專利名稱：1h-喹唑啉-2,4-二酮及其作為ampa-受體配體的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及適合用于治療多種起源或病因學的疼痛。
術語“多種起源或病因學的疼痛”包括但不限于炎性痛、痛覺過敏，特別是慢性疼痛，特別是創(chuàng)傷引起的疼痛(例如與燒傷、扭傷、骨折等有關的疼痛)，手術介入后疼痛(例如手術后疼痛)，以及不同起源的炎性疼痛，例如骨和關節(jié)疼痛(骨關節(jié)炎)、肌筋膜疼痛(例如肌肉損傷)、下腰疼痛、慢性炎性疼痛、纖維肌痛、慢性神經(jīng)性疼痛(例如糖尿病性神經(jīng)病)、幻肢疼痛和手術期間疼痛(普通手術、婦科手術)，以及與例如心絞痛、月經(jīng)或癌癥有關的疼痛。
本文所用術語“神經(jīng)性疼痛”包括但不限于經(jīng)常伴有神經(jīng)損傷的疼痛，所述的神經(jīng)損傷是由包括切斷術或病癥例如糖尿病、帶狀皰疹后神經(jīng)痛或三叉神經(jīng)痛的病理學引起的。痛覺過敏和與神經(jīng)性疼痛有關的異常性疼痛特別頑固并且在臨床上采用例如阿片制劑的治療是難以治愈的。
令人驚訝的是，包含至少一種AMPA受體拮抗劑和至少一種選自下列的組合伴侶的組合的作用比組合藥物的相加作用更大環(huán)加氧酶抑制劑、香草素受體拮抗劑、阿片樣物質(zhì)、三環(huán)抗抑郁藥、抗驚厥藥、組織蛋白酶S抑制劑和GABAB受體激動劑。另外，本文公開的組合可以用于治療對僅應用組合伴侶之一的單一療法有抵抗的疼痛。
因此，本發(fā)明涉及例如組合制劑或藥物組合物的組合，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑和至少一種選自下列的組合伴侶以及任選至少一種可藥用載體環(huán)加氧酶抑制劑、香草素受體拮抗劑、阿片樣物質(zhì)、三環(huán)抗抑郁藥、抗驚厥藥、組織蛋白酶S抑制劑和GABAB受體激動劑，其中活性成分在各種情況中以游離形式或可藥用鹽形式存在；其同時、分別或順序應用。
特別的是，術語“疼痛”涉及但不限于神經(jīng)性疼痛。
本文所用的術語環(huán)加氧酶抑制劑包括但不限于特異性COX-2抑制劑，例如塞來考昔和羅非考昔，以及非甾體抗炎藥(NSAID)，例如乙酰水楊酸和丙酸衍生物。
本文所用的術語“三環(huán)抗抑郁藥”包括但不限于Anafranil、Asendin、Aventyl、Elavil、Endep、Norfranil、Norpramin、Pamelor、Sinequan、Surmontil、Tipramine、Tofranil、Vivactil和Tofranil-PM。
本文所用的術語“抗驚厥藥”包括但不限于奧卡西平和加巴噴丁。
本文所用的術語“組織蛋白酶S抑制劑”包括但不限于WO 03/020287中公開的化合物。
本文所用的術語“GABAB受體激動劑”包括但不限于L-巴氯芬。
本文所用的術語“阿片樣物質(zhì)”指的是天然和合成的具有嗎啡樣作用的所有藥物。適用于本發(fā)明的阿片樣物質(zhì)特別選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、芐嗎啡、貝齊米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、賽克羅酚(cyclorphan)、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、雙氫可待因、雙氫嗎啡、依他佐辛、乙基嗎啡、芬太尼、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、左芬啡烷、左啡諾、洛芬太尼、甲基嗎啡、嗎啡、necomorphine、去甲美沙酮、去甲嗎啡、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、福爾可定、普羅法多和舒芬太尼。
例如，阿芬太尼可以例如以市售的形式施用，例如商標為RapifenTM。烯丙羅定可以例如以市售的形式施用，例如商標為AlperidineTM。阿尼利定可以例如以市售的形式施用，例如商標為LeritineTM。芐嗎啡可以例如以市售的形式施用，例如商標為PeronineTM。貝齊米特可以例如以市售的形式施用，例如商標為BurgodinTM。丁丙諾啡可以例如以市售的形式施用，例如商標為BuprenexTM。布托啡諾可以例如以市售的形式施用，例如商標為TorateTM。右嗎拉胺可以例如以市售的形式施用，例如商標為PalfiumTM。地佐辛可以例如以市售的形式施用，例如商標為DalganTM。雙氫可待因可以例如以市售的形式施用，例如商標為NovicodinTM。雙氫嗎啡可以例如以市售的形式施用，例如商標為ParamorphanTM。依他佐辛可以例如以市售的形式施用，例如商標為SedapainTM。乙基嗎啡可以例如以市售的形式施用，例如商標為DioninTM。芬太尼可以例如以市售的形式施用，例如商標為FentanestTM或LeptanalTM。氫可酮可以例如以市售的形式施用，例如商標為BekadidTM或CalmodidTM。氫嗎啡酮可以例如以市售的形式施用，例如商標為NovolaudonTM。羥哌替啶可以例如以市售的形式施用，例如商標為BemidoneTM。左啡諾可以例如以市售的形式施用，例如商標為DromoranTM。去甲美沙酮可以例如以市售的形式施用，例如商標為TicardaTM。羥考酮可以例如以市售的形式施用，例如商標為DihydroneTM以及羥嗎啡酮可以例如以市售的形式施用，例如商標為NumorphanTM。
托吡酯可以例如以市售的形式施用，例如商標為TopamaxTM。式I化合物及其制備方法和其藥物組合物是已知的，例如從WO 98/17672已知。
由代號、通用名或商品名所確定的活性成分的結構可以從標準著作“The Merck Index(默克索引)”的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫(例如PatentsInternational(例如IMS World Publications))中獲知。其相應內(nèi)容并入本文作為參考。任何本領域技術人員完全能夠確定這些活性成分并且基于這些參考文獻同樣能夠制備并且在體外和體內(nèi)標準試驗模型中試驗藥物的適應癥和性質(zhì)。
本文所用的術語“組合制劑”特別是定義了“各部分的藥盒”，它是指上面所定義的第一種和第二種活性成分可以被獨立施用或者可以用具有不同量成分的不同的固定組合來進行施用，即可以同時施用或者在不同的時間點施用。然后，該各部分的藥盒可以例如被同時施用或者按順序交錯施用，即可以在不同的時間點并且以相等或不等的時間間隔將各部分的藥盒的任何部分進行施用。所選擇的時間間隔十分優(yōu)選為各部分的組合應用對所治療疾病的作用高于僅應用這些活性成分中任何一種時獲得的作用。在組合制劑中被施用的活性成分1與活性成分2的總量的比例可以不同，例如為了與所治療患者亞群的需要相一致或者與由于患者的年齡、性別、體重等而具有不同需求的各患者的需求相一致。優(yōu)選有至少一種有益作用，例如，第一種和第二種活性成分作用的相互增強，特別是協(xié)同作用，例如高于相加作用，另外的有利作用，副作用低，在第一種和第二種活性成分中的一種或二者的非有效劑量下可以獲得組合治療作用，并且特別是在第一種和第二種活性成分之間具有強烈的協(xié)同作用。
應當理解的是，在方法的討論中，在涉及活性成分時還包括其可藥用鹽。例如，如果這些活性成分具有至少一個堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。如果需要的話，還可以形成具有另外存在的堿性中心的相應的酸加成鹽。具有酸性基團(例如COOH)的活性成分也可以與堿形成鹽。活性成分或其可藥用鹽也可以以水合物的形式應用或者可以包括結晶用的其它容劑。
包含至少一種AMPA受體拮抗劑和至少一種選自下列的組合伴侶的藥物組合在下文指的是本發(fā)明組合環(huán)加氧酶抑制劑、香草素受體拮抗劑、阿片樣物質(zhì)、三環(huán)抗抑郁藥、抗驚厥藥、組織蛋白酶S抑制劑和GABAB受體激動劑，其中活性成分在各種情況中以游離形式存在，或者如果存在至少一個鹽形成基團，活性成分以可藥用鹽形式存在。
令人驚奇的是，與僅應用在本發(fā)明組合中應用的藥物活性成分之一的單一療法相比，施用本發(fā)明組合產(chǎn)生有益的(特別是協(xié)同)治療作用或其它令人驚訝的有益作用(例如副作用低)。
本發(fā)明組合的藥理學活性可以在例如已知的臨床前研究、例如實施例中描述的方法得到證實。
本發(fā)明組合的藥理學活性可以例如在臨床研究中證明。此類臨床研究優(yōu)選對疼痛患者進行隨機化、雙盲臨床研究。特別是該研究證明了本發(fā)明組合的活性成分的協(xié)同作用。通過這些研究結果或研究設計中對于本領域技術人員已知的變化直接測定對于疼痛的有益作用。特別是本研究適合與應用活性成分和本發(fā)明組合的單一療法比較作用。
另外的益處是可以應用更低劑量的本發(fā)明組合的活性成分，例如，所需劑量不僅常常更小，而且應用頻率更少，或為了降低副作用的發(fā)生率而應用。這滿足了治療患者的希望和需要。特別是本發(fā)明組合可以用于治療對單一療法有抵抗的疼痛。
在本發(fā)明的一個實施方案中，在本發(fā)明中應用的AMPA受體拮抗劑是競爭性AMPA受體拮抗劑。
在本發(fā)明的另外的實施方案中，AMPA受體拮抗劑選自EGIS 8332(7-乙酰基-5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜-8-腈)、GYKI 47261(4-(7-氯-2-甲基-4H-3，10，10a-三氮雜-苯并[f]薁-9-基)-苯基胺)、伊侖帕奈(BIIR 561；N，N-二甲基-2-[2-(3-苯基-1，2，4-二唑-5-基)苯氧基]乙胺)、KRP 199(7-[4-[[[[4-羧基苯基]-氨基]羰基]氧基]甲基]-1H-咪唑-1-基)-3，4-二氫-3-氧代-6-(三氟甲基)-2-喹喔啉甲酸)、NS 1209(2-[[[5-[4-[(二甲基氨基)-磺酰基]苯基]-1，2，6，7，8，9-六氫-8-甲基-2-氧代-3H-吡咯并[3，2-h]異喹啉-3-亞基]氨基]氧基]-4-羥基丁酸一鈉鹽，例如如WO 98/14447中描述的制備)、托吡酯(TOPAMAX，2，34，5-二-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，例如如US 535475中描述的制備)、他侖帕奈(LY-300164，(R)-7-乙?；?5-(4-氨基苯基)-8，9-二氫-8-甲基-7H-1，3-間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-h][2，3]苯并二氮雜，例如如EP 492485中描述的制備)、YM90K(6-咪唑-1-基-7-硝基-1，4-二氫-喹喔啉-2，3-二酮)、S-34730 (7-氯-6-氨磺?；?2-(1H)-喹啉酮-3-膦酸)、唑南帕奈(Zonampanel)(YM-872；(7-咪唑-1-基-6-硝基-2，3-二氧代-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基)-乙酸)、GYKI-52466(4-(8-甲基-9H-1，3-二氧雜-6，7-二氮雜-芳庚并[f]茚-5-基)-苯基胺)、ZK-200775(MPQX，(7-嗎啉-4-基-2，3-二氧代-6-三氟甲基-3，4-二氫-2H-喹喔啉-1-基甲基)-膦酸)、CP-465022(3-(2-氯-苯基)-2-[2-(6-二乙基氨基甲基-吡啶-2-基)-乙烯基]-6-氟-3H-喹唑啉-4-酮)、SYM-2189(4-(4-氨基-苯基)-6-甲氧基-1-甲基-1H-2，3-二氮雜萘-2-甲酸丙基酰胺)、SYM-2206(8-(4-氨基-苯基)-5-甲基-5H-[1，3]間二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]2，3-二氮雜萘-6-甲酸丙基酰胺)、RPR-117824((4-氧代-膦?；?5，10-二氫-4H-咪唑并[1，2-a]茚并[1，2-e]吡嗪-9-基)-乙酸)、LY-293558(6-[2-(1H-四唑-5-基)-乙基]-十氫-異喹啉-3-甲酸)以及1，2，3，4-四氫-7-硝基-2，3-二氧代-5-喹喔啉基)甲基]氨基]甲基]膦酸脫水物。
本發(fā)明的目的之一是提供藥物組合物，該藥物組合物包含抗疼痛的聯(lián)合治療有效量的至少一種AMPA受體拮抗劑和至少一種選自下列的組合伴侶以及至少一種可藥用載體環(huán)加氧酶抑制劑、香草素受體拮抗劑、阿片樣物質(zhì)、三環(huán)抗抑郁藥、抗驚厥藥、組織蛋白酶S抑制劑和GABAB受體激動劑。在該組合物中，第一種和第二種活性成分可以一起、一個接著一個或分別在一個組合單位劑型或兩個分別的單位劑型施用。該單位劑型也可以是固定組合。
本發(fā)明藥物組合物可以用本身已知的方法制備，并且適合用于包括人在內(nèi)哺乳動物(溫血動物)的腸內(nèi)施用(例如口服或直腸施用)和非腸道施用，其包含治療有效量的至少一種單獨的或與一種或多種可藥用載體組合的藥理學活性成分，其特別適合腸內(nèi)或非腸道應用。本發(fā)明劑型的優(yōu)選施用途徑是口服。
新藥物組合物包含例如約10％至約100％(優(yōu)選約20％至約60％)的活性成分。用于組合治療中腸內(nèi)或非腸道施用的藥物制劑是例如那些單位劑型，例如糖包衣片劑、片劑、膠囊劑或栓劑，以及另外的安瓿。如果沒有另外說明，這些制劑用本身已知的方法制備，例如借助常規(guī)混合、制粒、糖包衣、溶解或凍干方法。應當意識到，因為可以通過施用多個劑量單位來獲得所必需的有效量，所以在各劑型的各個劑量中所包含的活性成分或活性成分混合物的單位含量本身不一定組成有效量。
在制備口服劑型的組合物時，可以應用任何常用的藥用介質(zhì)，例如水、二醇類、油類或醇類；或在口服固體制劑例如散劑、膠囊劑和片劑的情況中可以應用載體例如淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為其易于施用，所以片劑和膠囊劑代表了最有利的口服劑量單位形式，在這些情況中，顯然應用固體藥用載體。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明提供了治療患有疼痛的溫血動物的方法，該方法包括以聯(lián)合治療疼痛有效量給動物施用本發(fā)明組合并且其中化合物還可以以其可藥用鹽形式存在。
另外，本發(fā)明提供了包含活性成分本發(fā)明組合以及在治療疼痛中同時、分別或順序應用的說明書的商業(yè)包裝。
特別的是，本發(fā)明組合中每種活性成分的治療有效量可以同時或順序并且以任何順序施用，組分可以分別或作為固定組合施用。例如，治療本發(fā)明疼痛的方法可以包括(i)施用游離或可藥用鹽形式的第一種活性成分，以及(ii)施用游離或可藥用鹽形式的第二種活性成分，可以同時或順序并且以任何順序施用，以聯(lián)合治療有效量施用，優(yōu)選以協(xié)同作用有效量施用，例如以與本文描述的量相應的日劑量施用。本發(fā)明組合的單個活性成分可以在治療過程中不同時間分別施用，或以分開的或單個組合形式同時施用。另外，術語施用還包括應用能在體內(nèi)轉化為活性成分的活性成分前藥。因此，本發(fā)明可以理解為包括所有此類同時或交替治療的方案并且術語“施用”可以相應地被解釋。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明組合用于治療對單一療法有抵抗的疼痛。
在本發(fā)明組合中應用的每種活性成分的有效劑量取決于所用的特別化合物或藥物組合物、施用方式、所治療病癥的嚴重程度而不同。因此，本發(fā)明組合的劑量方案根據(jù)許多因素來進行選擇，包括施用途徑以及患者的腎和肝功能。普通的主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定并且開出預防、對抗或阻止病癥進程所需的有效量的單一活性成分。獲得活性成分位于產(chǎn)生功效而不會產(chǎn)生毒性范圍內(nèi)的濃度的最佳精度需要基于目標部位對活性成分利用度的動力學的方案。其包括要考慮活性成分的分布、平衡和消除。
當本發(fā)明組合中應用的組合伴侶以市售單藥的形式應用時，如果本文沒有另外提及，其劑量和施用方式可以根據(jù)各自市售藥物的包裝盒傳單提供的信息施用，以產(chǎn)生本文描述的有益作用。特別的是 托吡酯可以以總日劑量約250mg至約500mg給成年患者施用。
本發(fā)明組合的藥理學活性可以例如在臨床前模型、例如“慢性神經(jīng)性疼痛模型”中證明將Wistar大鼠用恩氟烷麻醉并且在一條大腿上部中間切一個小口以暴露其坐骨神經(jīng)。清除該神經(jīng)的結締組織并且扎緊，以便使背側神經(jīng)厚度的1/3至1/2位于該結扎線中。用縫合線和夾子將其肌肉和皮膚閉合并且在傷口上灑上抗生素粉末。該過程產(chǎn)生了在2-3天內(nèi)形成并且持續(xù)至少4周的機械性痛覺過敏。通過測量同側(結扎的)和對側(未結扎)后爪對應用具有楔形探針(面積為1.75mm2)和250g截止閾值的電子壓痛儀(Ugo-Basile)施加到爪上的增加的壓力刺激的縮爪閾值來對該機械性痛覺過敏進行評估。將第一次出現(xiàn)疼痛響應(掙扎、嚎叫或縮爪)作為終點。用同側和對側縮爪閾值之間的差異來表明痛覺過敏。在手術后12-14天，測量施用化合物對所建立的痛覺過敏的逆轉，每個治療組應用6只動物。
原則上形成4個治療組 1)用溶劑，然后用溶劑。
2)用溶劑預處理，然后用組合伴侶。
3)用AMPA受體拮抗劑，然后用溶劑。
4)用本發(fā)明組合(低劑量的每種活性成分) 在施用藥物或溶劑之前和施用后至多6小時對其縮爪閾值進行測量。應用ANOVA，然后用Tukey’s HSD檢驗對藥物治療的動物和時間上相匹配的載體治療的動物進行比較，而對這些縮爪閾值讀數(shù)進行統(tǒng)計分析。
當本發(fā)明組合中應用的組合伴侶以市售單藥的形式應用時，如果本文沒有另外提及，其劑量和施用方式可以根據(jù)各自市售藥物的包裝盒傳單提供的信息施用，以產(chǎn)生本文描述的有益作用。
用于精神分裂癥的組合 本發(fā)明還涉及適合用于治療精神病學/神經(jīng)病學障礙，特別是精神分裂癥的組合。
令人驚訝的是，包含至少一種AMPA受體拮抗劑和至少一種選自下列的化合物的組合的作用比組合藥物的相加作用更大(a)抗癲癇藥選自巴比妥類及其衍生物、苯并二氮雜類、酰胺類、乙內(nèi)酰脲類、琥珀酰亞胺類、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物以及其它抗癲癇藥，(b)常規(guī)抗精神病藥和(c)非典型抗精神病藥。另外，本文公開的組合可以用于治療對僅應用組合伴侶之一的單一療法有抵抗的精神分裂癥。
因此，本發(fā)明涉及例如組合制劑或藥物組合物的組合，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑和至少一種選自下列的化合物以及任選至少一種可藥用載體(a)抗癲癇藥選自巴比妥類及其衍生物、苯并二氮雜類、酰胺類、乙內(nèi)酰脲類、琥珀酰亞胺類、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物以及其它抗癲癇藥，(b)常規(guī)抗精神病藥和(c)非典型抗精神病藥，其中活性成分在各種情況中以游離形式或可藥用鹽形式存在；其同時、分別或順序應用。
本文所用的術語“巴比妥類及其衍生物”包括但不限于苯巴比妥、戊巴比妥、mepobarbital和撲米酮。本文所用的術語“苯并二氮雜類”包括但不限于氯硝西泮、地西泮和勞拉西泮。本文所用的術語“酰胺類”包括但不限于卡馬西平、奧卡西平、10-羥基-10，11-二氫卡馬西平和式II化合物
其中R1’代表C1-C3烷基羰基。本文所用的術語“乙內(nèi)酰脲類”包括但不限于苯妥英。本文所用的術語“琥珀酰亞胺類”包括但不限于乙琥胺、苯琥胺和甲琥胺。本文所用的術語“丙戊酸和其它脂肪酸衍生物”包括但不限于丙戊酸鈉鹽、噻加賓鹽酸鹽一水合物和氨己烯酸。本文所用的術語“其它抗癲癇藥”包括但不限于左乙拉西坦、拉莫三嗪、加巴噴丁、舒噻美、非爾氨酯、EP 114 347中公開的1，2，3-1H-三唑和WO 99/28320中公開的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤。
本文所用的術語“常規(guī)抗精神病藥”包括但不限于氟哌啶醇、氟奮乃靜、替沃噻噸(thiotixene)和氟哌噻噸。
本文所用的術語“非典型抗精神病藥”指的是氯氮平、利培酮、奧氮平、喹硫平、齊拉西酮和阿立哌唑。
由代號、通用名或商品名所確定的活性成分的結構及其制備可以從標準著作“The Merck Index(默克索引)”的現(xiàn)行版本(例如M.J.O’Neil等人編，‘The Merck Index’，第13版，Merck Research Laboratories，2001)或者從數(shù)據(jù)庫(例如Patents International(例如IMS World Publications))中獲知。其相應內(nèi)容并入本文作為參考。任何本領域技術人員完全能夠確定這些活性成分并且基于這些參考文獻同樣能夠制備并且在體外和體內(nèi)標準試驗模型中試驗藥物的適應癥和性質(zhì)。
苯巴比妥可以例如以市售的形式施用，例如商標為LuminalTM。撲米酮可以例如以市售的形式施用，例如商標為MylepsinumTM。氯硝西泮可以例如以市售的形式施用，例如商標為AntelepsinTM。地西泮可以例如以市售的形式施用，例如商標為Diazepam DesitinTM。勞拉西泮可以例如以市售的形式施用，例如商標為例如商標TavorTM?？R西平可以例如以市售的形式施用，例如商標為TegretalTM或TegretolTM。奧卡西平可以例如以市售的形式施用，例如商標為TrileptalTM。奧卡西平是文獻中眾所周知的[參見例如Schuetz H.等人，Xenobiotica(GB)，16(8)，769-778(1986)]。例如在US 5,753,646中描述了式II化合物及其可藥用鹽的制備，其中R1’是C1-C3烷基羰基。如US 3,637,661公開的制備10-羥基-10，11-二氫卡馬西平。10-羥基-10，11-二氫卡馬西平可以例如以US 6,316,417中描述的形式施用。苯妥英可以例如以市售的形式施用，例如商標為EpanutinTM。乙琥胺可以例如以市售的形式施用，例如商標為SuxinutinTM。甲琥胺可以例如以市售的形式施用，例如商標為PetinutinTM。丙戊酸鈉鹽可以例如以市售的形式施用，例如商標為LeptilanTM。噻加賓鹽酸鹽一水合物可以例如以市售的形式施用，例如商標為GabitrilTM。氨己烯酸可以例如以市售的形式施用，例如商標為SabrilTM。左乙拉西坦可以例如以市售的形式施用，例如商標為KeppraTM。拉莫三嗪可以例如以市售的形式施用，例如商標為LamictalTM。加巴噴丁可以例如以市售的形式施用，例如商標為NeurontinTM。舒噻美可以例如以市售的形式施用，例如商標為OspolotTM。非爾氨酯可以例如以市售的形式施用，例如商標為TaloxaTM。托吡酯可以例如以市售的形式施用，例如商標為TopamaxTM。EP 114 347公開的1，2，3-1H-三唑可以例如以US 6,455,556中描述的形式施用。WO 99/28320公開的2-芳基-8-氧代二氫嘌呤可以例如以WO 99/28320中描述的形式施用。氟哌啶醇可以例如以市售的形式施用，例如商標為HaloperidolSTADATM。氟奮乃靜可以例如以市售的二鹽酸鹽形式施用，例如商標為ProlixinTM。替沃噻噸可以例如以市售的形式施用，例如商標為NavaneTM。其可以例如如US 3,310,553中描述的制備。氟哌噻噸可以例如以市售的二鹽酸鹽形式施用，例如商標為EmergilTM，或可以例如以市售的癸酸鹽形式施用，例如商標為DepixolTM。其可以例如如BP 925,538中描述的制備。氯氮平可以例如以市售的形式施用，例如商標為LeponexTM。其可以例如如US 3,539,573中描述的制備。利培酮可以例如以市售的形式施用，例如商標為RisperdalTM。奧氮平可以例如以市售的形式施用，例如商標為ZyprexaTM。喹硫平可以例如以市售的形式施用，例如商標為SeroquelTM。齊拉西酮可以例如以市售的形式施用，例如商標為GeodonTM。其可以例如如GB 281,309中描述的制備。阿立哌唑可以例如以市售的形式施用，例如商標為AbilifyTM。其可以例如如US 5,006,528中描述的制備。托吡酯可以例如以市售的形式施用，例如商標為TopamaxTM。式I化合物及其制備方法和其藥物組合物是已知的，例如從WO 98/17672已知。
本文所用的術語“組合制劑”特別是定義了“各部分的藥盒”，它是指上面所定義的第一種和第二種活性成分可以被獨立施用或者可以用具有不同量成分的不同的固定組合來進行施用，即可以同時施用或者在不同的時間點施用。然后，該各部分的藥盒可以例如被同時施用或者按順序交錯施用，即可以在不同的時間點并且以相等或不等的時間間隔將各部分的藥盒的任何部分進行施用。所選擇的時間間隔十分優(yōu)選為各部分的組合應用對所治療疾病的作用高于僅應用這些活性成分中任何一種時獲得的作用。在組合制劑中被施用的活性成分1與活性成分2的總量的比例可以不同，例如為了與所治療患者亞群的需要相一致或者與由于患者的年齡、性別、體重等而具有不同需求的各患者的需求相一致。優(yōu)選有至少一種有益作用，例如，第一種和第二種活性成分作用的相互增強，特別是協(xié)同作用，例如高于相加作用，另外的有利作用，副作用低，在第一種和第二種活性成分中的一種或二者的非有效劑量下可以獲得組合治療作用，并且特別是在第一種和第二種活性成分之間具有強烈的協(xié)同作用。
應當理解的是，在方法的討論中，在涉及活性成分時還包括其可藥用鹽。例如，如果這些活性成分具有至少一個堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。如果需要的話，還可以形成具有另外存在的堿性中心的相應的酸加成鹽。具有酸性基團(例如COOH)的活性成分也可以與堿形成鹽。活性成分或其可藥用鹽也可以以水合物的形式應用或者可以包括結晶用的其它溶劑。
包含至少一種AMPA受體拮抗劑和至少一種選自下列的化合物的藥物組合在下文指的是本發(fā)明組合(a)抗癲癇藥選自巴比妥類及其衍生物、苯并二氮雜類、酰胺類、乙內(nèi)酰脲類、琥珀酰亞胺類、丙戊酸和其它脂肪酸衍生物以及其它抗癲癇藥，(b)常規(guī)抗精神病藥和(c)非典型抗精神病藥，其中活性成分在各種情況中以游離形式存在，或者如果存在至少一個鹽形成基團，活性成分以可藥用鹽形式存在。
令人驚奇的是，與僅應用在本發(fā)明組合中應用的藥物活性成分之一的單一療法相比，施用本發(fā)明組合產(chǎn)生有益的(特別是協(xié)同)治療作用或其它令人驚訝的有益作用(例如副作用低)。
本發(fā)明組合的抗精神病潛力可以在例如已知的臨床前研究、例如本文描述的方法中得到證實。
本發(fā)明組合的抗精神病潛力在標準試驗、例如在苯丙胺誘導的高運動試驗中進行說明。阻斷苯丙胺誘導的高運動是眾所周知的抗精神分裂癥活性的篩選范例。
應用雄性大鼠。原則上形成4個治療組 1)用AMPA受體拮抗劑，然后用溶劑2和溶劑3，以研究AMPA受體拮抗劑對運動活性的影響。
2)用溶劑1、組合伴侶和溶劑3，以研究組合伴侶對運動活性的影響。
3)用溶劑1、溶劑2，然后用苯丙胺，以研究高運動活性的誘導作用。
4)用AMPA受體拮抗劑，然后用溶劑2和苯丙胺。
5)用溶劑1，然后用組合伴侶和苯丙胺。
6)用本發(fā)明組合(每種活性成分的劑量接近閾值劑量)，然后用溶劑3。
7)用本發(fā)明組合(每種活性成分的劑量接近閾值劑量)，然后用苯丙胺。
8)用溶劑1-溶劑2-溶劑3。
將大鼠隨機分配到這些預處理組(n＝10/劑量組)中。在施用SDZ220-581前15分鐘，將藥物皮下(s.c.)施用。在動物接受苯丙胺后，立即對其進行為期60分鐘的活性監(jiān)測。歷經(jīng)最初30分鐘分析運動活性。
應用組合伴侶中每種活性成分的閾值劑量。苯丙胺以1mg/kg的劑量皮下施用。應用影像跟蹤系統(tǒng)記錄運動。使動物處于正常的12/12小時日-夜循環(huán)中，在06:00 H開始光照。在07:00 H至15:00 H之間在光線昏暗的房間中進行實驗。將動物放置到由灰色的聚氯乙烯塑料制成的圓臺(直徑為42cm，高32cm)上。照相機的放置(一個/圓臺)能同時記錄四只動物。
組間比較采用Student’st-檢驗，多組試驗應用Bonferroni方法校正。
另外，本發(fā)明組合的藥理學活性可以例如在臨床研究中證明。此類臨床研究優(yōu)選對精神分裂癥患者進行隨機化、雙盲臨床研究。特別是該研究證明了本發(fā)明組合的活性成分的協(xié)同作用。通過這些研究結果或研究設計中對于本領域技術人員已知的變化直接測定對于精神分裂癥的有益作用。特別是本研究適合與應用活性成分和本發(fā)明組合的單一療法比較作用。
特別的是，本發(fā)明組合提供了在治療精神分裂癥和/或精神病的陽性癥狀、陰性癥狀、心境癥狀和/或認知癥狀中的益處。另外，某些本發(fā)明組合顯示出在控制精神分裂癥患者的沖動和/或暴力行為中的有益作用。
另外的益處是可以應用更低劑量的本發(fā)明組合的活性成分，例如，所需劑量不僅常常更小，而且應用頻率更少，或為了降低副作用的發(fā)生率而應用。這滿足了治療患者的希望和需要。特別是本發(fā)明組合可以用于治療對單一療法有抵抗的精神分裂癥。
本發(fā)明的目的之一是提供藥物組合物，該藥物組合物包含抗精神分裂癥的聯(lián)合治療有效量的至少一種AMPA受體拮抗劑、至少一種選自以上說明的化合物以及至少一種可藥用載體。在該組合物中，第一種和第二種活性成分可以一起、一個接著一個或分別在一個組合單位劑型或兩個分別的單位劑型施用。該單位劑型也可以是固定組合。
本發(fā)明藥物組合物可以用本身已知的方法制備，并且適合用于包括人在內(nèi)哺乳動物(溫血動物)的腸內(nèi)施用(例如口服或直腸施用)和非腸道施用，其包含治療有效量的至少一種單獨的或與一種或多種可藥用載體組合的藥理學活性成分，其特別適合腸內(nèi)或非腸道應用。本發(fā)明劑型的優(yōu)選施用途徑是口服。
新藥物組合物包含例如約10％至約100％(優(yōu)選約20％至約60％)的活性成分。用于組合治療中腸內(nèi)或非腸道施用的藥物制劑是例如那些單位劑型，例如糖包衣片劑、片劑、膠囊劑或栓劑，以及另外的安瓿。如果沒有另外說明，這些制劑用本身已知的方法制備，例如借助常規(guī)混合、制粒、糖包衣、溶解或凍干方法。應當意識到，因為可以通過施用多個劑量單位來獲得所必需的有效量，所以在各劑型的各個劑量中所包含的活性成分或活性成分混合物的單位含量本身不一定組成有效量。
在制備口服劑型的組合物時，可以應用任何常用的藥用介質(zhì)，例如水、二醇類、油類或醇類；或在口服固體制劑例如散劑、膠囊劑和片劑的情況中可以應用載體例如淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為其易于施用，所以片劑和膠囊劑代表了最有利的口服劑量單位形式，在這些情況中，顯然應用固體藥用載體。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在制備用于治療精神分裂癥的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明提供了治療患有精神分裂癥的溫血動物的方法，該方法包括以聯(lián)合治療精神分裂癥有效量給動物施用本發(fā)明組合并且其中化合物還可以以其可藥用鹽形式存在。
另外，本發(fā)明提供了包含活性成分本發(fā)明組合以及在治療精神分裂癥中同時、分別或順序應用的說明書的商業(yè)包裝。
特別的是，本發(fā)明組合中每個活性成分的治療有效量可以同時或順序并且以任何順序施用，組分可以分別或作為固定組合施用。例如，治療本發(fā)明精神分裂癥的方法可以包括(i)施用游離或可藥用鹽形式的第一種活性成分，以及(ii)施用游離或可藥用鹽形式的第二種活性成分，可以同時或順序并且以任何順序施用，以聯(lián)合治療有效量施用，優(yōu)選以協(xié)同作用有效量施用，例如以與本文描述的量相應的日劑量施用。本發(fā)明組合的單個活性成分可以在治療過程中不同時間分別施用，或以分開的或單個組合形式同時施用。另外，術語施用還包括應用能在體內(nèi)轉化為活性成分的活性成分前藥。因此，本發(fā)明可以理解為包括所有此類同時或交替治療的方案并且術語“施用”可以相應地被解釋。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明組合用于治療對單一療法有抵抗的精神分裂癥。
在本發(fā)明組合中應用的每種活性成分的有效劑量取決于所用的特別化合物或藥物組合物、施用方式、所治療病癥的嚴重程度而不同。因此，本發(fā)明組合的劑量方案根據(jù)許多因素來進行選擇，包括施用途徑以及患者的腎和肝功能。普通的主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定并且開出預防、對抗或阻止病癥進程所需的有效量的單一活性成分。獲得活性成分位于產(chǎn)生功效而不會產(chǎn)生毒性范圍內(nèi)的濃度的最佳精度需要基于目標部位對活性成分利用度的動力學的方案。其包括要考慮活性成分的分布、平衡和消除。
當本發(fā)明組合中應用的組合伴侶以市售單藥的形式應用時，如果本文沒有另外提及，其劑量和施用方式可以根據(jù)各自市售藥物的包裝盒傳單提供的信息施用，以產(chǎn)生本文描述的有益作用。特別的是 苯巴比妥可以以總日劑量約1至約3mg/kg體重給成年患者施用，以總日劑量約3至約4mg/kg體重，分成兩個獨立單位給兒科患者施用。
撲米酮可以以總日劑量0.75g至1.5g給成年患者和至少9歲兒童施用。
氯硝西泮可以以總日劑量約3mg至約8mg給成年患者施用，以總日劑量約0.5mg至約3mg，分成三或四個獨立單位給兒科患者施用。
地西泮可以以總日劑量約5mg至約10mg給成年患者施用，以總日劑量約5mg至約10mg給兒科患者施用。
勞拉西泮可以以總日劑量約0.044mg/kg體重至約0.05mg/kg體重給成年患者施用。
