專利名稱：二硫戊環(huán)衍生物,其制備以及它們的治療作用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一系列新的具有優(yōu)越的增強(qiáng)谷胱甘肽還原酶活性能力的二硫戊環(huán)衍生物。本發(fā)明還提供了制備這些化合物的方法以及使用它們的組合物。谷胱甘肽廣泛分布于活體組織中，是細(xì)胞中的主要還原劑，在氧化-還原代謝過程中起著非常重要作用。具體講，還原型谷胱甘肽(GSH)由于存在有硫醇基團(tuán)，因而在各種細(xì)胞防御和修復(fù)機(jī)制中起著關(guān)鍵作用。谷胱甘肽過氧化物酶催化與這些機(jī)制有關(guān)的反應(yīng)、并且是抗氧化系統(tǒng)中的一種重要酶，其中的過氧化物(如過氧化氫、脂質(zhì)過氧化物等)被GSH還原。另一方面，谷胱甘肽還原酶是一種能在NADPH存在下還原氧化型谷胱甘肽(氧化型谷胱甘肽GSSG)再產(chǎn)生GSH的酶。
包括這些物質(zhì)和酶的抗氧化系統(tǒng)能夠保護(hù)細(xì)胞免受氧化物(如上文所述的過氧化物、游離基等)的有害作用。當(dāng)氧化物與抗氧化機(jī)理之間的平衡朝著有利于前者的方向移動(dòng)時(shí)會(huì)發(fā)生氧化性應(yīng)激反應(yīng)[應(yīng)用生理學(xué)雜志(J.Appl.Physiol.),1996年11月，81(5),2199-2202]。已有報(bào)道稱氧化性應(yīng)激反應(yīng)與各種疾病有關(guān)，如冠狀心臟病，白內(nèi)障，肺病(如特發(fā)性肺纖維變性，成人呼吸窘迫綜合癥，肺氣腫，哮喘，支氣管肺發(fā)育不良和間隙性肺纖維變性)，慢性腎衰竭，神經(jīng)系統(tǒng)(包括外周神經(jīng)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng))病癥(如Parkinson病，精神分裂癥，Alzheimer病，癲癇，肌萎縮性側(cè)索硬化和大腦局部缺血)，胃潰瘍，糖尿病，肝細(xì)胞壞死和脫噬作用包括乙醇誘導(dǎo)的肝病，病毒性疾病(包括流感，B型肝炎和HIV)，以及結(jié)腸直腸癌[應(yīng)用生理學(xué)雜志(J.Appl.Physiol.),1996年11月，81(5),2199-2202；游離基生物醫(yī)學(xué)(FreeRadical Biology & Medicine),Vol.21 No.6,845-853(1996)；游離基生物醫(yī)學(xué)(Free Radical Biology & Medicine),Vol.20 No.7,925-931(1996)；胃腸學(xué)(Gastroenterlolgy),112,855-863(1997)；游離基生物醫(yī)學(xué)(FreeRadical Biology & Medicine),Vol.34,161-165(1996)；Lancet,338,21 5-216(1991)；Diabetologia,39,357-363(1996)；歐洲癌雜志，1996年1月，32A(1),30-38；美國內(nèi)科學(xué)雜志(Am.J.Med.),1991年9月30日，91(3),95s-105s；Alcohol.Clin.Exp.Res.,1996年12月，20(9 Suppl),340A-346A；游離基生物醫(yī)學(xué)(Free Radical Biology & Medicine),Vol.21No.5,641-649(1996)；Pharmacol.Toxicol.,1997年4月，80(4),159-160；Cell.Mol.Biol.(Noisy-le-grand)1996年2月,42(1),17-26；Prostaglandins.Leukot.Essent.Fatty Acids,1996年8月，55(1-2),33-43,FASEB J.,1995年9月，9(12),1173-1182]。
除上文所述之外，氧化性應(yīng)激反應(yīng)還被認(rèn)為與下述疾病有關(guān)，即Down氏綜合癥，腎炎，胰炎，皮炎，疲勞，風(fēng)濕病，各種畸形(如Duchenne肌營養(yǎng)不良，Becker肌營養(yǎng)不良，Dubin-Hohnson-Spring綜合癥，蠶豆病等)，F(xiàn)anconi型貧血，癌變和轉(zhuǎn)移瘤，敗血癥，血管通透性增強(qiáng)，白細(xì)胞粘著，早熟性視網(wǎng)膜病，鐵塵肺，藥物(如制癌藥包括鉑螯合劑，抗生素，抗寄生物藥，對(duì)草快，四氯化碳和氟烷)的毒性作用以及放射所致的損傷[Yoshihiko Oyanagi,Superoxide dismutase and agents controlling active oxygen species]。
WO94/12527中公開了能增強(qiáng)內(nèi)源性GSH合成的化合物，這些化合物適于人類治療使用，特別是用于治療谷胱甘肽缺乏引起的各種疾病，如與組織氧化性損傷有關(guān)的病理狀態(tài)，特別是因自由基過量造成的疾病。這些疾病的某些實(shí)例包括酒精濫用、與生物異源物質(zhì)接觸引起的胞內(nèi)氧化態(tài)失去平衡，輻射損傷，肝病，藥物及化學(xué)物質(zhì)中毒，重金屬中毒，生理性大腦老化(如Pakinson病)，因抗氧化防御機(jī)理改變?cè)斐晒入赘孰乃浇档投鸬拇竽X退化，如急性和慢性神經(jīng)變性疾病(如急性病理學(xué)急性局部缺血，特別是大腦發(fā)作，低血糖，和癲癇發(fā)作；慢性病理學(xué)如肌萎縮性側(cè)索硬化，Alzheimer病，Huntington舞蹈病)，與免疫系統(tǒng)功能改變有關(guān)的疾病，特別是腫瘤免疫療法引起的疾病，以及不育，特別是雄性不育。該文獻(xiàn)還公開了適于器官再灌注的化合物，這種再灌注在主要由游離基造成的心肌缺血情況之后進(jìn)行。
此外，日本專利公開昭64-26516中公開了能增高谷胱甘肽水平的化合物，它們可用于治療和預(yù)防各種疾病，包括白內(nèi)障，肝病，腎病。
此時(shí)，人們還已知分子中具有二硫戊環(huán)環(huán)的硫辛酸影響還原型谷胱甘肽的生物合成和再生[I.Maitral等，F(xiàn)ree Radical Biology & Medicine,Vol.18No.4,823-829(1995)]。該文獻(xiàn)中還報(bào)道了通過對(duì)新生大鼠施用buthioninesulfoximine(BSO)[一種谷胱甘肽合成酶抑制劑]，能夠降低總谷胱甘肽(氧化型和還原型谷胱甘肽)水平；但當(dāng)一起施用硫辛酸和BSO時(shí)，則能夠防止這種降低，并且還抑制白內(nèi)障形成。另外，該文獻(xiàn)中還測(cè)試了單獨(dú)施用BSO，或者一同施用BSO和硫辛酸時(shí)對(duì)谷胱甘肽還原酶的影響。根據(jù)這些結(jié)果，應(yīng)當(dāng)理解，當(dāng)單獨(dú)施用BSO時(shí)，谷胱甘肽還原酶的活性不會(huì)改變，當(dāng)一同施用硫辛酸和BSO時(shí)，谷胱甘肽還原酶的活性也不會(huì)升高。
因此，根據(jù)此文獻(xiàn)可以推斷，當(dāng)對(duì)患有因谷胱甘肽合成不足而引起的疾病的患者施用硫辛酸時(shí)，患者的總谷胱甘肽水平將增高，而且患者的疾病也得以治療，但硫辛酸對(duì)谷胱甘肽合成充足所導(dǎo)致的疾病不能提供充分作用，這是因?yàn)樗鼈儾荒芴岣吖入赘孰倪€原酶活性。
相反，如果谷胱甘肽還原酶的活性能被提高，則無論谷胱甘肽合成是否充足，谷胱甘肽合成充足情況下所發(fā)生的疾病和氧化性應(yīng)激反應(yīng)所導(dǎo)致的疾病都能被預(yù)防或治療，這是因?yàn)檫€原型谷胱甘肽的含量得以增加。
此外，對(duì)于眼科疾病如白內(nèi)障，相對(duì)于口服施用，一般更優(yōu)選局部用于眼睛。然而，由于硫辛酸為強(qiáng)效刺激劑，因而它們不可能直接施加于眼睛。
我們現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一系列二硫戊環(huán)衍生物，它們能導(dǎo)致谷胱甘肽還原酶的活性顯著增加，并且還能除去過氧化物。此外，本發(fā)明化合物對(duì)眼睛的刺激性低于硫辛酸和已知的類似化合物，因而特別適于局部施用。
