專利名稱：：新雜交低聚物、它們的制備方法及其藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及用于治療和預(yù)防哺乳動物疾病的組合物和方法。尤其是，本發(fā)明涉及包含各種新穎低聚化合物及其藥用鹽的藥劑。本發(fā)明的化合物可以可選地和至少藥用賦形劑、藥理活性劑或其組合之——起給予。
背景技術(shù)：
：在二十世紀(jì)五十至七十年代發(fā)現(xiàn)了多種類型的抗生素，并且它們開發(fā)成藥物改變了簡單的細(xì)菌感染從威脅生命到無足輕重?？辜?xì)菌感染作為死亡率的原因。不幸的是，對所有種類的抗生素的細(xì)菌耐藥性4艮快出現(xiàn)。現(xiàn)在，在此時代結(jié)束以后三十年，抗藥細(xì)菌普遍存在于醫(yī)院裝置并JU又在美國每年就有90000人死于這才羊的感染。最經(jīng)常引起醫(yī)院獲得性感染的細(xì)菌的四分之一對優(yōu)選的抗生素治療具有抗性，并且令人驚恐的70%的醫(yī)院獲得性感染耐至少一種抗生素。在醫(yī)院中，抗曱氧西林(甲氧苯青霉素)的金黃色葡萄球菌(MRSA)是最常見的抗藥細(xì)菌，占所有醫(yī)院感染的30%以上。MRSA也可以是社區(qū)獲得的，并引起嚴(yán)重疾病、甚至死亡。此外，在臨床克雷白氏菌屬隔離群中超廣i普內(nèi)酰胺酶(ESBL)產(chǎn)生的發(fā)生率在過去的幾年中已穩(wěn)、定增加，嚴(yán)重限制了內(nèi)酰胺抗生素的有效性。也許最不安的是最近估計，在重癥監(jiān)護(hù)治療病房中三分之一的腸3求菌耐萬古霉素，其經(jīng)常纟皮看作是最后方法的抗生素?？顾幉≡w的清單是廣泛的并且正在增加。這些細(xì)菌感染特別與老年、體弱、或免疫減弱的患者有關(guān)?；加薪Y(jié)核病、AIDS、沙門菌病、淋病、或疰疾、并染上抗藥細(xì)菌感染的個體會經(jīng)歷更長的住院時間并且其死亡率是患有抗樣i生物易感感染的患者的兩倍以上。因此，抗藥細(xì)菌不^U吏醫(yī)療復(fù)雜4匕，而且每年增加凄t十億美元的醫(yī)療成本。抗菌發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的下降趨勢惡化了細(xì)菌對抗生素的抗藥'性問題。在最近二十年中，每年由FDA認(rèn)可的抗生素的數(shù)目下降了56%。事實上，4又6種由大制藥/^司生產(chǎn)的抗生素目前處于最后的臨床試驗階段，并且所有這些抗生素都是已知抗生素的衍生物。雖然在大制藥/>司停止許多抗菌項目的原因是無凄t的，4旦大多凄t細(xì)菌感染的急性(不是慢性)特性以及公眾對沒有任何副作用的期待已使抗菌研究4交少有利可圖并且更為困難(當(dāng)和其它疾病領(lǐng)域比較時)。在該領(lǐng)域的研究活動主要集中于具有抗菌活性的兩親螺S走P-肽的"i殳計和體外研究。考慮到它們高度傾向于螺^走構(gòu)象以及它們對蛋白水解降解的抗性，P-肽是有希望的抗菌候選物。在結(jié)合于細(xì)胞膜以后，采用陽離子兩親a-螺旋結(jié)構(gòu)的抗孩丈生物a—肽(例如，來自蜂毒的蜂毒肽、來自蛙皮膚的爪蟾抗菌肽、來自《昔小腸的殺菌肽)在自然界普遍存在(AntimicrobialSequencesDatabase,http:〃www.bbcm.units.it/tossi/pagl.htm)并且是先天免疫的重要效應(yīng)分子。這些肽通常通過兩步-驟才幾制引起細(xì)月包死亡，其中涉及與膜的脂質(zhì)成分的相互作用(雖然在細(xì)菌中膜的外小葉基本上由帶負(fù)電荷的磷酯首基的脂質(zhì)組成，但在植物和動物中它幾乎是中性的)，接著是膜透化作用。已假設(shè)了膜透化作用的幾種機制，其包括瞬間孔形成("桶-板模型")或膜的去污劑樣破裂("地毯模型")。兩親抗微生物肽的溶解活性受到一些性能的強烈影響，如螺旋穩(wěn)定性、兩親性(疏水矩)、疏水性、螺^走的親水和薪u7K面的相對寬度以及凈電荷。雖然進(jìn)4亍了許多結(jié)構(gòu)-活性研究，^旦最重要的優(yōu)化仍然是復(fù)雜的，因為a-肽的序列修飾通常會同時影響多個參數(shù)。此外，對人細(xì)胞膜的低活性是細(xì)胞溶解肽具有治療價值的前纟是，并且具有高度膜選擇性的螺旋膜-溶解肽的重新設(shè)計使得有必要在這些5個不同參數(shù)之間進(jìn)行更細(xì)的調(diào)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，314和2.512螺旋主鏈均適合于抗微生物P-肽的設(shè)計。為了將極性殘基聚集在螺旋的一面，已乂人疏水-陽離子-疏水殘基三耳關(guān)體或疏水-疏水-陽離子殘基三耳關(guān)體構(gòu)建了兩親314-螺S走P-肽。石開究發(fā)現(xiàn)，某些具有C-末端酰胺的p3-九肽可有效纟氏抗革蘭氏陽性菌(金黃色葡萄球菌和糞腸球菌菌抹分別是耐青霉素和萬古霉素的臨床隔離群)和革蘭氏陰性菌，其中MIC值(在1.6-12.5mg/mL范圍內(nèi))可與抗微生物oc-肽蜂毒肽和[Ala8,13,18]-爪蟾抗菌肽II酰胺(一種高度有效的天然爪蟾抗菌肽II的合成類似物)的MIC值相比。雖然這些^f匕合物中的一些在7jc中并沒有顯示螺"走形成，{旦它們在40%含水TFE中通常顯現(xiàn)最大的螺旋性，其中40%含水TFE是一種溶劑體系，還已知其可以促進(jìn)兩親a-肽的螺旋性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及化合物和用于合成化合物的方法，其中化合物可有效治療和/或預(yù)防哺乳動物(例如人類)的疾病。在另一個方面，本發(fā)明涉及可用于治療和/或預(yù)防樣t生物或細(xì)菌感染以及相關(guān)疾病的化合物。在一個方面，本發(fā)明涉及利用本發(fā)明的方法合成的新穎低聚化合物。本發(fā)明還涉及包含有效量的所述化合物的藥物組合物。在其它方面，本發(fā)明涉及治療方法，其包括將有效量的本發(fā)明的化合物給予需要其的哺乳動物。在一個方面，本發(fā)明涉及低聚化合物和用于合成化學(xué)式I的新穎低聚化合物的方法x-〔Dt;u-Y(i)其中《是1至10的整凄丈；z是1至"的整凄t;D獨立地選自由以下化學(xué)式II的部分組成的組的成員(Ap)i-(BV(C、(II)其中,、乂、以及A獨立i也選自0至10的整凄丈；以及其中之和等于至少為2的整數(shù)，以及,'+A之和等于至少為1的整數(shù)；p是l至/的整數(shù)；g是1至y'的整數(shù)；r是1至A的整數(shù)；爿獨立地選自由以下4匕學(xué)式III的部分組成的組的成員<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>其中凡和/r。獨立地選自由氫原子、氨基酸側(cè)鏈、(C1-C10)烷基、(C1-C10)鏈烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)單環(huán)或雙環(huán)芳基、(C5-C14)單環(huán)或雙環(huán)芳烷基、包含多達(dá)5個雜原子的(C5-C14)單環(huán)或雙環(huán)雜烷基以及(c1-C10)單環(huán)或雙環(huán)雜芳基基團(tuán)組成的組，其中雜原子選自N、O、以及S,所述基團(tuán)是未取代的或能被1至6個取代基取代，其中取代基進(jìn)一步選自由卣素原子、N02、OH、脒、節(jié)脒、咪唑、烷氧基、(C1-C4)烷基、NH2、CN、三鹵甲基、(Cl-C4)酰氧基、(C1-C4)單烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、胍基基團(tuán)、雙烷基化或雙酰基化胍基基團(tuán)組成的組；Z"是NH、CH2、或O;S是選自由a、(3或y氨基酸殘基組成的組的成員；C獨立地選自由以下化學(xué)式IV的部分組成的組的成員其中&和Wc獨立地選自和W。和W:相同的基團(tuán)；Zc是NH、CH2、或O;X選自由氫原子、生物素基基團(tuán)、半胱氨酸殘基、RaCO、RaOCO、RaNHCO、RaS02、或RaNHCS組成的組；其中尺a選自由熒光素或(C1-C6)吡啶基二硫代烷基、(Cl-C6)硝基吡啶基二硫代烷基、(Cl-C10)烷基、(Cl-C10)鏈烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)芳基、(C5-C14)芳烷基、(Cl-C5)雜芳基基團(tuán)組成的組，所述基團(tuán)是未取代的或能被1至6個取代基取代，其中取代基選自卣素原子、N02、OH、(Cl-C4)烷基、NH2、CN、三鹵曱基、(C1-C4)酰氧基、(Cl-C4)二烷基氨基、胍基基團(tuán)、SH基團(tuán)、馬來酰亞胺基團(tuán)；y表示NH2、或選自下述之中的基團(tuán)NHRp、ORp、以及NRpRy基團(tuán)，Ri3和Ry具有先前針對Wa給出的含義；以及其中當(dāng)y'二0時，至少基團(tuán)^之一是化學(xué)式(III)的基團(tuán)，其中Za=CH2,或至少基團(tuán)C之一是化學(xué)式(IV)的基團(tuán)，其中ZC=CH2。在一種具體實施方式中，當(dāng)在上述化學(xué)式(V)中時，乂大于或等于1。在任何一種優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明包括由以上化學(xué)式所描述的4氐聚4匕合物的游離石咸或游離酸形式、以及其鹽。本發(fā)明還包括由以上化學(xué)式所描述的化合物的旋光異構(gòu)體、類似物、以及衍生物。在本發(fā)明的另一具體實施方式中，包括對映異構(gòu)體和/或非對映異構(gòu)體的混合物，其來自單個制備步驟、結(jié)合、或互變。在本發(fā)明的又一具體實施方式中，由化學(xué)式I所描述的化合物包括在藥用形式中，并且可選地包括至少一種其它組分，例如，適宜的載體、賦形劑、另一種藥物活性組分或其組合。本發(fā)明還提供了上述低聚化合物的前藥形式，其中前藥在體內(nèi)被代謝以產(chǎn)生如上所述的類似物或衍生物。確實，某些描述的化合物可以是另一種類似物或衍生物的前藥。術(shù)語"前藥"在本
技術(shù)領(lǐng)域：