卡馬西平可以以總日劑量約600mg至約2000mg給成年患者施用，以總日劑量約400mg至約600mg給大于6歲的兒科患者施用。
奧卡西平可以以總日劑量約600mg至約2400mg給成年患者施用，以總日劑量約30至約46mg/kg體重給兒科患者施用。
苯妥英可以以總日劑量約100mg至約300mg給成年患者施用，以總日劑量約100mg至約200mg給兒科患者施用。
乙琥胺可以以總日劑量約15mg/kg體重給成年患者施用，以總日劑量約20mg/kg體重給兒科患者施用。
丙戊酸鈉鹽可以以總日劑量約20mg/kg體重給成年患者施用，以總日劑量約30mg/kg體重給兒科患者施用。
噻加賓鹽酸鹽一水合物可以以總日劑量約15mg至約70mg給成年患者施用。
氨己烯酸可以以總日劑量約2g至約3g給成年患者施用。
左乙拉西坦可以以總日劑量約1000mg至約3000mg給大于16歲患者施用。
拉莫三嗪可以以總日劑量約100mg至約200mg給大于12歲患者施用。
加巴噴丁可以以總日劑量約900mg至約2400mg給患者施用。
舒噻美可以以總日劑量約5至約10mg/kg體重給患者施用。
非爾氨酯可以以總日劑量約2400mg至約3600mg給大于14歲患者施用。
托吡酯可以以總日劑量約250mg至約500mg給成年患者施用。
氯氮平可以以總日劑量約300mg至約900mg給成年患者施用。
氟哌啶醇可以以總日劑量約2.5mg至約30mg給患者施用。
奧氮平可以以總日劑量約2.5mg至約20mg給患者施用。
喹硫平可以以總日劑量約500mg至約600mg給患者施用。
利培酮可以以總日劑量約2mg至約6mg給患者施用。
{[(7-硝基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-甲基}-膦酸可以以總日劑量約60mg至約400mg給患者施用。
他侖帕奈可以以總日劑量約25mg至約75mg給患者施用。
用于耳鳴的組合 本發(fā)明還涉及適合用于治療神經(jīng)病學障礙，特別是耳鳴的組合。
耳鳴是在耳或頭內(nèi)部產(chǎn)生的吼聲、蜂鳴聲、滴答聲、口哨聲、嘶嘶聲或高音調(diào)鈴聲的醫(yī)學術語。耳鳴可以在一只或兩只耳中持續(xù)或間歇發(fā)生。盡管關于耳鳴是如何發(fā)生的存在著很多理論，但是對于它的起因還沒有科學的一致意見。耳鳴的某些原因是由毆打頭部、大劑量的阿司匹林、貧血、噪聲暴露、緊張、壓緊的耳垢、高血壓和某些類型的藥物和腫瘤引起的。
令人驚訝的是，包含至少一種AMPA受體拮抗劑和至少一種選自下列的化合物的組合的作用比組合藥物的相加作用更大抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗組胺藥、抗驚厥藥、血管舒張藥、鋅鹽以及麻醉劑。另外，本文公開的組合可以用于治療對僅應用組合伴侶之一的單一療法有抵抗的耳鳴。
因此，本發(fā)明涉及例如組合制劑或藥物組合物的組合，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑和至少一種選自下列的化合物以及任選至少一種可藥用載體抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗組胺藥、抗驚厥藥、血管舒張藥、鋅鹽以及麻醉劑，其中活性成分在各種情況中以游離形式或可藥用鹽形式存在；其同時、分別或順序應用。
本文所用的術語“抗焦慮藥”包括但不限于阿普唑侖。
本文所用的術語“抗抑郁藥”包括但不限于去甲替林(N-甲基-3-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-亞基)丙基胺)。
本文所用的術語“抗驚厥藥”包括但不限于奧卡西平。
本文所用的術語“麻醉劑”包括但不限于利多卡因。
本文所用的術語“血管舒張藥”包括但不限于己酮可可堿。
本文所用的術語“鋅鹽”包括但不限于硫酸鋅。
托吡酯可以例如以市售的形式施用，例如商標為TopamaxTM。式I化合物及其制備方法和其藥物組合物是已知的，例如從WO 98/17672已知。阿普唑侖可以例如以市售的形式施用，例如商標為XanaxTM。去甲替林可以例如以市售的形式施用，例如商標為NortrilenTM。奧卡西平可以例如以市售的形式施用，例如商標為TrileptalTM。利多卡因可以以鹽酸鹽形式施用，例如可以以市售的注射溶液劑形式施用，例如商標為HeweneuralTM。
硫酸鋅可以例如以市售的形式施用，例如商標為Zink-SandozTM。己酮可可堿可以例如以市售的形式施用，例如商標為TrentalTM。
由代號、通用名或商品名所確定的活性成分的結構可以從標準著作“The Merck Index(默克索引)”的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫(例如PatentsInternational(例如IMS World Publications))中獲知。其相應內(nèi)容并入本文作為參考。任何本領域技術人員完全能夠確定這些活性成分并且基于這些參考文獻同樣能夠制備并且在體外和體內(nèi)標準試驗模型中試驗藥物的適應癥和性質(zhì)。
本文所用的術語“組合制劑”特別是定義了“各部分的藥盒”，它是指上面所定義的第一種和第二種活性成分可以被獨立施用或者可以用具有不同量成分的不同的固定組合來進行施用，即可以同時施用或者在不同的時間點施用。然后，該各部分的藥盒可以例如被同時施用或者按順序交錯施用，即可以在不同的時間點并且以相等或不等的時間間隔將各部分的藥盒的任何部分進行施用。所選擇的時間間隔十分優(yōu)選為各部分的組合應用對所治療疾病的作用高于僅應用這些活性成分中任何一種時獲得的作用。在組合制劑中被施用的活性成分1與活性成分2的總量的比例可以不同，例如為了與所治療患者亞群的需要相一致或者與由于患者的年齡、性別、體重等而具有不同需求的各患者的需求相一致。優(yōu)選有至少一種有益作用，例如，第一種和第二種活性成分作用的相互增強，特別是協(xié)同作用，例如高于相加作用，另外的有利作用，副作用低，在第一種和第二種活性成分中的一種或二者的非有效劑量下可以獲得組合治療作用，并且特別是在第一種和第二種活性成分之間具有強烈的協(xié)同作用。
應當理解的是，在方法的討論中，在涉及活性成分時還包括其可藥用鹽。例如，如果這些活性成分具有至少一個堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。如果需要的話，還可以形成具有另外存在的堿性中心的相應的酸加成鹽。具有酸性基團(例如COOH)的活性成分也可以與堿形成鹽。活性成分或其可藥用鹽也可以以水合物的形式應用或者可以包括結晶用的其它溶劑。
包含至少一種AMPA受體拮抗劑和至少一種選自下列的化合物的藥物組合在下文指的是本發(fā)明組合抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗組胺藥、抗驚厥藥、血管舒張藥、鋅鹽以及麻醉劑，其中活性成分在各種情況中以游離形式存在，或者如果存在至少一個鹽形成基團，活性成分以可藥用鹽形式存在。
令人驚奇的是，與僅應用在本發(fā)明組合中應用的藥物活性成分之一的單一療法相比，施用本發(fā)明組合產(chǎn)生有益的(特別是協(xié)同)治療作用或其它令人驚訝的有益作用(例如副作用低)。
本發(fā)明組合的藥理學活性可以在例如已知的臨床前研究、例如本文描述的方法中得到證實。
本發(fā)明組合在耳鳴中的活性可以在標準試驗，例如水楊酸鹽誘導的耳鳴模型中顯示。
已經(jīng)證明[C.A.Bauer等人，Hearing Research 147(2000)175-182]慢性水楊酸鹽暴露引起大鼠下丘(IC)中谷氨酸脫羧酶(GAD)表達上調(diào)，伴有耳鳴形成。
另外，用膜片鉗記錄技術對聽覺神經(jīng)元的電生理學進行的記錄[D.Peruzzi等人，Neuroscience 101(2000)403-416，X.Lin等人，Journal ofNeurophysiology 79(1998)2503-2512]和單神經(jīng)元記錄[J.J.Eggermont和M.Kenmochi，Hearing Research 117(1998)149-160]表明在用水楊酸鹽和奎寧進行處理后神經(jīng)元的興奮性發(fā)生了變化。
施用水楊酸鹽或奎寧引起聽覺神經(jīng)元放電速率的增加(用細胞外電生理學記錄技術測得)。應用體外電生理學記錄技術，用水楊酸鹽進行超灌流增加了所記錄神經(jīng)元的興奮性。在以約1nM至100μM的濃度施用本發(fā)明組合時，水楊酸鹽的作用被逆轉。
另外，本發(fā)明組合的藥理學活性可以例如在臨床研究中證明。此類臨床研究優(yōu)選對耳鳴患者進行隨機化、雙盲臨床研究。特別是該研究證明了本發(fā)明組合的活性成分的協(xié)同作用。通過這些研究結果或研究設計中對于本領域技術人員已知的變化直接測定對于耳鳴的有益作用。特別是本研究適合與應用活性成分和本發(fā)明組合的單一療法比較作用。
另外的益處是可以應用更低劑量的本發(fā)明組合的活性成分，例如，所需劑量不僅常常更小，而且應用頻率更少，或為了降低副作用的發(fā)生率而應用。這滿足了治療患者的希望和需要。特別是本發(fā)明組合可以用于治療對單一療法有抵抗的耳鳴。
本發(fā)明的目的之一是提供藥物組合物，該藥物組合物包含抗耳鳴的聯(lián)合治療有效量的至少一種AMPA受體拮抗劑、至少一種選自下列的化合物以及任選至少一種可藥用載體抗焦慮藥、抗抑郁藥、抗組胺藥、抗驚厥藥、血管舒張藥、鋅鹽以及麻醉劑，其中活性成分在各種情況中以游離形式或可藥用鹽形式存在。在該組合物中，第一種和第二種活性成分可以一起、一個接著一個或分別在一個組合單位劑型或兩個分別的單位劑型施用。該單位劑型也可以是固定組合。
本發(fā)明藥物組合物可以用本身已知的方法制備，并且適合用于包括人在內(nèi)哺乳動物(溫血動物)的腸內(nèi)施用(例如口服或直腸施用)和非腸道施用，其包含治療有效量的至少一種單獨的或與一種或多種可藥用載體組合的藥理學活性成分，其特別適合腸內(nèi)或非腸道應用或局部應用于顯示耳鳴的耳中。本發(fā)明劑型的優(yōu)選施用途徑是口服。
新藥物組合物包含例如約10％至約100％(優(yōu)選約20％至約60％)的活性成分。用于組合治療中腸內(nèi)或非腸道施用的藥物制劑是例如那些單位劑型，例如糖包衣片劑、片劑、膠囊劑或栓劑，以及另外的安瓿。如果沒有另外說明，這些制劑用本身已知的方法制備，例如借助常規(guī)混合、制粒、糖包衣、溶解或凍干方法。應當意識到，因為可以通過施用多個劑量單位來獲得所必需的有效量，所以在各劑型的各個劑量中所包含的活性成分或活性成分混合物的單位含量本身不一定組成有效量。
在制備口服劑型的組合物時，可以應用任何常用的藥用介質(zhì)，例如水、二醇類、油類或醇類；或在口服固體制劑例如散劑、膠囊劑和片劑的情況中可以應用載體例如淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為其易于施用，所以片劑和膠囊劑代表了最有利的口服劑量單位形式，在這些情況中，顯然應用固體藥用載體。
單位劑型可以包含例如約2.5mg至約500mg的活性成分。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在制備用于治療耳鳴的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明提供了治療患有耳鳴的溫血動物的方法，該方法包括以聯(lián)合治療耳鳴有效量給動物施用本發(fā)明組合并且其中化合物還可以以其可藥用鹽形式存在。
另外，本發(fā)明提供了包含活性成分本發(fā)明組合以及在治療耳鳴中同時、分別或順序應用的說明書的商業(yè)包裝。
特別的是，本發(fā)明組合中每個活性成分的治療有效量可以同時或順序并且以任何順序施用，組分可以分別或作為固定組合施用。例如，治療本發(fā)明耳鳴的方法可以包括(i)施用游離或可藥用鹽形式的第一種活性成分，以及(ii)施用游離或可藥用鹽形式的第二種活性成分，可以同時或順序并且以任何順序施用，以聯(lián)合治療有效量施用，優(yōu)選以協(xié)同作用有效量施用，例如以與本文描述的量相應的日劑量施用。本發(fā)明組合的單個活性成分可以在治療過程中不同時間分別施用，或以分開的或單個組合形式同時施用。另外，術語施用還包括應用能在體內(nèi)轉化為活性成分的活性成分前藥。因此，本發(fā)明可以理解為包括所有此類同時或交替治療的方案并且術語“施用”可以相應地被解釋。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明組合用于治療對單一療法有抵抗的耳鳴。
在本發(fā)明組合中應用的每種活性成分的有效劑量取決于所用的特別化合物或藥物組合物、施用方式、所治療病癥的嚴重程度而不同。因此，本發(fā)明組合的劑量方案根據(jù)許多因素來進行選擇，包括施用途徑以及患者的腎和肝功能。普通的主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定并且開出預防、對抗或阻止病癥進程所需的有效量的單一活性成分。獲得活性成分位于產(chǎn)生功效而不會產(chǎn)生毒性范圍內(nèi)的濃度的最佳精度需要基于目標部位對活性成分利用度的動力學的方案。其包括要考慮活性成分的分布、平衡和消除。
當本發(fā)明組合中應用的組合伴侶以市售單藥的形式應用時，如果本文沒有另外提及，其劑量和施用方式可以根據(jù)各自市售藥物的包裝盒傳單提供的信息施用，以產(chǎn)生本文描述的有益作用。特別的是 托吡酯可以以總日劑量約250mg至約500mg給成年患者施用。
{[(7-硝基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-5-基甲基)-氨基]-甲基}-膦酸可以以總日劑量約60mg至約400mg給患者施用。
適合治療癡呆的包含促智藥的組合 本發(fā)明還涉及適合用于治療癡呆的包含促智藥的組合。
令人驚訝的是，可以通過施用與促智藥組合的AMPA受體拮抗劑治療癡呆。因此，本發(fā)明涉及治療和/或預防癡呆的方法，該方法包括給需要的溫血動物、包括人施用有效量的與促智藥組合的AMPA受體拮抗劑的步驟。
本文所用的術語“癡呆”包括但不限于具有或不具有精神病癥狀的阿爾茨海默氏癡呆。特別的是，本文描述的方法和物質(zhì)適用于治療在此類癡呆中所觀察到的行為紊亂。
本文所用的術語“促智藥”包括但不限于促智的植物提取物、鈣拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑、氫化麥角毒、尼麥角林、吡拉西坦、嘌呤衍生物、吡硫醇、長春胺和長春西汀。在本發(fā)明優(yōu)選實施方案中，組合伴侶是膽堿酯酶抑制劑。
本文所用的術語“促智的植物提取物”包括但不限于銀杏葉提取物。本文所用的術語“鈣拮抗劑”包括但不限于桂利嗪和尼莫地平。本文所用的術語“膽堿酯酶抑制劑”包括但不限于鹽酸多奈哌齊、利凡斯的明和氫溴酸加蘭他敏。本文所用的術語“嘌呤衍生物”包括但不限于噴替茶堿。
銀杏葉提取物可以例如以市售的形式施用，例如商標為GinkodilatTM，根據(jù)包裝插頁上所提供的信息施用。桂利嗪可以例如以市售的形式施用，例如商標為Cinnarizin forte-ratiopharmTM。尼莫地平可以例如以市售的形式施用，例如商標為NimotopTM。鹽酸多奈哌齊可以例如以市售的形式施用，例如商標為AriceptTM。利凡斯的明可以如US 5,602,176中公開的制備。其可以例如以市售的形式施用，例如商標為ExelonTM。氫溴酸加蘭他敏可以例如以市售的形式施用，例如商標為ReminylTM。氫化麥角毒可以例如以市售的形式施用，例如商標為HyderginTM。尼麥角林可以例如以市售的形式施用，例如商標為SermionTM。吡拉西坦可以例如以市售的形式施用，例如商標為CerebroforteTM。噴替茶堿可以例如以市售的形式施用，例如商標為CosaldonTM。吡硫醇可以例如以市售的形式施用，例如商標為EncephabolTM。長春西汀可以例如以市售的形式施用，例如商標為CavintonTM。
由代號、通用名或商品名所確定的活性成分的結構可以從標準著作“ The Merck Index(默克索引)”的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫(例如PatentsInternational(例如IMS World Publications))中獲知。其相應內(nèi)容并入本文作為參考。任何本領域技術人員完全能夠確定這些活性成分并且基于這些參考文獻同樣能夠制備并且在體外和體內(nèi)標準試驗模型中試驗藥物的適應癥和性質(zhì)。
因此，本發(fā)明涉及例如組合制劑或藥物組合物的組合，其包含至少一種AMPA受體拮抗劑和至少一種促智藥以及任選至少一種可藥用載體，其中活性成分在各種情況中以游離形式或可藥用鹽形式存在；其同時、分別或順序應用。
本文所用的術語“組合制劑”特別是定義了“各部分的藥盒”，它是指上面所定義的第一種和第二種活性成分可以被獨立施用或者可以用具有不同量成分的不同的固定組合來進行施用，即可以同時施用或者在不同的時間點施用。然后，該各部分的藥盒可以例如被同時施用或者按順序交錯施用，即可以在不同的時間點并且以相等或不等的時間間隔將各部分的藥盒的任何部分進行施用。所選擇的時間間隔十分優(yōu)選為各部分的組合應用對所治療疾病的作用高于僅應用這些活性成分中任何一種時獲得的作用。在組合制劑中被施用的活性成分1與活性成分2的總量的比例可以不同，例如為了與所治療患者亞群的需要相一致或者與由于患者的年齡、性別、體重等而具有不同需求的各患者的需求相一致。優(yōu)選有至少一種有益作用，例如，第一種和第二種活性成分作用的相互增強，特別是協(xié)同作用，例如高于相加作用，另外的有利作用，副作用低，在第一種和第二種活性成分中的一種或二者的非有效劑量下可以獲得組合治療作用，并且特別是在第一種和第二種活性成分之間具有強烈的協(xié)同作用。
應當理解的是，在方法的討論中，在涉及活性成分時還包括其可藥用的鹽。例如，如果這些活性成分具有至少一個堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。如果需要的話，還可以形成具有另外存在的堿性中心的相應的酸加成鹽。具有酸性基團(例如COOH)的活性成分也可以與堿形成鹽?；钚猿煞只蚱淇伤幱名}也可以以水合物的形式應用或者可以包括結晶用的其它溶劑。
包含至少一種AMPA受體拮抗劑和至少一種促智藥的藥物組合在下文指的是本發(fā)明組合，其中活性成分在各種情況中以游離形式存在，或者如果存在至少一個鹽形成基團，活性成分以可藥用鹽形式存在。
AMPA受體拮抗劑和本發(fā)明組合的藥理學活性可以例如在臨床研究中證明。此類臨床研究優(yōu)選對阿爾茨海默氏病患者進行隨機化、雙盲臨床研究。特別是該研究證明了本發(fā)明組合的活性成分的協(xié)同作用。通過這些研究結果或研究設計中對于本領域技術人員已知的變化直接測定對于阿爾茨海默氏病的有益作用。特別是本研究適合與應用活性成分和本發(fā)明組合的單一療法比較作用。
另外的益處是可以應用更低劑量的本發(fā)明組合的活性成分，例如，所需劑量不僅常常更小，而且應用頻率更少，或為了降低副作用的發(fā)生率而應用。這滿足了治療患者的希望和需要。特別是本發(fā)明組合可以用于治療對單一療法有抵抗的癡呆。
本發(fā)明的目的之一是提供藥物組合物，該藥物組合物包含抗癡呆的聯(lián)合治療有效量的至少一種AMPA受體拮抗劑、至少一種促智藥以及至少一種可藥用載體。在該組合物中，第一種和第二種活性成分可以一起、一個接著一個或分別在一個組合單位劑型或兩個分別的單位劑型施用。該單位劑型也可以是固定組合。
本發(fā)明藥物組合物可以用本身已知的方法制備，并且適合用于包括人在內(nèi)哺乳動物(溫血動物)的腸內(nèi)施用(例如口服或直腸施用)和非腸道施用，其包含治療有效量的至少一種單獨的或與一種或多種可藥用載體組合的藥理學活性成分，其特別適合腸內(nèi)或非腸道應用。本發(fā)明劑型的優(yōu)選施用途徑是口服。
新藥物組合物包含例如約10％至約100％(優(yōu)選約20％至約60％)的活性成分。用于組合治療中腸內(nèi)或非腸道施用的藥物制劑是例如那些單位劑型，例如糖包衣片劑、片劑、膠囊劑或栓劑，以及另外的安瓿。如果沒有另外說明，這些制劑用本身已知的方法制備，例如借助常規(guī)混合、制粒、糖包衣、溶解或凍干方法。應當意識到，因為可以通過施用多個劑量單位來獲得所必需的有效量，所以在各劑型的各個劑量中所包含的活性成分或活性成分混合物的單位含量本身不一定組成有效量。
在制備口服劑型的組合物時，可以應用任何常用的藥用介質(zhì)，例如水、二醇類、油類或醇類；或在口服固體制劑例如散劑、膠囊劑和片劑的情況中可以應用載體例如淀粉、糖類、微晶纖維素、稀釋劑、制粒劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為其易于施用，所以片劑和膠囊劑代表了最有利的口服劑量單位形式，在這些情況中，顯然應用固體藥用載體。
另外，本發(fā)明涉及本發(fā)明組合在制備用于治療癡呆的藥物中的用途。
另外，本發(fā)明提供了治療患有癡呆的溫血動物的方法，該方法包括以聯(lián)合治療癡呆有效量給動物施用本發(fā)明組合并且其中化合物還可以以其可藥用鹽形式存在。
另外，本發(fā)明提供了包含活性成分本發(fā)明組合以及在治療癡呆中同時、分別或順序應用的說明書的商業(yè)包裝。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明組合用于治療對單一療法有抵抗的癡呆。
特別的是，本發(fā)明組合中每個活性成分的治療有效量可以同時或順序并且以任何順序施用，組分可以分別或作為固定組合施用。例如，治療本發(fā)明癡呆的方法可以包括(i)施用游離或可藥用鹽形式的第一種活性成分，以及(ii)施用游離或可藥用鹽形式的第二種活性成分，可以同時或順序并且以任何順序施用，以聯(lián)合治療有效量施用，優(yōu)選以協(xié)同作用有效量施用，例如以與本文描述的量相應的日劑量施用。本發(fā)明組合的單個活性成分可以在治療過程中不同時間分別施用，或以分開的或單個組合形式同時施用。另外，術語施用還包括應用能在體內(nèi)轉化為活性成分的活性成分前藥。因此，本發(fā)明可以理解為包括所有此類同時或交替治療的方案并且術語“施用”可以相應地被解釋。
在本發(fā)明組合中應用的每種活性成分的有效劑量取決于所用的特別化合物或藥物組合物、施用方式、所治療病癥的嚴重程度而不同。因此，本發(fā)明組合的劑量方案根據(jù)許多因素來進行選擇，包括施用途徑以及患者的腎和肝功能。普通的主治醫(yī)師、臨床醫(yī)師或獸醫(yī)可以容易地確定并且開出預防、對抗或阻止病癥進程所需的有效量的單一活性成分。獲得活性成分位于產(chǎn)生功效而不會產(chǎn)生毒性范圍內(nèi)的濃度的最佳精度需要基于目標部位對活性成分利用度的動力學的方案。其包括要考慮活性成分的分布、平衡和消除。
當本發(fā)明組合中應用的組合伴侶以市售單藥的形式應用時，如果本文沒有另外提及，其劑量和施用方式可以根據(jù)各自市售藥物的包裝盒傳單提供的信息施用，以產(chǎn)生本文描述的有益作用。特別的是 桂利嗪可以以總日劑量約75mg至約150mg施用于患者。
尼莫地平可以以總日劑量約60mg至約120mg施用于患者。
鹽酸多奈哌齊可以以總日劑量約5mg至10mg施用于患者。
利凡斯的明可以以總日劑量約6mg至約12mg施用于患者。
加蘭他敏可以以總日劑量約12至24mg施用于患者，例如可以每天施用兩次12mg。
氫化麥角毒可以以總日劑量約4mg至10mg，例如約8mg，以其甲磺酸鹽的形式施用于患者。
尼麥角林可以以總日劑量約4mg至8mg，以其酒石酸鹽的形式通過肌內(nèi)注射施用于患者。
吡拉西坦可以以總日劑量約1200mg至5000mg，例如4800mg/天施用于患者。
噴替茶堿可以以總日劑量約400mg至800mg施用于患者。
吡硫醇可以以總日劑量約600mg，以其鹽酸鹽形式施用于患者。
長春西汀可以以總日劑量約10mg至15mg施用于患者。
以下實施例如本說明書中描述的說明本發(fā)明，而不限制本發(fā)明。
應用以下縮略語 CNQX7-硝基-2，3-二氧代-1，2，3，4-四氫-喹喔啉-6-腈 d 天 DAST(二乙基氨基)三氟化硫 DCM 二氯甲烷 DME 1，2-二甲氧基乙烷 DMSO二甲亞砜 equiv 當量 ESI-MS 電噴霧離子化質(zhì)譜 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH乙醇 HEPES 4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-乙磺酸 H 小時 HPLC高效液相色譜法 IR 紅外光譜 MeOH甲醇 min 分鐘 m.p. 熔點 MPLC 中壓液相色譜法 m/z 質(zhì)荷比 RP反相 rt保留時間 r.t. 室溫 SPL 聲音強度 TFA 三氟乙酸 實施例1N-(6-乙?；?2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉3-基)-甲磺酰胺 2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸
將2-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸(100g，425mmol)的MeOH(600mL)溶液用鈀炭(10％)處理并且將混合物在氫氣(7bar)和室溫下攪拌2小時。然后將混合物過濾并且真空濃縮，得到2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸(87.2 g，425mmol，100％)，其為黃色固體，m.p.172-173℃，ESI-MSm/z 206[M+H]+。
2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將濃硫酸(50mL)滴加至2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸(72.0g，351mmol)的MeOH(1000mL)溶液中。將混合物在氮氣下加熱至回流達16小時，冷卻至室溫，然后真空濃縮至其體積的1/4。將混合物溶于EtOAc中并且用水、10％碳酸鈉水溶液和鹽水洗滌。然后將其經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮。通過柱色譜法(硅膠60，己烷/EtOAc 9∶1)純化，得到2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(57.8g，264mmol，75％)，其為白色粉末，m.p.59℃，ESI-MSm/z 218[M-H]+。
2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(51.5g，235mmol)、碘(55.1g，217mmol)和硫酸銀(73.3g，234mmol)在EtOH中的混合物在氮氣和室溫下攪拌1小時。然后將懸浮液過濾并且將濾液用EtOAc稀釋并且用10％硫代硫酸鈉水溶液洗滌一次。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，得到2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(67.5g，196mmol，83％)，其為棕色固體，m.p.101-103℃，ESI-MSm/z 346[M+H]+。
2-乙?；被?5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(42.0g，122mmol)的甲苯(400mL)溶液用乙酸酐(12.8mL，135mmol)處理并且將混合物在氮氣下加熱至回流達16小時。然后將其冷卻至室溫并且用水稀釋。通過加入少量碳酸氫鈉使混合物成中性并且分離有機層。將水相用EtOAc萃取并且將合并的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物在己烷中重結晶，得到2-乙?；被?5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(43.4g，112mmol，92％)，其為白色粉末，m.p.96-98℃，ESI-MSm/z 388[M+H]+。
2-乙?；被?5-(1-乙氧基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙酰基氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(17.8g，46.1mmol)、四-(三苯膦)-鈀(2.67g，2.30mmol)和三丁基-(乙氧基乙烯基)-錫(25.0g，69.2mmol)的二烷(100mL)溶液在氮氣下加熱至110℃達20小時。將混合物冷卻至室溫，然后過濾。將濾液真空濃縮并且將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠60，己烷/EtOAc 3∶1)純化，得到粗品2-乙?；被?5-(1-乙氧基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，其為橙色固體，m.p.65-73℃，ESI-MSm/z 332[M+H]+。該粗產(chǎn)物無需進一步純化即可用于下一步。
5-乙?；?2-乙?；被?4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將上述得到的粗品2-乙酰基氨基-5-(1-乙氧基-乙烯基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯的THF(100mL)溶液用鹽酸水溶液(1N，50mL)處理并且將混合物在氮氣和室溫下攪拌1小時。然后將混合物倒入EtOAc中并且用水洗滌一次。將有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠60，己烷/EtOAc 2∶1)純化，得到5-乙?；?2-乙?；被?4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(10.7g，35.1mmol，歷經(jīng)兩步產(chǎn)率76％)，其為白色粉末，m.p.66-69℃，ESI-MSm/z 326[M+Na]+。
5-乙酰基-2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將5-乙?；?2-乙酰基氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(11.5g，37.8mmol)的MeOH(120mL)/水(24mL)溶液冷卻至0℃并且滴加濃硫酸(15.0mL，271mmol)。在完成加入后，將混合物在氮氣下加熱至回流達45分鐘，然后冷卻至室溫。將混合物用EtOAc稀釋并且用水洗滌一次。將有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，得到5-乙?；?2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(9.87g，37.8mmol，定量的)，其為白色固體，m.p.118-121℃，ESI-MSm/z 262[M+H]+。
N-(6-乙?；?2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
將5-乙?；?2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(10.2g，39.0mmol)的THF(250mL)溶液用(CCl3O)CO(3.86g，12.9mmol)處理并且將混合物在氮氣和室溫下攪拌15分鐘。將Et3N(5.55mL，39.0mmol)加入至溶液中并且將混合物在室溫下再攪拌3小時。然后將混合物用CH3SO2NHNH2(4.38g，39.0mmol)處理并且在室溫下攪拌1小時。隨后加入氫氧化鈉水溶液(1M，78mL，78.0mmol)并且將溶液在室溫下攪拌18小時。將混合物用鹽酸水溶液(4N)酸化至pH＝3-4，然后用EtOAc稀釋。然后將其用水洗滌一次，然后將有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并且濃縮至產(chǎn)物沉淀。然后將懸浮液冷卻至0℃，然后過濾。將白色固體真空干燥，得到N-(6-乙酰基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(12.1g，33.2mmol，85％)，m.p.258-265℃，ESI-MSm/z 366[M+H]+。
實施例2N-[6-(1-羥基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將N-(6-乙?；?2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(12.1g，33.1mmol的THF(150mL)/MeOH(150mL)溶液在氮氣和室溫下歷經(jīng)18小時用硼氫化鈉(25.0g，660mmol)分批處理。然后將懸浮液倒入冰/濃EtOAc混合物中。將合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠60，DCM/MeOH 9∶1)純化，得到無色晶體，將該晶體在EtOAc中重結晶，得到N-[6-(1-羥基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(8.85g，24.1mmol，73％)，其為白色粉末，m.p.263-268℃，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)8.41(s，1H)，7.49(s，1H)，5.66(m，1H)，5.03(brs，1H)，3.18(s，3H)，1.36(d，J＝6.2Hz，3H)。