為避免引起誤解，本發(fā)明化合物按照IUPAC規(guī)則命名，如果合適的話，采用硫辛酸作為母體化合物。此化合物的結(jié)構(gòu)式如下
本發(fā)明的目的是提供一系列新的二硫戊環(huán)衍生物。
本發(fā)明的另一更具體目的是提供能增強(qiáng)谷胱甘肽還原酶活性的這些化合物。發(fā)明概述
本發(fā)明涉及這些式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽
其中m和n之一代表0，而另一個(gè)代表0,1或2；k代表0或整數(shù)1-12；R1代表
氫原子，
選自下述取代基α的基團(tuán)，或
含1-12個(gè)碳原子的烷基，該烷基為未取代或被1-3個(gè)選自取代基α和取代基γ的取代基取代，或其中碳鏈被氧和/或硫原子間斷的取代或未取代烷基；A代表單鍵，氧原子，羰基或下式基團(tuán)
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其中R2、R3和R4相同或不同，并且各自代表氫原子，含1-12個(gè)碳原子的烷基，芳烷基，其中芳基部分被1-3個(gè)選自取代基β的基團(tuán)取代的芳烷基，?；蜻x自取代基α的基團(tuán)；B代表單鍵，或式或基團(tuán)，其中R5和R6相同或不同，并各自代表氫原子，含1,-12個(gè)碳原子的烷基，芳烷基，其中芳基部分被1-3個(gè)選自取代基β的基團(tuán)取代的芳烷基，酰基或選自取代基α的基團(tuán)，或者R5與R1以及它們所鍵連的氮原子一起形成含5-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)；或者，當(dāng)A代表式,,,,,,,,,,,,或[其中R2,R3和R4的定義同上]以及B代表單鍵時(shí)，R1可代表式基團(tuán)(其中R7代表低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，芳烷基，其中芳基部分被1-3個(gè)選自取代基β的基團(tuán)取代的芳烷基，或選自取代基α)的基團(tuán)；或者，當(dāng)A代表式,,,,,,或[其中R2和R3的定義同上]以及B代表單鍵時(shí)，或當(dāng)A不代表氧原子，式或以及B代表[其中R5的定義同上]時(shí)，R1可代表羥基或式基團(tuán)(其中R7的定義同上)；取代基α選自芳基，雜環(huán)基，被1-3個(gè)取代基β所取代的芳基，以及被1-3個(gè)取代基β取代的雜環(huán)基；取代基β選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，羥基，羧基，其中氮原子可被取代的氨基甲?；图?jí)烷氧基羰基，鹵原子，硝基，胺殘基，磺基，氨磺?；杌?，羥基取代的低級(jí)烷基；取代基γ選自低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，羥基，硝基氧基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，鹵原子，磺基，氨磺?；窔埢?，其中氮原子可被取代的氨基甲?；?；其條件為
當(dāng)A代表氧原子時(shí)，B代表單鍵或式基團(tuán)[其中R5的定義同上]，
當(dāng)A代表式或[其中R2的定義同上]時(shí)，B代表單鍵，以及
當(dāng)k代表4時(shí)，式-A-B-R1基團(tuán)不代表羧基。
本發(fā)明還提供了增強(qiáng)哺乳動(dòng)物(包括人)體中谷胱甘肽還原酶活性的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用有效量式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。
本發(fā)明還提供了治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物(包括人)的白內(nèi)障的方法，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物施用有效量式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽。發(fā)明祥述
本發(fā)明化合物中，m和n之一代表0，而另一個(gè)代表0,1或2。優(yōu)選m和n都代表0，或者m和n之一代表0而另一個(gè)代表1。更優(yōu)選m和n都代表0。
我們優(yōu)選這些式(Ⅰ)化合物，其中k代表0或整數(shù)1-6，更優(yōu)選整數(shù)2-6，且最優(yōu)選整數(shù)4-6。
當(dāng)R1或取代基α代表芳基時(shí)，它可以是在一個(gè)或多個(gè)芳族碳環(huán)上含有6-14個(gè)環(huán)碳原子的芳香性碳環(huán)烴基，或者為與含有3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基稠合的這種基團(tuán)。在一個(gè)或多個(gè)芳族碳環(huán)中含有6-14個(gè)環(huán)碳原子的芳香性碳環(huán)烴基的實(shí)例包括苯基，萘基(1-或2-萘基)，菲基和蒽基。其中芳香性碳環(huán)與環(huán)烷基基團(tuán)稠合的基團(tuán)的實(shí)例為2,3-二氫化茚-2-基。
當(dāng)R1或取代基α代表雜環(huán)基時(shí)，它可以含有5-7個(gè)環(huán)原子，其中的1-3個(gè)雜原子選自硫，氧和氮雜原子。這種基團(tuán)可以為飽和或不飽和的，并優(yōu)選具有芳香性。
當(dāng)本文所述的雜環(huán)基含有3個(gè)雜原子時(shí)，優(yōu)選這些原子中的全部三個(gè)，兩個(gè)或一個(gè)為氮原子，相應(yīng)地，剩余的0個(gè)，1個(gè)或2個(gè)為硫和/氧原子。
這種飽和雜環(huán)基的實(shí)例包括例如吡咯烷基，咪唑烷基，吡唑烷基，噁唑烷基，異惡唑烷基，噻唑烷基，異噻唑烷基，二硫戊環(huán)基，噻二唑烷基，噁二唑烷基，二噻唑烷基，哌啶基，哌嗪基，嗎啉基，硫代嗎啉基，二噁烷基和高哌嗪基。其中，特別優(yōu)選含有1或2個(gè)氮原子或含有1個(gè)氮原子和一個(gè)硫原子或一個(gè)氧原子的5-至7-元飽和雜環(huán)基，如吡咯烷基，噻唑烷基，咪唑烷基，哌啶基，嗎啉基，硫代嗎啉基和哌嗪基。
如果需要的話，上文所述的飽和雜環(huán)基可以被一個(gè)或兩個(gè)選自硫原子和氧原子的原子取代，形成氧代基和/或硫代基。這類基團(tuán)的實(shí)例包括哌啶酮基，吡咯烷酮基，噻唑烷酮基，二氧代噻唑烷基，硫代二噻唑烷基，二氧代咪唑烷基和二氧代惡唑烷基。
同樣，如果需要的話，上文所述的飽和雜環(huán)基可以與其它環(huán)基(優(yōu)選含有3,4,5或6個(gè)環(huán)原子，并且可以為碳環(huán)或雜環(huán)，最優(yōu)選為苯環(huán))稠合。這類稠合環(huán)基包括苯并二氧戊環(huán)，二氫吲哚基，異二氫吲哚基，苯并惡嗪基，苯并噻唑烷基，苯并噻嗪基，苯并二氫吡喃基，6-乙酰氧基-2,5,7,8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基和異吲哚-1,3-二酮-2-基。
這類芳香性雜環(huán)基的實(shí)例包括呋喃基，噻吩基，吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，異惡唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡哺基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基和吡嗪基。其中，優(yōu)選那些含有至少一個(gè)氮原子并可能含有氧原子或硫原子的5-至7-元芳香性雜環(huán)基。這類基團(tuán)的實(shí)例包括吡咯基，吖庚因基，吡唑基，咪唑基，噁唑基，噻唑基，異噻唑基，噁二唑基，三唑基，四唑基，噻二唑基，吡啶基，噠嗪基，嘧啶基和吡嗪基。最優(yōu)選吡啶基，咪唑基，噁唑基，吡嗪基和噻唑基。
