeil);JP96020570，例如TT-S24(TeikokoChemical);EP588655和WO01813"。劑，例如胰蛋白酶、matriptase或prostasin(PRSS8)的抑制劑。prostasin是存在于多種哺乳動(dòng)物組織中的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶。它是一種在細(xì)胞的細(xì)胞外膜上表達(dá)、但也可以被分泌到體液如精液、尿液和氣道表面液體中的膜錨蛋白酶。prostasin可以與諸如matriptase、mCAP2、mCAP3、胰蛋白酶和嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶一起刺激阿米洛利敏感性上皮鈉通道(ENaC)。抑制這些酶可以誘導(dǎo)上皮離子轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生變化，因此穿過上皮膜誘導(dǎo)流體內(nèi)穩(wěn)態(tài)。例如，腎臟中的CAP抑制被認(rèn)為可以促進(jìn)利尿，而氣道中的CAP抑制促進(jìn)肺中粘液和唾液的清除。因此，抑制腎臟中的CAP在治療學(xué)上可用于治療高血壓。抑制氣道中的CAP防止呼吸分泌物的淤塞，否則其趨于使患者易患續(xù)發(fā)的細(xì)茵感染。通道激活性蛋白酶抑制劑是抑制可刺激離子通道活性、特別是上皮鈉通道活性的蛋白酶的活性的化合物。作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，提供了用于治療呼吸系統(tǒng)疾病、最適宜地是囊性纖維化或COPD的通道激活性蛋白酶抑制劑，其為絲氨酸蛋白酶抑制劑，例如抗蛋白酶、抑肽酶、苯曱脒、卡莫司他、加貝酯、亮抑酶肽、萘莫司他、抑胃酶肽A、利巴韋林、司匹司他和烏司他丁。優(yōu)選的絲氨酸蛋白酶抑制劑是合成的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑，特別是卡莫司他、加貝酯、萘莫司他和司匹司他。在另一方面，本發(fā)明提供了游離形式或可藥用鹽形式的式i化合物在制備用于治療由通道激活性蛋白酶的抑制介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途，、Z，其中！^和rZ可以相同或不同，各自表示氫或d-C3烷基；且K是C-C共亞甲基、亞乙基或亞乙烯基。如本文所用的"d-C3烷基"表示含有一到三個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。根據(jù)變量的性質(zhì)和相應(yīng)的不對稱中心數(shù)目，還根據(jù)所選擇的原料和方法，式I化合物可以以立體異構(gòu)體的混合物的形式、例如非對映異構(gòu)體的混合物或?qū)τ钞悩?gòu)體的混合物、例如外消旋物的形式獲得，或者還可能以純的立體異構(gòu)體形式獲得。根據(jù)本方法或某些其它方法可獲得的非對映異構(gòu)體的混合物可以以常規(guī)方法分離為對映異構(gòu)體的混合物、例如外消旋物，或者分離為單一非對映異構(gòu)體，例如基于構(gòu)成之間的物理化學(xué)差異，以已知方式，通過分步結(jié)晶、蒸餾和/或色譜法。有利的是，分離出活性更強(qiáng)的異構(gòu)體。式I所示的化合物能形成酸加成鹽，特別是可藥用的酸加成鹽。式I化合物的可藥用酸加成鹽包括與無機(jī)酸或有機(jī)酸形成的鹽，所述無機(jī)酸例如有氫卣酸(如氫氟酸、鹽酸、氫溴酸或氫碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸；所迷有機(jī)酸例如有脂肪族一元羧酸(例如甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸和丁酸)、脂肪族羥酸(例如乳酸、檸檬酸、酒石酸或蘋果酸)、二羧酸(例如馬來酸或琥珀酸)、芳香族羧酸(例如苯甲酸、對氯苯曱酸、二苯乙酸、對-聯(lián)苯基苯曱酸或三苯基乙酸)、芳香族羥酸(例如鄰羥基苯甲酸、對羥基苯曱酸、1-羥基萘-2-甲酸或3-羥基萘-2-甲酸)、肉桂酸類(例如3-(2-萘基)丙烯酸、對甲氧基肉桂酸或?qū)谆夤鹚?和磺酸(例如甲磺酸或苯磺酸)。這些鹽可從式I化合物通過已知的成鹽方法來制備。優(yōu)選的酸加成鹽包括與鹽酸、疏酸、磷酸、氫溴酸、硝酸、乙酸、乳酸、草酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、苯磺酸、曱苯磺酸或甲磺酸形成的鹽。采用美國專利說明書US4,021,472中所述的方法制備游離或可藥用鹽形式的式I化合物，該文獻(xiàn)的內(nèi)容引入本文作為參考。適用于本發(fā)明的式I化合物包括N,N-二甲基氨甲?；谆?p-羥基苯曱酸酯；N-甲基氨甲酰基甲基-p-羥基苯甲酸酯；N，N-二正丙基氨曱酰基甲基-p-羥基苯甲酸酯；N，N-二曱基氨甲酰基曱基-p-羥基苯乙酸酯；N,N-二曱基氨甲?；谆?p-羥基肉桂酸酯；N，N-二曱基氨甲?；谆?p-羥基苯丙酸酯；N-甲基氨甲?；谆?p-羥基苯乙酸酯；氨甲?；谆?p-(p-胍基苯甲酰氧基)苯甲酸西旨(特別是曱磺酸鹽)；N-甲基氨甲?；谆?p-(p-胍基苯甲酰氧基)苯曱酸酯(特別是甲磺酸鹽)；N，N-二正丙基氨甲?；谆?p-(p-胍基苯甲酰氧基)苯曱酸酯(特別是甲苯磺酸鹽)；N，N-二甲基氨甲?；谆?p-(p-胍基苯曱酰氧基)苯乙酸酯(特別是甲磺酸鹽)；N，N-二甲基氨曱?；谆?p-(p-胍基苯甲酰氧基)-肉桂酸酯(特別是曱磺酸鹽)；N，N-二甲基氨甲?；鶗趸?p-(p-胍基苯甲酰氧基)苯丙酸酯(特別是甲磺酸鹽)；和N-甲基氨甲?；谆?p-(p-胍基苯曱酰氧基)苯乙酸酯(特別是甲磺酸鹽)。一個(gè)特別優(yōu)選的式I化合物是N，N-二甲基-氨曱?；谆?p-(p-胍基苯甲酰氧基)苯乙酸酯，其非專有名稱為卡莫司他?？舅麜趸撬猁}(FoipanTM)是卡莫司他特別優(yōu)選的形式，是已知的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑，其已被用于治療慢性胰腺炎的急性癥狀。該化合物采用美國專利說明書US4,021,472的實(shí)施例13所述的方法來制備。作為本發(fā)明的另一方面，提供了特別用于本發(fā)明、優(yōu)選用于治療呼吸系統(tǒng)疾病、特別是嚢性纖維化或COPD的卡莫司他的鹽形式，其中鹽形式從酸或其溶劑合物、特別是水合物獲得，其中所述的酸選自乙酸、己二酸、半乳糖二酸、戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、磷酸、琥珀酸、酒石酸、硬脂酸和l-羥基-2-萘甲酸。