將N-[6-(1-羥基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(5.28g，144mmol)的外消旋體混合物通過手性制備HPLC(Chiracel OJ，己烷/EtOH 7∶3，1.0mL/min)純化，得到2.34g(63.7mmol)對映異構體1(S)-N-[6-(1-羥基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(保留時間8.99min，[α]589＝-39.3)和2.05g(55.8mmol)對映異構體2(R)-N-[6-(1-羥基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(保留時間12.77min，[α]589＝+38.8)。
實施例3N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-乙酰基氨基-5-(1-羥基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將5-乙?；?2-乙?；被?4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，3.3mmol)和100mg鈀炭(10％)的THF(10mL)懸浮液在室溫和氫氣(5bar)下攪拌2小時。然后將混合物過濾并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠60，己烷/EtOAc 2∶1)純化，得到2-乙?；被?5-(1-羥基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(917mg，3.0mmol，91％)，其為白色固體，m.p.120-122℃，ESI-MSm/z 306[M+H]+。
2-氨基-5-(1-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙?；被?5-(1-羥基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(600mg，1.97mmol)和Et3N(412μL，3.0mmol)的DCM(6mL)溶液冷卻至0℃并且滴加甲磺酰氯(194μL，2.46mmol)處理。將混合物溫至室溫并且攪拌2小時。然后將混合物用DCM稀釋并且用水洗滌一次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，得到棕色油狀物，將其溶于MeOH中。將溶液在室溫下放置60小時。然后將混合物真空濃縮并且將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠60，己烷/EtOAc 5∶1)純化，得到2-氨基-5-(1-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(196mg，0.71mmol，36％)，其為白色粉末，m.p.112-114℃，ESI-MSm/z 278[M+H]+。
N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將2-氨基-5-(1-甲氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(190mg，0.69mmol)的THF溶液用(CCl3O)2CO(178mg，0.6mmol)處理并且將混合物在氬氣和室溫下攪拌15分鐘。將Et3N(84μL，0.6mmol)加入至溶液中并且將混合物在室溫下再攪拌3小時。然后將混合物用CH3SO2NHNH2(66mg，0.6mmol)處理并且在室溫下攪拌1小時。隨后加入氫氧化鈉水溶液(1M，3mL，3mmol)并且將溶液在室溫下攪拌18小時。將混合物用鹽酸水溶液(4N)酸化至pH＝3-4，然后用EtOAc稀釋。分層，然后將有機相用水洗滌一次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠60，己烷/EtOAc 2∶1)純化，得到淡黃色固體，將其溶于EtOAc中。然后加入戊烷直到出現(xiàn)白色產(chǎn)物沉淀。將混合物在0℃下放置16小時，然后將白色固體過濾并且在60℃下真空干燥，得到N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(180mg，0.47mmol，68％)，其為白色粉末，m.p.233-236℃，ESI-MSm/z 382[M+H]+。
應用手性色譜法拆分外消旋體，得到兩種對映異構體。HPLC分析應用的系統(tǒng)包括Merck-Histaschi L-6200A泵，配備Merck-Histaschi L-4500二極管陣列檢測器和Merck-Histaschi Lahrom D-7000光譜儀，50μL環(huán)注射閥和Chiralcel OJ-H柱(250×4.6mm)，運行己烷/乙醇/甲醇 90∶5∶5+0.1％三氟乙酸的混合物。溶劑流速是0.5mL/min。對映異構體1r.t.＝48.19min；對映異構體2r.t.＝52.56min。
實施例4N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-5-(1-乙氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙酰基氨基-5-(1-羥基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(500mg，1.64mmol)的EtOH(5mL)溶液用對甲苯磺酸一水合物(100mg，0.518mmol)處理并且在室溫下攪拌5天。將反應混合物溶于EtOAc中并且用飽和NaHCO3水溶液洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮。將殘留物通過柱色譜法(硅膠，5∶1 己烷/EtOAc)純化，得到標題產(chǎn)物(270mg，57％)，其為無色晶體，m.p.100-103℃，API-ESm/z 292[M+H]+。
N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
按照在制備N[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺中描述的相同方法將2-氨基-5-(1-乙氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(250mg，0.875mmol)轉化為N-[6-(1-乙氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(272mg，80％)，其為無色泡沫狀物，m.p.105-112℃，API-ESm/z 396[M+H]+。
實施例5N-[6-(1-異丙氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-乙?；被?5-(1-羥基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將5-乙?；?2-乙?；被?4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(4g，13.2mmol)的THF(40mL)溶液在室溫下經(jīng)Pd-C(10％，250mg)氫化2小時。將混合物在燒結漏斗上過濾。將濾液真空濃縮。將殘留物通過柱色譜法(硅膠，2∶1 己烷/EtOAc)純化，得到標題產(chǎn)物(3.66g，91％產(chǎn)率)，其為無色晶體，m.p.120-123℃，ESI-MSm/z 306[M+H]+。
2-氨基-5-(1-異丙氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙?；被?5-(1-羥基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(500mg，1.64mmol)的i-PrOH(5mL)溶液通過加入對甲苯磺酸一水合物(99.9mg，0.517mmol)處理并且在80℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻，然后真空濃縮。將殘留物通過柱色譜法(硅膠，5∶1 己烷/EtOAc)純化，得到標題產(chǎn)物(69mg，14％產(chǎn)率)，其為無色晶體，m.p.87-90℃，API-ESm/z 306[M+H]+。
N-[6-(1-異丙氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
按照在制備N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺中描述的相同方法將2-氨基-5-(1-異丙氧基-乙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(65mg，0.213mmol)轉化為N-[6-(1-異丙氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(52mg，60％產(chǎn)率)，其為無色泡沫狀物，m.p.110-115℃，API-ESm/z 410[M+H]+。
HPLC分析應用的系統(tǒng)包括Merck-Histaschi L-6200A泵，配備Merck-Histaschi L-4500二極管陣列檢測器和Merck-Histaschi LahromD-7000光譜儀，50μL環(huán)注射閥和Chiralcel OJ-H柱(250×4.6mm)，運行己烷/乙醇 90∶10+0.1％三氟乙酸的混合物。溶劑流速是1.0mL/min。對映異構體1r.t.＝9.68min；對映異構體2r.t.＝13.84min。
實施例6N-(2，4-二氧代-6-丙?；?7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺 2-乙?；被?4-三氟甲基-5-乙烯基-苯甲酸甲酯
將2-乙?；被?5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(18.0g，46.5mmol)的干燥甲苯(72mL)溶液在超聲浴中脫氣5分鐘。然后將溶液用三丁基(乙烯基)錫(28mL，93mmol)和四-(三苯膦)-鈀(2.77g，2.33mmol)處理并且加熱至回流達2小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入氟化鉀二水合物(22g)。將懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，然后在短硅膠填料上過濾。濾器用乙醚洗滌并且將濾液真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶于己烷中并且將懸浮液過濾。將濾液再次真空濃縮并且在室溫下放置7天。將形成的固體過濾，用己烷洗滌并且與先前分離的產(chǎn)物合并，得到2-乙酰基氨基-4-三氟甲基-5-乙烯基-苯甲酸甲酯(10.0g，34.8mmol，75％)，其為米色固體，m.p.79-81℃，ESI-MSm/z 288[M+H]+。
2-乙?；被?5-甲?；?4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙酰基氨基-4-三氟甲基-5-乙烯基-苯甲酸甲酯(708mg，2.46mmol)的DCM(70mL)溶液冷卻至-68℃并且將混合物中通入臭氧氣流直至溶液變成深綠色。然后向混合物中通入氧氣流30分鐘并且加入二甲硫(360μL，4.86mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘并且加入三苯膦(327mg，1.23mmol)。將溶液在氬氣和室溫下放置60小時。然后將其真空濃縮并且將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠60，己烷/EtOAc 100∶0→80∶20)純化，得到2-乙酰基氨基-5-甲?；?4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(591mg，2.04mmol，83％)，其為米色粉末，m.p.106-108℃，ESI-MSm/z 290[M+H]+。
2-乙?；被?5-(1-羥基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙?；被?5-甲酰基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(840mg，2.90mmol)的干燥乙醚(29mL)溶液冷卻至0℃并且滴加乙基溴化鎂(1M在THF中，5.8mL，5.8mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時并且通過加入氯化銨水溶液將反應猝滅。將混合物用EtOAc萃取一次，然后有機相用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠60，己烷/EtOAc 80∶20→70∶30)純化，得到2-乙?；被?5-(1-羥基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(262mg，0.82mmol，28％)，其為白色固體，m.p.120-122℃，ESI-MSm/z 320[M+H]+。
2-乙酰基氨基-5-丙?；?4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙?；被?5-(1-羥基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(262mg，0.82mmol)的DCM(1.3mL)溶液加入至Dess-Martin過碘烷(periodinane)(556mg，1.31mmol)的DCM(2.6mL)溶液中并且將混合物在室溫下攪拌1小時。然后將其倒入硫代硫酸鈉水溶液中并且將混合物用EtOAc萃取。然后將有機相用碳酸氫鉀水溶液(pH＝8)洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，得到粗品2-乙酰基氨基-5-丙?；?4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，其為白色固體，無需進一步純化即可用于下一步，ESI-MSm/z 318[M+H]+。
2-氨基-5-丙酰基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙?；被?5-丙?；?4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(260mg，0.82mmol)的MeOH(2.6mL)和水(0.54mL)溶液用濃硫酸(0.26mL)處理并且將混合物加熱至60℃達1小時。然后將其冷卻至室溫并且用EtOAc稀釋。將該混合物用碳酸氫鈉水溶液(pH＝8)洗滌一次，用鹽水洗滌一次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠60，己烷/EtOAc100∶0→80∶20)純化，得到2-氨基-5-丙酰基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(185mg，0.67mmol，82％)，其為白色粉末，m.p.141-144℃，ESI-MSm/z 276[M+H]+。
N-(2，4-二氧代-6-丙?；?7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
將2-甲基-5-丙?；?4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(180mg，0.65mmol)的THF(2.6mL)溶液在氬氣和室溫下用(CCl3)2CO(65.3mg，0.22mmol)處理。將混合物攪拌15分鐘并且加入Et3N(91μL，0.65mmol)。將懸浮液再攪拌3小時并且加入CH3SO2NHNH2(73.5mg，0.65mmol)。20小時后加入氫氧化鈉水溶液(1N，0.87mL)并且將黃色懸浮液在室溫下攪拌14小時。然后將混合物用鹽酸水溶液(1N)調(diào)至pH＝4-5，然后將其用EtOAc稀釋。分層并且將有機相用水洗滌一次，用鹽水洗滌一次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾并且濃縮。將粗產(chǎn)物在DCM中重結晶，得到N-(2，4-二氧代-6-丙?；?7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(195mg，0.51mmol，79％)，其為白色固體，m.p.234-236℃，ESI-MSm/z 380[M+H]+。
實施例7N-[6-(1-羥基-丙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將硼氫化鈉(80mg，2.11mmol)加入至N-(2，4-二氧代-6-丙?；?7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(50mg，0.132mmol)的THF(1mL)和MeOH(1mL)溶液中。將產(chǎn)生的混合物攪拌20小時。攪拌完成后將其用EtOAc和水稀釋并且用鹽酸水溶液(1N)將pH調(diào)至4-5。分離有機相并且用鹽水洗滌一次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠60，DCM/MeOH 100∶0→90∶10)純化，得到N-[6-(1-羥基-丙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(39mg，0.102mmol，78％)，其為白色粉末，m.p.219-222℃，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)11.93(brs，1H)，10.38(brs，1H)，8.33(s，1H)，7.50(s，1H)，5.63(m，1H)，5.27(m，1H)，3.17(s，3H)，1.60(m，2H)，0.93(m，3H)。
實施例8N-[2，4-二氧代-6-(1-丙氧基-丙基)-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-5-(1-丙氧基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙酰基氨基-5-(1-羥基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(200mg，0.626mmol)的1-丙醇(2mL)溶液在室溫下用對甲苯磺酸一水合物(38mg，0.198mmol)處理并且將反應物在室溫下攪拌10天。將反應混合物用水和EtOAc稀釋并且用飽和KHCO3水溶液堿化至pH8。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮。將殘留物通過快速色譜法(20g硅膠，EtOAc/己烷(0∶1→3∶7))純化，得到標題產(chǎn)物(88mg，44％產(chǎn)率)，其為淡黃色油狀物。ESI-MSm/z 320[M+H]+，m/z 318[M-H]-。
N-[2，4-二氧代-6-(1-丙氧基-丙基)-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
按照在N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺中描述的相同方法將2-氨基-5-(1-丙氧基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(86mg，0.269mmol)轉化為N-[2，4-二氧代-6-(1-丙氧基-丙基)-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(95mg，83％產(chǎn)率)，其為無色泡沫狀物。ESI-MSm/z 424[M+H]+，m/z 422[M-H]-。
實施例9N-[6-(1-異丙氧基-丙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-5-(1-異丙氧基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙?；被?5-(1-羥基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(394mg，1.23mmol)的2-丙醇(2mL)溶液在室溫下用對甲苯磺酸一水合物(75.3mg，0.39mmol)處理并且將反應物在室溫下攪拌13天。將反應混合物用水和EtOAc稀釋并且用飽和的KHCO3水溶液堿化至pH8。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮。將殘留物通過快速色譜法(20g硅膠，EtOAc/己烷(0∶1→3∶7))純化，得到標題產(chǎn)物(48mg，12％)，其為無色晶體，m.p.54-56℃，ESI-MSm/z 320[M+H]+。
N-[6-(1-異丙氧基-丙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
按照在N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺中描述的相同方法將2-氨基-5-(1-異丙氧基-丙基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(46mg，0.144mmol)轉化為N-[6-(1-異丙氧基-丙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(36mg，59％)，其為無色泡沫狀物。ESI-MSm/z 424[M+H]+，m/z 422[M-H]-。
實施例10N-(6-丁?；?2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺 2-乙?；被?5-(1-羥基-丁基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在氬氣和20℃下歷經(jīng)5分鐘將丙基氯化鎂(2.0M在Et2O中，5.3mL，11mmol)加入至2-乙酰基氨基-5-甲?；?4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.52g，5.26mmol)的無水Et2O(52mL)溶液中。立即發(fā)生結晶并且伴有放熱。將反應混合物用冰/水浴冷卻至20℃。將反應混合物在室溫下攪拌1小時，然后倒入飽和的NH4Cl水溶液和EtOAc中。用飽和的NH4Cl水溶液將pH調(diào)至7并且分層。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮。將殘留物經(jīng)快速柱色譜法(25g硅膠，己烷/EtOAc(1∶0→7∶3))，得到產(chǎn)物，其為無色晶體(409mg，23％)，m.p.97-101℃，ESI-MSm/z 334[M+H]+，m/z 332[M-H]-。
2-乙?；被?5-丁酰基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙?；被?5-(1-羥基-丁基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(245mg，0.735mmol)在室溫下加入至Dess-Martin過碘烷(514mg，1.18mmol)的DCM(2.5mL)溶液中。將反應物在室溫下攪拌1小時，然后用EtOAc稀釋并且倒入1∶1水/飽和Na2SO3水溶液混合物中。將有機相用KHCO3水溶液、鹽水洗滌兩次，干燥(Na2SO4)并且過濾。將濾液真空濃縮，得到標題化合物(237mg，97％產(chǎn)率)，其為米色產(chǎn)物。ESI-MSm/z 332[M+H]+，m/z 330[M-H]-。
2-氨基-5-丁酰基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙?；被?5-丁酰基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(234mg，0.706mmol)溶于MeOH(2.4mL)中。加入水(500μL)，隨后滴加濃H2SO4(254μL)。將反應混合物加熱至60℃達1小時，得到淡黃色懸浮液。將反應混合物用EtOAc稀釋，倒入水/EtOAc中并且用飽和的KHCO3水溶液將pH調(diào)至8。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且過濾。將濾液真空濃縮。將得到的殘留物通過快速色譜法(10g硅膠，己烷/EtOAc(1∶0→7∶3))純化，得到標題化合物(168mg，82％)，其為無色泡沫狀物。ESI-MSm/z 290[M+H]+，m/z 288[M-H]-。
N-(6-丁酰基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
按照在N-[6-(1-甲氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺中描述的相同方法將2-氨基-5-丁酰基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(165mg，0.570mmol)轉化為N-(6-丁?；?2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(188mg，84％產(chǎn)率)，其為無色晶體。m.p.236-239℃，ESI-MSm/z 394[M+H]+，m/z 392[M-H]-。
實施例11N-[6-(1-羥基-丁基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將NaBH4(131mg，3.32mmol)在室溫下歷經(jīng)10分鐘分批加入至N-(6-丁?；?2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(131mg，0.333mmol)的THF(3mL)和MeOH(3mL)溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌18小時，倒入水和EtOAc的混合物中，然后通過加入1N HCl水溶液將pH調(diào)至3-4。將有機相用鹽水洗滌兩次，干燥(Na2SO4)，過濾并且將濾液真空濃縮。將殘留物通過快速柱色譜法(10g硅膠，DCM/MeOH(1∶0→9∶1))，得到標題化合物(94mg，71％)，其為無色晶體，m.p.223-226℃，ESI-MSm/z 396[M+H]+，m/z 394[M-H]-。
實施例12N-[2，4-二氧代-6-(四氫-呋喃-2-基)-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 三丁基-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-錫烷
將2，3-二氫呋喃(10.7mL，141mmol)的無水THF(80mL)溶液冷卻至-60℃。滴加t-BuLi(1.7M在戊烷中，100mL，170mmol)溶液。將黃色溶液在-60℃下攪拌10分鐘，然后在0℃下攪拌50分鐘。將反應混合物冷卻至-60℃并且滴加Bu3SnCl(52.7mL，185mmol)，得到無色溶液，將其在0℃下攪拌90分鐘。滴加飽和NH4Cl水溶液并且將反應混合物用Et2O萃取。將水相用Et2O進一步萃取并且將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮。將粗殘留物在24mbar真空和150℃下蒸餾并且將殘留物在22mbar真空和154℃下再次蒸餾，得到標題化合物(55g，100％)，其為淡黃色液體。
2-乙?；被?5-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-乙?；被?5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(10g，25.8mmol)的二烷溶液中加入三丁基-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-錫烷(13.9g，38.7mmol)、(Ph3P)4Pd，然后加入Et3N(4.52mL，32.3mmol)。將反應混合物在回流下加熱18小時，得到棕色懸浮液，將其冷卻至室溫。將反應混合物通過燒結漏斗過濾并且將濾液真空濃縮。將殘留物通過快速柱色譜法(硅膠，1∶4EtOAc/己烷)，得到標題化合物(7.3g，86％)，其為米色晶體，m.p.120-125℃，API-ESm/z 330[M+H]+。
2-乙?；被?5-(四氫-呋喃-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙酰基氨基-5-(4，5-二氫-呋喃-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(13.2g，40.1mmol)的干燥THF(250mL)溶液在H2(5bar)和室溫下，在Raney鎳(6.0g，B113W，Degussa)的存在下振搖46小時。然后將反應混合物通過燒結漏斗過濾并且將濾液真空濃縮，得到標題產(chǎn)物(7.5g，100％)，其為黃色油狀物。API-ESm/z 332[M+H]+。
2-氨基-5-(四氫-呋喃-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙酰基氨基-5-(四氫-呋喃-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(8.25g，24.9mmol)的MeOH(100mL)和水(10mL)溶液冷卻至0℃。滴加濃H2SO4(6.88mL，125mmol)。將溶液回流45分鐘，冷卻至室溫，用冰/水稀釋并且用EtOAc萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮。將殘留物通過快速柱色譜法(硅膠，1∶4 EtOAc/己烷)，得到標題產(chǎn)物(5.06g，68％)，其為無色晶體，m.p.131-136℃，API-ESm/z 290[M+H]+。
N-[2，4-二氧代-6-(四氫-呋喃-2-基)-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將2-氨基-5-(四氫-呋喃-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2g，6.91mmol)的無水THF(30mL)溶液用(CCl3O)2CO(684mg，2.28mmol)處理。將產(chǎn)生的黃色溶液在室溫下攪拌15分鐘，然后加入Et3N(967μL，6.91mmol)。將產(chǎn)生的粘稠溶液用無水THF(20mL)稀釋。將懸浮液在室溫下攪拌3小時，加入CH3SO2NHNH2(777mg，6.91mmol)并且將反應物攪拌1小時。然后用NaOH水溶液(1N，14mL，14mmol)處理反應混合物并且將產(chǎn)生的橙-紅色溶液在室溫下攪拌1小時。將反應混合物用HCl水溶液(4N)酸化至pH 3-4并且用EtOAc萃取。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮。將殘留物溶于DCM中并且研磨。通過真空過濾收集無色懸浮液并且進一步在60℃下真空干燥，得到標題產(chǎn)物(2.36g，87％)，其為無色晶體。m.p.254-257℃，API-ESm/z 394[M+H]+。
通過手性色譜法分離對映異構體。HPLC分析應用的系統(tǒng)包括Merck-Histaschi L-6200A泵，配備Merck-Histaschi L-4500二極管陣列檢測器和Merck-Histaschi Lahrom D-7000光譜儀，50μL環(huán)注射閥和Chiralcel OJ-H柱(250×4.6mm)，運行己烷/乙醇/甲醇 80∶10∶10的混合物。溶劑流速是1.0mL/min。對映異構體1r.t.＝12.13min；對映異構體2r.t.＝15.84min。
通過類似的方法合成以下產(chǎn)物。
實施例13N-[7-二氟甲基-6-(1-乙氧基-乙基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 378[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)9.42(s，1H)，8.29(s，1H)，7.62(s，1H)，7.43(s，1H)，7.15(t，J＝54.7Hz，1H)，4.77(q，J＝6.4Hz，1H)，3.33-3.48(m，2H)，3.39(s，3H)，1.53(d，J＝6.6Hz，3H)，1.23(t，J＝6.9Hz，3H)。
實施例14N-[2，4-二氧代-6-(1-丙氧基-乙基)-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
m.p.95-105℃，API-ESm/z 410[M+H]+。
實施例15N-[6-(1-丁氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
m.p.84-90℃，API-ESm/z 424[M+H]+。
實施例16N-[6-(1-異丁氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
API-ESm/z 424[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)11.98(s，1H)，10.39(s，1H)，8.26(s，1H)，7.53(s，1H)，4.70(m，1H)，3.18(s，3H)，3.12(m，1H)，2.91(m，1H)，1.77(m，1H)，1.39(d，J＝6.3Hz，3H)，0.85(t，J＝5.9Hz，6H)。