同樣，如果需要的話，上述芳香性雜環(huán)基可與另一個(gè)環(huán)基(優(yōu)選含有3,4,5或6個(gè)環(huán)原子，并且可以為碳環(huán)或雜環(huán)，最優(yōu)選為苯環(huán))稠合。這類稠合環(huán)基的實(shí)例包括吲哚基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并惡唑基，苯并咪唑基，喹啉基，異喹啉基，喹喔啉基。
同樣，上述芳香性雜環(huán)基可被一個(gè)或兩個(gè)選自硫原子和氧原子的原子取代以形成氧代基和/或硫代基，而且這類基團(tuán)的實(shí)例包括吡啶酮基，噁唑酮基，吡唑啉酮基，異惡唑酮基和硫代氧代二噻唑基。
如果需要的話，上面所述的任一芳基和雜環(huán)基都可被一個(gè)或多個(gè)(優(yōu)選1-3個(gè))選自上文所述及下文例舉的取代基β的取代基取代。
當(dāng)R1代表含有1-12個(gè)碳原子的烷基時(shí)，它可以是未取代的或被1-3個(gè)選自上文所述及下文例舉的取代基γ中的取代基取代的直鏈或支鏈基團(tuán)。這類未取代烷基的實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1,1-二甲基丙基，1,2-二甲基丙基，2,2-二甲基丙基，己基，2-己基，3-己基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，4-甲基戊基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，2,3-二甲基丁基，3,3-二甲基丁基，1,1,2-三甲基丙基，1,2,2-三甲基丙基，庚基，2-庚基，3-庚基，4-庚基，3,3-二甲基戊基，辛基，2-甲基庚基，2-乙基己基，1,1,3,3-四甲基丁基，壬基，2-壬基，3-壬基，4-壬基，5-壬基，2-甲基辛基，3-甲基辛基，4-甲基辛基，5-甲基辛基，6-甲基辛基，7-甲基辛基，8-甲基辛基，6,6-二甲基庚基，癸基，2-癸基，3-癸基，4-癸基，5-癸基，2-甲基壬基，3-甲基壬基，4-甲基壬基，6,6-二甲基辛基，十一烷基，2-十一烷基，3-十一烷基，4-十一烷基，5-十一烷基，6-十一烷基，2-甲基癸基，3-甲基癸基，4-甲基癸基，5-甲基癸基，6-甲基癸基，7-甲基癸基，8-甲基癸基，9-甲基癸基，7-乙基壬基，十二烷基，2-十二烷基，3-十二烷基，4-十二烷基，5-十二烷基，6-十二烷基，2-甲基十一烷基，3-甲基十一烷基，4-甲基十一烷基，5-甲基十一烷基，6-甲基十一烷基，7-甲基十一烷基，8-甲基十一烷基，9-甲基十一烷基和10-甲基十一烷基。其中，優(yōu)選含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，更優(yōu)選含1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，且最優(yōu)選甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基和叔丁基。
另一方面，R1可代表其中碳鏈被一個(gè)或多個(gè)氧原子和/硫原子間斷的這種烷基。這類基團(tuán)的實(shí)例包括被單個(gè)烷氧基或烷硫基取代的任一上述烷基，其中的烷氧基或烷硫基本身又可進(jìn)一步被烷氧基或烷硫基取代。這些烷氧基和烷硫基如見下面取代基β和γ部分舉例說明。這類基團(tuán)的具體實(shí)例包括含2-10個(gè)碳原子的烷氧基烷基，含2-10個(gè)碳原子的烷硫基烷基，烷基部分含1-5個(gè)碳原子的芐氧基烷基和烷基部分含1-5個(gè)碳原子的芐硫基(芐氧基烷基和芐硫基烷基中的芐基部分可以為未取代的或被1-3個(gè)選自取代基β的取代基取代)。其中，優(yōu)選甲氧基甲基，甲氧基乙基，乙氧基甲基，甲硫基甲基，甲硫基乙基，乙硫基甲基，芐氧基甲基，芐氧基乙基，芐硫基甲基和4-甲氧基芐硫基甲基。
當(dāng)R2,R3,R4,R5或R6代表含1-12個(gè)碳原子的烷基時(shí)，它可以為如上面R1中所定義和例舉的直鏈或支鏈基團(tuán)。
當(dāng)R2,R3,R4,R5或R6代表芳烷基時(shí)，它們可以為被1-3個(gè)如上面所定義和舉例的芳基取代的低級(jí)烷基(優(yōu)選含1-6個(gè)碳原子，較優(yōu)選1-4個(gè)碳原子，更優(yōu)選1-3個(gè)碳原子，且最優(yōu)選1或2個(gè)碳原子)。這類芳烷基的具體實(shí)例包括芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基，α-萘甲基，β-萘基甲基，二苯基甲基，三苯甲基，α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基。其中，優(yōu)選芐基，1-苯基乙基和2-苯基乙基。任一上述基團(tuán)都可以為未取代的或者可以被1-3個(gè)選自下面所定義和舉例的取代基γ中的取代基取代。
當(dāng)R2,R3,R4,R5或R6代表酰基時(shí)，它可以為脂族、芳族或雜環(huán)酰基，例如
含1-30個(gè)(優(yōu)選1-21個(gè)，更優(yōu)選1-8個(gè))碳原子的烷基羰基，例如甲酰基，乙?；；□；?，異丁?；挛祯；祯；?，異戊酰基，辛酰基，壬基羰基，癸基羰基，3-甲基壬基羰基，8-甲基壬基羰基，3-乙基辛基羰基，3,7-二甲基辛基羰基，十一烷基羰基，十二烷基羰基，十三烷基羰基，十四烷基羰基，十五烷基羰基，十六烷基羰基，1-甲基十五烷基羰基，14-甲基十五烷基羰基，13,13-二甲基十四烷基羰基，十七烷基羰基，15-甲基十六烷基羰基，十八烷基羰基，1-甲基十七烷基羰基，十九烷基羰基，二十烷基羰基和二十一烷基羰基；其中，最優(yōu)選含1-5個(gè)碳原子的烷基羰基；
含2-6個(gè)碳原子(優(yōu)選含2或3個(gè)碳原子)的鹵代烷基羰基，如氯乙?；?，二氯乙?；?，三氯乙?；腿阴；?br> 其中烷基和烷氧基部分各自優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基羰基，如甲氧基乙?；?；
含3-6個(gè)碳原子的不飽和烴基羰基，如丙烯酰基，丙炔酰基，異丁烯?；?，巴豆酰，烯丙基羰基，異巴豆酰和(E)-2-甲基-2-丁烯?；?br> 芳基羰基，如苯甲酰基，α-萘酰基和β-萘?；?br> 鹵代芳基羰基，如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲?；?；
低級(jí)烷基取代的芳基羰基，如2,4,6-三甲基苯甲?；?-甲苯甲?；?；
羥基取代的芳基羰基，如3,5-二甲基-4-羥基苯甲?；?,5-二叔丁基-4-羥基苯甲酰基；
低級(jí)烷氧基取代的芳基羰基，如4-甲氧基苯甲?；?br> 硝基取代的芳基羰基，如4-硝基苯甲?；?-硝基苯甲?；?br> 低級(jí)烷氧基羰基取代的芳基羰基，如2-(甲氧基羰基)苯甲?；?；
芳基取代的芳基羰基，如4-苯基苯甲?；?；
含有2-7個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基羰基，如甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基和異丁氧基羰基；含有2-7個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基羰基，該基團(tuán)被鹵原子或三-低級(jí)烷基甲硅烷基取代，如2,2,2-三氯乙氧基羰基和2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基；
芳烷基羰基，其中芳基環(huán)可以為未取代的或可被1或2個(gè)烷氧基或硝基取代，這種基團(tuán)如芐基羰基，4-甲氧基芐基羰基，3,4-二甲氧基芐基羰基，2-硝基芐基羰基和4-硝基芐基羰基；
低級(jí)烷基磺?；?，優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子，例如甲磺?；一酋；捅酋；?；
鹵代低級(jí)烷基磺酰基，優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子，例如氯甲磺?；?，三氟甲磺酰基和五氟乙磺?；缓?br> 芳基磺?；渲蟹蓟糠秩缟厦鍾1部分所定義和列舉，這類基團(tuán)例如苯磺?；蛯?duì)-甲苯磺?；?。