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，優(yōu)選的卡莫司他的鹽選自卡莫司他琥珀酸氫鹽、卡莫司他琥珀酸鹽、卡莫司他磷酸鹽、卡莫司他乙酸鹽、卡莫司他酒石酸氫鹽半水合物、卡莫司他乙醇酸鹽、卡莫司他乙醇酸鹽半7K合物、卡莫司他馬尿酸鹽、卡莫司他l-羥基-2-萘?xí)跛猁}(昔萘酸鹽)、卡莫司他己二酸鹽和卡莫司他戊二酸鹽。這些優(yōu)選的鹽具有不同的晶形和理化性質(zhì)如熔點(diǎn)、形態(tài)等，它們可以表現(xiàn)出較優(yōu)的特性，例如溶解性、生物利用度、穩(wěn)定性和操作性。這些鹽還可表現(xiàn)出對作用部位較低的刺激性傾向。作為另一方面，提供了上述卡莫司他的鹽在本發(fā)明的用途、組合和制劑中的應(yīng)用。作為本發(fā)明的另一個(gè)方面，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了卡莫司他游離堿的一種新形式(所謂的形式II)，其在下文實(shí)施例中表征，通過將卡莫司他于25。C在乙醇/水(1/1)中平衡來形成。該卡莫司他的新形式可表現(xiàn)出較優(yōu)的特性，例如溶解性、生物利用度、穩(wěn)定性和操作性。因此，提供了卡莫司他堿形式n在本發(fā)明的使用、組合和制劑中的應(yīng)用。本發(fā)明在另一方面提供了在需要此類治療的受治療者、特別是人類受治療者中治療由通道激活性蛋白酶的抑制介導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括對所述受治療者給予有效量的絲氨酸蛋白酶抑制劑，特別是如上文所定義的式I化合物。絲氨酸蛋白酶抑制劑優(yōu)選是合成的胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶抑制劑，特別是prostasin抑制劑，例如卡莫司他，或其適宜的鹽。本發(fā)明的由通道激活性蛋白酶的抑制介導(dǎo)的疾病的治療可以是預(yù)防性的或針對癥狀的。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，本發(fā)明的化合物、鹽和制劑可用于治療由通道激活性蛋白酶、特別是由胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶、例如prostasin的抑制介導(dǎo)的疾病。這類疾病包括與調(diào)節(jié)穿過上皮膜的流體量相關(guān)的疾病。例如，氣道表面液體量是粘膜纖毛清除率和維護(hù)肺健康的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。通道激活性蛋白酶的抑制將促進(jìn)流體在氣道上皮組織的粘膜一側(cè)蓄積，從而促進(jìn)粘液清除和防止粘液和唾液在呼吸組織(包括肺氣管)中蓄積。這類疾病包括呼吸系統(tǒng)疾病，例如嚢性纖維化、原發(fā)性睫運(yùn)動(dòng)障礙、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、哞喘、呼吸道感染(急性和慢性；病毒性和細(xì)菌性，例如咳嗽和普通感冒)以及肺癌。由通道激活性蛋白酶的抑制介導(dǎo)的疾病還包括除呼吸系統(tǒng)疾病外的疾病，其與穿過上皮的流體調(diào)節(jié)異常相關(guān)，可能牽涉其表面上保護(hù)性表面液體的生理異常，例如口千燥癥(口干)或干燥性角結(jié)膜炎(A:emtoco"y""cft'W泡^V^)(干眼)。此外，腎臟中ENaC的CAP調(diào)節(jié)可用于促進(jìn)利尿并因此誘導(dǎo)降血壓作用。用于本發(fā)明的化合物還可用于治療高血壓、心力衰竭以及與高血壓或心力衰竭相關(guān)的疾病。用于本發(fā)明的化合物還可用于上呼吸道疾病如竇炎或變應(yīng)性鼻炎。慢性阻塞性肺病包括慢性支氣管炎或與之有關(guān)的呼吸困難、肺氣肺以及由其它藥物治療、特別是其它吸入藥物治療引起的氣道高反應(yīng)性加重。本發(fā)明還適用于治療任何類型或起因的支氣管炎，包括例如急性支氣管炎、花生仁吸入性支氣管炎、卡他性支氣管炎、格魯布性支氣管炎、慢性支氣管炎或結(jié)核性支氣管炎。哞喘包括內(nèi)因性(非過敏性)哞喘和外因性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管炎性哮喘、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)性哮喘、職業(yè)性哞喘和細(xì)菌感染后i秀發(fā)的哮喘。對哮喘的治療還應(yīng)理解為包括對例如小于4歲或5歲的個(gè)體的治療，這些個(gè)體表現(xiàn)出喘鳴癥狀且被診斷或可診斷為"喘鳴嬰兒(wheezyinfants)"，這是一種已確立的醫(yī)學(xué)上十分關(guān)注的患者類別，目前通常鑒定為初期或早期哮喘。(為方便起見，將這種特定的哞喘病癥稱作"喘鳴嬰兒綜合征"。)通道激活性蛋白酶抑制劑如prostasin抑制劑對于治療由通道激活性下述的抑制作用來測定(l)天然、分離、純化或重組的通道激活性蛋白酶，采用適宜的生物化學(xué)分析法才莫式，采用Shipway等人，必,Vc/ie/m'cfl/朋</丑/c^/y;wcWieseafx/iCowwwtimcflrtVms2004;324(2):953-63)中戶斤述的方法；和/或(2)在適宜的分離細(xì)胞或匯合上皮細(xì)胞中的離子通道/離子轉(zhuǎn)運(yùn)功能，采用Bridges等人，/4附eWcaw/。W7ia/</戶/^w》/ogy丄imgCW/Mo/ecw/"f尸A戸油5J2001;281(1):L16畫23)和Donaldson等人，/ownm/祝o/ogzV;flZC7^/m/W/j2002;277(10):8338-45)中所述方法。通道激活性蛋白酶抑制劑，包括式I化合物和特別是卡莫司他或其可藥用鹽如甲磺酸鹽或上文提到的結(jié)晶鹽形式，也可用作共用治療藥物來用于與其它藥物物質(zhì)如抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺或止咳藥物物質(zhì)組合^f吏用，特別是用于治療嚢性纖維化或者阻塞性或炎性氣道疾病，例如上文所述的疾病，例如作為這類藥物的治療活性的增強(qiáng)劑或作為降^f氐這類藥物的所需劑量或潛在副作用的手段。用于本發(fā)明的化合物可以以固定藥物組合物與其它藥物物質(zhì)混合，或其可以單獨(dú)地在其它藥物物質(zhì)之前、同時(shí)或時(shí)候施用。因此，本發(fā)明包括通道激活性蛋白酶抑制劑、優(yōu)選卡莫司他或其適宜的鹽與抗炎、支氣管擴(kuò)張、抗組胺、止咳、抗生素或DNase藥物物質(zhì)的組合，所述通道激活性蛋白酶抑制劑和所述藥物物質(zhì)在同一或不同的藥物組合物中。