是非常明了的并且包括在哺乳動物系統(tǒng)中孝皮轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的藥4勿5舌寸生4匕合對勿的4匕合4勿。1"列^口，參見Remington'sPharmaceuticalSciences,1980，vol.16,MackPublishingCompany,Easton，Pa"61and424。在本發(fā)明的另一個方面，4是供了包含上述化合物的組合物。優(yōu)選地，通過包括適當(dāng)?shù)妮d體或賦形劑，對組合物進(jìn)4亍配制，以適合于藥物或農(nóng)業(yè)應(yīng)用。在本發(fā)明的又一方面，提供了將適宜量的本文描述的化合物的藥用形式給予需要其的哺乳動物(例如人)以治療和/或預(yù)防疾病的方法。在具體實施方式之一中，本發(fā)明包括將適宜量的本文描述的化合物的藥用形式給予需要其的哺乳動物以治療和/或預(yù)防微生物或細(xì)菌感染以及^目關(guān)疾病的方法。才艮據(jù)以下詳細(xì)描述，與本發(fā)明的系統(tǒng)、方法以及詳呈序(過程，processes)有關(guān)的另外的有利特征和功能將是顯而易見的。具體實施例方式當(dāng)描述本發(fā)明的化合物、組合物以及方法時，除非另有說明，"藥用鹽"是指那些鹽，其保留母體化合物的生物有效性和性能并且當(dāng)給予劑量時其在生物上或其它方面并不是有害的。借助于分別存在氨基和羧基基團(tuán)，本發(fā)明的化合物能夠形成酸式鹽和石咸式鹽。藥用》威力。成鹽可以制備自無才幾和有才幾v減。書f生自無枳J威的鹽包括但不限于，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、以及4美鹽。衍生自有機堿的鹽包括但不限于以下物質(zhì)的鹽伯胺，仲胺以及4又胺，取代的胺，包括天然存在的取代的胺，以及環(huán)胺，包括異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙胺，三丙胺，乙醇胺，2-二甲基氨基乙醇，氨丁三醇，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，咖啡因，普魯卡因，海巴明，膽石成，^f"菜石咸，乙二胺，葡糖胺，N-烷基葡糖胺，可可石成，。票呤，口底。秦，哌啶，以及N-乙基艱咬。還應(yīng)當(dāng)理解，其它欺酸衍生物也可用于實施本發(fā)明，例如羧酸酰胺，其包括羧酰胺、低級烷基羧酰胺、二(低級烷基)羧酰胺等。藥用酸加成鹽可以制備自無4幾和有4幾酸。書t生自無才幾酸的鹽包括鹽酸、氫溴酸、^ML酸、硝酸、磷酸等(的鹽)。衍生自有機酸的鹽包4舌乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、曱磺酸、乙磺酸、對曱苯磺酸、水楊酸等(的鹽)。如在本文中所^吏用的，術(shù)語"治療"包括對動物、尤其是哺乳動物、更尤其是人的病情或疾病進(jìn)行的任何治療，并且包括(i)在可能易患疾病但還未診斷是如此的受治療者中預(yù)防疾病或病情的發(fā)生；(ii)抑制疾病或病情，即，阻止它的發(fā)展；IC解疾病或病情，即，引起病情的消退；或IC解由疾病引起的病情，即疾病的癥狀。術(shù)語"有效治療量"是指，當(dāng)給予需要這樣的治療的哺乳動物時，足以實現(xiàn)治療(如本文所定義的)的量。有效治療量將隨待治療的受治療者和病情、痛苦的嚴(yán)重性以及給予方式而變化，并且可以由本領(lǐng)域寺支術(shù)人員常失見地確定。"雜環(huán)，，是指具有4至9個碳原子以及至少一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，其中雜原子選自由N、O或S組成的組。"烷基"是指具有l(wèi)-6個碳原子的支鏈或無支鏈烷基基團(tuán)，具有1-6個碳原子的支鏈或無支鏈烯基基團(tuán)，具有1-6個碳原子的支鏈或無支鏈炔基基團(tuán)。當(dāng)它是有機化合物中的取代基時，"羥基"是指官能團(tuán)-OH。"雜環(huán)基團(tuán)，，可以可選地被1至5個取代基、以及優(yōu)選1至3個取代基所取代，這些取代基選自由烷氧基、取代的烷氧基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基、環(huán)烯基、取代的環(huán)烯基、?；?、酰氨基、酰氧基、氨基、取代的氨基、氨酰基、氨基酰氧基、氧代氨?；B氮基、氰基、囟素、羥基、酮基、硫代酮基、羧基、羧基烷基、硫代芳氧基、硫代雜芳氧基、硫代雜環(huán)氧基、硫羥、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、芳基、芳氧基、雜芳基、雜芳氧基、雜環(huán)、雜環(huán)氧基、羥氨基、烷氧基氨基、硝基、-SO-烷基、-SO-取代的烷基、-SO-芳基、-SO-雜芳基、-S02-烷基、-802-取代的烷基、-S02-芳基、氧代(=0)、以及-S02-雜芳基組成的組。這樣的雜環(huán)基團(tuán)可以具有單環(huán)或多個稠環(huán)。優(yōu)選的雜環(huán)包括嗎啉代、哌梵基等。含氮雜環(huán)和雜芳基的實例包4舌^旦不限于吡p各、。米唑、吡唑、處啶、吡。秦、嘧啶、噠。秦、中氮茚、異吲咮、口引咮、吲唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、2，3-二氮雜萘(酞嗪)、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、寸唑、咔啉、菲啶、吖夂、菲咯啉、異噻唑、喻。秦、異噁哇、口分噁。秦、吩參。秦、咪唑烷、。米唑p林、哌咬、艱。秦、二氫吲咮、嗎啉代、哌啶基、四氫呋喃基等以及N-烷氧基含氮雜環(huán)。術(shù)語"硫羥"是指基團(tuán)-SH。術(shù)語"硫代烷氧基"是指基團(tuán)-S-烷基。"氨基酸"是指任何分子，其包含氨基和羧酸官能團(tuán)，并且包括任何天然存在的D、L、或DL形式的氨基酸(例如，Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Glu、Gln、Gly、His、Hyl、Hyp、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr、以及Val)。天然存在的氨基酸的側(cè)4連在本領(lǐng)i或是熟知的并且包纟舌，例如，氬(例如，如在甘氨酸中)、烷基(例如，如在丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、脯氨酸中)、取代的烷基(例如，如在蘇氨酸、絲氨酸、蛋氨酸、半胱氨酸、天冬氨S菱、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、以及賴氨酸中)、烷芳基(例如，如在苯丙氨酸和色氨酸中)、取代的芳烷基(例如，如在酪氨酸中)、以及雜芳烷基(例如，如在組氨酸中)。"脒"是指一種官能團(tuán)，其具有借助于一個碳-氮雙鍵連4妻于相同碳原子的兩個胺基團(tuán)HN=CR'-NH"2。"烷氧基，，是指連接于氧的烷基基團(tuán)，如R-O-,其中R是烷基。"取代的烷基，，是指具有1-10個碳原子并且已被一個或多個取^代基取代的支鏈或無支鏈烷基、鏈烯基或炔基基團(tuán)，其中取代基選自由羥基、巰基、二價碳巰基、囟素、二價碳氧基、氨基、酰氨基、羧基、環(huán)烷基、石黃基或?；M成的組。這些耳又代基同屬基團(tuán)(genericgroup)的定義與^口本文定義的才目應(yīng)基團(tuán)的定義^目同。"鹵素"是指氟原子、溴原子、氯原子、以及碘原子。"?；?，，是指基團(tuán)-C(O)Re，其中Re是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、芳烷基、取代的芳烷基、環(huán)烷基、取代的環(huán)烷基，而這些同屬基團(tuán)的定義相同于如在本說明書中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義。"酰氧基，，是指基團(tuán)-OAc,其中Ac是酰基、耳又代的?；?、雜?；蛉〈碾s?；?，而這些同屬基團(tuán)的定義相同于如在本說明書中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義。"烷基氨基"是指基團(tuán)-NRfRg，其中Rf和Rg彼此獨立地表示氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳義。"芳基"是指芳族碳環(huán)基團(tuán)，其具有1至18個碳原子并且由至少一個芳環(huán)或多個稠環(huán)(其中至少一個是芳族的)組成。"取代的芳基"是指芳族碳環(huán)基團(tuán)，其具有1至18個碳原子并且由至少一個芳環(huán)或多個稠環(huán)(其中至少一個是芳族的)組成。上述環(huán)可選地^皮一個或多個耳又代基耳又代，其中所述耳又代基選自由卣素、烷基、羥基、二價碳巰基、烷基氨基、二價碳氧基、氨基、酰氨基、羧基、賄基、巰基或磺基組成的組，而這些同屬取代基基團(tuán)的定義相同于如在本"i兌明書中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義。"雜芳基"是指具有4至9個碳原子以及至少一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，并且此基團(tuán)的至少一個環(huán)是芳族的，其中所述雜原子選自由N、O或Sl且成的纟且。"取代的雜芳基"是指具有4至9個碳原子以及至少一個雜原子的雜環(huán)基團(tuán)，其中雜原子選自由N、O或S組成的組，其中該基團(tuán)的至少一個環(huán)是芳族的并且該基團(tuán)凈皮一個或多個取代基耳又代，其中所述取代基選自由由素、烷基、二價碳氧基、二價碳巰基、烷基氨基、酰氨基、羧基、羥基、硝基、巰基或磺基組成的組，而這些同屬取代基基團(tuán)的定義相同于如在本說明書中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義。"羧基，，是指基團(tuán)-C(O)OR，其中R是氫、烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、雜芳基或取代的雜芳基，而這些同屬取代基的定義相同于在本文中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義。"環(huán)烷基"是指含有3至15個碳原子的單環(huán)或多環(huán)烷基基團(tuán)。"取代的環(huán)烷基，，是指含有3至15個碳原子并且被一個或多個耳又代基耳又代的單環(huán)或多環(huán)烷基基團(tuán)，其中所述耳又代基選自由鹵素、烷基、取代的烷基、二價碳氧基、二價碳巰基、芳基、硝基、巰基或石黃基組成的組，而這些同屬取代基基團(tuán)的定義相同于如在本-說明書中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義。"雜環(huán)烷基"是指含有3至15個碳原子的單環(huán)或多環(huán)烷基基團(tuán)，其中其環(huán)^)犬結(jié)構(gòu)的至少一個環(huán)-友原子一皮選自由N、O、S或P組成的組的雜原子代替。"