上述基團(tuán)中，我們優(yōu)選脂族?；?，芳族?；?，烷氧基羰基以及低級(jí)烷烴磺?；?，更優(yōu)選烷基羰基和低級(jí)烷氧基羰基。
當(dāng)R5和R1與它們所鍵連的氮原子一起形成雜環(huán)基時(shí)，它含有5-7個(gè)，更優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)原子，其中的1-3個(gè)為選自氮，氧和硫原子的雜原子，而且至少一個(gè)為氮原子。優(yōu)選含有1或2個(gè)氮原子以及不含或含1個(gè)氧原子或硫原子。這類基團(tuán)的實(shí)例包括吡咯烷子基，3-噻唑烷基，哌啶子基，哌嗪子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，高哌嗪子基，咪唑烷基和咪唑基。這類基團(tuán)可以為取代的或未取代的，優(yōu)選被1或2個(gè)氧原子和/或被1-3個(gè)選自如上面所定義的取代基β中的取代基取代，并且它們可與其它環(huán)基(優(yōu)選含有3,4,5或6個(gè)環(huán)原子，并且可以為碳環(huán)或雜環(huán)，最優(yōu)選苯環(huán))稠合。這類基團(tuán)的實(shí)例為N-甲基哌嗪子基，N-叔丁氧基羰基哌嗪子基，二氫吲哚-1-基，2-羧基-二氫吲哚-1-基，2-甲氧基羰基-二氫吲哚-1-基，3,4-二甲基-二氫吲哚-2,5-二酮-1-基和異二氫吲哚-1,3-二酮-2-基。
當(dāng)R7或取代基β代表低級(jí)烷基時(shí)，它可以為含有1-6個(gè)(優(yōu)選1-4個(gè))碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，異戊基，新戊基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，己基，異己基，4-甲基戊基，3-甲基戊基，2-甲基戊基，1-甲基戊基，3,3-二甲基丁基，2,2-二甲基丁基，1,1-二甲基丁基，1,2-二甲基丁基，1,3-二丁基丁基，2,3-二甲基丁基和2-乙基丁基。其中，我們優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的烷基，特別是甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基和叔丁基，且最優(yōu)選甲基。
當(dāng)R7代表低級(jí)鏈烯基時(shí)，它可以為含有2-6個(gè)(優(yōu)選3或4個(gè))碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括乙烯基，烯丙基，甲代烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-戊烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，4-戊烯基，1-己烯基，2-己烯基，3-己烯基和4-己烯基。其中優(yōu)選乙烯基，烯丙基，甲代烯丙基，1-丙烯基，異丙烯基和丁烯基，最優(yōu)選烯丙基和2-丁烯基。
當(dāng)R7代表芳烷基時(shí)，它可以為上面R2部分所定義和舉例的任何芳烷基。
當(dāng)取代基β代表鹵代低級(jí)烷基時(shí)，它可以為被至少一個(gè)鹵原子取代的上述烷基。雖然對(duì)鹵素取代基的數(shù)量沒有嚴(yán)格限制，并且如果需要的話，這種基團(tuán)可以被全鹵代，但一般優(yōu)選被1-3個(gè)鹵原子鹵代，它們選自氟，氯，溴和碘原子。這類鹵代烷基的實(shí)例包括氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，三氟甲基，2-氯乙基，2-氟乙基，2-溴乙基，2-碘乙基，2,2,2-三氯乙基，2,2,2-三氟乙基，3-氯丙基，3-氟丙基，3-溴丙基，3-碘丙基，3,3,3-三氯丙基，3,3,3-三氟丙基，4-氯丁基，4-氟丁基，4-溴丁基和4-碘丁基。
當(dāng)取代基β或取代基γ代表低級(jí)烷氧基時(shí)，它可以為含有1-6個(gè)(優(yōu)選1-4個(gè))碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，異戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，1-乙基丙氧基，己氧基，異己氧基，3-甲基戊氧基，2-甲基-戊氧基，1-甲基戊氧基，3,3-二甲基丁氧基，2,2-二甲基丁氧基，1,1-二甲基丁氧基，1,2-二甲基丁氧基，1,3-二甲基丁氧基，2,3-二甲基丁氧基和2-乙基丁氧基。其中，我們優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的那些烷氧基，特別是甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基和叔丁氧基，且最優(yōu)選甲氧基。
當(dāng)取代基β或取代基γ代表低級(jí)烷硫基時(shí)，它可以為含有1-6個(gè)(優(yōu)選1-4個(gè))碳原子的直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基，異丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，戊硫基，異戊硫基，新戊硫基，2-甲基丁硫基，1-乙基丙硫基，己硫基，異己硫基，4-甲基戊硫基，3-甲基戊硫基，2-甲基-戊硫基，1-甲基戊硫基，3,3-二甲基丁硫基，2,2-二甲基丁硫基，1,1-二甲基丁硫基，1,2-二甲基丁硫基，1,3-二甲基丁硫基，2,3-二甲基丁硫基和2-乙基丁硫基。其中，我們優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子的那些烷硫基，特別是甲硫基，乙硫基，丙硫基，異丙硫基，丁硫基和異丁硫基，且最優(yōu)選甲硫基。
當(dāng)取代基β或取代基γ代表胺殘基時(shí)，它是指式基團(tuán)，其中Ra和Rb相同或不同，且各自代表氫原子，低級(jí)烷基(如上面R7或取代基β中所定義和舉例的)，含3-8個(gè)(優(yōu)選5或6個(gè))環(huán)碳原子的環(huán)烷基，芳基(上面如R1中所定義和舉例的基團(tuán))，芳烷基(如上面R2中所定義和舉例的芳烷基)，雜環(huán)基(如上面R1中所定義和舉例的雜環(huán)基)，或者Ra和Rb與它們所連接的氮原子一起代表含氮雜環(huán)基(見上面R5和R1中的定義和舉例)。這類基團(tuán)的實(shí)例包括
氨基；
烷基氨基和二烷基氨基，如甲氨基，乙氨基，異丙基氨基，丁氨基，二甲氨基，二乙氨基，二異丙基氨基和二丁基氨基；
環(huán)烷基氨基和二環(huán)烷基氨基，如環(huán)戊基氨基，環(huán)己基氨基，二環(huán)戊基氨基和二環(huán)己基氨基；
飽和環(huán)狀氨基，即環(huán)中含有氮原子的雜環(huán)基，如吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，N-甲基哌嗪子基，嗎啉代和硫代嗎啉代；
芳基-和芳烷基氨基，其中的氮原子可被低級(jí)烷基取代，如苯胺基，芐氨基，N-甲基苯胺基和N-甲基芐氨基；和
雜環(huán)取代的氨基，其中的氮原子可被低級(jí)烷基取代，如吡啶基氨基，N-甲基吡啶基氨基和N-乙基吡啶基氨基。
其中，我們優(yōu)選氨基，單-和二-烷基氨基，飽和環(huán)狀氨基(如吡咯烷子基，哌啶子基，哌嗪子基，N-甲基哌嗪子基，嗎啉代和硫代嗎啉代)以及其中氮原子可被低級(jí)烷基取代的芳基-和芳烷基氨基(如苯胺基，芐氨基，N-甲基苯胺基和N-甲基芐氨基)。
當(dāng)取代基β或取代基γ代表其中氮原子可被取代的氨基甲?；鶗r(shí)，它為式基團(tuán)，其中Ra′和Rb′相同或不同，且各自代表Ra和Rb所代表的任何原子或基團(tuán)，或者Ra和Rb之一代表氫原子，而另一個(gè)代表?；?可以是上面R2中所定義和列舉的任何酰基)或氨基磺?；?。這類氨基甲?；膶?shí)例包括