適宜的抗炎藥物包括類固醇類，特別是糖皮質(zhì)激素，例如布地奈德、丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或莫米松糠酸酯，或國際專利申請WO02/88167、WO02/12266、WO02/100879、WO02/00679(特別是實(shí)施例3、11、14、17、19、26、34、37、39、51、60、67、72、73、90、99和IOI)、WO03/35668、WO03/48181、WO03/62259、WO03/64445、WO03/72592、WO04/39827和WO04/66920中所述的類固醇類；非類固醇類糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑，例如DE10261874、WO00/00531、WO02謹(jǐn)43、WO03/82280、WO03/82787、WO03/86294、WO03/104195、WO03/101932、WO04/05229、WO04/18429、WO04/19935和WO04/26248中所述的那些；LTD4拮抗劑，例如孟魯司特和扎魯司特；PDE4抑制劑，例如西洛司特(Ariflo⑧GlaxoSmithKline)、羅氟司特(BykGulden)、V畫11294A(Napp)、BAY19-8004(Bayer)、SCH-351591(Schering-Plough)、阿羅茶堿(AlmiraUProdesfarma)、PD189659/PD168787(Parke-Davis)、AWD-12-281(AstaMedica)、CDC-801(Celgene)、SelCID(TM)CC國10004(Celgene)、VM554/UM565(Vernalis)、T-440(Tanabe)、KW-4490(KyowaHakkoKogyo)，和WO92/19594、WO93/19749、WO93/19750、WO93/19751、WO98/18796、WO99/16766、WO01/13953、WO03/104204、WO03/104205、WO03/39544、WO04/000814、WO04/000839、WO04/005258、WO0機(jī)8450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/018431、WO04/018449、WO04/018450、WO04/018451、WO04/018457、WO04/018465、WO04/019944、WO04/019945、WO04/045607和WO04/037805中所述的那些；以及腺苷A2B受體拮抗劑，例如WO02/42298中所述的那些。適宜的支氣管擴(kuò)張藥包括P2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，例如阿布叔醇(沙丁胺醇)、奧西那林、特布他林、沙美特羅、非諾特羅、丙卡特羅以及特別是福莫特羅、卡莫特羅(carmoterol)及其可藥用鹽，以及WO00/75114的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)，該文件引入本文作為參考，優(yōu)選其實(shí)施例的化合物，特別是化合物(5-[(R)-2-(5，6-二乙基-茚滿-2-基氨基)-l-羥基誦乙基-8-羥基-lH-會啉-2-酮)及其可藥用鹽，和WO04/16601的式I化合物(游離或鹽或溶劑合物形式)，還有EP1440966、JP05025045、WO93/18007、WO99/64035、US2002/0055651、WO01/42193、WO01/83462、WO02/66422、WO02/70490、WO02/76933、WO03/24439、WO03/42160、WO03/42164、WO03/72539、WO03/91204、WO03/99764、WO04/16578、WO04/22547、WO04/32921、WO04/33412、WO04/37768、WO04/37773、WO04/37807、WO04/39762、WO04/39766、WO04/45618、WO04/46083和WO04/80964的化合物。適宜的支氣管擴(kuò)張藥還包括抗膽堿能藥或抗毒萆堿劑，特別是異丙托溴銨、氧托溴銨、噢托銨鹽以及CHF4226(Chiesi)和格隆銨，還有EP424021、US3714357、US5171744、WO01/04118、WO02/00652、WO02/51841、WO02/53564、WO03/00840、WO03/33495、WO03/53966、WO03/87094、WO04/018422和WO04/05285中所迷的那些。適宜的雙重抗炎和支氣管擴(kuò)張藥包括雙重卩2-腎上腺素受體激動(dòng)劑/毒萆堿拮抗劑，例如US2004/0167167、WO04/74246和WO04/74812中所/>開的那些。適宜的抗組胺藥物物質(zhì)包括鹽酸西替利溱、對乙酰氨基酚、富馬酸氯馬斯汀、異丙嗪、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定、苯海拉明和鹽酸非索非那定、activastine、阿司咪唑、氮萆斯汀、依巴斯汀、依匹斯汀、咪唑斯汀和特芬那定(tefenadine)，以及JP2004107299、WO03/099807和WO04/026841公開的那些適宜的抗生素包括大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，例如妥布霉素(TOBI^)。適宜的DNase藥物物質(zhì)包括阿法鏈道酶(PulmozymeTM)，它是重組人脫氧核糖核酸酶I(rhDNase)的高純化溶液，可選擇性裂解DNA。阿法鏈道酶用于治療嚢性纖維化。其它適宜的與抗炎藥的組合是與下述物質(zhì)的組合趨化因子受體如CCR－1、CCR－2、CCR－3、CCR－4、CCR－5、CCR-6、CCR－7、CCR-8、CCR－9和CCRIO、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5的拮抗劑，特別是CCR-5的拮抗劑，例如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH-55700和SCH-D，Takeda拮抗劑如氯化]N-[[4-[[6，7-二氫-2-(4-曱基-苯基)-5H-苯并環(huán)庚烯-8-基I羰基l氨基j苯基-甲基四氫-N，N-二甲基-2H-吡喃-4-銨(TAK-770)和US6166037(特別是權(quán)利要求18和19)、WO00/66558(特別是權(quán)利要求8)、WO00/66559(特別是權(quán)利要求9)、WO04/018425和WO04/026873中所述的CCR-5拮抗劑?？