取代的雜環(huán)烷基"是指含有3至15個碳原子的單環(huán)或多環(huán)烷基基團(tuán)，其中其環(huán)狀結(jié)構(gòu)的至少一個環(huán)碳原子被選自由N、O、S或P組成的組的雜原子代替，并且上述基團(tuán)包含一個或多個取代基，其中所述取代基選自由囟素、烷基、取代的烷基、二價碳氧基、二價碳巰基、芳基、硝基、巰基或磺基組成的組，而這些同屬取代基基團(tuán)的定義相同于如在本i兌明書中所定義的相應(yīng)基團(tuán)的定義。術(shù)語"芳基，，是指具有6至20個-友原子并且具有單環(huán)(例如，笨基)或多個稠環(huán)的不々包和芳族碳環(huán)基團(tuán)，其中至少一個環(huán)是芳族的(例如，萘基、二氫菲基、芴基、或蒽基)。優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基等。術(shù)語"鏈烯基"是指支鏈或無支鏈不飽和烴基團(tuán)的單價基團(tuán)，優(yōu)選具有2至40個,友原子，更優(yōu)選2至10個-友原子以及甚至更優(yōu)選2至6個碳原子。優(yōu)選的鏈烯基基團(tuán)包括乙烯基(-CH-CH2)、正丙烯基(-CH2CH=CH2)、異丙烯基(-C(CH3)=CH2)等。"咪唑"是指通式為C3H4N2的雜環(huán)堿。"芳烷基基團(tuán)"是指，例如，Cl-C6烷基基團(tuán)，其連接于1或2個芳烴環(huán)(具有6至10個碳原子)并且其具有總共7至14個碳原子，如千基、a-萘基曱基、茚基曱基、二苯基曱基、2-苯乙基、2_a—萘基乙基、3-苯基丙基、3-a-萘基丙基、苯基丁基、4-a-萘基丁基或5-苯基戊基基團(tuán)。"胍"一般是指酰氨基石灰酸的脒并且具有通式C(NH2)3。術(shù)語"芳烷基"和"雜芳烷基"是指這樣的基團(tuán)，按照上述定義，其包含芳基或，分別地，雜芳基以及烷基和/或雜烷基和/或碳環(huán)和/或雜環(huán)烷基環(huán)狀系統(tǒng)。過濾、提取、洗滌、干燥、濃縮、再結(jié)晶、以及各種色譜法，來分離和純4匕在所4苗述方法中的中間體和所希望的^b合物。中間體可以用于隨后的反應(yīng)而無需純4匕。在一種具體實施方式中，本發(fā)明涉及低聚化合物和用于合成以下化學(xué)式I的新穎^氐聚化合物的方法X-D"n—Y①其中w是1至10的整數(shù)；z是l至m的整數(shù)；D獨立地選自由以下化學(xué)式II的部分組成的組的成員(AV(BV(C、(II)其中/、_/、以及&獨立i也選自0至10的整凄t;以及其中之和等于至少為2的整數(shù)，以及,'+A之和等于至少為1的整數(shù)；p是1至/的整數(shù)；《是1至y'的整數(shù)；r是1至A的整數(shù)；爿獨立地選自由以下化學(xué)式III的部分組成的組的成員<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中W。和7T"獨立地選自氫原子、氨基酸側(cè)鏈、(Cl-C10)烷基、(C1-C10)鏈烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)單環(huán)或雙環(huán)芳基、(C5-C14)單環(huán)或雙環(huán)芳烷基、包含多達(dá)5個雜原子的(C5-C14)單環(huán)或雙環(huán)雜烷基以及(C1-C10)單環(huán)或雙環(huán)雜芳基基團(tuán)組成的組，其中雜原子選自N、O、以及S，所述基團(tuán)是未取代的或能被1至6個取代基取代，其中取代基進(jìn)一步選自由鹵素原子、N02、OH、脒、芐脒、咪唑、烷氧基、(C1-C4)烷基、NH2、CN、三鹵甲基、(C1-C4)酰氧基、(Cl-C4)單烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、胍基基團(tuán)、雙烷基化或雙?；一鶊F(tuán)組成的組；Z"是NH、CH2、或O;S是選自由a、p或Y氨基酸殘基組成的組的成員；C獨立地選自由以下化學(xué)式IV的部分組成的組的成員<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>其中凡和7^獨立i也選自和T^和7T。相同的基團(tuán)；Zc是NH、CH2、或O;X選自由氫原子、生物素基基團(tuán)、半胱氨酸殘基、RaCO、ROCO、RaNHCO、RaS02、或RaNHCS組成的組；其中&選自由熒光素或(C1-C6)吡啶基二^^代烷基、(Cl-C6)硝基吡啶基二硫代烷基、(Cl-C10)烷基、(C1-C10)鏈烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)芳基、(C5-C14)芳烷基、(C1-C5)雜芳基基團(tuán)組成的組，所述基團(tuán)是未取代的或能被1至6個取代基取代，其中取代基選自由素原子、N02、OH、(C1-C4)烷基、NH2、CN、三鹵曱基、(Cl-C4)酰氧基、(Cl-C4)二烷基氨基、胍基基團(tuán)、SH基團(tuán)、馬來酰亞胺基團(tuán)；r表示NH2、或選自下述之中的基團(tuán)NHRp、ORp、以及NRpR^基團(tuán)，Rp和Ry具有先前針對尺a給出的含義；以及其中當(dāng)yK)時，至少基團(tuán)^之一是化學(xué)式(III)的基團(tuán)，其中Z。=CH2，或至少基團(tuán)C之一是化學(xué)式(IV)的基團(tuán)，其中ZC=CH2。本發(fā)明涉及所有可能的異構(gòu)體，其包括互變異構(gòu)體及其混合i殳想兩種對映異構(gòu)體以及用于分離兩種對映異構(gòu)體的方法。在希望獲得化合物的鹽并且以所希望的鹽的形式制備化合物的情況下，可以對化合物的鹽本身進(jìn)行純化。在以游離狀態(tài)制備化合物并且希望獲得其鹽的情況下，將化合物溶解或懸浮在適宜的有才幾;容劑中，4妾著力口入酉臾或石成以形成鹽。本發(fā)明還涉及化學(xué)式I的藥用鹽、外消:旋物、及其^走光異構(gòu)體。本發(fā)明的化合物通常包含一個或多個手性中心。因此，本發(fā)明包括外消旋混合物、非對映異構(gòu)體、對映異構(gòu)體以及富含一種或多種立體異構(gòu)體的混合物。如所描述和要求的本發(fā)明的范圍涵蓋化合物的外消旋形式以及其單一對映異構(gòu)體和非外消旋混合物。在本發(fā)明的又一方面，提供了應(yīng)用上述類似物和衍生物、以及組合物的方法。這些方法包括使用本發(fā)明的化合物來治療人類和農(nóng)業(yè)疾病和病癥。人類疾病和病癥的實例包招:<旦不限于炎癥、組織移#:、癌性疾病、瘧疾、非洲睡眠病、查加其斤病、弓形體病、4艮屑病、再狹窄、消化性潰瘍的治療、青光眼、IBD、克羅恩病和其它炎性腸疾病、真菌病、細(xì)菌病、樣i生物病、病毒病、以及寄生蟲病。如在本文中所使用的，"細(xì)菌病"是指由細(xì)菌引起的感染并且包括，例如，下述軍團(tuán)菌屬，與軍團(tuán)菌病有關(guān)的細(xì)菌；大腸埃希氏菌0157:H7:發(fā)i見于1982年，該細(xì)菌(通常^昔助于污染的食品加以傳纟番)是溶血和尿毒癥綜合征發(fā)作的起源；伯氏疏螺旋體于1982年在美國檢測到，已確定它是萊姆病的原因；霍亂弧菌0139:與流行性霍亂有關(guān)的新菌林；幽門螺桿菌與胃腸潰瘍有關(guān)的細(xì)菌。還指出了與正變得抗越來越多的廣泛范圍的抗生素的細(xì)菌有關(guān)的感染。因此，在許多領(lǐng)域，第一想要的抗生素(其比較便宜)在抵抗與下述細(xì)菌有關(guān)的感染方面已失去了它們的有效性炭疽桿菌、大腸埃希氏菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、結(jié)核分枝桿菌、銅綠假單胞菌、淋病奈瑟氏球菌、肺炎球菌、志賀氏菌屬、金黃色葡萄球菌(與葡萄球菌中毒性休克有關(guān))以及粘膜炎莫拉氏菌。才艮據(jù)本發(fā)明的任何一種具體實施方式，用本發(fā)明的化合物治療的細(xì)菌性感染包括，例如，傷寒沙門氏菌、痢疾志賀氏菌、洋蔥假單胞菌、蠟樣芽孢桿菌、沙門菌屬、產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌、彎曲桿菌屬、單核細(xì)胞增生利斯特氏菌、副溶血弧菌、肉毒梭狀芽胞桿菌、大天花(Fan'o/awq/or)、土4立熱弗朗西絲氏菌、鼠疫耶爾森氏菌、金黃色葡萄J求菌的多重抗藥菌4朱或糞腸^^菌的抗萬古霉素菌"真菌病"是指由病原真菌引起的感染，其中病原真菌包括，例如，白色念珠菌(與念珠菌病有關(guān))、構(gòu)巢曲霉、寄生曲霉(與曲霉病有關(guān))、以及4且并造l永孢菌。真菌病包4舌由病原真菌引起的疾病，尤其是半知菌門類的那些病原真菌，尤其是念^朱菌目或hyprocreales一牛的iU求殼菌目的那些病原真菌。"癌性疾病"尤其指癌癥，并且尤其是消化系統(tǒng)(肝、腸、食管、胰等)、泌尿生殖系統(tǒng)(子宮、前列腺、腎、膀胱等)、內(nèi)分泌腺、眼、皮膚、乳房、骨、神經(jīng)系統(tǒng)、胸(肺等)的腫瘤。治療性給藥組合物包含藥用形式的本發(fā)明的化合物。在又一優(yōu)選的具體實施方式中，本發(fā)明包括用于治療和/或預(yù)防哺乳動物(例如，人)的疾病的方法，包括以藥用形式給予有效量的本發(fā)明的化合物。本發(fā)明的4匕合物可以可選i也和至少載體、W武形劑、另一種生物活性劑之一或其任何組合一起給予。用于給藥的合適途徑包括口服、經(jīng)口、直腸途徑、血管(vassal)途徑、局部途徑(包括眼途徑、頰途徑以及舌下途徑)、陰道和雙親途徑(包括皮下途徑、肌內(nèi)途徑、玻璃體內(nèi)途徑、靜脈內(nèi)途徑、皮內(nèi)途徑、鞘內(nèi)途徑以及硬膜外途徑)。給藥的優(yōu)選途徑將取決于患者的病情、化合物的毒性以及感染部位，以及臨床醫(yī)師已知的其它要考慮的因素。本發(fā)明的治療性組合物包含約1%至約95%的活性組分，給藥的單劑量形式優(yōu)選包含約20%至約90%的活性組分，以及并不是單劑量的給藥形式優(yōu)選包含約5%至約20%的活性組分。單位劑型是，例如，包衣片劑、片劑、4十劑、小并瓦、，f全劑或月交嚢劑。其它的《會藥形式是，例如，4欠膏劑、乳膏劑、糊劑、泡沫、酊劑、唇粘著劑(lipsticks)、滴劑、噴霧劑、分散劑等。實例是包含約0.05g至約l.Og活性組分的膠嚢劑。本發(fā)明的藥物組合物是用本來已知的方式加以制備，例如借助于常規(guī)的混合、造粒、涂層、溶解或冷凍干燥方法。優(yōu)選地，可以使用活性組分的溶液、此外還使用懸浮液或分散體系，尤其是等滲水溶液、分散體系或懸浮液，其可以在^吏用前加以制備，例如在冷凍干燥組合物的情況下，其中冷凍干燥組合物包含單獨的活性物質(zhì)或連同載體，例如甘露醇。藥物組合物可以凈皮滅菌和/或包括賦形劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑和/或乳化劑、增溶劑、鹽(用于調(diào)節(jié)滲透壓)和/或緩沖劑，并且它們是用本來已知的方式加以制備，例如通過常規(guī)溶解或冷凍干燥方法。