實施例17N-[6-(1-環(huán)戊氧基-乙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
m.p.188-192℃，API-ESm/z 436[M+H]+。
實施例18N-[6-(1-乙氧基-丙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 410[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)11.98(s，1H)，10.38(s，1H)，8.20(s，1H)，7.54(s，1H)，4.48(brs，1H)，3.23-3.31(m，2H)，3.19(s，3H)，1.56-1.72(m，2H)，1.10(t，J＝7Hz，3H)，0.92(t，J＝7Hz，3H)。
實施例19N-[6-(1-甲氧基-丁基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 410[M+H]+，1H-NMR(CDCl3，400MHz)9.48(s，1H)，8.50(s，1H)，7.65(s，1H)，7.45(s，1H)，4.57(m，1H)，3.39(s，3H)，3.22(s，3H)，1.39-1.76(m，4H)，0.96(t，J＝8Hz，3H)。
實施例20N-[2，4-二氧代-6-(2，2，2-三氟-乙?；?-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
m.p.262-265℃，ESI-MSm/z 418[M-H]+。
實施例21N-(6-異丁?；?2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
m.p.228-231℃，ESI-MSm/z 394[M+H]+。
實施例22N-[6-(1-羥基-2-甲基-丙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
m.p.232-235℃，ESI-MSm/z 396[M+H]+。
實施例23N-[6-(1-甲氧基-2-甲基-丙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
m.p.227-229℃，ESI-MSm/z 410[M+H]+。
實施例24N-[2，4-二氧代-6-(四氫-吡喃-2-基)-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
m.p.275-280℃，ESI-MSm/z 408[M+H]+。
實施例25N-[6-(3-羥基-丙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-5-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.0g，5.80mmol)、四氫-2-(2-丙炔基氧基)-2H-吡喃(2.44mL，17.4mmol)、碘化銅(55.0mg，0.29mmol)和二(三苯膦)鈀(II)二氯化物(407mg，0.58mmol)的二烷(15mL)和Et3N(15mL)溶液在氮氣下加熱至回流達16小時。然后將混合物冷卻至室溫，過濾并且將濾液用AcOEt稀釋。將該混合物用水洗滌一次。然后將有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠60，己烷/EtOAc 5∶1)純化，得到橙色油狀物，將其在己烷中重結晶，得到2-氨基-5-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.50g，4.20mmol，72％)，其為淡棕色粉末，m.p.88℃，ESI-MSm/z358[M+H]+。
2-氨基-5-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-氨基-5-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙-1-炔基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.20g，6.16mmol)和鈀炭(250mg，10％)的THF(15mL)懸浮液在氫氣(5bar)和室溫下攪拌30分鐘。然后將混合物過濾并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠60，己烷/EtOAc 5∶1)純化，得到2-氨基-5-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.99g，5.51mmol，89％)，其為無色油狀物，ESI-MSm/z 384[M+H]+，rt6.20分鐘。
N-[6-(3-羥基-丙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將2-氨基-5-[3-(四氫-吡喃-2-基氧基)-丙基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.00g，2.77mmol)的THF(10mL)溶液用(CCl3O)2CO(279mg，0.94mmol)處理并且將混合物在氮氣和室溫下攪拌15分鐘。向該溶液中滴加Et3N(0.39mL，2.77mmol)并且將混合物進一步用THF(20mL)稀釋并且在室溫下再攪拌3小時。然后將混合物用CH3SO2NHNH2(305mg，2.77mmol)處理并且在室溫下攪拌16小時。隨后加入氫氧化鈉水溶液(1M，10mL，10mmol)并且將溶液在室溫下攪拌3小時。將混合物用鹽酸水溶液(4N)酸化至pH＝3-4，然后用EtOAc稀釋。分層并且將有機相用水洗滌一次，然后經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮。將獲得的白色固體溶于EtOAc中并且在室溫下攪拌1小時。將懸浮液過濾并且干燥白色固體。然后將該固體溶于THF中并且將該溶液用鹽酸水溶液(4M)酸化。將混合物真空濃縮，得到白色固體，將該固體在EtOAc中重結晶。然后將該固體通過快速色譜法(硅膠60，己烷/EtOAc 2∶1)純化，得到N-[6-(3-羥基-丙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(100mg，0.26mmol，9％)，其為白色粉末，m.p.243-247℃，ESI-MSm/z 382[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)8.04(s，1H)，7.53(s，1H)，4.60(m，1H)，3.48(m，2H)，3.18(s，3H)，2.83，(m，2H)，1.74(m，2H)。
實施例26N-[6-(1-羥基-3-甲氧基-丙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(3.0g，8.69mmol)和Et3N(22mL)的干燥二烷(22mL)溶液用氬氣清洗15分鐘。加入(Ph3P)2PdCl2(305mg，0.435mmol)、CuI(166mg)和3-甲氧基-丙炔(2.20mL，26.08mmol)并且將混合物加熱至55℃達100分鐘。冷卻后，將反應混合物過濾并且將濾液用EtOAc稀釋，用水和鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)。蒸發(fā)揮發(fā)物得到殘留物，將其通過MPLC(硅膠，環(huán)己烷/EtOAc 4∶1)純化，得到標題化合物(1.94g，78％)，其為米色固體，m.p.107-111℃。
2-氨基-5-(3-甲氧基-丙?；?-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-氨基-5-(3-甲氧基-丙-1-炔基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.19g，4.15mmol)的MeOH(100mL)溶液中依次加入硫化鈉溶液(0.1M，12.4mL，1.24mmol)，隨后加入10％HCl水溶液(3.70mL，12.45mmol)。將反應混合物加熱至75℃達29小時，冷卻并且經(jīng)硅藻土過濾。蒸發(fā)濾液得到黃色油狀物，將其通過MPLC(oRP-C18柱(顆粒大小5-21μM)，用1∶1 CH3CN/水)純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，將乙腈蒸餾除去并且將殘留的水相用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)并且真空除去溶劑，得到標題化合物(0.167g，13％)，其為白色粉末，m.p.89-91℃。IR(FTIR透射式顯微鏡(microscope in transmission))1696m，1674s cm-1。
2-異氰酰基-5-(3-甲氧基-丙酰基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在干燥的通有氬氣的燒瓶中，將2-氨基-5-(3-甲氧基-丙?；?-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(154mg，0.504mmol)的干燥甲苯(4.7mL)溶液冷卻至0℃并且滴加光氣的甲苯(20％，4.9mL)溶液處理。引入慢流速的光氣并且將反應混合物加熱至回流達2小時。將氬氣通過黃色溶液并且蒸餾除去溶劑，得到標題化合物(168mg，100％)，其為油狀殘留物，純度足以用于下一步。1H-NMR(CDCl3，360MHz)8.20(s，1H)，7.45(s，1H)，4.00(s，3H)，3.75(t，J＝8Hz，2H)，3.35(s，3H)，3.10(t，J＝8Hz，2H)。
N-[6-(3-甲氧基-丙?；?-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將CH3SO2NHNH2(61mg，0.555mmol)的THF(1mL)溶液緩慢滴加至2-異氰酰基-5-(3-甲氧基-丙?；?-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(167mg，0.505mmol)的干燥THF(2.6mL)溶液中。將混合物在室溫下攪拌105分鐘后，加入NaOH水溶液(1M，0.53mL)并且繼續(xù)攪拌60分鐘。將反應混合物濃縮并且將殘留物溶于EtOAc中并且用水洗滌。將水相用EtOAc(3×)萃取，將所有有機相合并，用鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)并且蒸發(fā)溶劑至干燥，得到標題化合物(194mg，94％)，其為白色粉末，m.p.186-191℃。
N-[6-(1-羥基-3-甲氧基-丙基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將N-[6-(3-甲氧基-丙?；?-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(118mg，0.288mmol)的MeOH(3mL)溶液在室溫下用NaBH4(77mg，2.03mmol)處理，歷經(jīng)3小時分批加入。當原料消失后，將反應混合物用2M HCl水溶液酸化并且用水稀釋。將水相用EtOAc(2×)萃取，將有機相合并，用鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)并且蒸發(fā)。將獲得的白色粉末通過MPLC(RP-C18柱(顆粒大小5-21μM)，用CH3CN/水 1∶2)純化。將包含產(chǎn)物的級分合并，蒸餾除去乙腈并且將殘留水相用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)并且真空除去溶劑，得到標題化合物(112mg，94％)，其為白色粉末，m.p.180-184℃。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)11.80(brs，1H)，10.35(brs，1H)，8.33(s，1H)，7.45(s，1H)，5.65(d，J＝6Hz，1H)，4.98～4.92(m，1H)，3.60-3.52(m，1H)，3.42-3.35(m，1H)，3.20(s，3H)，3.15(s，3H)，1.86-1.67(m，2H)。
除非在實施例中另外說明，下面實施例應用的HPLC方法 HPLC分析應用的系統(tǒng)包括Gilson 331泵，配備Gilson UV/VIS 152檢測器和Finnigan AQA光譜儀(ESI)，50μL環(huán)注射閥和Waters XTerraMS C18 3.5μm 4.6×50mm柱，運行5％至90％乙腈(包含0.05％TFA)梯度0至1分鐘5％乙腈；1至6分鐘5％至90％CH3CN；6至8分鐘90％CH3CN。溶劑流速是1.5mL/min。記錄所有新化合物的保留時間(rt)。
對于實施例51-54，應用以下系統(tǒng)和方法進行HPLC分析 LC-MS系統(tǒng)Capillary LC Agilent連接到Finnigan LTQ線性離子肼；柱子Xterra MS C18 1×50mm 2.5μm，保持在50℃；流速35μL/min；流動相A水+3mM乙酸銨+0.05％甲酸；B乙腈+0.05％甲酸；梯度在9分鐘內(nèi)0至100％B，1分鐘100％B，回到100％A，5分鐘用100％A重平衡。
實施例27N-[7-三氟甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 根據(jù)以下方法制備下面描述的偶聯(lián)反應所需的1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑
在-78℃下，在二異丙基胺(4.2mL，1.2當量)的THF(70mL)溶液中加入n-BuLi(18.6mL，1.6M在己烷中，1.2當量)。將混合物攪拌15分鐘，然后加入甲基吡唑(2mL，24.36mmol)的THF溶液。30分鐘后加入Bu3SnCl(7.9mL，1.2當量)，然后將混合物歷經(jīng)30分鐘達到室溫并且在該溫度下攪拌過夜。將混合物倒入水(250mL)中，然后用EtOAc萃取兩次。將有機相合并，用飽和NaHCO3洗滌并且干燥(Na2SO4)。真空濃縮并且干燥，得到黃色油狀物(9.1g)，其無需進一步純化即可應用。
(Yagi和coll.Heterocycles 1997，45(8)，1643-1646.) 2-氨基-4-三氟甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在空氣中稱量2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(7g，20.29mmol)和1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(9.03g，1.2當量)并且加入至火焰干燥的燒瓶中。加入二(三苯膦)二氯化鈀(II)(2.18g，0.15當量)和二烷(100mL)并且將混合物在100℃下攪拌18小時。將混合物蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(4∶6))純化，得到2-氨基-4-三氟甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(4.6g，76％)，其為橙色固體。(ESI-MSm/z 300.3[M+H]+，rt5.15min)。
N-[7-三氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將(CCl3O)2CO(3.9g，0.85當量)分批加入至在DCM(60mL)和Et3N(10.7mL，5當量)中的2-氨基-4-三氟甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(4.6g，15.4mmol)中。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后真空濃縮至干燥。將產(chǎn)生的糊狀物溶于THF(60mL)中并且加入CH3SO2NHNH2(2.02g，1.2當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時。加入NaOH水溶液(1N，15.4mL，1當量)并且將混合物在室溫下攪拌1小時。然后將混合物倒入水中并且將水相用AcOEt萃取。通過加入2N HCl水溶液將水層酸化至pH3，然后用AcOEt萃取。將有機相合并，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到粗固體(7g)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(EtOAe/己烷(1∶9)至EtOAc)純化。將包含最終化合物的級分真空濃縮，得到類白色固體。將該固體在DCM中超聲并且過濾產(chǎn)生的沉淀并且真空干燥，得到標題化合物(3.0g，48％)，其為類白色固體。(ESI-MSm/z 404.3[M+H]+，rt4.20min)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)11.7(s，1H)，10.45(s，1H)，8.0(s，1H)，7.70(s，1H)，7.55(s，1H)，6.35(s，1H)，3.60(s，3H)，3.20(s，3H)。
實施例28N-[6-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-4-三氟甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯
在2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.0g，5.80mmol)的DCM(60mL)溶液中加入Et3N(10mL)、三甲基甲硅烷基乙炔基(1.2mL，1.5當量)、Cl2Pd(PPh3)2(391mg，0.1當量)和CuI(112mg，0.1當量)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌2小時。將溶液真空濃縮，得到棕色油狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(25∶75))純化，得到2-氨基-4-三氟甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯(1.65g，90％)，其為橙色固體。(ESI-MSm/z 357.4[M+H]+，rt6.77min)。
2-氨基-5-乙炔基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-三氟甲基-5-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酸甲酯(1.65g，5.23mmol)的THF(20mL)溶液中加入TBAF的THF(1M，10.5mL，2當量)溶液并且將產(chǎn)生的溶液在室溫下攪拌10分鐘。將溶劑真空除去并且將粗油狀物溶于AcOEt中。將有機相用飽和的NH4Cl和水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到深紅色油狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(EtOAc/己烷(1∶3))純化，得到2-氨基-5-乙炔基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(750mg，55％)，其為橙色油狀物。(ESI-MSm/z 285.3[M+CH3CN+H]+，rt5.60min)。
2-氨基-4-三氟甲基-5-(1-三甲基硅烷基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯甲酸甲酯
在2-氨基-5-乙炔基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(300mg，1.23mmol)的t-BuOH/H2O(1/1，10mL)溶液中分批加入抗壞血酸鈉(3×80mg)、CuSO4(3×10mg)和三甲基甲硅烷基疊氮化物(3×240mg，3×1.5當量)，間隔0.5天加入。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌2天。將混合物用水稀釋，然后用AcOEt萃取。將有機相干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到2-氨基-4-三氟甲基-5-(1-三甲基硅烷基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯甲酸甲酯(420mg，91％)，其為棕色糊狀固體，無需進一步純化即可用于下一步。(ESI-MSm/z 415.6[M+CH3CN+H]+，rt5.80min)。
2-氨基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-氨基-4-三氟甲基-5-(1-三甲基硅烷基甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-苯甲酸甲酯(420mg，1.12mmol)溶于THF(10mL)中。在加入TBAF的THF(1M，2.25mL，2當量)溶液后，將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑真空除去并且將殘留物溶于AcOEt中。將有機相用水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到棕色油狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(EtOAc/己烷(1∶9)至EtOAc/己烷(6∶4))純化，得到2-氨基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(240mg，71％)，其為黃色固體。(ESI-MSm/z 301.3[M+H]+，rt4.62min)。
2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-氨基-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(240mg，0.8mmol)溶于二烷中并且加入氯苯基氯甲酸酯(222μL，2當量)。將混合物在100℃下攪拌1小時。將溶劑真空除去并且加入己烷(15mL)。超聲后，通過過濾除去沉淀，用己烷洗滌并且在高真空下干燥，得到標題化合物(260mg，71.5％)，其為類白色固體。(ESI-MSm/z 455.5[M+H]+，rt6.26min)。
N-[6-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-5-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(260mg，0.57mmol)溶于二烷(15mL)中。加入i-Pr2NEt(294μL，3當量)和CH3SO2NHNH2(126mg，2當量)后，將溶液在100℃下攪拌2小時。將溶劑真空除去并且將粗產(chǎn)物真空干燥2小時。然后加入DCM(5mL)，超聲后將溶液放入冰箱16小時。將產(chǎn)生的固體過濾，用DCM洗滌并且干燥，得到N-[6-(1-甲基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(180mg，78％)，其為類白色固體。(ESI-MSm/z 446.5[M+CH3CN+H]+，rt3.71min)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)8.33(s，1H)，8.28(s，1H)，7.64(s，1H)，4.13(s，3H)，3.16(s，3H)。
實施例29N-[6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 合成3-甲基-5-三丁基錫烷基-1-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑。
3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑和5-甲基-1-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑
在NaH(60％在礦物油中，1.31g，1當量)的THF(50mL)懸浮液中滴加3-甲基吡唑(2.64mL，32.8mmol)。1小時后，加入SEM-Cl(5.81mL，1當量)并且將混合物在0℃下攪拌30分鐘并且在室溫下攪拌2小時。加入水然后將水相用AcOEt萃取(3次)。將有機相合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(25/75))純化，得到3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑和5-甲基-1-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑的混合物(1∶1 NMR比例)(5.32g，75％)，其為無色漿狀物。(在EtOAc/己烷1∶4中的TLC rf 0.55) 3-甲基-5-三丁基錫烷基-1-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑
在-78℃下，在包含1∶1的3-甲基-1-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑和5-甲基-1-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑混合物(1.5g，7.06mmol)的THF(20mL)溶液中滴加n-BuLi(1.6M在己烷中，4.4mL，1當量)，同時保持溫度低于-70℃。然后將混合物在-78℃攪拌30分鐘，然后加入氯化三丁基錫(1.9mL，1當量)(保持溫度低于-70℃)。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘并且在室溫下攪拌2小時。在混合物中加入己烷并且過濾除去不溶物質(zhì)。真空濃縮溶液得到無色漿狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(20/80))純化，得到3-甲基-5-三丁基錫烷基-1-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑(847mg，24％)，其為無色漿狀物。(在EtOAc/己烷5∶95中的TLC rf 0.33)。
2-氨基-5-[5-甲基-2-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在空氣中稱量2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(583mg，1.69mmol)和3-甲基-5-三丁基錫烷基-1-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-1H-吡唑(847mg，1當量)并且加入至火焰干燥的燒瓶中。加入二(三苯膦)二氯化鈀(119mg，0.1當量)。加入二烷(15mL)并且將混合物在90℃下攪拌18小時。將混合物蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(1∶4))純化，得到2-氨基-5-[5-甲基-2-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(426mg，59％)，其為黃色糊狀物。(ESI-MSm/z 430.5[M+H]+，rt6.54min)。
N-{6-[5-甲基-2-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺
在2-氨基-5-[5-甲基-2-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(426mg，0.99mmol)的包含Et3N(0.55mL，4當量)的DCM(10mL)溶液中分批加入(CCl3O)2CO(147mg，0.5當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時，然后真空濃縮至干燥。將產(chǎn)生的糊狀物溶于THF(10mL)中并且加入CH3SO2NHNH2(109mg，1當量)。在室溫下將混合物攪拌1小時后，加入NaOH水溶液(1N，1mL，1當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然后，將混合物倒入水中并且將水相用AcOEt萃取(3次)。將有機相合并，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到粗固體。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(3∶1))純化，得到N-{6-[5-甲基-2-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺(140mg，26％)，其為黃色糊狀物。(ESI-MSm/z 534.6[M+H]+，rt5.69min)。
N-[6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在N-{6-[5-甲基-2-(2-三甲基硅烷基甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺(140mg，0.26mmol)的二烷(5mL)溶液中加入HCl的EtOH溶液(1N，0.6mL，2當量)。將容液在60℃下攪拌4小時。將溶劑真空除去并且將產(chǎn)生的糊狀物在5mLDCM中超聲。將固體過濾，用DCM洗滌并且真空干燥，得到N-[6-(5-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(59mg，56％)，其為白色固體。(ESI-MSm/z 445.4[M+CH3CN+H]+，rt4.16min)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)12.0(s，1H)，10.36(s，1H)，8.13(s，1H)，7.62(s，1H)，6.22(s，1H)，3.15(s，3H)，2.28(s，3H)。
實施例30N-[6-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 合成1，3-二甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑 1，3-二甲基-1H-吡唑+1，5-二甲基-1H-吡唑(Butler，D.E.；Alexander，S.M.J.Org.Chem.1972，37(2)，215-220)
將甲基肼(4.25mL，80mmol)加入至4，4-二甲氧基-2-丁酮(10.63mL，80mmol)中并且保持溫度低于25℃并且將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物倒入HCl水溶液(6N，16mL，1.2當量)中并且攪拌。真空除去MeOH，然后加入50％NaOH水溶液直至pH呈堿性。將混合物用乙醚萃取(3次)。將有機相合并，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到1，3-二甲基-1H-吡唑和1，5-二甲基-1H-吡唑混合物(4∶1 NMR比例)(7.32g，95％)，其為黃色漿狀物，無需進一步純化即可用于下一步。
1，3-二甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑
在-78℃下，在LDA(由二異丙基胺(3.6mL，1.1當量)和n-BuLi(1.6M在己烷中，14.3mL，1.1當量)制備)的THF(80mL)溶液中滴加包含1∶1的1，3-二甲基-1H-吡唑和1，5-二甲基-1H-吡唑混合物(2g，1當量)的THF(5mL)溶液，同時保持溫度低于-70℃。在加入結束后，將混合物在-78℃下攪拌30分鐘，然后加入氯化三丁基錫(6.16mL，1.1當量)(保持溫度低于-70℃)。然后將混合物在-78℃下攪拌30分鐘并且在室溫下攪拌2小時。將混合物倒入水中，然后用AcOEt萃取(3次)。將有機相合并，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到黃色糊狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(40/60))純化，得到1，3-二甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(2.88g，36％)，其為無色漿狀物。(在EtOAc/己烷20∶80中的TLC rf 0.46)。
2-氨基-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將包含2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.0g，2.9mmol)、1，3-二甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.34g，1.2當量)和二(三苯膦)二氯化鈀(207mg，0.1當量)的混合物在二烷(15mL)中在80℃下攪拌18小時。加入二(三苯膦)二氯化鈀(0.1當量)和另一部分錫烷基衍生物(0.4當量)并且將混合物在80℃下攪拌24小時。將混合物蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(1∶1))純化，得到2-氨基-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(651mg，72％)，其為黃色糊狀物。(ESI-MSm/z 314.2[M+H]+，rt5.12min)。