舅斑m宜的鹽和用于本發(fā)明的化合物、鹽及制劑還可以與吸入滲透物如高張生理鹽水、甘露醇或葡聚糖組合。用于本發(fā)明的化合物還可以與P2Y2拮抗劑或激動(dòng)劑、CLC2激活劑、ENaC抑制劑或PDE-5抑制劑組合。用于本發(fā)明的化合物、鹽和制劑還可以與NSAID如布洛芬組合。在本發(fā)明的由prostasin的抑制介導(dǎo)的疾病的治療中，游離形式或可藥用鹽形式的通道激活性蛋白酶抑制劑、包括化合物I、特別是卡莫司他可以通過任意適宜的途徑施用，例如經(jīng)口途徑，如以片劑、膠嚢或液體形式施用；經(jīng)胃腸道外途徑，例如以可注射溶液或混懸液形式施用；或經(jīng)鼻內(nèi)途徑，例如以氣溶膠或其它可霧化制劑采用適宜的鼻內(nèi)遞送裝置施用，例如鼻腔噴霧，如本領(lǐng)域已知的那些，或通過吸入(其為優(yōu)選)、特別是用噴霧器使用。通道激活性蛋白酶抑制劑可以在藥物組合物中與可藥用稀釋劑或載體一起施用。這類組合物可以是例如干粉、片劑、膠嚢和液體，也可以是注射液、輸液劑或吸入性粉末、水性和基于拋射劑的溶液或混懸液，其可以采用其它制劑成分和本領(lǐng)域已知的技術(shù)來制備。游離形式或可藥用鹽形式的通道激活性蛋白酶抑制劑的劑量可依賴于多種因素，例如活性成分的活性和作用持續(xù)時(shí)間、所治療病癥的嚴(yán)重度、給藥方式、受治療者的種屬、性別、種族、年齡和體重和/或其個(gè)體狀態(tài)。在正常情況下，施用于溫血?jiǎng)游铩⒗缈诜┯糜跍匮獎(jiǎng)游?、特別是體重約75kg的人的日給藥劑量估計(jì)為約0.7mg至約1400mg,特別是約5mg至約200mg。該劑量可以例如以單次劑量或以若干分劑量、例如5-200mg的形式施用。當(dāng)組合物包含氣溶膠制劑時(shí)，其優(yōu)選包含例如氫氟烷(HFA)拋射劑，如HFA134a或HFA227或它們的混合物，并且可以包含一種或多種本領(lǐng)域已知的助溶劑(如乙醇(最多20重量％))和/或一種或多種表面活性劑(如油酸或三油酸脫水山梨醇)和/或一種或多種填充劑(如乳糖)。當(dāng)組合物包含干粉制劑時(shí)，其優(yōu)選包舍例如粒徑至多10微米的通道激活性蛋白酶抑制劑，任選地與具有所需粒度分布的稀釋劑或載體(如乳糖)和有助于防止由潮濕引起的產(chǎn)品性能降低的化合物(如硬脂酸鎂)一起使用。當(dāng)組合物包含噴霧制劑時(shí)，其優(yōu)選包含例如溶于或混懸于含有水、助溶劑(如乙醇或丙二醇)和穩(wěn)定劑(其可以是表面活性劑)的溶媒中的通道激活性蛋白酶抑制劑。本發(fā)明包括(A)可吸入形式、例如氣溶膠或其它可霧化組合物或可吸入顆粒(如孩i?；?形式的式I化合物、特別是卡莫司他或其可藥用鹽；(B)包含可吸入形式的式I化合物的可吸入藥劑；(C)包含可吸入形式的式I化合物和吸入裝置的藥物產(chǎn)品；和(D)包含可吸入形式的式I化合物的吸入裝置。在另一個(gè)實(shí)施方案中，吸入施用途徑是以粉末形式施用。活性成分可以作為粒度0.5至10微米、優(yōu)選0.5-5微米的粉末來使用，所述粉末可通過多種常規(guī)技術(shù)如噴射磨、噴霧干燥、溶劑沉淀等來生產(chǎn)。一種廣泛使用的制劑方法是將細(xì)小的活性藥物顆粒與粒度為10至500nm的粗的填充粉末混合。填充粉末選自糖類，優(yōu)選乳糖、蔗糖、葡萄糖、半乳糖、果糖、海藻糖和棉子糖，最優(yōu)選乳糖。由于生理學(xué)原因，細(xì)分散的固體粉末的粒度優(yōu)選直徑小于25微米，優(yōu)選小于約10微米。用于吸入療法的粉末粒度應(yīng)當(dāng)最優(yōu)選為2至10微米。本發(fā)明的其它實(shí)施方案包括氣溶膠制劑，其包含混懸或溶于適宜氣溶膠拋射劑如含氯氟烴(CFC)或氬氟烴(HFC)中的活性成分。適宜的CFC拋射劑包括三氯一氟甲烷(拋射劑11)、二氯四氟甲烷(拋射劑114)和二氯二氟甲烷(拋射劑12)。適宜的HFC拋射劑包括四氟乙烷(HFC-134a)和七氟丙烷(HFC-227)。拋射劑占總吸入組合物的40至90重量％。其它適宜的拋射劑是乙醇。對于加入氣溶膠拋射劑中，活性成分如卡莫司他或其可藥用鹽優(yōu)選被加工成可吸入顆粒，如干粉制劑中所述。然后將顆粒混懸在拋射劑中，通常用表面活性劑進(jìn)行包衣以提高它們的分散特性。這類表面活性劑包括三油酸脫水山梨醇、油醇、油酸、卵磷脂或來自天然來源的油，例如玉米油、橄欖油、棉籽油和葵花籽油用于防止懸浮顆粒凝聚。作為本發(fā)明的另一方面，用于本發(fā)明的化合物可制成適于噴霧的制劑。這類制劑包含與支氣管上皮在生理學(xué)上可相容的賦形劑，通常包括助溶劑、防腐劑、螯合劑、pH和張力調(diào)節(jié)劑以及表面活性劑。適宜的賦形劑包括但不限于丙二醇、乙醇、甘油、苯扎氯銨、依地酸鈉(sodiumedentate)、抗壞血酸、檸檬酸、鹽酸、氬氧化鈉、氯化鈉、油酸和卵磷脂。噴霧制劑可以通過標(biāo)準(zhǔn)制造工藝來制備。作為本發(fā)明的另一方面，用于本發(fā)明的化合物、優(yōu)選卡莫司他或其可藥用鹽可以以冷凍干燥形式制備，用于隨后在臨施用前在生理上可接受的用于吸入的溶媒中重構(gòu)。冷凍干燥制劑可包括下列任選的額外賦形劑，乳糖、甘露醇和葡萄糖。冷凍干燥產(chǎn)品可通過無菌操作來制備首先涉及將活性成分和賦形劑溶于水性溶媒中。接著將所得溶液填充入玻璃小瓶中，繼而冷凍干燥。冷凍干燥的卡莫司他適宜地包含乳糖，適宜地以卡莫司他或鹽形式:乳糖為1:1至1:10的比率。作為本發(fā)明的另一方面，用于本發(fā)明的制劑、優(yōu)選卡莫司他或其可藥用鹽的噴霧制劑可通過各種方法來掩蓋味道，包括在溶液制劑中或作為冷凍千燥形式的成分或用于重構(gòu)的溶媒中添加適宜的其它賦形劑。本發(fā)明的用于掩蓋味道的適宜賦形劑包括但不限于糖精鈉、阿司帕坦、薄荷醇和多元醇如山梨醇和木糖醇。味道被掩蓋的制劑可通過已知的和標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)來制備，例如按照WO2005/037246和ManfredKeller、AntonioManuelFernandesRaposo等人在"Tastemaskingofapentoxifyllineformulationforpulmonaryapplication"(專利申請)中所述方法進(jìn)4亍制備。p木道被掩蓋的卡莫司他制劑適宜地包含糖精鈉，適宜地以卡莫司他或鹽形式:糖精鈉為100:1至1:5的比率。生物學(xué)實(shí)施例通道激活性蛋白酶抑制劑一一卡莫司他甲磺酸鹽一一抑制prostasin(人和豚鼠)和matriptase(人)，在培養(yǎng)的人支氣管上皮細(xì)胞中減弱阿米洛利敏感的EnaC-介導(dǎo)的短循環(huán)流，并在豚鼠中減弱氣管的電勢差。