提及的溶液或懸浮液可以包括增粘劑，如羧甲基纖維素鈉、羧曱基纖維素、右s走4唐酐、聚乙烯p比咯烷酮或明月交。藥用形式包4舌，例如，；疑月交劑、洗劑、噴霧劑、^i劑、丸劑、片劑、控釋片劑、緩釋片劑、釋放速率受控片劑、腸溶衣、乳劑、液體制劑、鹽、糊劑、凝膠劑、氣霧劑、軟膏劑、膠嚢劑、軟膠嚢、或?qū)Ρ绢I(lǐng)域4支術(shù)人員來i兌顯而易見的任何其它適宜形式。油包混懸劑包括(作為油成分)植物、合成或半合成注射用油?？梢蕴峒暗挠陀绕涫且后w脂肪酸酯，其包含(作為酸成分)具有8-22、尤其是12-22個石友原子的長《連脂肪酸，例如月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、十六烷酸、十七烷酸、石更脂酸、花生四烯酸、二十二(烷)酸或相應(yīng)的不飽和酸，例如油S臾、反油S臾、芥酸(euricacid)、巴西酉臾(brasidicacid)或亞'油酉臾，^口果適當(dāng)?shù)膇舌力口入抗氧化劑，例如維生素E、P-胡蘿卜素或3，3-二叔丁基-4-羥基甲苯。這些脂肪酸酯的醇化合物具有不多于6個-友原子并且是單或多元的，例3。，單、乂又或三元醇，例如曱醇、乙醇、丙醇、丁醇、或戊醇，或其異構(gòu)體，^旦尤其是乙二醇和甘油。因而脂肪酸酯是，例如，油酸乙酯、十四酸異丙酯、十六酸異丙酯、"LabrafilM2375"(聚氧乙歸甘油三油酸酯，來自Gattefosee，Paris)、"LabrafilM1944CS"(不飽和聚乙二醇化甘油酯，通過杏仁油的醇解而制得并且由甘油酯和聚乙二醇酯構(gòu)成，來自Gattefosee,Paris)、"Labrasol"(飽和聚乙二醇化甘油酯，通過TCM的醇解而制得并且由甘油酯和聚乙二醇酯構(gòu)成，來自Gattefosee,Paris)和/或"Miglyol812"(鏈長為Cs至d2的飽和脂肪酸的甘油三酯，來自hulsAG,Germany),以及尤其是4直物油，如棉子油、杏仁油、橄4覽油、蓖麻油、麻油、豆油、以及尤其是花生油。在無菌條件下以常規(guī)方式進(jìn)行注射組合物的制備，如裝瓶，例如在安吾瓦或小弁瓦中，以及閉合容器。例如，用于口服的藥物組合物可以通過結(jié)合活性組分和一種或多種固體載體來獲得，其中如果合適的話，對得到的混合物進(jìn)行造粒，以及如果需要的話，將混合物或顆粒加工成片劑或包衣片劑核心，如果合適的話通過加入附加的賦形劑。適宜的載體尤其是填充劑，如糖類，例如乳糖，蔗糖，甘露醇或山梨醇纖維素制劑和/或石粦酸鈣，例如石粦酸三鈣，或石粦酸氫鈣，以及另外的粘合劑，如淀4分，例如玉米淀4分，小麥淀4分，米淀4分或馬鈴薯淀粉，曱基纖維素，羥丙基曱基纖維素，羧曱基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮，和/或，如果需要的話，崩解劑(賴"淬劑，desintegrator),如上述淀粉，以及另外的羧甲基淀粉，交聯(lián)聚乙烯p比p各:烷酮，海藻酸或其鹽，如海藻酸鈉。附加的l武形劑尤其是流動調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如水楊酸，滑石粉，硬脂酸或其鹽，如硬脂酸4美或石更脂酸鈣，和/或聚乙二醇，或其書f生物。用適宜的涂層可以提供包衣片劑核心，其中涂層(如果合適的話)是耐胃液的，使用的涂層特別是濃縮糖溶液，其(如果合適的話)包含阿拉伯樹膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化鈦、在適宜有機溶劑或溶劑混合物中的涂層溶液、或(為了制備耐胃液的涂層)適宜纖維素制劑的溶液，如乙酰纖維素鄰苯二曱酸酯或羥丙基曱基纖維素鄰笨二甲酸酯。對本發(fā)明來說，"控釋，，是指，以受控速率或在特定部位(例如腸)、或以受控速率并在特定部位，從制劑釋放治療活性化合物，以使治療上有益的血液水平(但低于毒性水平)保持一段時間，例如，提供12小時或24小時的劑型。如在本文中所使用的，術(shù)語"速率控制聚合物"包括親水性聚合物、疏水性聚合物或親水性和/或疏水性聚合物的混合物，其能夠延緩化合物在體內(nèi)的釋放。此外，許多相同的聚合物可以用來產(chǎn)生藥物的腸溶衣、藥物混懸劑、或藥物基質(zhì)。在沒有過度實驗的情況下，本領(lǐng)i或才支術(shù)人員可以改進(jìn)涂層厚度、；參透性、以及纟容解特性，以提供所希望的控釋外形(例如，藥物釋放速率和部位)。在本發(fā)明中使用的適宜的控釋聚合物的實例包括羥烷基纖維素，如羥丙基纖維素和羥丙基曱基纖維素；聚氧化乙烯；烷基纖維素如乙基纖維素和曱基纖維素；羧甲基纖維素；親水性纖維素衍生物；聚乙二醇；聚乙烯吡咯烷酮；醋酸纖維素；醋酸-丁酸纖維素；醋酞纖維素；乙酸-1,2,4-苯三酸纖維素；聚乙酸乙烯鄰苯二曱酸酯；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯；醋酸-丁二酸羥丙基甲基纖維素；聚甲基丙烯酸烷基酯；以及聚乙酸乙烯酯。其它適宜的疏水性聚合物包括^"生自丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的聚合物或共聚物、丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物、玉米醇蛋白、蠟、蟲膠以及氫化植物油。為了確保正確的釋放動力學(xué)，本發(fā)明的控釋制劑包含按重量計約5至75%、優(yōu)選按重量計約20至50%、更優(yōu)選按重量計約30至45%的控釋聚合物以及按重量計約1至40%、優(yōu)選按重量計約3至25%的活性化合物。才艮據(jù)本發(fā)明的控釋制劑可以優(yōu)選包括輔助劑，如稀釋劑、潤滑劑和/或熔解粘合劑。優(yōu)選地，對賦形劑加以選擇以將制劑的含水量降至最小。優(yōu)選地，制劑包含抗氧化劑。適宜的稀釋劑包括藥用惰性填充劑如微晶纖維素、乳糖、磷酸氫鈣、糖類、和/或任何上述的混合物。稀釋劑適宜為水溶性稀釋劑。稀釋劑的實例包括4鼓晶纖維素如Avicelph112、AvicelpH101以及AvicelpH102;乳糖如乳糖一水合物、無水乳糖、以及PharmatoseDCL21;石粦酸氫釣如Emcompress;甘露醇；淀斗分；山梨醇；蔗糖；以及葡萄沖唐。小心選擇稀釋劑以匹配具體的劑型，同時注意壓縮性能。適宜的潤滑劑(包括影響待壓制散劑的流動性的制劑)是，例如，膠態(tài)二氧4匕石圭4口Aerosil200;滑石4分；石更脂酉臾、石更脂酉交4美、以及石更月旨酉臾4丐。適宜的低溫熔解粘合劑包括聚乙二醇如PEG6000;十六醇十八醇混合物；十六醇；聚氧乙烯烷基醚；聚氧乙烯蓖麻油衍生物；聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯；聚氧乙烯硬脂酸酯；泊洛沙姆；以及蠟。為了改善在控釋制劑中的穩(wěn)定性，可以包括抗氧化化合物。適宜的抗氧^b劑包纟舌焦亞石克酸鈉；生育酚如a-、P-、或5-生育S^酯以及a醋酸生育酚酯；抗壞血酸或其藥用鹽；抗壞血酸棕櫚酸酯；掊酸烷基酯如掊酸丙酯、TenoxPG、Tenoxs-1;亞硫酸鹽[S旨]或其藥用鹽；BHA;BHT;以及一辟"義甘油。根據(jù)本發(fā)明的控釋制劑優(yōu)選可以通過摻合化合物和控釋聚合物以及輔助賦形劑、接著直接壓縮來制備。用于制備制劑的其它方法包括熔化制粒法(meltgranulation)。優(yōu)選的熔化制粒技術(shù)包括連同速率控制聚合物和稀釋劑的熔化制粒法，接著壓制顆粒，以及熔化制粒并其后和速率控制聚合物和稀釋劑纟參合，接著壓制纟參合物。當(dāng)需要時，在壓制以前，可以篩選摻合物和/或顆粒，和/或?qū)胶衔锖?或顆粒與輔助劑進(jìn)行混合，直到獲得容易流動的均勻混合物。根據(jù)本發(fā)明的控釋制劑的口月l劑型可以具有片劑、包衣片劑、腸溶衣片劑的形式或可以是多顆粒，如具有^:型藥片或小片的形式。如果需要，月交嚢劑如硬或軟明膠月交囊可以包含多顆粒。如果需要，多顆?？诜┬涂梢园辽賰煞N微型藥片或小片(在體外和/或體內(nèi)釋放外形中具有不同的受控釋放)的摻合物。如果需要，微型藥片或小片之一可以包含立即釋放多顆粒，如通過常規(guī)方式形成的多顆灃立。如果需要，本發(fā)明的控釋基質(zhì)片劑或多顆粒可以用控釋聚合物層加以涂布，以便提供附加的控釋性能?？捎脕硇纬蛇@種控釋層的適宜的聚合物包括以上列出的速率控制聚合物。如果需要，可以向根據(jù)本發(fā)明的片劑、微型藥片或小片提供光保護(hù)和/或化妝膜涂層，例如，成膜劑、顏料、抗粘附劑以及增塑劑。這樣的成膜劑可以由快速溶解成分組成，如低粘度羥丙基曱基纖維素，侈'J嗩口MethocelE5或D14或Pharmacoat606(Shin匿Etsu)?！?余月莫還可以包含通常用于涂膜步驟的賦形劑，如光保護(hù)顏料，例如氧化鐵、或二氧化鈥，抗粘附劑，例如滑石粉，以及適宜的增塑劑如PEG400、PEG6000、以及酞酸二乙酯或4寧檬酸三乙酯。本發(fā)明的控釋聚合物可以由水凝月交基質(zhì)組成。例如，可以將化合物壓入包含速率控制聚合物的劑型，如HPMC,或聚合物的混合物，當(dāng)濕潤時其將溶脹以形成水凝膠。來自這種劑型的釋放速率是通過從溶脹片劑質(zhì)量的擴散以及通過隨時間片劑表面的侵蝕來加以控制的。可以通過每片劑的聚合物量以及通過所用聚合物的固有粘度來控制釋放速率?？梢詫⑷玖匣蝾伭匣旌系狡瑒┗虬缕瑒┩繉又?，例如用于標(biāo)記或表4正活性組分的不同劑量?？梢钥诜褂玫乃幬锝M合物還可以是明膠的硬膠嚢劑以及明膠和增塑劑(如甘油或山梨醇)的軟密閉膠嚢劑。硬膠嚢劑可以包含顆粒形式的活性組分，其例如與填充劑(如玉米淀粉)進(jìn)行混合；粘合劑和/或潤滑劑，如滑石粉或硬脂酸鎂；以及穩(wěn)定劑(如果合適的話)。在軟膠嚢劑中，優(yōu)選將活性組分溶解或懸浮在適宜的液體賦形劑中，如油脂性油、石蠟油或液體聚乙二醇或乙二醇或丙二醇的脂肪酸酯，同樣可以加入穩(wěn)定劑和去污劑，例如聚乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯型的穩(wěn)定劑和去污劑。其它給藥的口服劑型是，例如，以通常方式制備的糖漿劑，其包含例如懸浮形式以及濃度為約5%至20%的活性組分，優(yōu)選約10%或類似濃度，例如，當(dāng)量出5或10mL時，其產(chǎn)生適宜的單劑量。其它劑型是，例如，粉狀或液體濃縮物，用于搖動制備，例如在乳劑中。還可以以單位劑量包裝上述濃縮物?？梢灾蹦c使用的藥物組合物是，例如，4全劑，其包含活性組分和栓劑基質(zhì)的組合。適宜的栓劑基質(zhì)是，例如，天然存在的或合成的甘油三酯、烷屬烴、聚乙二醇或高級《連烷醇。適用于腸外給予的組合物是水溶性形式的活性組分的水溶液，例如水溶性鹽的水溶液、或含水注射懸浮液，其包含增粘劑，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇和/或右旋糖酐，以及穩(wěn)定劑(如果合適的話)。在這里活性組分還可以以冷凍干;i:喿物的形式存在，如果合適的話連同賦形劑，并且在腸外給予前通過加入適宜溶劑加以溶解。