N-[6-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在2-氨基-5-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(610mg，1.95mmol)的包含Et3N(1.1mL，4當量)的DCM(20mL)溶液中分批加入(CCl3O)2CO(294mg，0.5當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時并且真空除去溶劑。將產(chǎn)生的糊狀物溶于THF(20mL)中并且加入CH3SO2NHNH2(214mg，1當量)。將混合物在室溫下攪拌1小時并且加入NaOH水溶液(1N，1.95mL，1當量)。將混合物在室溫下攪拌2小時。然后，將混合物倒入水中并且將水相用AcOEt萃取。通過加入2N HCl水溶液將水層酸化至pH3，然后用AcOEt萃取。將有機相合并，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到棕色漿狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(EtOAc/己烷(25∶75)至EtOAc)純化，得到N-[6-(2，5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(213mg，26％)，其為白色粉末。(ESI-MSm/z 418.4[M+H]+，rt4.30min)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)12.1(s，1H)，10.38(s，1H)，7.91(s，1H)，7.64(s，1H)，6.08(s，1H)，3.47(s，3H)，3.16(s，3H)，2.17(s，3H)。
實施例31N-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在空氣中稱量2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(300mg，0.87mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(181mg，1.0當量)、K2CO3(303mg，2.5當量)和三苯膦(45mg，0.2當量)并且加入至火焰干燥的燒瓶中。加入二(二亞芐基丙酮)鈀(25mg，0.05當量)并且將燒瓶用膜封閉。加入二烷(6mL)并且將混合物在90℃下攪拌18小時(TLC控制)。將催化劑過濾并且用EtOAc洗滌，將濾液蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠60，EtOAc/己烷1/3至1/2)純化，得到2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.57mmol，66％)，其為白色固體。ESI-MSm/z 300[M+H]+，rt4.97min。
2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將4-氯苯基-氯甲酸酯(155μL，2當量)加入至2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(170mg，0.57mmol)的二烷(1.1mL)溶液中。將混合物在85℃下攪拌1小時(TLC控制)。將混合物蒸發(fā)至干燥。得到的黃色固體無需進一步純化用于下一步。(rt6.48min)。
N-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將CH3SO2NHNH2(130mg，2.4當量)和i-Pr2NEt(169μL，2當量)加入至2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(224mg，0.49mmol)的二烷(11mL)溶液中。將混合物在90℃下攪拌19小時(TLC控制)。將混合物蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物用己烷和DCM研磨。將形成的沉淀過濾并且用己烷洗滌，得到N-[6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(83mg，42％)，其為白色固體。ESI-MSm/z 404[M+H]+，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)7.91(s，2H)，7.57(s，1H)，7.54(s，1H)，3.88(s，3H)，3.14(s，3H)。
實施例32N-[6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在空氣中稱重2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(400g，1.16mmol)和1-甲基-2-三丁基錫烷基-1H-吡咯(643mg，1.5當量)并且加入至火焰干燥的燒瓶中。加入二(三苯膦)二氯化鈀(124.5mg，0.15當量)并且將燒瓶用膜封閉。加入二烷(16mL)并且將混合物在100℃下攪拌1小時(TLC控制)。1小時后，加入1-甲基-2-三丁基錫烷基-1H-吡唑(429mg，1當量)并且將混合物在100℃下攪拌35小時(TLC控制)。真空除去溶劑，將殘留物溶于DCM中并且用飽和的NaHCO3溶液、水和鹽水洗滌。將有機相經(jīng)Na2SO4干燥并且蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(4∶6))純化，得到2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(50mg，14.5％)，其為黃色油狀物。ESI-MSm/z 299[M+H]+，rt5.78min。
2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將4-氯苯基-氯甲酸酯(24.7μL，2當量)加入至2-氨基-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(54mg，0.181mmol)的二烷(2mL)溶液中。將混合物在100℃下攪拌2小時(TLC控制)。將混合物蒸發(fā)至干燥，得到2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(70mg，0.154mmol，85％)，其為黃色油狀物，無需進一步純化用于下一步。(rt7.00min)。
N-[6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將CH3SO2NHNH2(25.5mg，1.5當量)和i-Pr2NEt(26.5μL，1當量)加入至2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-5-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(70mg，0.155mmol)的二烷(2mL)溶液中。將混合物在95℃下攪拌2小時(TLC控制)。然后加入CH3SO2NHNH2(25.5mg，1.5當量)和i-Pr2NEt(26.5μL，1當量)。將混合物在95℃下攪拌48小時。將混合物蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠60，EtOAc/己烷7/3)純化，得到N-[6-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(50mg，80％)，其為黃色固體。ESI-MSm/z 420[M+NH4]+，rt4.83min。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)7.91(s，2H)，7.57(s，1H)，7.54(s，1H)，3.88(s，3H)，3.14(s，3H)。
實施例33N-[2，4-二氧代-6-(四氫-呋喃-3-基)-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-乙?；被?5-呋喃-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在空氣中稱量3-碘-4-三氟甲基-6-乙酰氨基甲基苯甲酸酯(500mg，1.29mmol)、3-呋喃硼酸(159mg，1.1當量)和Cs2CO3(1.1g，2.5當量)并且加入至火焰干燥的燒瓶中。加入二氯[1，1’-二(二苯膦基)-二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷絡合物(52.7mg，0.1當量)，用N2代替空氣并且將燒瓶用膜封閉。加入DME并且將混合物在70℃下攪拌3天(TLC控制)。將混合物用EtOAc稀釋，過濾并且將濾液真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(EtOAc/己烷(1∶9))純化，得到2-乙?；被?5-呋喃-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(176mg，42％)，其為白色固體(328[M+H]+，rt5.8min)。
2-氨基-5-呋喃-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將濃H2SO4(1.4mL)加入至2-乙?；被?5-呋喃-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(156mg，0.47mmol)的MeOH(15mL)溶液中。將混合物在90℃下攪拌1小時(TLC控制)。將混合物經(jīng)硅藻土過濾并且在減壓下蒸發(fā)。得到的黃色固體無需進一步純化即可用于下一步(rt5.95min)。
2-氨基-5-(四氫-呋喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-氨基-5-呋喃-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(110mg，0.38mmol)溶于THF(15mL)中，在加入在H2O中的B113W(Degussa)Ra/Ni(～200mg)后，將混合物在60℃下攪拌26天(TLC控制)。將混合物經(jīng)硅藻土過濾并且在減壓下蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化，用己烷至己烷/EtOAc80∶20作為洗脫液，得到標題化合物(51.3mg，46％產(chǎn)率)(290[M+H]+，rt5.52min)。
2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-5-(四氫-呋喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將4-氯苯基-氯甲酸酯(27.3μL，1.1當量)加入至2-氨基-5-(四氫-呋喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(51.3mg，0.18mmol)的二烷(500μL)溶液中。然后將混合物在80℃下攪拌2小時(TLC控制)。將混合物蒸發(fā)至干燥。產(chǎn)物無需進一步純化用于下一步。(rt6.87min)。
N-[2，4-二氧代-6-(四氫-呋喃-3-基)-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-5-(四氫-呋喃-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(80mg，0.18mmol)溶于二烷(1mL)中，在加入CH3SO2NHNH2(21.8mg，1.1當量)和i-Pr2NEt(61.7μL，2當量)后，將混合物在80℃下攪拌18小時(TLC控制)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化，用DCM至DCM/MeOH85∶15作為洗脫液。將得到的產(chǎn)物干燥，溶于少量DCM中并且用己烷沉淀。將白色固體過濾并且干燥，得到標題化合物(50mg，70％產(chǎn)率)(394[M+H]+，rt4.58min)。
實施例34N-[6-(3-氰基-苯基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 4-乙?；被?3’-氰基-6-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯
將2-乙?；被?5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(3g，7.75mmol)、四(三苯膦)鈀(0.446g，0.775mmol)和3-三丁基錫烷基-芐腈(3.65g，9.3mmol)的二烷(100mL)溶液在氮氣下加熱至100℃達96小時。將混合物冷卻至室溫，然后過濾。濾液真空濃縮并且將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠60，己烷/DCM 9∶1)純化，得到4-乙?；被?3’-氰基-6-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(1.2g，3.3mmol，43％)，其為黃色油狀物，ESI-MSm/z 363[M+H]+。
4-氨基-3’-氰基-6-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯
將4-乙?；被?3’-氰基-6-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(1.2g，3.3mmol)的MeOH(10mL)/水(2mL)溶液冷卻至0℃并且滴加濃硫酸(0.7mL)。在加入完成后，將混合物在氮氣下加熱至回流達2小時，然后冷卻至室溫。將混合物倒入冰水中并且用EtOAc萃取三次，每次25mL。將合并的有機相用水洗滌兩次，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并且真空濃縮，得到4-氨基-3’-氰基-6-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(700mg，2.19mmol，66％)，其為黃色泡沫狀物，ESI-MSm/z 321[M+H]+。
N-[6-(3-氰基-苯基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將4-氨基-3’-氰基-6-三氟甲基-聯(lián)苯基-3-甲酸甲酯(0.7g，2.19mmol)的二烷(15mL)溶液用i-Pr2NEt(0.5mL，2.92mmol)和(CCl3O)2CO(0.655g，2.19mmol)處理并且將混合物在氮氣和60℃下攪拌1小時。向該溶液中加入CH3SO2NHNH2(0.24g，2.19mmol)并且在60℃下繼續(xù)攪拌1小時并在室溫下攪拌16小時。將混合物真空濃縮，用水稀釋并且用EtOAc萃取三次，每次25mL。將合并的有機層用水洗滌兩次并且干燥(Na2SO4)，過濾并且蒸發(fā)溶劑。將產(chǎn)物從MeOH/DCM 3∶1中重結晶，得到N-[6-(3-氰基-苯基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(0.78g，1.84mmol，84％)，m.p.291-292℃，ESI-MSm/z 425[M+H]+。
實施例35N-[6-(4-氰基-苯基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
應用類似的方法，從4-三丁基錫烷基-芐腈開始，制備相應的對位取代的衍生物N-[6-(4-氰基-苯基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺，m.p.145-147℃，ESI-MSm/z 425[M+H]+。
實施例36N-[6-(3-乙酰基-苯基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
應用類似的方法，從1-(3-三丁基錫烷基-苯基)-乙酮開始，制備相應的甲基酮衍生物N-[6-(3-乙?；?苯基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺，m.p.220-222℃，ESI-MSm/z 442[M+H]+。
實施例37N-{6-[3-(1-羥基-乙基)-苯基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺
如實施例1中描述的用硼氫化鈉進行還原反應，得到產(chǎn)率為89％的N-{6-[3-(1-羥基-乙基)-苯基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺，m.p.165-169℃，ESI-MSm/z 444[M+H]+。
實施例38N-[6-(3-氨基甲基-苯基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在N-[6-(3-氰基-苯基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(0.18g，0.42mmol)包含5％氨(20mL)的MeOH溶液中加入Raney鎳(60mg)并且將攪拌的溶液在常壓和環(huán)境溫度下氫化18小時。將懸浮液過濾并且真空蒸發(fā)溶劑，將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠60，MeOH/DCM 9∶1)純化，然后用5M HCl的MeOH溶液處理。重結晶得到N-[6-(3-氨基甲基-苯基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺鹽酸鹽(117mg，0.27mmol，59％)，m.p.282-284℃，ESI-MSm/z 429[M+H]+。
實施例39N-[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在N-[6-(3-氨基甲基-苯基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(15mg，35μmol)的二烷溶液(5mL)中加入甲醛溶液(36％在水中，0.013mL，175μmol)和1N磷酸二氫鈉水溶液(5mL)。將溶液在60℃下攪拌20分鐘，冷卻至環(huán)境溫度并且真空蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過板色譜法(硅膠60，MeOH/DCM 9∶1)純化，得到N-[6-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(12mg，26μmol，75％)，m.p.346-348℃，ESI-MSm/z 457[M+H]+。
實施例40N-(3-甲磺?；被?2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-基甲基)-乙酰胺 2-氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將濃硝酸(0.49mL)和濃硫酸(3.9mL)的混合物冷卻至-20℃并且分批加入2-乙?；被?4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.10g，8.04mmol)。將混合物緩慢溫熱至室溫，然后加熱至45℃達30分鐘。將混合物倒入冰中并且將白色沉淀過濾。然后將白色固體溶于MeOH(8mL)中并且將該溶液用硫酸(0.8mL)處理并且加熱至回流達45分鐘。將混合物真空濃縮，然后溶于EtOAc中，用碳酸氫鉀水溶液洗滌兩次，用鹽水洗滌一次，干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜法(硅膠60，甲苯/EtOAc 96∶4)純化，得到淡黃色晶體，將其在EtOAc中重結晶，得到2-氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(116mg，0.44mmol，5％)，其為白色固體，m.p.175-177℃，1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)8.59(s，1H)，8.04(br s，2H)，7.40(s，1H)，3.88(s，3H)。
2-異氰酰基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在-15℃下，在2-氨基-5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(100mg，0.379mmol)的干燥甲苯(1.5mL)懸浮液中加入光氣的甲苯(20％，1.5mL)溶液。溫至室溫后，在懸浮液中引入光氣流并且同時開始加熱。在回流時，將光氣流保持1小時，然后用氬氣流代替再保持1小時。將甲苯蒸餾，得到2-異氰?；?5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(110mg，100％)，其為米色固體。IR(CHCl3)2260cm-1(s)。1H-NMR(CDCl3，360MHz)4.05(s，3H)，7.55(s，1H)，8.65(s，1H)。
N-(6-硝基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
在室溫下，在2-異氰?；?5-硝基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(110mg，0.379mmol)的干燥THF(1.7mL)溶液中加入CH3SO2NHNH2(41.7mg，0.379mmol)的干燥THF(0.6mL)溶液。產(chǎn)生的混合物變成白色懸浮液，將其攪拌1小時。加入1M NaOH水溶液(0.379mL)并且將澄清的溶液繼續(xù)攪拌4小時。在加入2M HCl溶液(0.472mL)并且蒸發(fā)THF后，將沉淀過濾并且在50℃/0.1mm干燥，得到N-(6-硝基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(114mg，81％)，其為淡黃色粉末，m.p.220-232℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)3.15(s，3H)，7.66(s，1H)，8.62(s，1H)，10.50(s，1H)，12.41(s，1H)。
N-(6-氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
將N-(6-硝基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(109mg)的1∶1 EtOH∶CH3CO2H(6mL)溶液在10％鈀炭(30mg)的存在下氫化。在原料消失(TLC控制)后，將反應混合物用EtOH和CH3CO2H稀釋并且輕微溫熱。將催化劑過濾并且將濾液濃縮至干燥。將殘留物用EtOAc研磨，得到N-(6-氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(61mg，61％)，其為黃色粉末，m.p.240℃(分解)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)3.12(s，3H)，5.66(s，2H)，7.24(s，1H)，7.46(s，1H)，10.3(brs，1H)，11.4(brs，1H)。
N-(6-氰基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
在N-(6-氨基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(3g，8.87mmol)的CH3CO2H(6mL)懸浮液中加入水(8mL)和濃硫酸(980μL，17.7mmol)。將混合物冷卻至0℃。然后歷經(jīng)5分鐘緩慢加入亞硝酸鈉(680mg，9.76mmol)的水(4mL)溶液并且在0℃下繼續(xù)攪拌30分鐘。
在另一個燒瓶中，將硫酸銅(II)(2.65g，10.64mmol)的水(4mL)溶液在0℃下歷經(jīng)5分鐘緩慢加入至氰化鉀(2.88g，44.34mmol)的水(4mL)溶液中。在硫酸銅-氰化鉀溶液中加入碳酸氫鈉(7.47g，88.69mmol)和甲苯并且將混合物在0℃下攪拌10分鐘。歷經(jīng)1小時在該混合物中緩慢加入包含重氮中間體的懸浮液并且將反應物在0℃下再攪拌1小時。隨后加入EtOAc(200mL)，將混合物攪拌0.5小時并且分層。將有機相用水萃取三次。將有機層干燥并且蒸發(fā)溶劑。得到黃-橙色固體，將其重溶于EtOAc中并且用2M HCl水溶液洗滌。將有機層再次干燥并且真空除去溶劑，得到N-(6-氰基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(2.8g，8.04mmol，91％)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)3.22ppm(s，3H，SO2-CH3)；LC-MS rt＝3.07min；MSm/z 370.9[M+Na]+，柱子SunFireC18，4.6×50mn，3.5μm；正MS水/乙腈在5分鐘內(nèi)由95∶5至5∶95，流速1.5mL/分鐘。
N-[3-(乙?；?甲磺酰基-氨基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4，-四氫-喹唑啉-6-基甲基]-乙酰胺
在N-(6-氰基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(2.8g，8.04mmol)的乙酸酐(160mL)溶液中加入在水(5.24g，88.4mmol)中的Raney鎳并且將混合物在室溫和氫氣壓(5bar)下攪拌9小時。將反應混合物通過hyflo過濾并且用MeOH洗滌兩次。將濾液的溶劑蒸發(fā)，得到N-[3-(乙?；?甲磺?；?氨基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-基甲基]-乙酰胺(4.05g，7.52mmol，94％)，其為淡橙色固體。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)3.57ppm(s，3H，SO2-CH3)；LC-MS rt＝2.82min；MSm/z 458.9[M+Na]+，柱子SunFireC18，4.6×50mn，3.5μm；正MS水/乙腈在5分鐘內(nèi)由95∶5至5∶95，流速1.5mL/分鐘。
N-(3-甲磺?；被?2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-基甲基)-乙酰胺
將N-[3-(乙酰基-甲磺?；?氨基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-基甲基]-乙酰胺(305mg，0.70mmol)的2M HCl水溶液(5mL)在80℃下攪拌1小時。隨后，將溶劑蒸發(fā)并且將粗產(chǎn)物通過制備薄層色譜法(DCM/MeOH 8/2)純化，得到N-(3-甲磺?；被?2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-基甲基)-乙酰胺(22mg，0.056mmol，8％)，其為淡米色固體。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)3.13ppm(s，3H，SO2-CH3)；LC-MS rt＝2.35min；MSm/z 394.9[M+H]+，柱子SunFireC18，4.6×50mn，3.5μm；正MS水/乙腈在5分鐘內(nèi)由95∶5至5∶95，流速1.5mL/分鐘。
實施例41N-(6-甲酰基氨基甲基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺 N-(6-氨基甲基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
將N-[3-(乙?；?甲磺酰基-氨基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，2，3，4-四氫-喹唑啉-6-基甲基]-乙酰胺(1.8g，4.13mmol)的2M HCl水溶液(5.2mL)在80℃下攪拌2天。每隔半天加入2M鹽酸(1mL)。隨后將溶劑蒸發(fā)并且將淡黃色殘留物通過離子交換樹脂(DOWEX 50＊2-100，MeOH)純化將粗產(chǎn)物溶于MeOH中并且與DOWEX的MeOH懸浮液混合并且將混合物在室溫下攪拌2小時。然后將樹脂過濾并且用MeOH洗滌(棄去該MeOH級分)。將樹脂懸浮于氨的MeOH(7M，300mL)溶液中，攪拌2小時，過濾并且收集濾液。將樹脂用上述氨的MeOH溶液再處理2次并且收集濾液。將合并的溶劑級分蒸發(fā)，得到N-(6-氨基甲基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(1.12g，3.18mmol，77％)，其為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)3.14ppm(s，3H，SO2-CH3)；LC-MS rt＝0.523min；MSm/z 352.9[M+H]+，柱子SunFireC18，4.6×50mn，3.5μm；正MS水/乙腈在5分鐘內(nèi)由95∶5至5∶95；流速1.5mL/分鐘。
N-(6-甲?；被谆?2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
將N-(6-氨基甲基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(400mg，1.14mmol)的甲酸乙酯(27.4mL，340.7mmol)和THF(25mL)懸浮液在60℃下攪拌16小時。隨后將溶劑蒸發(fā)并且將殘留物真空干燥2小時。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(DCM 100-90/MeOH 0-10％梯度)純化，得到N-(6-甲?；被谆?2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(316mg，0.831mmol，73％)，其為淡黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)3.17ppm(s，3H，SO2-CH3)；LC-MS rt＝2.32min；MSm/z 380.9[M+H]+，柱子SunFireC18，4.6×50mn，3.5μm；正MS水/乙腈在5分鐘內(nèi)由95∶5至5∶95，流速1.5mL/分鐘。
實施例42N-(2，4-二氧代-6-吡咯-1-基甲基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
在N-(6-氨基甲基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(100mg，0.28mmol)的濃CH3CO2H(8mL)溶液中加入2，5-二甲氧基四氫呋喃(41.3μl，0.31mmol)并且將反應混合物在回流溫度下攪拌20分鐘。隨后，將溶劑蒸發(fā)并且將粗棕色殘留物從EtOAc/環(huán)己烷中重結晶，得到N-(2，4-二氧代-6-吡咯-1-基甲基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(108mg，0.27mmol，95％)，其為淡棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)3.12ppm(s，3H，SO2-CH3)；LC-MS rt＝3.757min；MSm/z 402.9[M+H]+，柱子SunFireC18，4.6×50mn，3.5μm；正MS水/乙腈在5分鐘內(nèi)由95∶5至5∶95，流速1.5mL/分鐘。
實施例43N-[6-(2-甲基-吡咯-1-基甲基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在N-(6-氨基甲基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺(150mg，0.43mmol)的濃CH3CO2H(10mL)溶液中加入2-甲基-2，5-二甲氧基四氫呋喃(62.2mg，0.43mmol)并且將反應混合物在回流溫度下攪拌2小時。隨后，將溶劑蒸發(fā)并且將粗淡黃色殘留物從EtOAc/環(huán)己烷中重結晶，得到N-[6-(2-甲基-吡咯-1-基甲基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(130mg，0.312mmol，73％)，其為淡橙色固體。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)3.11ppm(s，3H，SO2-CH3)；LC-MSrt＝3.994min；MSm/z 416.9[M+H]+，柱子SunFireC18，4.6×50mn，3.5μm；正MS水/乙腈在5分鐘內(nèi)由95∶5至5∶95，流速1.5mL/分鐘。