J^必》浙才艮據(jù)Shipway等人,5/ocAe/iH'ca/flwr/丑/op/rj;5icflf/及esearcA0w附wwZt^i》m2004;324(2):953-63)所述的方法產(chǎn)生重組人prostasin和matriptase以A^鼠prostasin。在適宜的多孔分析板如96或384孔板中，將重組酶在含有供試化合物或賦形劑的電解質(zhì)緩沖液中醉育。在將酶和化合物或賦形劑混合后的確定時(shí)間，向分析混合物中加入適宜的焚光肽底物。當(dāng)?shù)孜锉挥谢钚缘拿噶呀鈺r(shí)，熒光(采用適宜的焚光板讀數(shù)儀測量)增加，底物轉(zhuǎn)化速率(即酶活性)可以被定量，因此可以定量任意化合物的抑制作用。供試化合物的效能以誘導(dǎo)酶活性(Ki)50%減弱的濃度來表示。丄發(fā)庫f脊運(yùn):才艮據(jù)Danahay等人，v4附en'ca"/oMf"a/o/i^yw'o/o^yCW/A^fecwtof尸^vs,V/tfgy2002;282(2):L226-36)所述的方法培養(yǎng)人支氣管上皮細(xì)胞。當(dāng)適宜分化時(shí)(在構(gòu)建頂空氣界面后14-21天)，上皮細(xì)胞用賦形劑、抑肽酶(200ng/ml)或供試化合物處理卯分鐘。接著將上皮置入維持上皮頂面上賦形劑、抑肽酶或供試化合物濃度的如Danahay等人，j附肌'cflwJ(Oiimtt/i^j;sio/(g^Lmm^Ce///^戸.o/ogj;2002;282(2):L226-36)所述的Ussing室中。接著用電壓鉗測量上皮的短循環(huán)流(ISC)至0毫伏。接著通過加入阿米洛利(10nM)到上皮頂面來測量阿米洛利敏感性ISC。供試化合物的效能以誘導(dǎo)阿米洛利敏感性ISC的總抑肽i^L感性組成50%抑制的濃度來表示。用短效吸入性麻醉法如氟烷和N;jO麻醉豚鼠。同時(shí)在短效麻醉下將口腔強(qiáng)飼針經(jīng)口咽途徑插入氣管。一旦進(jìn)入氣管，將在適宜基于水的稀釋劑中的少量(50-200j^l)賦形劑或供試化合物灌注到氣道中。接著動(dòng)物蘇醒并變得完全能活動(dòng)?；蛘?，采用氣霧劑或千粉給藥對動(dòng)物給予供試化合物。在給藥后的確定時(shí)間，采用適宜麻醉法如氯胺酮和賽拉嗪對動(dòng)物進(jìn)行手術(shù)麻醉。接著棵露氣管并將塑料瓊脂擴(kuò)散電極插入氣管腔。參比電極也插入動(dòng)物頸部的肌肉層。接著用適宜的高阻抗電壓計(jì)按照Takahashi等人，7Vwaco/尸/^www^/.1995;131(1):31-6所述測定氣管電勢差。供試化合物的效能以誘導(dǎo)氣管電勢差的敏感性組分降低50%的劑量來表示。結(jié)果示于下表1和2中。表l:卡莫司他曱磺酸鹽的體外和體內(nèi)數(shù)據(jù)概述<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>表2:卡莫司他甲磺酸鹽對豚鼠體內(nèi)氣管電勢差的作用<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>顯示了在氣管內(nèi)施用賦形劑或卡莫司他曱磺酸鹽后2或5小時(shí)的氣管電勢差的平均絕對值(平均值±標(biāo)準(zhǔn)誤)。卡莫司他鹽形式的實(shí)施例X-射線粉末衍射圖采用具有CuKa放射源的BrukerSTOE儀器進(jìn)行測量。FT-IR光語采用BrukerIFS-55以兩個(gè)KBr片之間的石蠟糊進(jìn)行記錄。實(shí)施例l:琥珀酸氫鹽形式A將5.0g卡莫司他堿(12.55mmol)和1.48g琥珀酸(12.55mmol)于50ml卯％乙醇中的混懸液加熱至約65°C。接著在65-70。C下逐滴加入10ml水。使所得澄清溶液冷卻。在50。C加入一些晶種，結(jié)晶緩慢發(fā)生?；鞈乙涸谑覝叵聰嚢?7小時(shí)，然后過濾。晶體用30ml卯％乙醇洗滌并在60。C和約10mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)率5.70g白色粉末(87.9%)HPLC純度99.5%(a)水分檢測<0.2%m/m元素分析計(jì)算值55.81%C;5.46%H;10.85%N;27.88%O實(shí)測值55.73%C;5.40%H;10.96%N;28.04%O琥珀酸氬鹽的XRPD概述于表3。表3.粉末X-射線衍射峰-琥珀酸氫鹽2eod-間距(人)相對強(qiáng)度中強(qiáng)弱弱中弱中弱中強(qiáng)中中514603398734722507568913I^14667891223411111112222224.63.61弱25.73.45弱26.93.30弱30.52.92強(qiáng)FT-IR主要IR吸收帶3381;3119;1744;1729;1512;1729;1512;1463;1270;1220;1182;1158;1078;1020;760;704cm-1實(shí)施例2琥珀酸鹽形式A將3.0g卡莫司他堿(7.53mmole)在30ml90%乙醇中的混懸液加熱至75°C。然后逐滴加入0.45g琥珀酸(3.76mmole)在3ml水中的溶液并用6ml90%乙醇沖洗滴液漏斗。使澄清溶液冷卻。在60。C加入晶種后結(jié)晶。將漿狀液在室溫下攪拌過夜，然后抽濾。殘余物用30ml90。/o乙醇洗滌，在60°C/約10mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)率3.03g白色晶體(88.0%)HPLC純度98.0%(a)水分檢測<0.3%m/m元素分析計(jì)算值57.76%C;5.51%H;12.25%N;24.48%O實(shí)測值57.55%C;5.64%H;12.22%N;24.60%O琥珀酸鹽的SRPD概述于表4。XRPD在17.5。顯示有強(qiáng)衍射峰。表4.粉末X-射線衍射峰-琥珀酸鹽2e(。)d-間距(A)相對強(qiáng)度36.578.310.5212.37.1513.26.6814.36.1814.66.0515.85.5816.65.3217.15.15強(qiáng)中強(qiáng)中弱強(qiáng)中中中FT-IR主要IR吸收帶3306;1747;1727;1651;1586;1555;1514;1465;1422;1266;1206;1173;1143;1074;878;853，743;694cm1實(shí)施例3:磷酸鹽形式A(具有相同XRPD圖的2個(gè)實(shí)例)3.1磷酸鹽(在乙醇/水中結(jié)晶)在室溫下將1.45g磷酸850/。(12.55mmol)在lml水中的溶液逐滴加入5.0g卡莫司他堿(12.55mmol)在99ml乙醇中的混懸液中。將混合物于75°C力口熱，歷經(jīng)約5分鐘加入40ml水。使所得澄清溶液冷卻。于55。