如用于雙親給予的溶液還可以用作輸液劑。優(yōu)選的防腐劑是，例如，抗氧化劑如抗壞血酸、或殺樣i生物劑如山梨酸或苯曱酸。軟膏劑是水包油乳劑，其包括不大于70%但優(yōu)選20-50%的水或水相。脂肪相尤其包括烴類，例如凡士林、石蠟油或硬石蠟，其優(yōu)選包括適宜的羥基化合物，如脂肪醇或其酯，例如十六醇或羊毛蠟醇，如羊毛蠟，以改善水結(jié)合容量。乳化劑是相應(yīng)的親油物質(zhì)，如失水山梨糖醇脂肪酸酯(Spans),例如失水山梨壽唐醇油酸酯和/或失水山梨糖醇異硬脂酸酯。水相的添加劑是，例如，保濕劑，如多元醇，例如甘油、丙二醇、山梨醇和/或聚乙二醇，或防腐劑以及含香劑。脂肪軟膏劑是無水的并且尤其是包含(作為基質(zhì))烴類，例如石蠟、凡士林或石蠟油，以及另外天然存在的或半合成的脂肪，例如氫化椰油脂肪酸甘油三酯，或，優(yōu)選地，氫化油，例如氬化花生油或蓖麻油，以及此外甘油的脂肪酸偏酯，例如甘油單硬脂酸酯和/或甘油二硬脂酸酯，以及例如，脂肪醇。它們還包含與軟膏劑有關(guān)所提及的乳化劑和/或添加劑，其可以增加水的攝取。乳膏劑是水包油乳劑，其包含50。/。以上的水。使用的油性基質(zhì)是，尤其是，脂肪醇，例如月桂醇、十六醇或硬脂醇，脂肪酸，例如軟脂酸或硬脂酸，液體至固體蠟，例如十四g吏異丙酯、羊毛蠟或蟲奪蠟，和/或烴類，例如凡士林或石蠟油。乳化劑是主要具有親水性能的表面活性物質(zhì)，如相應(yīng)的非離子乳化劑，例如多元醇的脂肪酸酯或其乙歸氧基加合物，如聚甘油酸脂肪酸酯或聚乙烯失水山梨并唐醇脂肪酯(吐溫)，以及此外聚氧乙烯脂肪醇醚或聚氧乙烯脂肪酸酯，或相應(yīng)的離子乳化劑，如脂肪醇硫酸酯的堿金屬鹽，例如月桂碌,酸鈉、十六烷基》危酸鈉或十/\烷基;危酸鈉，其通常在有脂肪醇存在的情況下4吏用，例如十六醇或十八醇。水相的添加劑是(除了別的以外)防止乳膏劑干燥的制劑，例如多元醇，如甘油、山梨醇、丙二醇和/或聚乙二醇，以及另外防腐劑和含香劑。糊劑是具有分泌物吸收粉末成分的乳膏劑和軟膏劑，如金屬氧化物，例如氧化鈥或氧化鋅，以及此外滑石粉和/或珪酸鋁，其任務(wù)是結(jié)合存在的水分或分泌物。,人加壓容器給予泡沫并且它們是以氣溶^交形式存在的液體水包油乳劑。作為推進(jìn)氣體，使用了卣化烴，如氯氟低級烷，例如二氯氟甲烷和二氯四氟乙烷，或優(yōu)選地，非卣化氣態(tài)烴類、空氣、N20、或二氧化碳。使用的油相是(除了別的以外)上文針對軟膏劑和乳膏劑提及的那些油相，并且同樣使用了在那里提及的添加劑。酊劑和溶液通常包含含水乙醇基質(zhì)，其中摻合用于減少蒸發(fā)的{呆濕劑，如多元醇，例如甘油、乙二醇和/或聚乙二醇，以及再上油物質(zhì)，如具有低級聚乙二醇的脂肪酸酯，即親油物質(zhì)(其可溶于含水混合物以用乙醇耳又代從皮膚除去的脂肪物質(zhì))，以及(如果必要的話)其它賦形劑和添加劑。本發(fā)明還涉及用于治療上述疾病一犬態(tài)的方法?？梢杂柝懛佬?也或治療性地給予化合物本身或其藥物組合物，并優(yōu)選纟合予一定量，其可有效4氏抗所述疾病。對于需要上述治療的溫血動物(例如人)來說，使用化合物，尤其使用其藥物組合物。對于約70kg的體重來i兌，^合予的一日量為約0.1至約5g,伊C選0.5g至約2g的本發(fā)明的4匕合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)明了，本文描述的實施例和具體實施方式僅是為了說明的目的，因此其各種替換、改進(jìn)或變化均包括在本申^青的精神和范圍內(nèi)并且一皮認(rèn)為包括在所附4又利要求的范圍內(nèi)。以下方式限制本發(fā)明。例如，可以變化組分的相對量以獲得不同的所希望的效果，可以加入另外的組分，和/或類似的組分可以代替一種或多種所描迷的組分。本文引用的所有出版物、專利、以及專利申請的全部內(nèi)容以引用方式結(jié)合于本文。本發(fā)明的化合物的合成(參照表3)Mol-6和Mol-7(Z=CH2)本發(fā)明的化合物的制備方法包括實施從y-氨基酸合成肽的已知方法，所述氨基酸受到Fmoc或Boc的N保護(hù)。該合成方法與已知用于otJ太的方法相同。在現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)描述了N-受保護(hù)的Y-氨基酸的制備(Hintermannetal.，i/e/v.CW1998,41983-1002)。根據(jù)本發(fā)明的一種有利的具體實施方式，y-氨基酸按照Smrcinaetal"r"raW腦，1997,53,12867-12874來制備。用于實施本發(fā)明的方法的N-Boc-受保護(hù)的y-氨基酸是制備自相應(yīng)的天然a-氨基酸。在有碳二亞胺(實例EDC)和4-二曱基氨基吡啶存在的情況下，用Meldmm酸并通過酰化作用首先轉(zhuǎn)化氨基酸。在二氯曱烷和乙酸的混合物中，與NaBH4進(jìn)行反應(yīng)以后，在ll(TC下、在曱苯的吡咯烷酮中對獲得的化合物環(huán)化4小時。在堿性介質(zhì)(MeOH中的NaOH)中開環(huán)以后，獲得y-氨基酸，產(chǎn)率為15至60%。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage46</formula>然后，在聚苯乙烯型的MBHA(4-曱基二苯甲基胺)樹脂上以及在25微摩爾的規(guī)模上，用肽合成儀并以半自動方式來組裝肽鏈。使用N-Boc-受保護(hù)的y-氨基酸(3當(dāng)量)而不是標(biāo)準(zhǔn)的Boc-氨基酸，然后在有二異丙基乙胺(12當(dāng)量)存在的情況下，通過利用經(jīng)典的偶聯(lián)方法將它們與BOP(苯并三唑-l-基氧代三(二曱基氨基)磷鐵六氟磷酸酯)/HOBt(1-羥基苯并三唑)(3當(dāng)量/3當(dāng)量)的混合物進(jìn)4亍混合，以進(jìn)4亍原4立中和。系統(tǒng)地進(jìn)4亍雙偶合。通過Kaiser試-驗并用茚三酮檢查偶聯(lián)反應(yīng)的終點。在合成結(jié)束時，用二氯曱烷以及醚洗滌樹脂，然后真空干燥。然后通過用HF(氫氟酸)處理1小時來分開肽/樹脂并用醚沉淀肽以產(chǎn)生粗肽，然后通過HPLC對其進(jìn)行純化并冷凍千燥。通過質(zhì)語法來控制每種肽的同一性。基于HPLC分析(在C18型反相柱上并利用水/乙腈混合物)，合成肽的純度大于94%。Mo1-1、Mol-2、Mol-3、Mol-4、以及Mo1-5(Z=NH)在聚苯乙烯型的MBHA樹脂上以及在25微摩爾的規(guī)模上，用肽合成4義并以半自動方式來組裝肽4連。在有二異丙基乙胺(12當(dāng)量)存在的情況下，利用經(jīng)典的偶聯(lián)方法將N-Boc-受保護(hù)的Y-氨基酸(3當(dāng)量)與BOP/HOBt(3當(dāng)量/3當(dāng)量)的混合物進(jìn)行混合，以進(jìn)行原位中和。系統(tǒng)地進(jìn)行雙偶合。通過Kaiser試驗并用茚三酮檢查偶聯(lián)反應(yīng)的終點。在偶合以后，通過用HFA(三氟乙酸)處理來消除Boc基團(tuán)。以下單體是琥珀酰亞胺基或?qū)ο趸交被姿狨ィ溲苌允鼙Ｗo(hù)的二胺，而受保護(hù)的二胺的制備是按照(1)-Kim,J.M.;Bi，Y.;Paikoff,S.J.;Schultz,P.G.,r"raW訓(xùn)丄饑，(1996)37,5305，(2)-Boeijen，A.,vanAmeijde,J.;Liskamp,R.M.J"J.Org.CTzew"(2001),66,8454以及(3)-Guichard,G.;Semetey，V.;Didierjean，C.;Aubry,A.;Briand,J.-P.;Rodriguez,M.，《/C7亂，(1999)64,8702。通常在DMF(二曱基曱酰胺)(4當(dāng)量，2x2小時，在DIEA(二異丙基乙胺)(4當(dāng)量)中)中進(jìn)行這些單體的偶合。在最后的Boc基團(tuán)去保護(hù)以后，在相同條件下用異氰酸異丙酯對樹脂進(jìn)行處理。在合成結(jié)束時，用二氯曱烷以及醚洗滌樹脂，然后真空干燥。然后通過用HF處理1小時來分開肽/樹脂并用醚沉淀肽以產(chǎn)生粗低聚物Mol-l至Mol-5,然后通過HPLC對其進(jìn)行純化并冷凍干燥。通過質(zhì)譜法來控制每種肽的同一性?；贖PLC分析(在C18型反相柱上并利用水/乙腈混合物)，合成肽的純度大于94%。對于本發(fā)明的其中Z=0的化合物，單體GP-D、W是按照Cho,C.Y.;Youngquist,R.S.;Paikoff，S.J.;Beresini，M.H.;Hebert,A.R.;Berleau,L.T.;Liu，C.W.;Wemmer,D.E.;Keough，T.;Schults，P.G.;J.爿附.C//em.Soc.(1998)120(31);7706-7718制備的。需氧細(xì)菌的體外壽l感性材料和方法選一奪了四種菌纟朱大腸埃希氏菌ATCC25922、金黃色葡萄J求菌ATCC25923、銅綠々i單胞菌ATCC27853以及臨床隔離的抗曱氧西林的金黃色葡萄球菌菌抹。在米-欣液體培養(yǎng)基中通過稀釋方法試驗了分子的抗細(xì)菌活性，以確定最小抑菌濃度(MIC)和最小殺菌濃度(MBC)。進(jìn)行了至少兩次獨立的測定。通過以2.56mg/mL的濃度將分子粉末溶解在蒸餾水中以獲得貯備液，然后制得系列2倍稀釋溶液。通過使用直接懸浮來自在鹽水中過夜生長的菌落來使細(xì)菌菌種標(biāo)準(zhǔn)化，調(diào)節(jié)到匹配0.5McFarland標(biāo)準(zhǔn)的濁度，并稀釋以獲得105CFU/mL和107CFU/mL之間的密度。在37。C的空氣中溫育包含900菌種并具有100|aL分子溶液的管18至20小時。通過在羊血瓊脂上的平板計數(shù)檢查了透明管中的純度和菌種密度以及有活力細(xì)菌的百分比。用每種選一奪的細(xì)菌菌4朱溫育不包含任何分子溶液的液體培養(yǎng)基，作為生物生存力的對照(生長對照)。金黃色葡萄球菌菌林相對于萬古霉素的敏感性用作內(nèi)對照以及蜂毒肽的活性。表1最小抑菌濃度(|Ug/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>表2最小殺菌濃度(pg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage49</column></row><table>Mo1-8是以下化學(xué)式的脲低聚物:這些結(jié)果表明，雜化低聚物Mol-4比相應(yīng)的脲低聚物Mo1-8更有效。因此，這些結(jié)果表明，在廣氨基酸殘基的C末端上的插入對于增加抗菌化合物的效能是重要的。雖然本文描述了本發(fā)明的優(yōu)選具體實施方式，^旦應(yīng)當(dāng)理解，這樣的具體實施方式僅是通過實例加以j是供的。對于本領(lǐng)域才支術(shù)人員來說，在不偏離本發(fā)明的精神的情況下，可以進(jìn)行許多變化、改變以及替換。