實施例44N-[7-異丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-4-異丙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
根據(jù)WO 2004/033435A1中描述的方法制備以下描述的偶聯(lián)反應所需的2-氨基-5-碘-4-異丙基-苯甲酸甲酯。
根據(jù)上述方法制備偶聯(lián)反應所需的1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑。
在空氣中稱量2-氨基-5-碘-4-異丙基-苯甲酸甲酯(300mg，0.94mmol)和1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(523mg，1.5當量)并且加入至火焰干燥的燒瓶中。加入二(三苯膦)二氯化鈀(67.3mg，0.1當量)并且將燒瓶用膜封閉。加入二烷(1mL)并且將混合物在100℃下攪拌18小時(TLC控制)。將混合物溶于EtOAc中，過濾并且蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(4∶6))純化，得到2-氨基-4-異丙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(169mg，66％)，其為黃色固體。(ESI-MSm/z 274[M+H]+，rt5.20min)。
2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-4-異丙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
將4-氯苯基-氯甲酸酯(88μL，1.1當量)加入至2-氨基-4-異丙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(156mg，0.57mmol)的二烷(1.5mL)溶液中。將混合物在80℃下攪拌2小時(TLC控制)。將混合物蒸發(fā)至干燥。獲得的黃色固體無需進一步純化即可用于下一步。(rt6.77min) N-[7-異丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將CH3SO2NHNH2(79.5mg，1.1當量)和i-Pr2NEt(225μL，2當量)加入至2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-4-異丙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(281mg，0.65mmol)的二烷(8mL)溶液中。將混合物在80℃下攪拌16小時(TLC控制)。將混合物蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(MeOH/DCM(1∶9))純化，得到N-[7-異丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(120mg，48％)，其為白色固體。(ESI-MSm/z 378[M+H]+，rt4.20min)。
通過類似的方法合成以下產(chǎn)物。
實施例45N-[7-異丙基-2，4-二氧代-6-(2H-吡唑-3-基)-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 364[M+H]+，rt4.00min。
實施例46N-[7-異丙基-2，4-二氧代-6-(1H-吡唑-4-基)-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 364[M+H]+，rt3.76min。
實施例47N-[7-異丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 378[M+H]+，rt3.99min。
實施例48N-(2，4-二氧代-6-吡啶-4-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-)-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 401[M+H]+，rt0.91min。
實施例49N-(2，4-二氧代-6-吡啶-3-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 401[M+H]+，rt0.97min。
實施例50N-[6-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 431[M+H]+，rt4.68min。
實施例51N-(2，4-二氧代-6-吡啶-2-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 401[M+H]+，rt8.54min。
實施例52N-(2，4-二氧代-6-嘧啶-4-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 402[M+H]+，rt7.90min。
實施例53N-[2，4-二氧代-6-(1H-吡咯-2-基)-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 420[M+NH4]+，rt4.67min。
實施例54N-[6-(1H-吲哚-2-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 437[M-H]+，rt9.29min。
實施例55N-[6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 1-異丙基-1H-吡唑
將吡唑(5g，73.44mmol)、NaHCO3(12.2g，2當量)和2-溴丙烷(15mL，2當量)在120℃下攪拌90小時。在此期間，當需要保持足夠體積時可以加入2-溴丙烷。將固體通過過濾除去并且將產(chǎn)生的溶液蒸餾。從蒸餾中收集無色漿狀物(4.6g，b.p.148℃，57％)。
1-異丙基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑
在冷卻的(-78℃)LDA(從n-BuLi(7.99mL，1.6M，1.1當量)和二異丙基胺(1.82mL，1.1當量)制備)的THF溶液中滴加1-異丙基-1H-吡唑(1.28g，11.6mmol)的THF溶液，同時保持溫度低于-70℃。在加入完成后，將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。然后滴加氯化三丁基錫(3.44mL，1.1當量)同時保持溫度低于-70℃。在加入完成后，將混合物在-78℃下攪拌1小時并且在室溫下攪拌2小時。將溶劑真空除去并且將粗油狀物溶于AcOEt中。將有機相用水洗滌并且經(jīng)Na2SO4干燥。將溶液真空濃縮，得到黃色油狀物(3.82g，82％)。
2-氨基-4-三氟甲基-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-三氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯(1.56g，4.52mmol)的二烷(40mL)溶液中加入1-異丙基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(2.34g，1.3當量)和Pd(dppf)2Cl2(369mg，0.1當量)并且將產(chǎn)生的混合物在100℃下攪拌18小時。加入第二份催化劑(0.1當量)并且將混合物在100℃下攪拌24小時。加入最后一份催化劑(0.1當量)并且將混合物在100℃下保持72小時。將溶劑真空除去，得到黑色油狀物，將其通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶100至50∶50))純化，得到標題化合物(666mg，45％)，其為類白色固體(ESI-MSm/z 328.3[M+H]+，rt5.60min)。
N-[7-三氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在2-氨基-4-三氟甲基-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(510mg，1.56mmol)的DCM(20mL)溶液中加入Et3N(0.88mL，4當量)，然后加入(CCl3O)2CO(377mg，0.8當量)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑真空除去并且將粗中間體溶于THF中。加入CH3SO2NHNH2(116mg，1.0當量)并且將混合物在室溫下攪拌1小時。然后加入NaOH水溶液(1N，1.56mL)并且將混合物攪拌30分鐘。將溶劑真空除去并且加入水。通過加入1N HCl水溶液將pH調(diào)至pH 3-4。將水相用AcOEt萃取兩次。將有機相合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到粗油狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(25∶75至100∶0))純化，得到白色固體(285mg，42％)。(ESI-MSm/z 432.4[M+H]+，rt4.61min)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)12.05(bs，1H)；10.4(bs，1H)；7.88(s，1H)；7.66(s，1H)；7.55(s，1H)；6.27(s，1H)；4.08(m，1H)；3.16(s，1H)；1.31(bd，6H)。
實施例56N-[6-(2-羥基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 吡唑-1-醇
將吡唑(10g，147mmol)和mCPBA(36.2g，147mmol)在AcOEt(500mL)中的混合物在室溫下攪拌10天。將溶液真空濃縮，得到黃色糊狀物，將其用水(6×100mL)和濃HCl(100mL)萃取。將水相用DCM(2×100mL)洗滌。將有機層合并，真空濃縮并且用濃HCl(50mL)萃取。將水相合并并且加入115g磷酸三鈉十二水合物，隨后加入NaOH至pH 10。將水相真空濃縮至400mL體積，然后繼續(xù)用DCM/Et2O(2/3)萃取40小時。將有機相真空濃縮并且將殘留物溶于CHCl3中。過濾除去不溶物并且用氯仿洗滌。將水相用200mL濃HCl酸化，然后繼續(xù)用DCM/Et2O(2/3)萃取70小時。將有機相合并并且真空濃縮，得到吡唑-1-醇(4.7g，38％)，其為黃色漿狀物。
1-芐氧基-1H-吡唑
在吡唑-1-醇(1g，11.9mmol)和i-Pr2NEt(2.02mL，11.9mmol)在DCM(15mL)中的混合物中加入BnBr(4.09mL，23.8mmol)。將混合物溫至室溫并且在該溫度下攪拌22小時。將混合物真空濃縮，得到黃色糊狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，己烷/DCM/Et2O(100∶0∶0至80∶10∶10)，在己烷/DCM/Et2O(34∶3∶3)中Rf 0.23)純化，得到標題產(chǎn)物，其為黃色油狀物(1.17g，56％)。
1-芐氧基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑
在-78℃在，在1-芐氧基-1H-吡唑(1.17g，6.72mmol)的THF(15mL)溶液中滴加n-BuLi(4.6mL，1.6M，7.4mmol)。將混合物在-78℃下攪拌2小時，然后加入Bu3SnCl(1.99mL，7.38mmol)。將混合物在該溫度下保持1小時，然后溫至室溫并且攪拌1小時。將混合物真空濃縮并且加入己烷。過濾除去不溶物并且將濾液真空濃縮，得到1-芐氧基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(3.3g，100％)，其為黃色漿狀物。
2-氨基-5-(2-芐氧基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-三氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯(750mg，2.17mmol)的二烷(15mL)溶液中加入1-芐氧基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.24g，2.60mmol)和Pd(dppf)2Cl2(177mg，0.217mmol)并且將產(chǎn)生的混合物在100℃下攪拌16小時。加入另一份催化劑(0.1當量)并且將混合物在100℃下再攪拌24小時。將溶劑真空除去，得到黑色油狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶100至50∶50))純化，得到標題化合物，其為類白色固體(263mg，31％)。ES-MSm/z 392.3[M+H]+，rt6.48min。
N-[6-(2-芐氧基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在2-氨基-5-(2-芐氧基-2H-吡唑-3-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(263mg，0.672mmol)的DCM(15mL)溶液中依次加入Et3N(0.37mL，2.69mmol)，然后加入(CCl3O)2CO(163mg，0.53mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌2.5小時。將溶劑真空除去并且將殘留物溶于THF中。加入CH3SO2NHNH2(98mg，0.87mmol)。將混合物在室溫下攪拌2.5小時后，將其用NaOH水溶液(1N，0.87mL)處理30分鐘。將溶劑真空除去并且加入水。通過加入1N HCl水溶液將pH調(diào)至3-4。將水相用AcOEt(2×)萃取。將有機相合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到黃色漿狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，DCM/MeOH(100∶0至90∶10))純化，得到標題化合物，其為類白色固體(100mg，30％)。ES-MSm/z 496.3[M+H]+，rt5.81min。
N-[6-(2-羥基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將N-[6-(2-芐氧基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(100mg，0.202mmol)在MeOH(5mL)中在室溫下經(jīng)10％Pd/C氫化16小時。將催化劑通過經(jīng)硅藻土過濾除去。將溶液真空濃縮并且將產(chǎn)生的樹脂溶于DCM(1mL)中。加入己烷(4mL)并且將沉淀過濾，用己烷洗滌并且干燥得到標題化合物，其為灰色粉末(66mg，81％產(chǎn)率)。ES-MSm/z 447.3[M+CH3CN+H]+，rt4.90min。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)8.00(s，H)，7.63(s，1H)，7.26(d，J＝2.34Hz，1H)，6.30(d，J＝1.89Hz，1H)，3.17(s，3H)。
實施例57N-{6-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺 2-乙?；被?5-((E)-3-二甲基氨基-丙烯?；?-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
行5-乙酰基-2-乙?；被?4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.46g，8.1mmol)和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(1.1mL，8.1mmol)的混合物在90℃下攪拌4小時。將混合物用AcOEt稀釋。將有機相用水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到黃色糊狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(50∶50至100∶0))純化，得到標題化合物，其為米色糊狀物(1.12g，39％)。ES-MSm/z 359.3[M+H]+，rt4.77min。
2-乙酰基氨基-5-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙?；被?5-((E)-3-二甲基氨基-丙烯?；?-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(600mg，1.67mmol)和(2-甲氧基-乙基)-肼(151mg，1.68mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在90℃下攪拌40小時。歷經(jīng)4天加入4份(2-甲氧基-乙基)-肼(每天一當量)并且將混合物保持在90℃。將混合物真空濃縮至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，DCM/MeOH(100∶0至60∶40))純化，得到標題化合物，其為黃色漿狀物(352mg，55％)。ES-MSm/z 386.3[M+H]+，rt5.50min。
2-氨基-5-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙?；被?5-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(352mg，0.913mmol)用包含10％濃H2SO4(10mL)的MeOH處理并且將產(chǎn)生的溶液在70℃下攪拌2小時。將溶劑真空除去并且將殘留物溶于水中。通過加入2N NaOH水溶液將pH調(diào)至10-11。將水相用AcOEt(2×)萃取。將有機相合并，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到標題化合物(238mg，76％)。ES-MSm/z 344.3[M+H]+，rt5.52min。
N-{6-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺
在2-氨基-5-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(238mg，0.69mmol)的DCM(15mL)溶液中加入Et3N(0.39mL，2.77mmol)，然后加入(CCl3O)2CO(168mg，0.55mmol)。將得到混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑真空除去并且將殘留物溶于THF中。加入CH3SO2NHNH2(94mg，0.84mmol)并且將混合物在室溫下攪拌2小時。將溶劑真空除去并且加入水。通過加入1N HCl水溶液將pH調(diào)至2-3。將水相用AcOEt(2×)萃取。將有機相合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到黃色漿狀物。將粗產(chǎn)物首先通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(50∶50至100∶0))純化。將包含預期產(chǎn)物的級分濃縮。在DCM/己烷中沉淀后，將產(chǎn)物再通過快速色譜法(硅膠，DCM/MeOH(100∶0至70∶30))純化，得到標題化合物，其為白色粉末(35mg，12％)。ES-MSm/z 448.3[M+H]+，rt5.01min。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)12.06(s，1H)，10.40(s，1H)，8.00(s，1H)，7.63(s，1H)，7.54(s，1H)，6.29(s，1H)，3.94(bs，2H)，3.59(bs，2H)，3.15(s，3H)，3.09(s，3H)。
實施例58N-[6-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 1-甲基-1H-[1，2，3]三唑
在NaOMe(3.91g，72.4mmol)的MeOH(50mL)溶液中加入1，2，3-1H-三唑(5g，72.4mmol)。然后將混合物冷卻至0℃并且滴加MeI(4.53mL，72.4mmol)。將混合物攪拌溫熱至室溫并且在該溫度下攪拌2小時。將溶劑真空除去，將殘留物用熱的甲苯(40mL)處理，然后過濾，得到黃色糊狀物。將該糊狀物在熱的CHCl3中制成漿液并且將固體過濾。將固體用熱的CHCl3(2×)洗滌。將濾液合并，真空濃縮并且將殘留物蒸餾(112-116℃，水泵)，得到原料和終產(chǎn)物的混合物。將蒸餾物溶于THF中并且分批加入NaH。將不溶物過濾，用Et2O洗滌并且真空濃縮，得到1-甲基-1H-[1，2，3]三唑(1.33g，22％)，其為黃色漿狀物。
1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-[1，2，3]三唑
在-78℃下，在1-甲基-1H-[1，2，3]三唑(1.33g，16mmol)的THF(20mL)溶液中滴加n-BuLi(11mL，1.6M，18mmol)。將混合物在-78℃下攪拌2小時，然后加入Bu3SnCl(4.75mL，17.6mmol)。將混合物在該溫度下攪拌1小時并且在室溫下攪拌1小時。將混合物真空濃縮并且加入己烷。將不溶物通過過濾除去并且將濾液真空濃縮，得到1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-[1，2，3]三唑(6.12g，82％產(chǎn)率)，其為黃色漿狀物。
2-氨基-5-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-三氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯(1g，2.90mmol)的二烷(20mL)溶液中加入1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-[1，2，3]三唑(2.02g，4.34mmol)和Pd(dppf)2Cl2(237mg，0.29mmol)并且將產(chǎn)生的混合物在100℃下攪拌24小時。加入部分催化劑(0.1當量)并且將混合物在100℃下再攪拌7小時。將溶劑真空除去，得到黑色油狀物。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶1000至40∶60))純化，得到標題化合物，其為類白色固體(357mg，41％產(chǎn)率)。ES-MSm/z 301.2[M+H]+，rt4.49min。
N-[6-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在2-氨基-5-(3-甲基-3H-[1，2，3]三唑-4-基)-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(357mg，1.19mmol)的DCM(20mL)溶液中加入Et3N(0.67mL，4.76mmol)，然后加入(CCl3O)2CO(288mg，0.95mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑真空除去并且將殘留物溶于THF中。加入CH3SO2NHNH2(170mg，1.54mmol)并且將混合物在室溫下攪拌2.5小時。然后，加入NaOH水溶液(1N，1.6mL)并且將混合物攪拌30分鐘。將溶劑真空除去并且加入水。通過加入1N HCl水溶液將pH調(diào)至2-3。將水相用AcOEt(2×)萃取。將有機相合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到黃色漿狀物。將黃色漿狀物溶于DCM(2mL)中。加入己烷(8mL)并且將產(chǎn)生的沉淀過濾，用己烷洗滌并且干燥得到標題化合物，其為灰色粉末(213mg，44％)。ES-MSm/z 405.3[M+CH3CN+H]+，rt4.1min。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)12.16(s，1H)，10.40(s，1H)，8.11(s，1H)，7.77(s，1H)，7.68(s，1H)，3.79(s，3H)，3.16(s，3H)。
實施例59N-[7-氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-4-羥基甲基-苯甲酸甲酯
在-15℃下，在1-甲基-2-氨基對苯二酸酯(10.0g，51.2mmol)和NMM(5.75mL，1當量)的DME(90mL)溶液中滴加IBCl(6.7mL，1當量)。將混合物在該溫度下攪拌15分鐘。將鹽過濾除去并且將溶液冷卻至-15℃。小心滴加NaBH4(3.06g，1.5當量)的水(30mL)溶液。在加入結束時加入水(100mL)并且將混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入NaOH水溶液(2N，50mL)并且將水相用AcOEt萃取兩次。將有機相合并并且干燥(Na2SO4)。將溶液真空濃縮，得到白色固體(8.0g，86％)。(ES-MSm/z 182.1[M+H]+，rt3.50min)。
2-乙酰基氨基-4-羥基甲基-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-羥基甲基-苯甲酸甲酯(7.8g，43mmol)的二烷(150mL)溶液中加入乙酰氯(3.04mL，1當量)并且將產(chǎn)生的混合物在90℃下攪拌18小時。將溶液真空濃縮并且將產(chǎn)生的油狀物在DCM/己烷(2/8)中超聲。將固體過濾，用己烷洗滌并且干燥，得到白色固體(7.03g，73.2％)。(ES-MSm/z 224.2[M+H]+，rt3.75min)。
2-乙?；被?4-甲磺?；趸谆?苯甲酸甲酯
在0℃下，在2-乙酰基氨基-4-羥基甲基-苯甲酸甲酯(4g，17.9mmol)和Et3N(7.5mL，3.0當量)的DCM(100mL)溶液中滴加MsCl(2.1mL，1.5當量)。在加入結束時將混合物在0℃下攪拌1小時。將有機相用飽和的NaHCO3溶液洗滌，然后干燥(Na2SO4)。將溶液真空濃縮，得到標題化合物，其為棕色糊狀物(5.4g，100％)。(ES-MSm/z 302.2[M+H]+，rt4.58min)。
2-乙?；被?4-氟甲基-苯甲酸甲酯
歷經(jīng)10分鐘，將2-乙?；被?4-甲磺?；趸谆?苯甲酸甲酯(5.2g，17.3mmol)的CH3CN(10mL)溶液加入至預攪拌的氟化鉀(2.01g，2當量)和18-冠-6(461mg，0.1當量)在乙腈(40mL)中的混合物中。然后將混合物在80℃下攪拌48小時。將混合物冷卻并且用AcOEt稀釋。將有機相用1NHCl水溶液、飽和的NaHCO3溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到棕色殘留物(2.6g)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶100至40∶60))純化，得到白色固體(1.5g，39％)。(ES-MSm/z 267.2[M+CH3CN+H]+，rt4.86min)。
2-氨基-4-氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-乙?；被?4-氟甲基-苯甲酸甲酯(1.5g，6.66當量)的MeOH(50mL)中加入濃硫酸(4mL)并且將混合物回流1小時。將混合物冷卻并且真空濃縮。加入水并且通過加入2N NaOH將pH調(diào)至9-10。將水相用AcOEt萃取。將有機相合并，用鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)。將溶液真空濃縮，得到標題化合物，其為黃色-橙色油狀物(1.24g，100％)。(ES-MSm/z 184.1[M+H]+，rt4.91min)。
2-氨基-4-氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-氟甲基-苯甲酸甲酯(1.24g，6.77mmol)的EtOH(50mL)溶液中加入硫酸銀(2.12g，1當量)和碘(1.72g，1當量)并且將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物通過硅藻土填料過濾并且用EtOH洗滌。將溶液真空濃縮，然后用AcOEt稀釋。將有機相用飽和的NaHCO3溶液、1M硫代硫酸鈉溶液和鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到淺色固體(2.4g)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶100至20∶80))純化，得到類白色固體(1.55g，74％)。(ES-MSm/z 351.2[M+CH3CN+H]+，rt5.81min)。
2-氨基-4-氟甲基-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯(650mg，2.10mmol)的二烷(30mL)溶液中加入1-異丙基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.01g，1.2當量)和Pd(dppf)2Cl2(172mg，0.1當量)并且將產(chǎn)生的混合物在90℃下攪拌18小時。加入0.1當量催化劑并且將混合物在90℃下攪拌24小時。將溶劑真空除去，得到黑色油狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶100至35∶75))純化，得到淡黃色固體(243mg，40％)。(ES-MSm/z 292.3[M+H]+，rt5.31min)。
N-[7-氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在2-氨基-4-氟甲基-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(243mg，0.834mmol)的DCM(15mL)溶液中加入Et3N(0.35mL，3當量)，然后加入(CCl3O)2CO(177mg，0.7當量)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑真空除去并且將粗品溶于THF中。加入CH3SO2NHNH2(101mg，1.1當量)并且將混合物在室溫下攪拌1小時。然后，加入NaOH水溶液(1N，0.92mL)并且將混合物攪拌30分鐘。將溶劑真空除去并且加入水。通過加入1N HCl水溶液將pH調(diào)至3-4。將水相用AcOEt萃取兩次。將有機相合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到粗固體。將該固體溶于10mL DCM中，然后加入10mL己烷。將混合物超聲1分鐘。將產(chǎn)生的固體濾出，用己烷洗滌并且高真空干燥，得到標題化合物(227mg，69％)，其為類白色固體。(ES-MSm/z 396.4[M+H]+，rt4.39min)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)11.07(bs，1H)；7.76(d，1H，J＝1.07Hz)；7.55(d，1H，J＝1.58Hz)；7.40(s，1H)；6.30(d，1H，J＝1.77Hz)；5.30(d，2H，J＝46.55Hz)；4.14(m，1H)；3.16(s，1H)；1.31(d，6H，J＝6.51Hz)。
實施例60N-[7-二氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-乙?；被?4-甲?；?苯甲酸甲酯
在2-乙?；被?4-羥基甲基-苯甲酸甲酯(1.7g，7.62mmol)的DCM(40mL)懸浮液中加入MnO2(1.32g，2當量)并且將產(chǎn)生的混合物在50℃下攪拌18小時。加入MnO2(0.66g，1當量)并且將混合物在50℃下攪拌2小時。將混合物冷卻，通過硅藻土填料過濾并且用DCM洗滌。將溶劑真空除去，得到粗黃色固體。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶100至50∶50))純化，得到標題混合物，其為淡黃色固體(1.15g，68％)。(ES-MSm/z 263.2[M+CH3CN+H]+，rt4.29min)。
2-乙?；被?4-二氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-乙酰基氨基-4-甲?；?苯甲酸甲酯(1.1g，4.97mmol)的DCM(50mL)溶液中加入脫氧代-氟(deoxo-fluor)(3.56mL，1.7當量)并且將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌18小時。將混合物倒入飽和的NaHCO3水溶液(100mL)中，然后攪拌15分鐘。將有機相從水相中分離，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到粗橙色油狀物(1.5g)。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶100至40∶60))純化，得到標題混合物，其為黃色固體(670mg，55％)。ES-MSm/z 285.3[M+CH3CN+H]+，rt5.03min。