C加入晶種后發(fā)生結(jié)晶。將混懸液在室溫下攪拌過夜，過濾。固體首先用30ml70%乙醇、然后用10ml丙酮洗滌。晶體在60。C和約10mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)率4.70g白色粉末(75.4%)HPLC純度99.8%(a)水分檢測<0.2%m/m元素分析計(jì)算值48.39%C;5.08%H;11.29%N;29.01%O;6.24%P實(shí)測值48.28%C;5.02%H;11.32%N;28.83%O;6.01%P3.2磷酸鹽形式A(在水中結(jié)晶)在50。C下將1.45g砩酸85%(12.55mmol)在5ml水中的溶液逐滴加入5.0g卡莫司他堿(12.55mmol)在45ml水中的混懸液中。使所得澄清溶液冷卻。于40。C加入晶種后迅速產(chǎn)生結(jié)晶。用20ml水稀釋這種非常稠的混懸液，在室溫下攪拌過夜。過濾后，將固體首先用20ml水、然后用10ml丙酮洗滌。晶體在60。C和約10mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)率4.59g白色粉末(73.7%)HPLC純度99.7%(a)水分檢測<0.2%m/m元素分析計(jì)算值48.39%C;5.08%H;11.29%N;29.01%O;6.24%P實(shí)測值48,34%C;4.95%H;11.28%N;29.16%O;5.92%P磷酸鹽的XRPD概述于表5。XRPD在16.8。顯示出強(qiáng)衍射峰。<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>IR-主要IR吸收帶3412;3230;1746;1729;1683;1648;1610;1570;1513;1463;1334;1272;1218，1202;1021;940cm1實(shí)施例4乙酸鹽形式A在室溫下將0.457g乙酸(7.53mmol)加入3.0g卡莫司他堿(7.53mmol)在28ml異丙醇和2ml水中的混懸液中。所得溶液加熱至45。C。接著在45。C下自發(fā)產(chǎn)生結(jié)晶。冷卻后，將漿狀液在25'C下攪拌18小時(shí)。過濾收集鹽，首先用30ml異丙醇/水9/1、然后用14ml異丙醇洗滌。晶體在80'C和約10mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)率3.09g白色粉末(89.5%)HPLC純度99.5%(a)水分檢測<0.3%元素分析計(jì)算值57.64%C;5.72%H;12.22%N;24.43%O實(shí)測值57.49%C;5.83%H;12.08%N;24.48%O乙酸鹽的XRPD概述于表6。XRPD在19.0。顯示出強(qiáng)衍射峰。表6.粉末X-射線衍射峰-乙酸鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>FT-IR主要IR吸收帶3200;1749;1717;1687;1647;1576;1516;1411;1287;1195;1148;1049;1023;887;860;653cm-1實(shí)施例5:酒石酸氳鹽半7jC合物形式A將3.0g卡莫司他堿(7.53mmol)和1.13gL-(+)酒石酸(7.53mmol)混懸在28ml異丙醇和2ml水中。將混合物加熱至75°C。在加熱過程中，最初粘稠的半固體組分轉(zhuǎn)化為均勻的混懸液。將混懸液在75。C下攪拌10分鐘，然后使其冷卻。漿狀液迅速變得十分粘稠。在冷卻過程中歷經(jīng)約30分鐘將混懸液用6ml水和84ml異丙醇逐漸稀釋。于25。C攪拌過夜后，將結(jié)晶抽濾，依次用27ml異丙醇和3ml水的混合物、然后用30ml異丙醇洗涂。晶體在80。C和約10mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)率4.16g白色粉末(99.1%)HPLC純度99.2%(a)水分檢測2.16%m/m元素分析計(jì)算值52.55%C;5.15%H;10.21%N;32.09%O實(shí)測值51.73%C;5.36%H;10.09%N;33.01%O酒石酸氫鹽半7K合物的XRPD概述于表7。XRPD在13.3。顯示出強(qiáng)衍射峰。表7.粉末X-射線衍射峰-酒石酸氫鹽半水合物2e(。)d-間距(A)相對強(qiáng)度16.119.49.3512.66.9913.36.6315.35.7516.35.4216.65.3018.14.8818.84.6919.74.4921.84.0622.53.9324.03.69雖5asa雖雖雖誇中轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)KS逢中FT畫IR主要IR吸收帶3404;1721;1660;1566;1518;1462，1377;1281;1202;1183;1169;1143;1083cm1實(shí)施例6乙醇酸鹽半7K合物形式A將3,0g卡莫司他堿(7.53mmol)和0.58g乙醇酸(7.53mmol)在28ml異丙醇和2ml水中的混懸液緩慢加熱至約45°C。首先在35。C形成澄清溶液、然后在45。C下開始自發(fā)結(jié)晶。使混合物冷卻，漿狀液在室溫下攪拌過夜。過濾分離固體。濾餅先用20ml異丙醇/水-9/l(v/v)、然后用14ml異丙醇洗滌。將鹽在80'C和約10mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)率3.70g白色粉末(95.3%)元素分析計(jì)算值54.65%C;5.63%H;11.59%N;28.13%O實(shí)測值54.54%C;5.85%H;11.40%N;28.06%O水分檢測1.94%(m/m)HPLC純度99.4%(a)乙醇酸鹽半水合物的XRPD概述于表8。XRPD在14.5。和22.6°顯示出強(qiáng)衍射峰。表8.粉末X-射線衍射峰-乙醇酸鹽半水合物~~29(0)d-間距(A)相對強(qiáng)度中鬼鬼鎮(zhèn)15632212萄萄萄JrJr雖閨2913789131750C5力畫,KTi46攀99478589112456<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>FT-IR主要IR吸收帶3311;1732;1708;1574;1506;1410;1316;1267;1202;1194;1181;1166;1132;1065;1066;1016;763;740cm1實(shí)施例7乙醇酸鹽形式A將3.0g卡莫司他堿(7.5311111101)在50ml乙醇中的混懸液加熱至70°C。逐滴加入0.58g乙醇酸(7.53mmol)在4ml乙醇中的溶液，用6ml乙醇沖洗滴液漏斗。