因此，所附權(quán)利要求涵蓋所有這樣的變化，其屬于本發(fā)明的精神和范圍。表3本發(fā)明的實例低聚化合物<table>tableseeoriginaldocumentpage50</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage51</column></row><table>權(quán)利要求1.一種化學(xué)式I的低聚化合物X-[Dt]n-Y(I)其中n是1至10的整數(shù)；t是1至n的整數(shù)；D獨立地選自由化學(xué)式II的部分組成的組的成員(Ap)i-(Bq)j-(Cr)k(II)其中i、j、以及k獨立地選自0至10的整數(shù)；并且其中i+j+k之和是等于至少2的整數(shù)，而i+k之和是等于至少1的整數(shù)；p是1至i的整數(shù)；q是1至j的整數(shù)；r是1至k的整數(shù)；A獨立地選自由化學(xué)式III的部分組成的組的成員id="icf0001"file="S200680011964XC00011.gif"wi="77"he="28"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Ra和R′a獨立地選自由氫原子、氨基酸側(cè)鏈、(C1-C10)烷基、(C1-C10)鏈烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)單環(huán)或雙環(huán)芳基、(C5-C14)單環(huán)或雙環(huán)芳烷基、包含多達(dá)5個雜原子的(C5-C14)單環(huán)或雙環(huán)雜烷基以及(C1-C10)單環(huán)或雙環(huán)雜芳基基團(tuán)組成的組，其中所述雜原子選自N、O、以及S，所述基團(tuán)是未取代的或能被1至6個取代基取代，其中所述取代基進(jìn)一步選自由鹵素原子、NO2、OH、脒、芐脒、咪唑、烷氧基、(C1-C4)烷基、NH2、CN、三鹵甲基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)單烷基氨基、(C1-C4)二烷基氨基、胍基基團(tuán)、雙烷基化或雙?；一鶊F(tuán)組成的組；Za是NH、CH2、或O；B是選自由α、β或γ氨基酸殘基組成的組的成員；C獨立地選自由化學(xué)式IV的部分組成的組的成員id="icf0002"file="S200680011964XC00021.gif"wi="69"he="30"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中Rc和R′c獨立地選自與Ra和R′a相同的基團(tuán)；Zc是NH、CH2、或O；X選自由氫原子、生物素基基團(tuán)、半胱氨酸殘基、RαCO、RαOCO、RαNHCO、RαSO2、或RαNHCS組成的組；其中Rα選自由熒光素或(C1-C6)吡啶基二硫代烷基、(C1-C6)硝基吡啶基二硫代烷基、(C1-C10)烷基、(C1-C10)鏈烯基、(C1-C10)炔基、(C5-C12)芳基、(C5-C14)芳烷基、(C1-C5)雜芳基基團(tuán)組成的組，所述基團(tuán)是未取代的或能被1至6個取代基取代，其中所述取代基選自鹵素原子、NO2、OH、(C1-C4)烷基、NH2、CN、三鹵甲基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)二烷基氨基、胍基基團(tuán)、SH基團(tuán)、馬來酰亞胺基團(tuán)；Y表示NH2、或選自下述之中的基團(tuán)NHRβ、ORβ、以及NRβRγ基團(tuán)，Rβ和Rγ具有先前針對Rα給出的含義；以及其中當(dāng)j＝0時，至少基團(tuán)A之一是化學(xué)式(III)的基團(tuán)，其中Za＝CH2，或至少基團(tuán)C之一是化學(xué)式(IV)的基團(tuán)，其中Zc＝CH2。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低聚化合物，其中，在化學(xué)式(II)中,+》1,而j大于或等于1。3.—種化學(xué)式I的低聚化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(i)其中w是1至10的整數(shù)；z是l至"的整數(shù)；D獨立地選自由化學(xué)式II的部分組成的組的成員<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>(n)其中/、y'、以及A:獨立地選自0至10的整數(shù)；并且其中之和是等于至少2的整數(shù)，而z'+A之和是等于至少1的整數(shù)；p是1至/的整數(shù)；g是l至y'的整數(shù)；r是1至A的整凄丈；爿選自由4匕學(xué)式(V)、以及^匕學(xué)式(VI)組成的組:其中i^選自由氬原子、氨基酸側(cè)鏈、(Cl-C10)烷基、(Cl-C10)鏈烯基、(Cl-C10)炔基、(C5-C12)單環(huán)或雙環(huán)芳基、(C5-C14)單環(huán)或雙環(huán)芳烷基、包含多達(dá)5個雜原子的(C5-C14)單環(huán)或雙環(huán)雜烷基以及(C1-C10)單環(huán)或雙環(huán)雜芳基基團(tuán)組成的組，其中所述雜原子選自N、O、以及S，所述基團(tuán)是未取代的或能被1至6個耳又代基耳又代，其中所述耳又代基進(jìn)一步選自由卣素原子、N〇2、OH、脒、千脒、咪唑、烷氧基、(CI-C4)烷基、NH2、CN、三鹵甲基、(C1-C4)酰氧基、(C1-C4)單烷基氨基、(Cl-C4)二烷基氨基、胍基基團(tuán)、雙烷基化或雙酰基化胍基基團(tuán)組成的組；Z"是NH、CH2、或O;S是選自由a、p或Y氨基酸殘基組成的組的成員；C獨立地選自由化學(xué)式VII、以及化學(xué)式VIII的部分組成的組的成員(VII)(VIII)其中凡獨立地選自與W。相同的基團(tuán)；Zc.是NH、CH2、或O;I選自由氫原子、生物素基基團(tuán)、半胱氨酸殘基、RaCO、RaOCO、RaNHCO、RS02、或RaNHCS組成的組；其中&選自由熒光素或(C1-C6)吡啶基二硫代烷基、(Cl-C6)硝基吡啶基二硫代烷基、(Cl-C10)烷基、(Cl-C10)鏈烯基、(Cl-C10)炔基、(C5-C12)芳基、(C5-C14)芳烷基、(C卜C5)雜芳基基團(tuán)組成的組，所述基團(tuán)是未取代的或能被1至6個取代基取代，其中所述取代基選自面素原子、N02、0H、(C1-C4)烷基、NH2、CN、三卣甲基、(Cl-C4)酰氧基、(C1-C4)二烷基氨基、胍基基團(tuán)、SH基團(tuán)、馬來酰亞胺基團(tuán)；r表示NH2、或選自下述之中的基團(tuán)NHRp、ORp、以及NRpRy基團(tuán)，Rp和Ry具有先前針對^a給出的含義；以及其中當(dāng)乂=0日于，至少基團(tuán)力之一是化學(xué)式(III)或(IV)的基團(tuán)，其中Z。=CH2，或至少基團(tuán)C之一是化學(xué)式(V)或(VI)的基團(tuán)，其中Zt.=CH2。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，其中，化學(xué)式I包括X-[(A)i-(B)i-(C)k]n-Y。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低聚化合物，其中，5包括化學(xué)式(IX)的一部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>其中^獨立地選自根據(jù)權(quán)利要求1所述的定義凡的基團(tuán)，并且其中w是0、1或2。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低聚化合物，其中，至少約10%的所述基團(tuán)尺。、A、以及凡包含石咸性側(cè)鏈，并且剩余的百分?jǐn)?shù)包含芳族側(cè)鏈。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的低聚化合物，其中，約20%至約70%的所述基團(tuán)凡、、以及凡包含石成性側(cè)4連。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的低聚化合物，其中，約30%至約60%的所述基團(tuán)凡、、以及包含石威性側(cè)4連。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的低聚化合物，其中，所述堿性側(cè)鏈?zhǔn)沁x自由賴氨酸、精氨酸、高精氨酸、鳥氨酸的;咸性氨基酸側(cè)鏈；包括伯、仲或叔氨基基團(tuán)的烷基或芳烷基鏈；咪唑；胍；脒；千脒；及其組合組成的組的成員。10.才艮據(jù)權(quán)利要求9所述的低聚化合物，其中，所述芳族側(cè)鏈?zhǔn)沁x自由苯丙氨酸、酪氨酸、以及色氨酸的芳族氨基酸側(cè)鏈；選自由曱基、異丙基、叔丁基、仲丁基、丁基、以及丙基組成的組的脂族鏈；烷基；鏈烯基；炔基；芳基；芳烷基；雜芳基；雜芳烷基；及其組合組成的組的成員。11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的低聚化合物，其中，當(dāng)Ra、Rb、或Rc包含苯丙氨酸的側(cè)鏈時，Ra、Rb、或Rc對應(yīng)于千基基團(tuán)。12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的低聚化合物，其中，當(dāng)Ra、Rb、或Rc包含酪氨酸的側(cè)鏈時，Ra、Rb、或Rc對應(yīng)于4-羥基芐基基團(tuán)。13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的低聚化合物，其中，當(dāng)Ra、Rb、或Rc包含色氨酸的側(cè)鏈時，Ra、Rb、或Rc對應(yīng)于(3-吲哚基)甲基基團(tuán)。14.根據(jù)權(quán)利要求5所述的低聚化合物，其中，S包括化學(xué)式(IX)的a氨基酸殘基，并且其中m二O。15.根據(jù)權(quán)利要求5所述的低聚化合物，其中，5包括化學(xué)式(IX)的(3氨基酸殘基，并且其中n^1。16.根據(jù)權(quán)利要求5所述的低聚化合物，其中，5包括化學(xué)式(IX)的Y氨基酸殘基，并且其中111=2。17.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，其中，X包括化學(xué)式(V)或化學(xué)式(VI)的基團(tuán)，并且其中Z。表示NH或CH2。18.