氨基甲?；?br> 烷基氨基甲?；投榛被柞；?，如甲基氨基甲?；?，乙基氨基甲?；?，異丙基氨基甲?；?，丁基氨基甲?；?，二甲基氨基甲?；一被柞；?，二異丙基氨基甲酰基和二丁基氨基甲?；?；
環(huán)烷基氨基甲?；投h(huán)烷基氨基甲?；?，如環(huán)戊基氨基甲?；?，環(huán)己基氨基甲酰基，二環(huán)戊基氨基甲?；投h(huán)己基氨基甲?；?；
飽和環(huán)狀氨基羰基，即連接于環(huán)中含有氮原子的雜環(huán)基上的羰基，如吡咯烷子基羰基，哌啶子基羰基，哌嗪子基羰基，N-甲基哌嗪子基羰基，嗎啉代羰基和硫代嗎啉代羰基；
其中氮原子可被低級(jí)烷基取代的?；?和芳烷基氨基甲?；绫交被柞；S基氨基甲?；琋-甲基苯基氨基甲?；蚇-甲基芐基氨基甲?；?；
雜環(huán)取代的氨基甲?；?，其中氮原子可被低級(jí)烷基取代，這種基團(tuán)如吡啶基氨基甲?；?，N-甲基吡啶基氨基甲酰基和N-乙基吡啶基氨基甲?；?；和
酰基氨基甲酰基，尤其是鏈烷磺?；被驶?，如甲磺酰氨基羰基和氨基磺酰基氨基羰基。
其中，我們優(yōu)選氨基甲酰基，單-和二-烷基氨基甲酰基，飽和的環(huán)狀氨基甲?；?如吡咯烷子基羰基，哌啶子基羰基，哌嗪子基羰基，N-甲基哌嗪子基羰基，嗎啉代羰基和硫代嗎啉代羰基)，其中氮原子可被低級(jí)烷基取代的芳基-和芳烷基氨基甲?；?如苯基氨基甲酰基，芐基氨基甲?；?，N-甲基苯基氨基甲?；蚇-甲基芐基氨基甲?；?或鏈烷磺酰基氨基羰基(如甲磺酰氨基羰基)。
當(dāng)取代基β或取代基γ代表低級(jí)烷氧羰基時(shí)，它為其中烷氧基部分含有1-6個(gè)(優(yōu)選1-4個(gè))碳原子(即烷氧羰基部分含有2-7個(gè)碳原子)的直鏈或支鏈基團(tuán)，其實(shí)例包括甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧羰基，異丙氧基羰基，丁氧羰基，異丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧羰基，戊氧基羰基，異戊氧基羰基，新戊氧基羰基，2-甲基丁氧基羰基，1-乙基丙氧基羰基，己氧基羰基，異己氧基羰基，4-甲基戊氧基羰基，3-甲基戊氧基羰基，2-甲基戊氧基羰基，1-甲基戊氧基羰基，3,3-二甲基丁氧基羰基，2,2-二甲基丁氧基羰基，1,1-二甲基丁氧基羰基，1,2-二甲基丁氧基羰基，1,3-二甲基丁氧基羰基，2,3-二甲基丁氧基羰基和2-乙基丁氧基羰基。其中，優(yōu)選那些含有1-4碳原子的烷氧羰基，特別是甲氧羰基，乙氧羰基，丙氧基羰基，異丙氧基羰基，丁氧基羰基和叔丁氧基羰基，且最優(yōu)選甲氧羰基。
當(dāng)取代基β或取代基γ代表鹵原子時(shí)，它可以為氟，氯，溴或碘原子，優(yōu)選氟或氯原子。
當(dāng)取代基β代表羥基取代的低級(jí)烷基時(shí)，它可以為被1個(gè)或多個(gè)羥基取代的如上面R2中所定義和列舉的任何低級(jí)烷基。這類基團(tuán)的實(shí)例包括羥甲基，羥乙基，羥丙基和羥丁基。
在本發(fā)明化合物中，優(yōu)選這些式(Ⅰ)化合物，其中式-(CH2)k-ABR1基團(tuán)鍵連在二硫戊環(huán)的3-位上。這種化合物可用式(Ⅰ′)表示
(其中A,B,R1,k,m和n的定義同上)。
當(dāng)本發(fā)明化合物具有堿性基團(tuán)，如含有氨基或亞氨基時(shí)，這些化合物可與酸成鹽。另一方面，當(dāng)本發(fā)明化合物具有酸性基團(tuán)(如羧基或亞氨基)時(shí)，它們可以與堿成鹽。對(duì)這些鹽的性質(zhì)沒有特別限制，其條件是當(dāng)這些化合物用作制藥時(shí)，它們必須是可藥用的，也即與式(Ⅰ)化合物相比，它們的活性不低于式(Ⅰ)化合物，或者其活性不是難以接受地低于式(Ⅰ)化合物，并且其毒性不高于式(Ⅰ)化合物，或者其毒性不是難以接受地高于式(Ⅰ)化合物。
本發(fā)明化合物的堿性基團(tuán)與酸之間所形成的這種鹽的實(shí)例包括與無機(jī)酸形成的鹽，特別是與氫鹵酸(如氫氟酸，氫溴酸，氫碘酸或氫氯酸)，硝酸，高氯酸，碳酸，硫酸或磷酸形成的鹽；與低級(jí)烷基磺酸(如甲磺酸，三氟乙磺酸或乙磺酸)形成的鹽；與芳基磺酸(如苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸)形成的鹽；與有機(jī)羧酸形成的鹽，所述有機(jī)羧酸如乙酸，富馬酸，酒石酸，草酸，馬來酸，蘋果酸，琥珀酸，苯甲酸，扁桃酸，抗壞血酸，乳酸，葡糖酸或檸檬酸；以及與氨基酸形成的鹽，這些氨基酸如甘氨酸，賴氨酸，精氨酸，鳥氨酸，谷氨酸或天冬氨酸。
本發(fā)明化合物中的酸性基團(tuán)與堿之間形成的這種鹽的實(shí)例包括與堿金屬(如鈉，鉀或鋰)形成的鹽；與堿土金屬(如鋇或鈣)形成的鹽；與其它金屬(如鎂，鋁或鐵)形成的鹽；銨鹽；有機(jī)堿鹽，如與下列有機(jī)堿形成的鹽叔辛基胺、二芐基胺，嗎啉，葡糖胺，苯甘氨酸烷基酯，乙二胺，N-甲基葡糖胺，胍，甲胺，二甲胺，二乙胺，三乙胺，二異丙胺，環(huán)己胺，二環(huán)己胺，N,N-二芐基乙二胺，氯普魯卡因，普魯卡因，二乙醇胺，N-芐基苯乙胺，哌嗪，四甲基銨，和三(羥甲基)氨基甲烷；以及與氨基酸(如甘氨酸，賴氨酸，精氨酸，鳥氨酸，谷氨酸或天冬氨酸)形成的鹽。
同樣，當(dāng)本發(fā)明化合物放置于空氣中時(shí)，它可能會(huì)吸收水分形成水合物。這種水合物也構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
當(dāng)本發(fā)明化合物的分子中包含不對(duì)稱碳原子時(shí)，它可以形成R-或S-構(gòu)型的旋光異構(gòu)體。盡管這些異構(gòu)體在本文中都用單一分子式表示，但本發(fā)明實(shí)際上不僅包括單一離析異構(gòu)體，而且還包括它們的混合物(包括它們的外消旋混合物)。當(dāng)采用立體有擇合成技術(shù)或采用旋光化合物作為起始物質(zhì)時(shí)，可以直接制得單一異構(gòu)體；另一方面，如果所制備的為異構(gòu)體混合物，則可以采用常規(guī)拆分技術(shù)獲得單一異構(gòu)體。
對(duì)于本發(fā)明化合物，我們優(yōu)選這些式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中(A)m和n之一為0，而另一為0或1；(B)k為0或整數(shù)1-8；(C)R1代表羥基，含1-5個(gè)碳原子的烷氧基，雜環(huán)基，含1-12個(gè)碳原子的烷基，該烷基為未取代的或被1-3個(gè)選自取代基α和取代基γ的取代基所取代，或者為其中碳鏈被氧原子和/或硫原子間斷的取代或未取代烷基；(D)A為式,,,,,或基團(tuán)[其中，R2為氫原子，含1-12個(gè)碳原子的烷基或芐基]，特別是式,,,或基團(tuán)；(E)B代表單鍵，或式或基團(tuán)[其中R5和R6相同或不同，且各自代表氫原子，含有1-12個(gè)碳原子的烷基或芐基]；
上述化合物中，我們特別優(yōu)選這些式(Ⅰ)化合物，其中m和n的定義同上面(A)，k的定義同上面(B)，R1的定義同上面(C)，A的定義同上面(D)，以及B的定義同上面(E)。
更優(yōu)選的本發(fā)明化合物為這些式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中(F)m和n都為0；(G)k為整數(shù)2-6；(H)R1代表含1-5個(gè)碳原子的烷基，含3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基，含2-7個(gè)碳原子的羧基烷基，含2-5個(gè)碳原子的羥基烷基，雜環(huán)基，含1-5個(gè)碳原子的烷氧基或羥基；(I)A代表式,,,,,或基團(tuán)[其中，R2代表氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基]，特別是式,,,，或基團(tuán)；(J)B代表單鍵，或式或基團(tuán)[其中R5和R6相同或不同，并各自代表氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基]；