將所得澄清溶液緩慢冷卻。結(jié)晶在約50。C自發(fā)產(chǎn)生。將白色混懸液在室溫下攪拌20小時(shí)，過濾。晶體用30ml乙醇洗滌，在80。C和約10mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)率3.44g白色粉末(96.3%)元素分析計(jì)算值55.69%C;5.52%H;11.81%N;26.98%O實(shí)測值55.53%C;5.74%H;11.76%N;27.04%OHPLC純度99.5%(a)乙醇酸鹽的XRPD概述于表9。XRPD在19.9。顯示出強(qiáng)衍射峰。表9.粉末X-射線衍射峰-乙醇酸鹽2e(。)d-間距(A)相對強(qiáng)f<table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>FT-IR主要IR吸收帶3345;3070;1729;1669;1636;1582;1515;14101317;1285;1265;1208;1129;1069;762cm-1實(shí)施例8昔萘酸鹽形式A將3.0g卡莫司他堿(7.53mmol)在28ml異丙醇與2ml水的混合物中的混懸液加熱至60°C。歷經(jīng)約10分鐘以恒定流速加入1.44gl-鞋基-2-萘甲酸(7.53mmoI)在27ml異丙醇和3ml水中的溶液。首先觀察到澄清溶液，接著迅速產(chǎn)生結(jié)晶。將該粘稠混懸液冷卻，用27ml異丙醇和3ml水逐漸稀釋。在25。C下攪拌過夜后，將漿狀液過濾。固體首先用10ml異丙醇/水-9/1、然后用10ml異丙醇洗滌。產(chǎn)物首先在25。C/真空下干燥2小時(shí)，然后在80。C和約10mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)率4.38g白色粉末(99.1%)元素分析計(jì)算值63.47%C;5.15%H;9.55%N;21.82%O實(shí)測值62.89%C;5.25%H;9.37%N;22.28%O水分檢測0.42%(m/m)HPLC純度98.1%(a)昔萘酸鹽的XRPD概述于表IO。XRPD在2L3。顯示出強(qiáng)衍射峰。表10.粉末x-射線衍射峰-昔萘酸鹽2e(°)d-間距(A)相對強(qiáng)^12.7710.08.8011.17.9312.37.1814.36.1816.35.4216.55.3417.05.2017.45.0718.04.9118.74.7220.54.3221.34.1624.13.6824.93.5625.73.4626.03.4127.1_3.27FT畫IR主要IR吸收帶3440;1753;1738;1514;1464;1438;1401;1306;1260;1206;1172;1140;1075;1014;800;779;757cnT1實(shí)施例9馬尿酸鹽形式A將3.0g卡莫司他堿(7.53mmol)在76.5ml95%乙醇和8.5ml水的混合物中的混懸液加熱至65°C。加入1.35g馬尿酸(7.53mmo1)。將所得澄清溶液冷卻，在50。C下加入晶種。將混懸液在25。C下攪拌過夜，過濾。濾餅用30ml95。/。乙醇洗滌，在80。C和約10mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)率3.63g白色粉末(83.4%)元素分析計(jì)算值60.31%C;5.41%H;12.13%N;22.16%O實(shí)測值60.04%C;5.34%H;12.05%N;22.23%O5P-萄萄雖雖blbl.fubl5"bl53-雖雖雖bl閨系t5^Kw弱4Jl^4Ji^4nnop-Si4躬躬43水分檢測<0.1%(m/m)HPLC純度99.4%馬尿酸鹽的XRPD概述于表ll。XRPD在21.1。顯示出強(qiáng)衍射峰。表11.粉末X-射線衍射峰-馬尿酸鹽2e(。)<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>主要IR吸收帶3378;1731;1718;1656;1572;1513;1458;1415;1380;1276;1202;1178;1168;1145;1080;765;720;693;673cm1實(shí)施例10己二酸鹽形式A將3.0g卡莫司他堿(7.5311111101)在30ml乙醇中的混懸液在65°C下加熱。然后歷經(jīng)約2分鐘逐滴加入1.10g己二酸(7.53加11101)在10ml乙醇中的溶液。滴液漏斗用5ml乙醇沖洗。將所得溶液冷卻。在50。C下加入晶種，開始結(jié)晶?；鞈乙涸谑覝叵聰嚢柽^夜。抽濾結(jié)晶，用30ml乙醇洗滌。晶體在80。C中中弱弱中弱中中中強(qiáng)弱強(qiáng)強(qiáng)中中弱弱中中和約10mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)率3.48g白色粉末(98%)元素分析計(jì)算值58.59%C;5.77%H;11.88%N;23.75%O實(shí)測值58.31%C;6.06%H;11.73%N;23.93%OHPLC純度99.2%(a)己二酸鹽的XRPD概述于表12。XRPD在14.8°顯示出強(qiáng)衍射峰,表12.粉末X-射線衍射峰-己二酸鹽<table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table>FT-IR主要IR吸收帶3100;1714;1649;1568;1516;1459;1409;1394;1282;1215;1193;1182;1173;1150;1090;1053;808;767cm1實(shí)施例11戊二酸鹽形式A將3.0g卡莫司他堿(7.5311111101)在50ml乙醇中的混懸液在65。C下加熱。然后歷經(jīng)約2分鐘逐滴加入l.Og戊二酸(7.53mmol)在10ml乙醇中的溶液。將滴液漏斗用5ml乙醇沖洗。將所得溶液冷卻。在60。C下加入晶種，開始結(jié)晶。將混懸液在室溫下攪拌過夜。抽濾結(jié)晶，用30ml乙醇洗滌。晶體在80'C和約10mbar下干燥20小時(shí)。產(chǎn)率3."g白色粉末(98%)元素分析計(jì)算值58.18%C;5.64%H;12.06%N;24.11%O實(shí)測值58,27%C;5.86%H;11.76%N;23.88%OHPLC純度99.3%(a)戊二酸鹽的XRPD概述于表13。XRPD在19.1。顯示出強(qiáng)衍射峰。表13.粉末X-射線衍射峰-戊二酸鹽2e(。)d-間3巨(人)相對強(qiáng)f27.93.19弱28,53.11弱29.13.06弱FT-IR主要IR吸收帶3100，1744，1715，1649;1569;1516;1459;1409;1394;1282;1215;1193;1182;1173;1149;1089;1053;805;766cm1實(shí)施例-卡莫司他堿形式II于25。