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，其中，S包括化學(xué)式(IX)的一部分<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>其中^獨立地選自才艮據(jù)權(quán)利要求1所述的定義^的基團(tuán)，并且其中w是0、1或2。19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的低聚化合物，其中，8包括化學(xué)式(IX)的y氨基酸殘基，并且其中m^2。20.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，其中，A、&、或&包含天然氨基酸的側(cè)鏈。21.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低聚化合物，其中，.nSl5。22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的低聚化合物，其中，(/t/'+A:).n=約6至約13的整數(shù)。23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的低聚化合物，其中，(/+/+^:).n=約7至約10的整數(shù)。24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的低聚化合物，其中，(/+/+A:).n=8。25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的低聚化合物，其中，w=l、/=7、/=1、以及A=0。26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低聚化合物，其中，化學(xué)式(I)包括X-(Ap)i-(Bq)rY。27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的低聚化合物，其中，化學(xué)式(I)包括X-(AP)7-B-Y,并且其中/為1至7。28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的低聚化合物，其中，Z。包括NH、或CH2。29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低聚化合物，其中，化學(xué)式(I)包括X-0V、b-(A2、-(A"nb-(A"b畫(A5;>b-(A6:)nb-(A^b《Bbnb-Y，并且其中W/、尺/、A/、以及i/是石威性側(cè)纟連。30.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低聚化合物，其中，化學(xué)式(I)包括X-0V)b-CA2:nb-(A3)b-(A4)nb《A5:)nb-(A6)b-(A7)nb-CB^b-Y,并且其中W/、W/、W/、以及w/是石咸,性,'K連。31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低聚化合物，其中，化學(xué)式(I)包括X-(A、b-(A2)b-(A3)nb-(A4)nb-(A5)b-(A6)nb-(A)b-(B'U-Y，并且其中尺/、尺/、以及i/是堿性側(cè)鏈。32.根據(jù)權(quán)利要求1所述的低聚化合物，其中，化學(xué)式(I)包括乂-(A"nb-(A"b-(A3)nb-(A"b-(A"nb-(A"nb-(A^b-(B"nb-Y，并且其中7/、7/、以及W/是石咸性側(cè)鏈。33.根據(jù)權(quán)利要求23所述的低聚化合物，其中，(/+乂+&).n=9。34.根據(jù)權(quán)利要求33所述的低聚化合物，其中，"=1、/=8、乂=1、以及》0。35.才艮據(jù)權(quán)利要求1所述的低聚化合物，其中，化學(xué)式(I)包括X-(AP)8-B'-Y,并且其中p為1至8,而其中Z。=NH或CH2。36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的低聚化合物，其中，化學(xué)式(I)包括X-(A1),，"A2)b—(A3)n"A4)b-(A5)nb-(A6)nb-(A7)b—(A8)nb-(B')h-Y,并且其中尺/、W。"、尺。7、以及iV是堿性側(cè)鏈。37.根據(jù)權(quán)利要求35所述的低聚化合物，其中，化學(xué)式(I)包括X隱(A1)b-(A2)nb-(A3)b-(A4)nb-(A5)nb-(A6)b-(A7)nb-(A8)b-(B1)nb-Y，并且其中尺厶尺,A/、以及7/是石咸性側(cè)鏈。38.根據(jù)權(quán)利要求35所述的低聚化合物，其中，化學(xué)式(I)包括乂-(A^b-(A2)nb-(A3)nb-(A4)b-(A5)nb-(A6)b-(A7)nb-(A8)nb-(B"b-Y,并且其中W/、尺/、尺/、以及i^/是石咸性側(cè)鏈。39.根據(jù)權(quán)利要求35所述的低聚化合物，其中，化學(xué)式(I)包括X-(A1)nb-(A2)b-(A3)nb-(A4)nb-(A5)b-(A6)nb-(A7)b-(A8)nb-(B1)nb-Y,并且其中W/、A/、以及凡7是堿性側(cè)鏈。40.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，具有以下化學(xué)式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>中Z。、Za、Za、Za、Za、、Za、Za、Za、以及Z"川獨立;也表示NH或CH2;m是0、1或2;而W。2、7/、以及獨立地選自根據(jù)權(quán)利要求3所述的定義尺"的基團(tuán)。41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的低聚化合物，其中，W/、以及i/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)《連，而W/、以及W/對應(yīng)于賴氨酸的側(cè)4連。42.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，具有以下化學(xué)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>并且其中z、z/、z/、z/、z。5、z/、z/、z/、以及Z/獨立;也表示NH或CH2;m是0、1或2;而W二^/、i/、以及i/獨立地選自根據(jù)權(quán)利要求3所述的定義凡的基團(tuán)。43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的低聚化合物，其中，A/、以及^/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)《連，而丑/、以及W/對應(yīng)于賴氨酸的側(cè)4連。44.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，具有以下化學(xué)式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>并且其中z二z/、z/、z/、zfl5、z/、z/、z/、以及Z/獨立地表示NH或CH2，m是0、1或2,而7/、i/、W/、以及7/獨立地選自根據(jù)權(quán)利要求3所述的定義的基團(tuán)。45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的低聚化合物，其中，W/、以及A/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)《連，而W/、W。5、以及7,對應(yīng)于賴氨酸的側(cè)嗜連。46.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，具有以下化學(xué)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>并且其中z二z/、z/、z/、z/、z/、以及z/獨立地表示NH或CH2，m是0、1或2,而7^7、尺/、以及i/獨立地選自根據(jù)權(quán)利要求3所述的定義凡的基團(tuán)。47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的低聚化合物，其中，W/、以及尺/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)鏈，而以及尺/對應(yīng)于賴氨酸的側(cè)鏈。48.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，具有以下化學(xué)式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>^T""S""^"中z。、Za、Z。、Z。、Za、Zfl、Za、z。、z。、以及Z。"獨立地表示NH或CH2,m是0、1或2，而尺/、W/、以及尺^獨立地選自根據(jù)權(quán)利要求3所述的定義凡的基團(tuán)。49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的低聚化合物，其中，W。7、7/、以及i/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)鏈，而W/、i/、以及i^對應(yīng)于異丙基鏈。50.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，具有以下化學(xué)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>并且其中z、z/、z/、z/、z/、z/、z/、z/、以及Z/獨立地表示NH或CH2,m是O、1或2,而W。2、W/、W。7、以及i/獨立地選自根據(jù)權(quán)利要求3所述的定義&的基團(tuán)。51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的低聚化合物，其中，W/、以及i/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)鏈，而W/、W/、W/、以及W/對應(yīng)于異丙基鏈。52.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，具有以下化學(xué)式并且其中Z二Z。2、Z、Z/、Z。5、Z。6、z/、z/、以及Z/獨立地表示NH或CH2，m是O、1或2，而W。2、W/、^/、以及^/獨立地選自4艮據(jù)權(quán)利要求3所述的定義尺。的基團(tuán)。53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的低聚化合物，其中，尺/、以及i/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)鏈，而^/、W/、尺/、以及W/對應(yīng)于異丙基鏈。