2-氨基-4-二氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-乙酰基氨基-4-二氟甲基-苯甲酸甲酯(3.3g，13.6mmol)溶于MeOH(100mL)中并且加入濃H2SO4(8mL)。將產(chǎn)生的溶液回流1小時。將混合物冷卻并且真空濃縮。加入水并且通過加入2N NaOH將pH調(diào)至9-10。將水相用AcOEt(2×)萃取。將有機相合并，用鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)。將溶液真空濃縮，得到黃色油狀物(2.6g)。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶100至40∶60))純化，得到標題混合物，其為淡黃色固體(1.98g，72.5％產(chǎn)率)。ES-MSm/z 243.2[M+CH3CN+H]+，rt5.20min。
2-氨基-4-二氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-二氟甲基-苯甲酸甲酯(1.98g，9.84mmol)的EtOH(75mL)溶液中加入Ag2SO4(3.08g，1當量)和I2(2.50g，1當量)并且將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物通過硅藻土填料過濾并且用EtOH洗滌。將溶液真空濃縮，然后用AcOEt稀釋。將有機相用飽和的NaHCO3水溶液、1M Na2S2O3水溶液和鹽水洗滌并且干燥(Na2SO4)。將溶液真空濃縮，得到標題化合物，其為類白色固體(2.9g，90％產(chǎn)率)。ES-MSm/z 369.2[M+CH3CN+H]+，rt5.87min。
2-氨基-4-二氟甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-二氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯(750mg，2.29mmol)的二烷(30mL)溶液中加入1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.28g，1.5當量)和Pd(PPh3)2Cl2(246mg，0.15當量)并且將產(chǎn)生的混合物在90℃下攪拌18小時。將溶劑真空除去，得到黑色油狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶100至50∶50))純化，得到標題化合物，其為黃色油狀物(200mg，31％)。ES-MSm/z 282.3[M+H]+，rt4.97min。
N-[7-二氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在2-氨基-4-二氟甲基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(200mg，0.71mmol)的DCM(15mL)溶液中加入(CCl3O)2CO(151mg，0.7當量)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑真空除去并且將殘留物溶于THF中。加入CH3SO2NHNH2(86mg，1.1當量)，在室溫下攪拌1小時后將混合物用NaOH水溶液(1N，0.78mL)處理30分鐘。將溶劑真空除去并且加入水。通過加入1N HCl水溶液將pH調(diào)至3-4。將水相用AeOEt(2×)萃取。將有機相合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到粗固體。將該固體在15mL DCM/己烷(1/1)中研磨。將產(chǎn)生的固體過濾，用己烷洗滌并且干燥得到標題化合物，其為類白色固體(150mg，55％)。ES-MSm/z 386.3[M+H]+，rt4.16min。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)12.04(s，1H)，10.34(s，1H)；7.93(s，1H)；7.55(s，1H)；7.52(s，1H)；6.83(t，1H，J＝54Hz)，6.34(s，1H).3.62(s，3H)；3.17(s，1H)。
實施例61N-[7-二氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-4-二氟甲基-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-二氟甲基-5-碘-苯甲酸甲酯(750mg，2.29mmol)的二烷(30mL)溶液中加入1-異丙基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.1g，1.2當量)和Pd(dppf)2Cl2(187mg，0.1當量)并且將產(chǎn)生的混合物在90℃下攪拌18小時。加入另一份催化劑(0.1當量)并且將混合物在90℃下再攪拌6小時。將溶劑真空除去，得到黑色油狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶100至30∶70))純化，得到標題化合物，其為類白色固體(380mg，54％)。ES-MSm/z 310.3[M+H]+，rt5.54min。
N-[7-二氟甲基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在2-氨基-4-二氟甲基-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(380mg，1.23mmol)的DCM(15mL)溶液中加入Et3N(0.52mL，3當量)，然后加入(CCl3O)2CO(261mg，0.7當量)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑真空除去并且將殘留物溶于THF中。加入CH3SO2NHNH2(149mg，1.1當量)并且將混合物在室溫下攪拌1小時。然后，加入NaOH水溶液(1N，1.4mL)并且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。將溶劑真空除去并且加入水。通過加入1N HCl水溶液將pH調(diào)至3-4。將水相用AcOEt(2×)萃取。將有機相合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到粗固體。將該固體溶于DCM(10mL)中并且加入己烷(10mL)。將混合物超聲1分鐘。將產(chǎn)生的固體過濾，用己烷洗滌并且干燥得到標題化合物，其為類白色固體(305mg，60％)。ES-MSm/z 414.4[M+H]+，rt4.52min。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)11.23(bs，1H)；7.83(s，1H)；7.57(d，1H，J＝1.64Hz)；7.55(s，1H)；6.80(t，1H，J＝54.1Hz)；6.32(d，1H，J＝1.71Hz)；4.12(m，1H)；3.16(s，1H)；1.31(d，6H，J＝6.38Hz)。
實施例62N-[7-乙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 4-溴-2-硝基-苯甲酸甲酯
在0℃下，在4-溴-2-硝基苯甲酸(25.3g，103mmol)的DMF(200mL)溶液中加入DBU(79.1mL，514.8mmol)和MeI(32.2mL，515mmol)。將反應混合物在該溫度下攪拌15分鐘并且在室溫下攪拌72小時。將混合物倒入水中并且用EtOAc(2×)萃取。將合并的有機層用水(2×)洗滌，干燥(Na2SO4)并且將溶劑真空除去。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，7∶3 己烷∶EtOAc)純化，得到標題化合物(26.24g，98％)，其為黃色油狀物。
2-硝基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯
在4-溴-2-硝基-苯甲酸甲酯(1g，3.85mmol)的二烷(5mL)溶液中加入三丁基乙烯基錫(1.7mL，5.76mmol)和Pd(Ph3P)2Cl2(275.4mg，0.385mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌18小時，然后冷卻至室溫并且用EtOAc稀釋。過濾除去沉淀后將溶液真空濃縮。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，己烷→1∶1 己烷∶EtOAc)純化，得到標題化合物(820mg，100％，HPLC測定純度為97％)，其為黃色油狀物。ESI-MSm/z 208.2[M+H]+，rt5.14min。
2-氨基-4-乙基-苯甲酸甲酯
將2-硝基-4-乙烯基-苯甲酸甲酯(820mg，3.96mmol)的MeOH(15mL)溶液在H2(0.1bar)下在Pd/C(10％，0.2g)的存在下，在50℃下振搖5小時。冷卻至室溫后將反應混合物過濾并且將溶劑真空除去，得到標題產(chǎn)物(680mg，96％)，其無需進一步純化即可用于下一步。ESI-MSm/z 180.1[M+H]+，rt5.13min。
2-氨基-4-乙基-5-碘-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-乙基-苯甲酸甲酯(500mg，2.79mmol)的EtOH(2mL)溶液中加入Ag2SO4(868.15mg，2.79mmol)和I2(708.1mg，2.79mmol)并且將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物過濾并且將溶液真空濃縮。將殘留物溶于EtOAc中并且將有機相用1M Na2S2O3和飽和的NaHCO3水溶液洗滌。將溶劑真空除去并且將橙色油狀物通過快速色譜法(硅膠，己烷→4∶1 己烷∶EtOAc)純化，得到標題化合物(620mg，73％)，其為橙色固體。ESI-MSm/z 306.2[M+H]+，rt6.03min。
2-氨基-4-乙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
根據(jù)上述方法制備偶聯(lián)反應所需的1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑。
在空氣中稱量2-氨基-5-碘-4-乙基-苯甲酸甲酯(280mg，0.92mmol)和1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(409mg，1.2當量)并且加入至火焰干燥的燒瓶中。加入[1，1’-二(二苯膦基)-二茂鐵]二氯化鈀(75mg，0.1當量)并且將燒瓶用膜封閉。加入二烷(1mL)并且將混合物在100℃下攪拌18小時(TLC控制)。將混合物溶于EtOAc，過濾并且蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(4∶6))純化，得到2-氨基-4-乙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(163mg，68％產(chǎn)率)其為黃色固體。ESI-MSm/z 260.3[M+H]+，rt6.37min。
2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-4-乙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
將4-氯苯基-氯甲酸酯(86μL，1.1當量)加入至2-氨基-4-乙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(145mg，0.56mmol)的二烷(1.5mL)溶液中。將混合物在80℃下攪拌2小時(TLC控制)。將混合物蒸發(fā)至干燥。獲得的黃色固體無需進一步純化即用于下一步。(rt6.81min)。
N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
將甲磺酰肼(77mg，1.1當量)和i-Pr2NEt(217μL，2當量)加入至2-(4-氯-苯氧基羰基氨基)-4-異丙基-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(262mg，0.63mmol)的二烷(1mL)溶液中。將混合物在80℃下攪拌16小時(TLC控制)。將混合物蒸發(fā)至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(MeOH/DCM(1∶9))純化，得到N-[7-乙基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(172mg，74％產(chǎn)率)，其為白色固體。ESI-MSm/z 364.4[M+H]+，rt4.54min。
通過類似的方法合成以下產(chǎn)物。
實施例63N-[7-乙基-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 378.4[M+H]+，rt4.06min。
實施例64N-[7-乙基-6-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
(ESI-MSm/z 392.4[M+H]+，rt4.19min)。
實施例65N-{7-異丙基-6-[2-(2-甲氧基-乙基)-2H-吡唑-3-基]-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基}-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 422.4[M+H]+，rt4.83min。
實施例66N-[7-異丙基-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 406.4[M+H]+，rt4.68min。
實施例67N-[2，4-二氧代-6-(2H-吡唑-3-基)-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 431.3[M+H+CH3CN]+，rt4.01min。
實施例68N-[6-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 404.3[M+H]+，rt2.85min。
實施例69N-(6-甲磺酰基甲基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 416.2[M+H]+，rt3.63min。
實施例70N-[7-氟甲基-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
ESI-MSm/z 368.3[M+H]+，rt3.73min。
實施例71N-[7-(1，1-二氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 4-溴-2-硝基-苯甲酸甲酯
在冷卻至0℃的4-溴-2-硝基-苯甲酸(9g，36.58mmol)的二甲基甲酰胺(36mL)溶液中加入1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(28.09mL，182.9mmol)和MeI(11.4mL，182.5mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌15分鐘并且在室溫下攪拌48小時。將混合物倒入水中并且用EtOAc(2×)萃取。將合并的有機相用水(2×)洗滌，干燥(Na2SO4)并且濃縮至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(4∶6))純化，得到4-溴-2-硝基-苯甲酸甲酯(8.62g，33.147mmol，90％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)8.02(s，1H)，7.81(dd，J＝2.3，10.5Hz 1H)，7.66(d，J＝8.2Hz，1H)，3.92(s，3H)。
4-(1-乙氧基-乙烯基)-苯甲酸甲酯
將4-溴-2-硝基-苯甲酸甲酯(10g，38.5mmol)、四(三苯膦)-鈀(4.44g，3.84mmol)和三丁基-(乙氧基乙烯基)-錫(21.5g，57.8mmol)的二烷(125mL)溶液加熱至140℃達19小時。將混合物冷卻至室溫，然后加入水和EtOAc。將水相用EtOAc(3×)萃取。將合并的有機相干燥(Na2SO4)并且濃縮至干燥。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(4∶6))純化，得到4-(1-乙氧基-乙烯基)-苯甲酸甲酯(7.63g，30.4mmol，79％)，其為棕色固體。ES-MSm/z 252[M+H]+，rt6.04min。
4-乙?；?2-硝基-苯甲酸甲酯
將4-(1-乙氧基-乙烯基)-苯甲酸甲酯(7.63g，30.4mmol)的THF(100mL)溶液用HCl水溶液(1N，43mL)處理并且將混合物在室溫下攪拌1小時。然后將混合物倒入EtOAc中并且用水(2×)洗滌。將有機相干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(EtOAc/己烷(1∶9至1∶1))純化，得到4-乙?；?2-硝基-苯甲酸甲酯(6.37g，28.5mmol，94％)，rt4.79min。1H-NMR(CDCl3，400MHz)8.50(d，J＝1.6Hz，1H)，8.28(dd，J＝1.6，9.8Hz 1H)，7.87(d，J＝8.2Hz，1H)，3.99(s，3H)，2.73(s，3H)。
4-(1，1-二氟-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯
在4-乙酰基-2-硝基-苯甲酸甲酯(1.0g，4.48mmol)的DCM(100mL)溶液中加入脫氧代-氟(2.83mL，6.7mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時并且加入另一份脫氧代-氟(0.95mL，2.23mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。加入飽和的NaHCO3水溶液并且將溶液在室溫下攪拌15分鐘。將水相用DCM(3×)萃取并且將合并的有機相干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(己烷至EtOAc/己烷(1∶1))純化，得到4-(1，1-二氟-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(0.627g，2.56mmol，57％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)8.02(s，1H)，7.79(s，2H)，3.92(s，3H)，1.95(t，J＝18.5Hz，3H)。
2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酸甲酯
將4-(1，1-二氟-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(1.61g，6.57mmol)的MeOH(40mL)溶液用在EtOH(400mL)中的Raney鎳處理并且將混合物在室溫和H2(0.1bar)下攪拌5小時。然后將混合物過濾并且真空濃縮，得到2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酸甲酯(1.30g，6.05mmol，92％)，其為黃色油狀物。ESI-MSm/z 216[M+H]+，rt6.30min。
2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯
將2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-苯甲酸甲酯(1.3g，6.04mmol、I2(1.53g，6.03mmol)和Ag2SO4(1.89g，6.03mmol)在EtOH(40mL)中的混合物在室溫下攪拌1小時。然后將懸浮液過濾并且將濾液用EtOAc稀釋并且用10％Na2SO3水溶液洗滌一次。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮，得到2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯(1.98g，5.8mmol，96％)，其為棕色固體。ESI-MSm/z 383[M+CH3CN+H]+，rt6.71min。
2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯(0.809g，2.37mmol)的二烷(10mL)溶液中加入1-異丙基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.14g，2.84mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(170mg，0.237mmol)并且將產(chǎn)生的混合物在90℃下攪拌72小時。將溶劑真空除去，得到黑色油狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶10至3∶7))純化，得到2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(141mg，0.436mmol，18％)，ES-MSm/z 324[M+H]+，rt6.39min。
N-[7-(1，1-二氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(141mg，0.436mmol)的DCM(10mL)溶液中加入Et3N(0.244mL，1.74mmol)，然后加入(CCl3O)2CO(106mg，0.349mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑真空除去并且將粗品溶于THF(5mL)中。加入CH3SO2NHNH2(44.8mg，0.399mmol)并且將混合物在室溫下攪拌2小時。然后加入NaOH水溶液(1N，0.4mL，0.4mmol)。在室溫下將混合物攪拌1小時后，加入另一份NaOH水溶液(1N，0.4mL，0.4mmol)并且繼續(xù)攪拌12小時。將溶劑真空除去并且加入水。通過加入2N HCl將pH調(diào)至3-4。將水相用EtOAe(2×)萃取。將有機相合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到粗固體。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(1∶1至10∶0))純化，得到N-[7-(1，1-二氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺，其為黃色固體(52mg，0.122mmol，39％)。ES-MSm/z 428.4[M+H]+，rt5.94min。1H-NMR(CDCl3，300MHz)10.15(s，1H)；7.99(s，1H)；7.90(brs，1H)；7.58(d，J＝1.7Hz，1H)；7.54(s，2H)；6.17(d，J＝1.8Hz，1H)；4.02(m，1H)；3.33(s，1H)；1.71(t，J＝18.7Hz，3H)，1.41(brd，6H)。
實施例72N-[7-(1，1-二氟-乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯(0.80g，2.35mmol)的二烷(10mL)溶液中加入1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(1.05g，2.81mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(168mg，0.235mmol)并且將產(chǎn)生的混合物在90℃下攪拌72小時。將溶劑真空除去，得到黑色油狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶10至3∶7))純化，得到2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(430mg，1.46mmol，62％)，ES-MSm/z296[M+H]+，rt6.05min。
N-[7-(1，1-二氟-乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(430mg，1.43mmol)的DCM(33mL)溶液中加入Et3N(0.820mL，5.82mmol)，然后加入(CCl3O)2CO(353mg，1.16mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑真空除去并且將殘留物溶于THF(33mL)中。加入CH3SO2NHNH2(213mg，1.90mmol)并且將混合物在室溫下攪拌2小時。然后加入NaOH水溶液(1N，1.9mL，1.9mmol)并且將混合物在室溫下攪拌1小時。將溶劑真空除去并且加入水。通過加入2N HCl水溶液將pH調(diào)至3-4。將水相用EtOAc(2×)萃取。將有機相合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到粗固體。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷至EtOAc/MeOH(1∶1至8∶2))純化，得到N-[7-(1，1-二氟-乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺，其為黃色固體(470mg，1.18mmol，80％)。ES-MSm/z 400.4[M+H]+，rt5.52min。1H-NMR(CDCl3，300MHz)9.23(brs，1H)；8.06(s，1H)；7.90(brs，1H)；7.55(d，J＝2.05Hz，1H)；7.48(s，2H)；7.45(s，1H)；6.26(d，J＝1.8Hz，1H)；3.64(s，3H)；3.36(s，1H)；1.70(t，J＝18.7Hz，3H)。
實施例73N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 4-(1-羥基-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯
在4-乙酰基-2-硝基-苯甲酸甲酯(1g，4.48mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入NaBH4。將反應混合物在室溫下攪拌24小時(TLC控制)。在反應混合物中加入水直至出現(xiàn)白色混濁溶液并且將反應物在室溫下攪拌15分鐘。將MeOH在減壓下除去。將水相用EtOAc萃取三次。將合并的有機相干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到4-(1-羥基-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(0.742g，73％)，其為棕色油狀物，無需進一步純化即可用于下一步。rt4.74min。
4-(1-氟-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯
在4-(1-羥基-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(1.09g，4.84mmol)的DCM(15mL)溶液(在-50℃下冷卻)中滴加DAST(0.734mL，5.32mmol)的DCM(2mL)溶液。將反應物在-50℃下攪拌2小時。在反應混合物中加入飽和的NaHCO3水溶液并且將溶液在室溫下攪拌1小時。將水相用DCM(3×)萃取并且將合并的有機相干燥(Na2SO4)并且真空濃縮。將粗殘留物通過快速色譜法(硅膠，己烷至EtOAc/己烷(4∶6))純化，得到4-(1-氟-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(0.60g，2.64mmol，56％)。1H-NMR(CDCl3，300MHz)7.85(s，1H)；7.75(d，J＝7.9Hz，1H)；7.7.61(d，J＝7.3Hz，1H)；5.60-5.82(qd，J＝6.45，47.2Hz，1H)；3.92(s，3H)；1.70(dd，J＝6.4，23.7Hz，3H)。
N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-4-(1-氟-乙基)-苯甲酸甲酯
將4-(1-氟-乙基)-2-硝基-苯甲酸甲酯(0.6g，2.64mmol)的MeOH(15mL)溶液用在EtOH(254mL)中的Raney鎳處理并且將混合物在室溫和H2(0.1bar)下攪拌3小時。然后將混合物過濾并且真空濃縮，得到2-氨基-4-(1-氟-乙基)-苯甲酸甲酯(334g，1.69mmol，93％)，其為黃色油狀物。ESI-MSm/z 198[M+H]+，rt4.86min。
2-氨基-4-(1-氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯
將2-氨基-4-(1-氟-乙基)-苯甲酸甲酯(0.334g，1.69mmol)、I2(0.430g，1.69mmol)和Ag2SO4(0.533g，1.69mmol)在EtOH(15mL)中的混合物在室溫下攪拌2小時。然后將懸浮液過濾并且將濾液用EtOAc稀釋并且用10％Na2SO4水溶液洗滌一次。將有機層干燥(Na2SO4)，過濾并且真空濃縮，得到2-氨基-4-(1，1-二氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯(0.561g，1.69mmol，100％)，其無需進一步純化即可用于下一步。ESI-MSm/z 365[M+CH3CN+H]+，rt6.57min。
2-氨基-4-(1-氟-乙基)-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-(1-氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯(0.561g，1.74mmol)的二烷(5mL)溶液中加入1-異丙基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(0.84g，2.08mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(142mg，0.174mmol)并且將產(chǎn)生的混合物在90℃下攪拌24小時。將溶劑真空除去，得到黑色油狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶10至3∶7))純化，得到2-氨基-4-(1-氟-乙基)-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(90mg，0.287mmol，16％)，ES-MSm/z 306[M+H]+，rt6.47min。
N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在2-氨基-4-(1-氟-乙基)-5-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(90mg，0.295mmol)的DCM(7mL)溶液中加入Et3N(0.165mL，1.18mmol)，然后加入(CCl3O)2CO(71.4mg，0.236mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑真空除去并且將殘留物溶于THF(5mL)中。加入CH3SO2NHNH2(44.1mg，0.392mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時。然后加入NaOH水溶液(1N，0.39mL，0.4mmol)并且繼續(xù)攪拌1小時，然后加入另一份NaOH水溶液(1N，0.4mL，0.4mmol)。攪拌48小時后將溶劑真空除去并且加入水。通過加入2N HCl將pH調(diào)至3-4。將水相用EtOAc(2×)萃取。將有機相合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到粗固體。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(3∶7至7∶3))純化，用DCM/己烷(2/8)研磨并且過濾后得到N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-異丙基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺，其為白色固體(19mg，0.047mmol，15％)。ES-MSm/z 410[M+H]+，rt6.05min。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)10.6(bs，2H)；7.73(s，1H)；7.54(s，1H)；7.44(s，1H)；6.27(s，1H)；5.45(qd，J＝6.6，47.5Hz 1H)；4.12(m，1H)；3.15(s，1H)；1.44(dd，J＝5.6，24.6Hz，3H)，1.41(dd，J＝6.6，12.9Hz，6H)。