C在水或在乙醇/水(l/l)中平衡后獲得該形式，隨后過濾。卡莫司他堿形式II的X-射線衍射圖概述于表14。XRPD在12.5°顯示出強(qiáng)衍射峰。表14.粉末X-射線衍射峰-卡莫司他堿形式II<table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table>FT-IR主要IR吸收帶3435;3364;1725;1660;1616;1507;1445;1309;1266;1250;1202;1165;1139;1064;894;813;797;710cnT1藥物制劑實(shí)施例下列是適于噴霧的本發(fā)明制劑的非限定性實(shí)施例。為避免疑問，下文所用的"卡莫司他"指任意形式如形式II的卡莫司他游離堿或卡莫司他鹽?？舅}適宜地是卡莫司他曱磺酸鹽或選自如下的鹽卡莫司他琥珀酸氫鹽、卡莫司他琥珀酸鹽、卡莫司他磷酸鹽、卡莫司他乙酸鹽、卡莫司他酒石酸氫鹽半水合物、卡莫司他乙醇酸鹽、卡莫司他乙醇酸鹽半水合物、卡莫司他馬尿酸鹽、卡莫司他l-羥基-2-萘甲酸鹽(昔萘酸鹽)、卡莫司他己二酸鹽和卡莫司他戊二酸鹽。實(shí)施例1卡莫司他25mg乳糖125mg糖精鈉25mg用5ml等張鹽水重構(gòu)實(shí)施例2卡莫司他2.5mg乳糖125mg糖精鈉2.5mg用5ml等張鹽水重構(gòu)實(shí)施例3卡莫司他25mg乳糖125mg用5ml等張鹽水+25mg糖精鈉重構(gòu)實(shí)施例4卡莫司他2.5mg乳糖125mg用5ml等張鹽水+2.5mg糖精鈉重構(gòu)權(quán)利要求1.卡莫司他的可藥用鹽形式，選自卡莫司他琥珀酸氫鹽、卡莫司他琥珀酸鹽、卡莫司他磷酸鹽、卡莫司他乙酸鹽、卡莫司他酒石酸氫鹽、卡莫司他乙醇酸鹽、卡莫司他馬尿酸鹽、卡莫司他1-羥基-2-萘甲酸鹽(昔萘酸鹽)、卡莫司他己二酸鹽和卡莫司他戊二酸鹽，或其溶劑合物。2.根據(jù)權(quán)利要求l的鹽，選自卡莫司他琥珀酸氫鹽、卡莫司他琥珀酸鹽、卡莫司他磷酸鹽、卡莫司他乙酸鹽、卡莫司他酒石酸氫鹽半水合物、卡莫司他乙醇酸鹽、卡莫司他乙醇酸鹽半水合物、卡莫司他馬尿酸鹽、卡莫司他l-羥基-2-萘甲酸鹽(昔萘酸鹽)、卡莫司他己二酸鹽和卡莫司他戊二酸鹽。3.祁_據(jù)權(quán)利要求1或2的鹽在生產(chǎn)用于治療嚢性纖維化或COPD的藥物中的用途。4.形成卡莫司他的可藥用鹽的冷凍干燥形式的方法，該方法包括(i)形成包含卡莫司他鹽的水性溶液，和(ii)將該水性溶液進(jìn)行冷凍干燥。5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中水性溶液包含選自乳糖、甘露糖和葡萄糖的賦形劑。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法，其中卡莫司他鹽是卡莫司他甲磺酸鹽。7.根據(jù)權(quán)利要求4或5的方法，其中卡莫司他鹽選自卡莫司他琥珀酸氫鹽、卡莫司他琥珀酸鹽、卡莫司他磷酸鹽、卡莫司他乙酸鹽、卡莫司他酒石酸氫鹽、卡莫司他乙醇酸鹽、卡莫司他馬尿酸鹽、卡莫司他1-羥基-2-萘甲酸鹽(昔萘酸鹽)、卡莫司他己二酸鹽和卡莫司他戊二酸鹽，或其溶劑合物。8.形成卡莫司他的可藥用鹽的噴霧制劑的方法，該方法包括權(quán)利要求4到7中任一項(xiàng)的方法和(iii)在水性賦形劑中重構(gòu)冷凍干燥形式的額外步驟。9.通過權(quán)利要求4到7中任一項(xiàng)的方法制備的卡莫司他的可藥用鹽的冷凍干燥形式。10.通過權(quán)利要求8的方法制備的噴霧制劑。11.根據(jù)權(quán)利要求10的噴霧制劑，另外包含一種或多種選自助溶劑、防腐劑、螯合劑、pH及張力調(diào)節(jié)劑和表面活性劑的賦形劑。12.權(quán)利要求10或11的噴霧制劑在生產(chǎn)用于治療嚢性纖維化或COPD的藥物中的用途。13.味道被掩蓋的制劑，包含卡莫司他或其可藥用鹽和掩蓋味道的賦形劑。14.權(quán)利要求13的味道被掩蓋的制劑，包含一種或多種選自糖精鈉、阿司帕坦、薄荷醇和多元醇如山梨醇和木糖醇的賦形劑。15.權(quán)利要求13或14的味道被掩蓋的制劑，其中卡莫司他是選自卡莫司他曱磺酸鹽、卡莫司他琥珀酸氫鹽、卡莫司他琥珀酸鹽、卡莫司他磷酸鹽、卡莫司他乙酸鹽、卡莫司他酒石酸氫鹽、卡莫司他乙醇酸鹽、卡莫司他馬尿酸鹽、卡莫司他l-羥基-2-萘甲酸鹽(昔萘酸鹽)、卡莫司他己二酸鹽和卡莫司他戊二酸鹽或其溶劑合物的鹽形式。16.權(quán)利要求13到15中任一項(xiàng)的味道被掩蓋的制劑在生產(chǎn)用于治療嚢性纖維化或COPD的藥物中的用途。17.噴霧制劑，包含卡莫司他的可藥用鹽形式和一種或多種選自助溶劑、防腐劑、螯合劑、pH及張力調(diào)節(jié)劑和表面活性劑的賦形劑。18.根據(jù)權(quán)利要求17的制劑，其中賦形劑選自丙二醇、乙醇、甘油、苯扎氯銨、依地酸鈉、抗壞血酸、檸檬酸、鹽酸、氫氧化鈉、氯化鈉、油酸和卵磷脂中的一種或多種。19.根據(jù)權(quán)利要求17或18的制劑，還包含一種或多種選自糖精鈉、阿司帕坦、薄荷醇和多元醇如山梨醇和木糖醇的掩蓋味道的賦形劑。20.權(quán)利要求17到19中任一項(xiàng)的制劑，其中卡莫司他的鹽形式選自卡莫司他甲磺酸鹽、卡莫司他琥珀酸氬鹽、卡莫司他琥珀酸鹽、卡莫司他磷酸鹽、卡莫司他乙酸鹽、卡莫司他酒石酸氫鹽、卡莫司他乙醇酸鹽、卡莫司他馬尿酸鹽、卡莫司他l-羥基-2-萘甲酸鹽(昔萘酸鹽)、卡莫司他己二酸鹽和卡莫司他戊二酸鹽，或其溶劑合物。21.權(quán)利要求17到20中任一項(xiàng)的制劑在生產(chǎn)用于治療嚢性纖維化或COPD的藥物中的用途。22.根據(jù)權(quán)利要求21的用途，其中卡莫司他的鹽形式選自卡莫司他曱磺酸鹽、卡莫司他琥珀酸氫鹽、卡莫司他琥珀酸鹽、卡莫司他磷酸鹽、卡莫司他乙酸鹽、卡莫司他酒石酸氫鹽、卡莫司他乙醇酸鹽、卡莫司他馬尿酸鹽、卡莫司他l-羥基-2-萘甲酸鹽(昔萘酸鹽)、卡莫司他己二酸鹽和卡莫司他戊二酸鹽，或其溶劑合物。23.卡莫司他游離堿形式II，其特征在于在12.5。的強(qiáng)XPRD峰。全文摘要本發(fā)明描述了卡莫司他的新的可藥用鹽形式、冷凍干燥方法、味道被掩蓋的制劑、噴霧制劑以及上述各項(xiàng)在治療呼吸系統(tǒng)疾病、特別是囊性纖維化和慢性阻塞性肺病(COPD)中的用途。文檔編號C07C277/00GK101160284SQ200680012059公開日2008年4月9日申請日期2006年4月12日優(yōu)先權(quán)日2005年4月14日發(fā)明者D·C·塔利,D·M·萊格蘭德,D·辛格,H·L·達(dá)納海伊,J·C·馬斯,J·L·哈瑞斯,J·勒特勒,J-L·雷伯,S·莫尼耶,S·霍伊爾丁申請人:諾瓦提斯公司;Irm責(zé)任有限公司