54.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，具有以下化學(xué)式:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>并且其中z、z。2、z/、z/、z/、z/、以及z/獨立地表示NH或CH2，m是0、l或2，以及W。2、^/、以及尺。7獨立地選自才艮據(jù)^又利要求3所述的定義的基團(tuán)。55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的低聚化合物，其中，凡3、以及i/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)鏈，而W/、以及A"對應(yīng)于異丙基鏈。56.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，其中，/是10;乂是1;X是-CO-NH-R。，l是異丙基基團(tuán)；r是NH2;」是化學(xué)式(V)的基團(tuán)，其中Za=NH;8是化學(xué)式(IX)的一部分，其中w=2;w/是異丙基基團(tuán)；w。7、w/、以及i/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)鏈；w。2、i/、以及凡7對應(yīng)于異丙基基團(tuán)；而7/、以及對應(yīng)于賴氨酸的側(cè)鏈。57.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，其中，/是9;乂是l;X是-CO-NH-Ra，^是異丙基基團(tuán)；r是NH2;J是化學(xué)式(V)的基團(tuán)，其中Zfl=NH;S是化學(xué)式(IX)的一部分，其中w=2;w/是異丙基基團(tuán)；W二凡3、以及^/。對應(yīng)于異丙基基團(tuán)；凡5、以及W/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)鏈；而^2、W/、w/以及對應(yīng)于賴氨酸的側(cè)鏈。58.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，其中，/是9;乂是l;X是-CO-NH-R,凡是異丙基基團(tuán)；r是NH2;^是化學(xué)式(V)的基團(tuán)，其中Za=NH;S是化學(xué)式(IX)的一部分，其中m=2;A/是賴氨酸的側(cè)鏈；i丄^/、尺/、以及&9對應(yīng)于異丙基基團(tuán)；W/、以及尺/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)鏈；而i/、W/、以及尺/對應(yīng)于賴氨酸的側(cè)鏈。59.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，其中，I是-CO-NH-Ra，i^是異丙基基團(tuán)；r是NH2;^是化學(xué)式(V)的基團(tuán)，其中Zfl=NH;S是化學(xué)式(IX)的一部分，其中附=2;/^是異丙基基團(tuán)；尺二以及w/對應(yīng)于異丙基基團(tuán)；W/、以及W/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)鏈；而尺/、W/、以及w/對應(yīng)于賴氨酸的側(cè)鏈。60.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，其中，X是-CO-NH-Ra，^是異丙基基團(tuán)；r是NH2;^是化學(xué)式(v)的基團(tuán)，其中Za=NH;S是化學(xué)式(IX)的一部分，其中m二2;尺？是異丙基基團(tuán)；i/、以及i/對應(yīng)于異丙基基團(tuán)；i/、以及W/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)鏈；而〃/、人/、以及凡7對應(yīng)于精氨酸的側(cè)鏈。61.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，其中，1是-CO-NH-Ra,足是異丙基基團(tuán)；r是NH2;^是化學(xué)式(v)的基團(tuán)，其中Za=CH2;5是化學(xué)式(IX)的一部分，其中w=2;/^是異丙基基團(tuán)；i7、以及W/對應(yīng)于異丙基基團(tuán)；W/、以及^/對應(yīng)于色氨酸的側(cè)鏈；而i/、i/、以及i/對應(yīng)于賴氨酸的側(cè)鏈。62.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，其中，Z是-CO-NH-R^，ia是異丙基基團(tuán)；r是NH2;^是化學(xué)式(V)的基團(tuán)，其中Za=CH2;S是化學(xué)式(IX)的一部分，其中w=2;i^是異丙基基團(tuán)；尺二以及A/對應(yīng)于異丙基基團(tuán)；W/、以及//對應(yīng)于色氨酸的側(cè)鏈；而^/、以及凡7對應(yīng)于精氨酸的側(cè)鏈。63.根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物，其中，所述化合物結(jié)合藥用賦形劑一起存在。64.4艮據(jù)4又利要求63所述的^氐聚化合物，其中，所述結(jié)合包含每單位劑量約10至約2000mg的^L利要求3所述的化合物。65.—種藥物化合物，包含根據(jù)權(quán)利要求3所述的結(jié)合于藥理活性分子的低聚化合物。66.才艮據(jù)4又利要求65所述的藥物化合物，其中，所述藥理活性分子結(jié)合于所述低聚化合物的末端。67.—種用于治療或預(yù)防細(xì)菌、真菌或癌性疾病，尤其是真菌感染如曲霉病和念J朱菌病，以及4元藥細(xì)菌感染的藥劑，包含有凌丈量的根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物。68.—種用于治療或預(yù)防個體疾病的方法，包括提供包含根據(jù)權(quán)利要求3所述的低聚化合物的組合物；以及將藥用形式的有效量的所述低聚化合物給予個體，其中所述個體患有真菌感染、細(xì)菌感染、癌性疾病或其組合。69.才艮據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中，所述真菌感染包括曲霉病和念珠菌病。70.—種用于制備化學(xué)式(I)的低聚化合物的方法，包括(a)預(yù)活化化學(xué)式GP-D1-W的單體，其中G尸是選自由Fmoc、Teoc、笨4卩二曱醜亞胺、Alloc、BOC以及Cbz纟且成的組的保護(hù)基團(tuán)；D'如在權(quán)利要求1中所定義；,是OH或是選自W-H組的成員，所述W-H組由N-羥基琥珀酰亞胺、酚、五氟苯g^、五氯苯S^、對硝'基苯S^、2,4-二；肖基苯S^、2,4,5-三氯苯酚、2,4-二氯-6-硝基苯酚、羥基-1,2，3-苯并三唑、1-氧代-2-羥基二氫苯并-三嗪(HODhbt)、7-氮雜-l-羥基-苯并三唑(HOAt)、4-氮雜-1-羥基苯并-三唑(4-HOAt)、咪唑、四唑、WANG樹脂組成；(b)將如上述所定義的GP-Dt-W偶聯(lián)于載體的胺官能團(tuán)，所述階段使-Dt-GP基團(tuán)可以接枝到所述載體的所述胺官能團(tuán)；(c)在適當(dāng)?shù)臈l件下解離所述GP基團(tuán)；(d)重復(fù)步驟(a)和(b)直到將n個Dt基團(tuán)接枝到所述載體；(e)引入生物素基基團(tuán)或RaCO、R^OCO、RaNHCO、RaNHCS或RaS02基團(tuán)，Ra如在權(quán)利要求1中所定義；以及(f)通過適當(dāng)?shù)姆绞絹V人所述載體解離化學(xué)式(I)的化合物，這使得可以除去所述樹脂并釋放所述Y基團(tuán)，如在^又利要求1中所定義的。71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中，在有或沒有叔堿存在的情況下、以及在有或沒有催化劑存在的情況下，實施步驟(b)，其中所述7J5U威選自由DIEA、可力丁、NMM以及二曱基吡咬纟且A的纟且。72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的方法，其中，所述催化劑是HOBt。73.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中，在選自由DMF、CH2C12、THF、以及N-甲基吡咯烷酮組成的組的溶劑中實施步驟(b)。74.—種用于制備化學(xué)式(I)的低聚化合物的方法，包括(a)預(yù)活化化學(xué)式GP-Dl-W的單體，其中G尸是選自由Fmoc、Teoc、笨4p二甲醜亞胺、Alloc、BOC以及Cbz纟且成的組的保護(hù)基團(tuán)；Z)'如在權(quán)利要求1中所定義；『是OH或是選自W-H組的成員，所述W-H組由N-羥基琥珀酰亞胺、酚、五氟苯酚、五氯苯S^、對；肖基苯酚、2，4-二硝'基苯@^、2,4，5-三氯苯酚、2,4-二氯-6-硝基笨酚、羥基-1,2,3-苯并三唑、1-氧代-2-羥基二氫苯并-三。秦(HODhbt)、7-氮雜-l-羥基-苯并三唑(HOAt)、4-氮雜-l-羥基苯并-三p坐(4-HOAt)、口米。坐、四口坐組成；(b)將如上述所定義的GP-D1-W偶聯(lián)于H-D1-Y衍生物的D'基團(tuán)的胺官能團(tuán)；(c)在適當(dāng)?shù)臈l件下解離所述GP基團(tuán)；(d)重復(fù)步驟(a)和(b)直到將n個Dt基團(tuán)接枝到以上所述的胺官能團(tuán)；(e)引入生物素基基團(tuán)或RaCO、RaOCO、RNHCO、RNHCS或RaS02基團(tuán)，Ra如在權(quán)利要求1中所定義；以及(f)通過適當(dāng)?shù)姆绞浇怆x化學(xué)式(I)的化合物。全文摘要本發(fā)明涉及組合物以及用于制備治療性低聚化合物的方法。在一個方面，本發(fā)明涉及給予低聚化合物的方法，用于治療和預(yù)防疾病，例如，在哺乳動物中的真菌感染、細(xì)菌感染、或癌癥。尤其是，本發(fā)明涉及包含各種新穎低聚化合物及其藥用鹽的藥劑。本發(fā)明的化合物可以可選地和至少藥用賦形劑、藥理活性劑或其組合之一一起給予。文檔編號C07D209/16GK101184730SQ200680011964公開日2008年5月21日申請日期2006年3月17日優(yōu)先權(quán)日2005年3月18日發(fā)明者吉勒·吉夏爾,奧德·維奧萊特,羅伯特·齊默爾,讓·保羅·白里安申請人:國立科學(xué)研究中心;安姆弗拉瑪法國股份公司