上述化合物中，我們特別優(yōu)選這些式(Ⅰ)化合物，其中m和n的定義同上面(F)，k的定義同上面(G)所述，R1的定義同上面(H)，A的定義同上面(I)，且B代表的定義同上面(J)。
最優(yōu)選的本發(fā)明化合物為這些式(Ⅰ)化合物及其鹽，其中(K)m和n都為0；(L)k為4或5；(M)R1代表含1-5個(gè)碳原子的烷基，含3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基，含2-7個(gè)碳原子的羧基烷基，含2-5個(gè)碳原子的羥基烷基，雜環(huán)基或含1-5個(gè)碳原子的烷氧基；(N)A代表式,,,,,,或的基團(tuán)，特別是式下式基團(tuán),,,,,或；(O)B代表單鍵，或式,或基團(tuán)；
上述化合物中，特別優(yōu)選這些式(Ⅰ)化合物，其中m和n的定義同上面(K)，k的定義同上面(L)，R1的定義同上面(M)，A的定義同上面(N)，以及B的定義同上面(O)。
本發(fā)明單一化合物的具體實(shí)例見下列式(Ⅰ-1)，(Ⅰ-2)和(Ⅰ-3)中所示，其中各取代基分別示于相應(yīng)的表1-3中。在這些表中，使用了下列縮寫
Ac 乙?；?；
Bu 丁基；
iBu異丁基；
sBu仲丁基；
tBu叔丁基；
Bz 芐基；
1,3-diox-IInd異吲引哚-1,3-二酮-2-基；
3,4-diMe-2,5-diox-1-Imdd 3,4-二甲基咪唑烷-2,5-二酮-1基；
Et 乙基；
Hx 己基；
Indn 二氫吲哚基；
Me 甲基；
Mor嗎啉代；
Ph 苯基；
Pipra 哌嗪子基；
Pipri 哌啶子基；
Pn 戊基；
iPn異戊基；
Pr 丙基；
iPr異丙基；
Py 吡啶基；
Pyr吡咯烷基；
Thiad 3-噻唑烷基；
Thmor硫代嗎啉代。
同樣，在這些表中，Z-1至Z-12所示的基團(tuán)具有下列結(jié)構(gòu)式
表1
表1(續(xù))
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表3(續(xù))
上述化合物中,優(yōu)選化合物為編號(hào)如下的化合物1-1,1-2,1-3,1-4,1-5,1-6,1-7,1-8,1-9,1-10,1-11,1-12,1-13,1-14,1-15,1-16,1-17,1-18,1-19,1-20,1-21,1-22,1-23,1-24,1-25,1-26,1-27,1-28,1-29,1-30,1-31,1-32,1-33,1-34,1-35,1-36,1-37,1-38,1-39,1-40,1-41,1-42,1-43,1-44,1-45,1-46,1-47,1-48,1-49,1-50,1-51,1-52,1-53,1-54,1-55,1-56,1-57,1-58,1-59,1-60,1-61,1-62,1-63,1-64,1-65,1-66,1-67,1-68,1-69,1-70,1-71,1-72,1-73,1-74,1-75,1-76,1-77,1-78,1-79,1-80,1-81,1-82,1-83,1-232,1-233,1-234,1-235,1-236,1-237,1-238,1-239,1-240,1-241,1-242,1-243,1-244,1-245,1-246,1-247,1-248,1-249,1-250,1-251,1-252,1-253,1-254,1-255,1-256,1-257,1-258,1-259,1-260,1-261,1-262,1-263,1-264,1-265,1-266,1-267,1-268,1-269,1-270,1-271,1-272,1-273,1-274,1-275,1-276,1-277,1-278,1-279,1-280,1-281,1-282,1-283,1-284,1-285,1-286,1-287,1-288,1-289,1-290,1-291,1-292,1-293,1-294,1-295,1-296,1-297,1-298,1-299,1-300,1-301,1-302,1-303,1-304,1-305,1-306,1-307,1-308,1-309,1-310,1-311,1-312,1-313,1-314,1-315,1-316,1-317,1-318,1-319,1-320,1-321,1-322,1-323,1-324,1-325,1-326,1-327,1-328,1-329,1-330,1-331,1-332,1-333,1-334,1-335,1-336,1-337,1-338,1-339,1-340,1-341,1-342,1-343,1-344,1-345,1-346,1-347,1-348,1-349,1-350,1-351,1-352,1-353,1-354,1-355,1-356,1-357,1-358,1-359,1-360,1-361,1-362,1-363,1-364,1-365,1-366,1-367,1-368,1-369,1-370,1-371,1-372,1-373,1-374,1-375,1-376,1-377,1-378,1-379,1-380,1-381,1-382,1-383,1-384,1-385,1-386,1-387,1-388,1-389,1-390,1-391,1-392,1-393,1-394,1-395,1-396,1-397,1-398,1-399,1-400,1-401,1-402,1-403,1-404,1-405,1-406,1-407,1-408,1-409,1-410,1-411,1-412,1-413,1-414,1-415,1-416,1-417,1-41 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and 3-2669,
本發(fā)明較優(yōu)選編號(hào)如下的化合物1-2,1-3,1-4,1-5,1-6,1-7,1-8,1-9,1-10,1-11,1-12,1-13,1-14,1-15,1-16,1-17,1-18,1-19,1-20,1-21,1-22,1-23,1-24,1-25,1-26,1-27,1-28,1-29,1-30,1-31,1-32,1-33,1-34,1-35,1-36,1-37,1-38,1-39,1-40,1-41,1-42,1-43,1-44,1-45,1-46,1-47,1-48,1-49,1-50,1-51,1-52,1-53,1-54,1-55,1-56,1-57,1-58,1-59,1-60,1-61,1-62,1-63,1-64,1-65,1-66,1-67,1-68,1-69,1-70,1-71,1-72,1-73,1-74,1-75,1-76,1-77,1-78,1-79,1-80,1-271,1-272,1-273,1-274,1-275,1-276,1-277,1-278,1-279,1-280,1-281,1-282,1-283,1-284,1-285,1-286,1-287,1-288,1-289,1-290,1-291,1-292,1-293,1-294,1-295,1-296,1-297,1-298,1-299,1-300,1-301,1-302,1-303,1-304,1-305,1-306,1-307,1-308,1-309,1-310,1-311,1-312,1-313,1-314,1-315,1-316,1-317,1-318,1-319,1-320,1-321,1-322,1-323,1-324,1-325,1-326,1-327,1-328,1-329,1-330,1-331,1-332,1-333,1-334,1-335,1-336,1-337,1-338,1-339,1-340,1-341,1-342,1-343,1-344,1-345,1-346,1-347,1-348,1-349,1-350,1-351,1-352,1-353,1-354,1-355,1-356,1-357,1-358,1-359,1-360,1-361,1-362,1-363,1-364,1-365,1-366,1-367,1-368,1-369,1-370,1-371,1-372,1-373,1-374,1-375,1-376,1-377,1-378,1-379,1-380,1-381,1-382,1-383,1-384,1-385,1-386,1-387,1-388,1-389,1-390,1-391,1-392,1-393,1-394,1-395,1-