實施例74N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺 2-氨基-4-(1-氟-乙基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯
在2-氨基-4-(1-氟-乙基)-5-碘-苯甲酸甲酯(0.339g，1.05mmol)的二烷(5mL)溶液中加入1-甲基-5-三丁基錫烷基-1H-吡唑(0.842g，2.14mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(75.1mg，0.105mmol)并且將產(chǎn)生的混合物在90℃下攪拌24小時。將溶劑真空除去，得到黑色油狀物。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(0∶10至4∶6))純化，得到2-氨基-4-(1-氟-乙基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(280mg，0.982mmol，93％)，ES-MSm/z 278[M+H]+，rt4.66min。
N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺
在2-氨基-4-(1-氟-乙基)-5-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-苯甲酸甲酯(280mg，1.01mmol)的DCM(20mL)溶液中加入Et3N(0.565mL，4.04mmol)，然后加入(CCl3O)2CO(245mg，0.808mmol)。將產(chǎn)生的混合物在室溫下攪拌3小時。將溶劑真空除去并且將殘留物溶于THF(20mL)中。加入CH3SO2NHNH2(152mg，1.35mmol)，在室溫下攪拌3小時后加入第二份CH3SO2NHNH2(117mg)并且將反應物繼續(xù)攪拌1小時。然后加入NaOH水溶液(1N，1.4mL，1.4mmol)并且將混合物攪拌19小時。將溶劑真空除去并且加入水。通過加入2N HCl水溶液將pH調(diào)至3-4。將水相用EtOAc(2×)萃取。將有機相合并，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮，得到粗固體。將粗產(chǎn)物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(3∶7至10))純化，得到N-[7-(1-氟-乙基)-6-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-2，4-二氧代-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基]-甲磺酰胺(150mg，0.383mmol，36％)，其為淡黃色固體。ES-MSm/z 382[M+H]+。1H-NMR(CDCl3，400MHz)10.5(s，1H)；8.02(s，1H)；7.61(d，J＝1.6Hz，1H)；7.53(s，1H)；6.27(d，J＝1.95Hz，1H)；5.44-5.45(qd，J＝6.3，46.9Hz，1H)；3.72(s，3H)；3.33(s，1H)；1.40-1.48(dd，J＝6.3，24.2Hz，3H)。
除非另有注明，下面實施例應用的HPLC方法 在Agilent 1100系列(四元泵，DAD，自動進樣器，柱恒溫箱)上進行HPLC分析，配備UV/可見二極管陣列190nm至400nm，增幅2nm。柱子Nucleosil C18HD 4×70mm 3μm；流速1.0mL/min；溫度35.0℃；進樣體積5.0μL。溶劑A0.05％在水中的TFA；溶劑B0.05％在CH3CN中的TFA。方法N_20_10020％→100％(6分鐘)，100％(1.5分鐘)，100％→20％(0.5分鐘)。
實施例75N-(2，4-二氧代-6-噠嗪-4-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺 2-氨基-5-乙炔基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.5g，4.35mmol)的二烷(80mL)溶液中加入三丁基(乙炔基)錫(1.4mL，4.78mmol)和(Ph3P)4Pd(251.2mg，0.217mmol)并且將混合物加熱至120℃達1.5小時。冷卻至室溫后，將溶劑真空除去并且將殘留物通過兩個連續(xù)的快速色譜法(150g硅膠，己烷→DCM∶己烷(3∶7至1∶1)，然后(50g硅膠，己烷→EtOAc∶己烷(1∶9))純化，得到標題化合物(730mg，69％)，其為米色-橙色固體。API-ESm/z 244[M+H]+，rt5.14min。
2-氨基-5-噠嗪-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在微波中，將2-氨基-5-乙炔基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(150mg，0.62mmol)和四嗪(55.7mg，0.68mmol)的1，2-二氯乙烷(3mL)溶液在密封管中在130℃下加熱40分鐘并且在120℃下加熱40分鐘。冷卻至室溫后，將溶劑真空除去。將殘留物通過快速色譜法(10g硅膠，己烷→EtOAc∶己烷(2∶3))純化，得到2-氨基-5-噠嗪-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(74mg，40％)，其為固體。API-ESm/z 298[M+H]+，rt3.54min。
根據(jù)J.Heterocycl.Chem.1987，24，545-548中描述的方法合成四嗪。
N-(2，4-二氧代-6-噠嗪-4-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
將包含2-氨基-5-噠嗪-4-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(65.5mg，0.22mmol)和4-氯苯基氯甲酸酯(34μL，0.24mmol)的二烷(3mL)溶液在80℃下加熱1.5小時。將反應混合物冷卻至室溫后，加入CH3SO2NHNH2(48.5mg，0.44mmol)和i-Pr2NEt(38.5μL，0.22mmol)。將混合物加熱至80℃達1小時，然后冷卻至室溫，將溶劑真空除去。將殘留物溶于DCM中并且通過加入Et2O將產(chǎn)物沉淀。過濾并且干燥，得到標題產(chǎn)物(34.4mg，39％)，其為白色固體。API-ESm/z 402[M+H]+，rt2.02min。
實施例76N-(7-異丙基-2，4-二氧代-6-噠嗪-4-基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺 2-氨基-5-乙炔基-4-異丙基-苯甲酸甲酯
將2-氨基-5-碘-4-異丙基-苯甲酸甲酯(1.5g，4.7mmol)、Bu3SnCCH(1.5mL，5.17mmol)和(Ph3P)4Pd(271.6mg，0.235mmol)的二烷(80mL)溶液在120℃下加熱1.5小時。將溶劑真空除去。將殘留物通過兩個連續(xù)的快速色譜法(160g硅膠，己烷→EtOAc∶己烷(3∶7至1∶1)，然后(50g硅膠，己烷→EtOAc∶己烷(1∶9))純化，得到2-氨基-5-乙炔基-4-異丙基-苯甲酸甲酯(738mg，72％)，其為淡黃色油狀物。API-ESm/z 218[M+H]+，rt5.45min。
2-氨基-4-異丙基-5-噠嗪-4-基-苯甲酸甲酯
在微波中，將2-氨基-5-乙炔基-4-異丙基-苯甲酸甲酯(718mg，3.3mmol)和四嗪(406.8mg，5.0mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液在密封管中在130℃下加熱45分鐘。然后將反應混合物真空濃縮并且將殘留物通過快速色譜法(50g硅膠，己烷→EtOAc∶己烷(1∶1))純化，得到標題化合物(236mg，26％)。API-ESm/z 272[M+H]+，rt3.38min。
N-(7-異丙基-2，4-二氧代-6-噠嗪-4-基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
將2-氨基-4-異丙基-5-噠嗪-4-基-苯甲酸甲酯(220mg，0.81mmol)和4-氯苯基氯甲酸酯(170μL，1.22mmol)的二烷(10mL)溶液在室溫下攪拌10分鐘并且在80℃下攪拌30分鐘。冷卻至室溫后，加入CH3SO2NHNH2(178.6mg，1.6mmol)和i-Pr2NEt(425μL，2.43mmol)。將混合物在80℃下加熱1.5小時，冷卻至室溫并且將溶劑真空除去。將殘留物通過快速色譜法(100g硅膠，DCM→在DCM中的MeOH(2.5％至5％))純化。將包含產(chǎn)物的級分合并并且真空濃縮并且將殘留物進一步通過在MeOH-Et2O中研磨純化。過濾并且干燥后，分離標題化合物(156mg，51％)，其為白色粉末。API-ESm/z 376[M+H]+，rt2.12min。
實施例77N-(2，4-二氧代-6-吡嗪-2-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺 2-氨基-5-吡嗪-2-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將包含2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(750mg，2.17mmol)、2-三丁基錫烷基吡嗪(1.0g，2.7mmol)和(Ph3P)4Pd(125.6mg，0.109mmol)的二烷(40mL)溶液在120℃下加熱17小時。加入LiCl(276.4mg，6.5mmol)并且將反應混合物回流1.5小時，然后加入二-叔丁基-對-甲酚(188mg，0.85mmol)和另一份(Ph3P)4Pd(251.2mg，0.22mmol)。繼續(xù)加熱16小時，總反應時間為36小時。冷卻至室溫后，將溶劑真空除去并且將殘留物通過快速色譜法(200g硅膠，己烷→EtOAc∶己烷(3∶7至1∶1))純化。將包含產(chǎn)物的級分合并并且真空濃縮。將產(chǎn)生的油狀物通過在CH3CN和己烷中分配進一步純化。將乙腈層真空濃縮，得到標題化合物(248mg，38％)，其為固體。API-ESm/z 298[M+H]+，rt4.18min。
N-(2，4-二氧代-6-吡嗪-2-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
將2-氨基-5-吡嗪-2-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(235mg，0.79mmol)和4-氯苯基氯甲酸酯(133μL，0.95mmol)的二烷(8mL)溶液在80℃下攪拌105分鐘。冷卻至室溫后，加入CH3SO2NHNH2(130.6mg，1.19mmol)和i-Pr2NEt(276μL，1.58mmol)。將混合物在80℃下加熱45分鐘，冷卻至室溫并且將溶劑真空除去。將殘留物通過快速色譜法(50g硅膠，DCM→在DCM中的MeOH(2％至5％))純化，得到標題化合物(241.5mg，76％)，其為白色粉末。API-ESm/z 402[M+H]+，rt2.69min。
實施例78N-(2，4-二氧代-6-嘧啶-5-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺 2-氨基-5-嘧啶-5-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在2-氨基-5-碘-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.5g，4.35mmol)的DME(50mL)溶液中加入嘧啶-5-硼酸(538.7mg，4.35mmol)、Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(355mg，0.43mmol)、Cs2CO3(2.8mg，8.7mmol)并且將產(chǎn)生的混合物在回流溫度下攪拌36小時。將溶劑真空除去并且將殘留物通過快速色譜法(120g硅膠，己烷→EtOAc∶己烷(3∶7至1∶1))純化，得到標題產(chǎn)物(528mg，41％)，其為米色固體。API-ESm/z 298[M+H]+，rt4.06min。
N-(2，4-二氧代-6-嘧啶-5-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
將2-氨基-5-嘧啶-5-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(518mg，1.74mmol)和4-氯苯基氯甲酸酯(244μL，1.74mmol)的二烷(8mL)溶液在80℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，加入CH3SO2NHNH2(230.4mg，2.1mmol)和i-Pr2NEt(609μL，3.49mmol)。將混合物在80℃下加熱4小時并且冷卻至室溫并且將溶劑真空除去。將殘留物通過快速色譜法(120g硅膠，DCM→在DCM中的MeOH(2％至5％))純化。將產(chǎn)物在MeOH/Et2O中超聲，得到標題化合物(252mg，36％)，其為米色粉末。API-ESm/z 402[M+H]+，rt2.52min。
實施例79N-(2，4-二氧代-6-噠嗪-3-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺 2-乙?；被?5-[1-(乙氧基羰基-亞肼基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
在裝有Dean-Stark的圓底燒瓶中，將5-乙?；?2-乙酰基氨基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(2.384g，7.86mmol)的甲苯(16mL)溶液用肼甲酸乙酯(ethylcarbazate)(2.61g，25mmol)處理，隨后用對-甲苯磺酰胺(103mg，0.60mmol)處理。將反應物在150℃下攪拌40小時。將溶劑通過蒸餾除去并且將殘留物通過快速柱色譜法(硅膠，1∶1 EtOAc/己烷)純化，得到標題化合物(1.24g，40％)。API-ESm/z 390.1[M+H]+，rt4.14min、4.20min順式和反式的混合物。
3-(4-乙?；被?5-甲氧基羰基-2-三氟甲基-苯基)-4-氯-6-乙氧基-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-甲酸乙酯
在2-乙酰基氨基-5-[1-(乙氧基羰基-亞肼基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.1g，2.83mmol)的CCl4(18mL)溶液中加入N-氯琥珀酰亞胺(770mg，5.65mmol)。將反應器用氬氣沖洗并且將反應混合物加熱至110℃達38小時。冷卻至室溫后，將混合物過濾并且將濾液真空濃縮，得到中間體2-乙?；被?5-[2，2-二氯-1-(乙氧基羰基-亞肼基)-乙基]-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯，其可直接用于下一步。(API-ESm/z 455.9[M-H]-，rt5.04min)。
在氬氣下將粗殘留物的DCM(10mL)溶液滴加至乙基乙烯醚(1.35mL，14.1mmol)和i-Pr2NEt(1.2mL，7.0mmol)的DCM(10mL)溶液中。將反應混合物加熱至65℃達4小時。冷卻至室溫后，將混合物用EtOAc稀釋并且用H2O洗滌。將有機相干燥(MgSO4)并且將溶劑真空除去。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，1∶4 EtOAc∶己烷)純化，得到標題產(chǎn)物(401mg，29％)。API-ESm/z 494.1[M+H]+，rt5.39min。
2-氨基-5-噠嗪-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸
將3-(4-乙酰基氨基-5-甲氧基羰基-2-三氟甲基-苯基)-4-氯-6-乙氧基-5，6-二氫-4H-噠嗪-1-甲酸乙酯(400mg，0.81mmol)的EtOH(20mL)(包含KOH(227mg，4.05mmol))溶液加熱至110℃達18小時。加入水(2mL)并且將反應物加熱至110℃達8小時。將溶液倒入冰/水/2N HCl水溶液(2.5mL)中，然后用EtOAc萃取。將有機相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)并且將溶劑真空除去，得到標題化合物(170mg，74％)。API-ESm/z 284.0[M+H]+，rt2.78min。
2-氨基-5-噠嗪-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將2-氨基-5-噠嗪-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸(165mg，0.583mmol)溶于MeOH(15mL)中。加入濃H2SO4(360μL)并且將溶液加熱至110℃達11.5小時。將溶液真空濃縮并且將殘留物溶于水(2mL)中。將水層用NaOH水溶液(2N)中和并且用DCM萃取。將有機相用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)并且真空濃縮。將殘留物通過快速色譜法(硅膠，EtOAc/己烷(1∶4至1∶1))純化，得到標題化合物(79mg，46％)。API-ESm/z 298.1[M+H]+，rt3.48min。
N-(2，4-二氧代-6-噠嗪-3-基-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
在氬氣下，在2-氨基-5-噠嗪-3-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(79mg，0.266mmol)的二烷(4mL)溶液中加入4-氯苯基氯甲酸酯(44.6μL，0.319mmol)。將溶液在85℃下攪拌30分鐘并且冷卻至室溫。加入CH3SO2NHNH2(58.5mg，0.531mmol)和i-Pr2NEt(46.4μL，0.266mmol)并且將反應混合物加熱回至85℃達3小時。將混合物真空濃縮并且將殘留物通過兩個連續(xù)的快速色譜法(硅膠，DCM→5％在DCM中的MeOH)，然后(硅膠，7∶3 EtOAc/己烷)純化。將產(chǎn)物懸浮于最少量的EtOAc中，超聲，然后溶于己烷。將固體通過真空過濾收集，得到標題化合物(13mg，12％)，其為白色固體。API-ESm/z 402.0[M+H]+，rt3.36min，方法N_05_1005％→100(6min)，100％(1.5min)，100％→5％(0.5min)。
實施例80N-(6-唑-5-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺 2-氨基-5-唑-5-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯
將在MeOH(10mL)中的2-乙?；被?5-甲酰基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(880mg，3.043mmol)用碳酸鉀(463mg，3.35mmol)和甲苯-4-磺?；谆惽杌?594mg，3.04mmol)處理并且將混合物回流5小時。將反應混合物冷卻至室溫，真空濃縮并且將殘留物通過快速色譜法(100g硅膠，DCM)純化，得到標題產(chǎn)物(248mg，28％)，其為黃色粉末。API-ESm/z287.1[M+H]+，rt4.40min。
N-(6-唑-5-基-2，4-二氧代-7-三氟甲基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺
將2-氨基-5-唑-5-基-4-三氟甲基-苯甲酸甲酯(248mg，0.866mmol)和4-氯苯基氯甲酸酯(121μL，0.886mmol)在二烷(4mL)中的混合物加熱至80℃達1小時。將反應混合物真空濃縮。將粗殘留物溶于二烷(4mL)中并且用CH3SO2NHNH2(191mg，1.732mmol)和i-Pr2NEt(454μL，2.60mmol)處理。在80℃下加熱1小時后，將反應混合物真空濃縮。將殘留物通過兩個連續(xù)的快速色譜法(70g硅膠，2％在DCM中的MeOH，然后(20g硅膠，DCM→在DCM中的MeOH(1％→3％))純化，得到標題化合物(65mg)，其為類白色粉末。將該固體通過在DCM中超聲進一步純化，得到24mg純產(chǎn)物。將濾液真空濃縮并且在Et2O中超聲，進一步得到27.8mg標題產(chǎn)物，總計51.8mg(15％)標題化合物，其為類白色粉末。API-ESm/z 408.0[M+NH4]+，rt2.89min。
實施例81N-(7-異丙基-2，4-二氧代-6-嘧啶-5-基-1，4-二氫-2H-喹唑啉-3-基)-甲磺酰胺 通過類似方法合成該化合物。

API-ESm/z 393.1[M+NH4]+，m/z 374.0[M-H]-，rt2.51min。
生物學試驗 AMPA-受體結合 可以在標準試驗，例如[3H]CNQX結合試驗(Honoré等人，Biochem.Pharmacol.1989，383207-3212)中證明。該試驗按照如下描述進行 腦膜將動物斷頭，取出腦并且用玻璃/聚四氟乙烯勻漿器將其在10體積冰冷的10％蔗糖中在位置5上勻化30秒。將膜在1000×g下離心10分鐘并且將上清液在20,000×g下離心15分鐘。將產(chǎn)生的沉淀重新懸浮于10體積冷水中并且用組織勻漿器(Brinkman Polytron)在位置5上勻化15秒并且將懸浮液在8000×g下離心10分鐘。將包括暗黃覆蓋層(buffy layer)的上清液在40,000×g下離心20分鐘，將沉淀重新懸浮于5體積水中并且將懸浮液冷凍(在干冰/MeOH中20-30分鐘)并且融化(在37℃下，水浴)兩次。將混懸液在40,000×g下離心20分鐘，將沉淀重新懸浮于50mMHEPES/KOH，pH 7.5中并且在40,000×g下離心10分鐘。將最終的沉淀用玻璃/聚四氟乙烯勻漿器重新懸浮于5體積HEPES/KOH緩沖液中；將其以2mL的等分量冷凍并且貯存于液氮中。
膜的預處理將膜在35℃下融化并且通過在39,000×g下離心10分鐘將其用50mM HEPES/KOH洗滌一次。將最終的沉淀用玻璃/聚四氟乙烯勻漿器重新懸浮于相同的緩沖液中。
放射性配體結合試驗該試驗應用96-孔微量滴定板在0.3mL體積的50mM HEPES/KOH，pH 7.2、100μg膜蛋白、5nM[3H]-CNQX(NEN)和試驗化合物中進行。在4℃下培養(yǎng)40分鐘并且通過在3700×g下離心(Sigma 4K10)30分鐘來終止反應。將沉淀用冷的緩沖液洗滌一次，然后溶解于0.02mL組織增溶劑Soluene中達20分鐘。加入200μL閃爍液Microscint 20(Packard)并且在Packard Topcount閃爍計數(shù)器上在40-45％的功率下對其放射活性進行計數(shù)。通過10μM CNQX來確定非特異性結合。一式三份地進行試驗。
例如，在本試驗中，實施例4的化合物的IC50好于1μM。
AMPA-受體活性的功能試驗 為了測定對AMPA-受體的功能性激動或拮抗，可以如前面的文獻中詳細描述的那樣(Urwyler等人，Mol.Pharmacol.2001，60，963-971)用爪蟾(Xenopus)卵母細胞來進行試驗。簡而言之，由表達GluR3 AMPA受體的非洲爪蟾(Xenopus laevis)卵母細胞進行雙電極電壓鉗記錄。使大鼠GluR3-(flop)的質(zhì)粒(Hollmann等人，Science 1991，252，851-853)線性化并且應用體外RNA合成試劑盒(Ambion，Texas)用T7聚合酶將其轉錄至加帽的cRNA中。將儲備液保存在70％EtOH中。在應用前，將cRNA沉淀并且重新懸浮于DEPC-處理的水中。用編碼大鼠GluR3-(flop)AMPA受體的RNA對卵母細胞進行注射。為了記錄，將卵母細胞置于具有連續(xù)重力流動的蛙Ringer溶液的灌注室中。為了從表達rGluR3-(flop)受體的卵母細胞記錄，應用包含Mg2+的蛙Ringer溶液(81mM NaCl、2.5mM KCl、1mM CaCl2、1mM MgCl2、2.5mM NaHCO3、5mM HEPES，pH 7.4)。用重力對試驗化合物進行洗滌。
例如，在該試驗中，實施例4的化合物是rGluR3 AMPA受體的拮抗劑，其IC50值好于3μM。
聽源性癲癇發(fā)作模型 例如，由于對聲音、電擊或環(huán)戊并四唑觸發(fā)的驚厥具有顯著的保護作用，本發(fā)明化合物具有顯著的抗驚厥性質(zhì)，該性質(zhì)在體內(nèi)、例如小鼠中確定。
在DBA/2小鼠中引起聲音誘導的癲癇發(fā)作(Collins RLExperimentalmodels of epilepsy(癲癇的實驗模型)，Pupura，Penry Tower，eds WoodburyWalter；Raven Press，New York，1972)。為了進行試驗，將20天大的動物置于聲音衰減室中。在60秒的適應期后，應用持續(xù)最多60秒的波段受限噪音(14-20kHz，118dB SPL)對動物進行刺激。DBA/2小鼠對聽覺刺激順序產(chǎn)生瘋狂跑動、陣攣性發(fā)作、強直性發(fā)作和呼吸抑制的響應。對于數(shù)據(jù)分析而言，測量不同行為期的發(fā)生和持續(xù)時間。計算不同行為期的ED50值。在全身施用(腹膜內(nèi)、皮下、口服)藥物后，ED50值的范圍為0.5mg/kg至100mg/kg。
另外，本發(fā)明化合物還在公認的電休克小鼠模型或環(huán)戊并四唑誘導的驚厥小鼠模型中表現(xiàn)出顯著的作用(根據(jù)Schmutz等人，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 1990，342，61-66)。ED50值的范圍為1mg/kg至200mg/kg。
本發(fā)明化合物的抗精神分裂癥活性可以例如在苯丙胺誘導的高運動性試驗中證明。阻斷苯丙胺誘導的高運動性是公知的篩選抗精神分裂癥活性的范例。
權利要求
1.式(I)化合物及其鹽
其中
R1代表CF3、CHF2、CH2F、CH3CHF-、CH3CF2-、乙基或異丙基，并且
R2代表被一個或多個取代基取代的烷基，取代基選自鹵素、硝基、氰基、?；⒘u基、氧代(＝O)、烷氧基、環(huán)烷氧基、?；趸⑼檠趸驶趸?、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲?；?、?；被?、烷氧基羰基氨基，或者
R2代表被一個或多個取代基取代的雜環(huán)基烷基，取代基選自鹵素、硝基、氰基、羥基、烷氧基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、烷氧基羰基氨基，或者
R2代表被一個或多個取代基取代的苯基，取代基選自氰基、羥基、烷二基、烯二基、烷氧基、羥基烷基、甲?；?、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、烷氧基羰基氨基，或者
R2代表任選被一個或多個取代基取代的雜環(huán)基，取代基選自鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、?；⑼檠趸?、酰基氧基、烷氧基羰基氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、烷氧基羰基氨基并且其中雜環(huán)通過碳原子與苯環(huán)連接。
2.權利要求1的化合物，其中
R1代表CF3或異丙基，并且
R2代表被一至三個取代基取代的(C1-C4)烷基，取代基選自鹵素、硝基、氰基、HCO、(C1-C4)烷基羰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羰基氧基、(C1-C4)烷氧基羰基氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基，除了三氟甲基，或者
R2代表被一至三個取代基取代的雜環(huán)基(C1-C4)烷基，取代基選自鹵素、硝基、氰基、羥基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羰基氧基、(C1-C4)烷氧基羰基氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基和包含3至11個環(huán)原子、其中1至3個環(huán)原子是雜原子的雜環(huán)基，或者
R2代表被一至三個取代基取代的苯基，取代基選自氰基、羥基、烷二基、烯二基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)烷基羰基氧基、(C1-C4)烷氧基羰基氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基，或者
R2代表任選被一至三個取代基取代的雜環(huán)基，取代基選自鹵素、羥基、氨基、硝基、氰基、(C1-C4)烷基、羥基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基烷基、氨基(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、二(C1-C4)烷基氨基(C1-C4)烷基、HCO、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、?；趸?C1-C4)烷氧基羰基氧基、氨基、(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基、酰基氨基、(C1-C4)烷氧基羰基氨基；包含3至11個環(huán)原子、其中1至3個環(huán)原子是雜原子的雜環(huán)基并且其中雜環(huán)通過碳原子與苯環(huán)連接。
3.權利要求1或2的化合物，其中
R1代表CF3。
4.制備權利要求1的式(I)的方法，該方法包括
在4-氯苯基-氯甲酸酯的存在下，任選在稀釋劑的存在下并且任選在反應輔助劑的存在下，將式(II)化合物轉化為式(IV)化合物
在式(II)化合物中，R1和R2如在權利要求1中定義的并且R3代表C1-C4烷基，
并且在惰性溶劑中，在堿的存在下或隨后加入堿，通過與磺酰肼H2N-NH-SO2-CH3的環(huán)化縮合將式(IV)化合物轉化為式(I)化合物；
或者
在光氣或三光氣的存在下，任選在稀釋劑的存在下并且任選在反應輔助劑的存在下，將式(II)化合物轉化為式(III)化合物
在式(II)化合物中，R1和R2如在權利要求1中定義的并且R3代表C1-C4烷基，
并且任選在惰性溶劑中，在堿的存在下或隨后加入堿，通過與磺酰肼H2N-NH-SO2-CH3的環(huán)化縮合將式(III)化合物轉化為式(I)化合物；
或者
任選在催化劑的存在下并且在乙酸酐的存在下，任選在另外的稀釋劑的存在下，通過還原，例如用氫，將式(XI)化合物轉化為式(I`)化合物
在式(XI)化合物中，R1如在權利要求1中定義的，
在式(I`)化合物中，R1如在權利要求1中定義的，并且通過環(huán)化、取代、氧化和/或還原步驟將式(I`)化合物轉化為另外的式(I)化合物。
5.權利要求1至3的化合物，其用作藥物。
6.藥物組合物，該藥物組合物包含權利要求1至3中任意一項的化合物。
7.權利要求1至3的化合物在制備用于治療AMPA-受體介導的病癥的藥物中的用途。
8.權利要求1至3的化合物在制備用于治療癲癇或精神分裂癥的藥物中的用途。
9.在需要該治療的個體中治療AMPA-受體介導的病癥的方法，該方法包括給該個體施用治療有效量的權利要求1至3的化合物。
10.式(II`)化合物
其中
R2具有在以上式(I)化合物中給出的含義，并且
R3代表氫或C1-C4烷基。
11.式(III`)化合物
其中
R2具有在以上式(I)化合物中給出的含義，并且
R3代表氫或C1-C4烷基。
12.式(IV`)化合物
其中
R2具有在以上式(I)化合物中給出的含義，并且
R3代表氫或C1-C4烷基。
13.式(VII)化合物
其中
R1具有在以上式(I)化合物中給出的含義，并且
R3代表氫或C1-C4烷基。
14.式(IIX)化合物
其中
R1具有在以上式(I)化合物中給出的含義，并且
R3代表氫或C1-C4烷基。
15.式(IX)化合物
其中R1具有在以上式(I)化合物中給出的含義。
16.式(X)化合物
其中R1具有在以上式(I)化合物中給出的含義。
17.式(XI)化合物
其中R1具有在以上式(I)化合物中給出的含義。
18.權利要求1或2的化合物，其中R1代表異丙基。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的1H-喹唑啉-2，4-二酮，其中R1和R2如說明書中定義的，它們的制備，它們作為AMPA-受體配體的用途，特別是用于治療癲癇或精神分裂癥，以及包含它們的藥物組合物。另外，本文公開了用于制備式(I)化合物的中間體以及包含式(I)化合物的組合。
文檔編號C07D309/12GK101155789SQ200680011666
公開日2008年4月2日 申請日期2006年4月10日 優(yōu)先權日2005年4月11日
發(fā)明者H·阿爾蓋爾, Y·奧貝松, D·卡卡齊, P·弗勒爾斯海姆, C·奎保登齊, W·弗羅伊斯特爾, J·卡倫, M·科洛, H·馬特斯, J·諾祖拉克, D·奧蘭, J·雷諾 申請人:諾瓦提斯公司