396,1-397,1-398,1-399,1-400,1-401,1-402,1-403,1-404,1-405,1-406,1-407,1-408,1-409,1-410,1-411,1-412,1-413,1-414,1-415,1-416,1-417,1-418,1-419,1-420,1-421,1-422,1-423,1-424,1-425,1-426,1-427,1-428,1-429,1-430,1-431,1-432,1-433,1-434,1-435,1-436,1-437,1-438,1-439,1-440,1-441,1-442,1-443,1-444,1-445,1-446,1-447,1-448,1-449,1-450,1-451,1-452,1-453,1-454,1-455,1-456,1-457,1-458,1-459,1-460,1-461,1-462,1-463,1-464,1-465,1-466,1-467,1-468,1-469,1-470,1-471,1-472,1-473,1-474,1-475,1-476,1-477,1-478,1-479,1-480,1-481,1-482,1-483,1-484,1-485,1-486,1-487,1-488,1-489,1-490,1-491,1-492,1-493,1-494,1-495,1-496,1-497,1-498,1-499,1-500,1-501,1-502,1-503,1-504,1-505,1-506,1-507,1-508,1-509,1-510,1-511,1-512,1-513,1-514,1-515,1-516,1-517,1-518,1-519,1-520,1-521,1-522,1-523,1-524,1-525,1-526,1-527,1-528,1-529,1-530,1-531,1-532,1-533,1-534,1-535,1-536,1-537,1-538,1-539,1-676,1-677,1-678,1-679,1-680,1-681,1-682,1-683,1-684,1-685,1-686,1-687,1-688,1-689,1-690,1-691,1-692,1-693,1-694,1-695,1-696,1-697,1-698,1-699,1-700,1-701,1-702,1-703,1-704,1-705,1-706,1-707,1-708,1-709,1-710,1-711,1-712,1-713,1-714,1-715,1-716,1-717,1-718,1-719,1-720,1-721,1-722,1-723,1-724,1-725,1-726,1-727,1-728,1-729,1-730,1-731,1-732,1-733,1-734,1-735,1-736,1-737,1-738,1-739,1-740,1-741,1-742,1-743,1-744,1-745,1-746,1-747,1-748,1-749,1-750,1-751,1-752,1-753,1-754,1-755,1-756,1-757,1-758,1-759,1-760,1-761,1-762,1-763,1-764,1-765,1-766,1-767,1-768,1-769,1-770,1-771,1-772,1-773,1-774,1-775,1-776,1-777,1-778,1-779,1-780,1-781,1-782,1-783,1-784,1-785,1-786,1-787,1-788,1-789,1-790,1-791,1-792,1-793,1-794,1-795,1-796,1-797,1-798,1-799,1-800,1-801,1-802,1-803,1-804,1-805,1-806,1-807,1-808,1-809,1-810,1-811,1-812,1-813,1-814,1-815,1-816,1-817,1-818,1-819,1-820,1-821,1-822,1-823,1-824,1-825,1-826,1-827,1-828,1-829,1-830,1-831,1-832,1-833,1-834,1-835,1-836,1-837,1-838,1-839,1-840,1-841,1-842,1-843,1-844,1-845,1-846,1-847,1-848,1-849,1-850,1-851,1-852,1-853,1-854,1-855,1-856,1-857,1-858,1-859,1-860,1-861,1-862,1-863,1-1112,1-1113,1-1114,1-1115,1-1116,1-1117,1-1118,1-1119,1-1120,1-1121,1-1122,1-1123,1-1124,1-1125,1-1126,1-1127,1-1128,1-1129,1-1130,1-1131,1-1132,1-1133,1-1134,1-1135,1-1136,1-1137,1-1138,1-1139,1-1140,1-1141,1-1142,1-1143,1-1144,1-1145,1-1146,1-1147,1-1148,1-1224,1-1258,1-1259,1-1260,1-1261,1-1262,1-1263,1-1264,1-1265,1-1266,1-1267,1-1268,1-1269,1-1270,1-1271,1-1272,1-1273,1-1274,1-1275,1-1276,1-1277,1-1278,1-1279,1-1280,1-1962,1-1963,1-1964,1-1965,1-1966,1-1967,1-1968,1-1969,1-1970,1-1971,1-1972,1-1973,1-1974,1-1975,1-1976,1-1977,1-1978,1-1979,1-1980,1-1981,1-1982,1-1983,1-1984,1-1985,1-1986,1-1987,1-1988,1-1989,1-1990,1-1991,1-1992,1-1993,1-2470,1-2471,1-2472,1-2473,1-2474,1-2475,1-2476,1-2477,1-2478,1-2479,1-2480,1-2481,1-2482,1-2483,1-2484,1-2485,1-2486,1-2487,1-2488,1-2489,1-2490,1-2491,1-2492,1-2493,1-2494,1-2495,1-2496,1-2497,1-2498,1-2499,1-2500,1-2501,1-2502,1-2503,1-2504,1-2505,1-2506,1-2507,1-2508,1-2509,1-2510,1-2511,1-2512,1-2513,1-2514,1-2515,1-2516,1-2517,1-2518,1-2519,1-2520,1-2521,1-2522,1-2523,1-2524,1-2525,1-2526,1-2527,1-2528,1-2529,1-2530,1-2531,1-2532,1-2533,1-2534,1-2535,1-2536,1-2537,1-2538,1-2539,1-2540,1-2541,1-2542,1-2543,1-2544,1-2545,1-2546,1-2547,1-2548,1-2549,1-2550,1-2551,1-2552,1-2553,1-2554,1-2555,1-2556,1-2557,1-2558,1-2559,1-2560,1-2561,1-2562,1-2563,1-2564,1-2565,1-2566,1-2567,1-2568,1-2569,1-2570,1-2571,1-2572,1-2573,1-2574,1-2575,1-2576,1-2577,1-2578,1-2579,1-2580,1-2581,1-2582,1-2583,1-2584,1-2585,1-2586,1-2587,1-2588,1-2589,1-2590,1-2591,1-2592,1-2593,1-2594,1-2595,1-2596,1-2597,1-2598,1-2599,1-2600,1-2601,1-2602,1-2603,1-2604,1-2605,1-2606,1-2607,1-2608,1-2609,1-2610,1-2611,1-2612,1-2613,1-2614,1-2657,1-2665,1-2667 and 1-2669.
本發(fā)明更優(yōu)選編號(hào)如下的化合物1-41,1-42,1-43,1-44,1-45,1-46,1-47,1-48,1-49,1-50,1-51,1-52,1-53,1-54,1-55,1-56,1-57,1-58,1-59,1-60,1-61,1-62,1-63,1-64,1-65,1-66,1-67,1-68,1-69,1-70,1-71,1-72,1-73,1-74,1-75,1-76,1-77,1-78,1-79,1-80,1-271,1-272,1-273,1-274,1-275,1-276,1-277,1-278,1-279,1-280,1-281,1-282,1-283,1-284,1-285,1-286,1-457,1-458,1-459,1-460,1-461,1-462,1-463,1-464,1-465,1-466,1-467,1-468,1-469,1-470,1-471,1-472,1-473,1-474,1-475,1-476,1-477,1-478,1-479,1-480,1-481,1-482,1-483,1-484,1-485,1-486,1-487,1-488,1-489,1-490,1-491,1-492,1-493,1-494,1-495,1-496,1-497,1-498,1-499,1-500,1-501,1-502,1-503,1-504,1-505,1-506,1-507,1-508,1-509,1-510,1-511,1-512,1-513,1-514,1-515,1-516,1-517,1-518,1-519,1-520,1-521,1-522,1-523,1-524,1-525,1-526,1-527,1-528,1-529,1-530,1-531,1-532,1-533,1-534,1-535,1-536,1-537,1-538,1-539,1-733,1-734,1-735,1-736,1-737,1-738,1-739,1-740,1-741,1-742,1-743,1-744,1-745,1-746,1-747,1-748,1-749,1-750,1-815,1-816,1-817,1-818,1-819,1-820,1-821,1-822,1-823,1-824,1-825,1-826,1-827,1-828,1-829,1-830,1-831,1-832,1-833,1-834,1-835,1-836,1-837,1-838,1-839,1-840,1-841,1-842,1-843,1-844,1-845,1-846,1-847,1-848,1-849,1-850,1-851,1-852,1-853,1-854,1-855,1-856,1-857,1-858,1-859,1-860,1-861,1-862,1-863,1-1129,1-1130,1-1131,1-1132,1-1133,1-1134,1-1135,1-1136,1-1137,1-1138,1-1139,1-1140,1-1141,1-1142,1-1143,1-1144,1-1145,1-1146,1-1147,1-1148,1-1224,1-1258,1-1259,1-1260,1-1261,1-1262,1-1263,1-1264,1-1265,1-1266,1-1267,1-1268,1-1269,1-1270,1-1271,1-1272,1-1273,1-1274,1-1275,1-1276,1-1277,1-1278,1-1279,1-1280,1-1962,1-1963,1-1964,1-1965,1-1966,1-1967,1-1968,1-1969,1-1970,1-1971,1-1972,1-1973,1-1974,1-1975,1-1976,1-1977,1-1978,1-1979,1-1980,1-1981,1-1982,1-1983,1-1984,1-1985,1-1986,1-1987,1-1988,1-1989,1-1990,1-1991,1-1992,1-1993,1-2470,1-2471,1-2472,1-2473,1-2474,1-2475,1-2476,1-2477,1-2478,1-2479,1-2480,1-2481,1-2482,1-2483,1-2484,1-2485,1-2486,1-2487,1-2488,1-2489,1-2490,1-2491,1-2492,1-2493,1-2494,1-2495,1-2496,1-2497,1-2498,1-2499,1-2500,1-2501,1-2502,1-2503,1-2504,1-2505,1-2506,1-2507,1-2508,1-2509,1-2510,1-2511,1-2512,1-2513,1-2514,1-2515,1-2516,1-2517,1-2518,1-2519,1-2520,1-2521,1-2522,1-2523,1-2524,1-2525,1-2526,1-2527,1-2528,1-2529,1-2530,1-2531,1-2532,1-2533,1-2534,1-2535,1-2536,1-2537,1-2538,1-2539,1-2540,1-2541,1-2542,1-2543,1-2544,1-2545,1-2546,1-2547,1-2548,1-2549,1-2550,1-2551,1-2552,1-2553,1-2554,1-2555,1-2556,1-2557,1-2558,1-2559,1-2560,1-2561,1-2562,1-2563,1-2564,1-2565,1-2566,1-2567,1-2568,1-2569,1-2570,1-2571,1-2572,1-2573,1-2574,1-2575,1-2576,1-2577,1-2578,1-2657,1-2665,1-2667 and 1-2669
本發(fā)明更優(yōu)選編號(hào)如下的化合物1-46,1-47,1-48,1-49,1-50,1-51,1-52,1-53,1-54,1-55,1-56,1-57,1-58,1-59,1-60,1-61,1-62,1-63,1-64,1-65,1-66,1-67,1-68,1-69,1-70,1-71,1-271,1-272,1-273,1-274,1-275,1-276,1-277,1-278,1-279,1-280,1-281,1-282,1-283,1-284,1-285,1-286,1-457,1-458,1-459,1-460,1-461,1-462,1-463,1-464,1-465,1-466,1-467,1-468,1-469,1-470,1-471,1-472,1-473,1-474,1-475,1-476,1-477,1-478,1-479,1-480,1-481,1-482,1-483,1-484,1-485,1-486,1-487,1-488,1-489,1-490,1-491,1-492,1-493,1-494,1-495,1-496,1-497,1-498,1-499,1-500,1-501,1-502,1-503,1-504,1-505,1-506,1-507,1-508,1-509,1-510,1-511,1-512,1-513,1-514,1-515,1-516,1-517,1-518,1-519,1-520,1-521,1-522,1-523,1-524,1-525,1-526,1-527,1-528,1-529,1-530,1-531,1-532,1-533,1-534,1-535,1-536,1-537,1-538,1-539,1-733,1-734,1-735,1-736,1-737,1-738,1-739,1-740,1-741,1-742,1-743,1-744,1-745,1-746,1-747,1-748,1-749,1-750,1-815,1-820,1-861,1-1134,1-1135,1-1136,1-1137,1-1138,1-1139,1-1140,1-1141,1-1142,1-1143,1-1144,1-1145,1-1146,1-1147,1-1148,1-1224,1-1258,1-1259,1-1260,1-1261,1-1262,1-1263,1-1264,1-1265,1-1266,1-1267,1-1268,1-1269,1-1270,1-1271,1-1272,1-1273,1-1274,1-1275,1-1276,1-1277,1-1278,1-1279,1-1280,1-1963,1-1993,1-2470,1-2520,1-2566,1-2567,1-2568,1-2569,1-2570,1-2571,1-2572,1-2573,1-2574,1-2575,1-2576,1-2577,1-2578,1-2657,1-2665,1-2667和1-2669。
進(jìn)一步優(yōu)選下列化合物，即化合物1-46,1-47,1-48,1-49,1-50,1-71,1-271,1-496,1-539,1-733,1-738,1-739,1-740,1-741,1-742,1-815,1-820,1-861,1-1135,1-1145,1-1224,1-1258,1-1260,1-1275,1-1276,1-1280,1-1963,1-1993,1-2470,1-2520,1-2567,1-2657,1-2665,1-2667和1-2669。
特別優(yōu)選下列化合物，即化合物1-49,1-271,1-496,1-539,1-733,1-738,1-739,1-740,1-741,1-742,1-820,1-861,1-1135,1-1224,1-1258,1-1260,1-1275,1-1963,1-2470,1-2520,1-2567,1-2657,1-2665,1-2667和1-2668。
最優(yōu)選的化合物為N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(化合物1-496)；3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基乙酸甲酯(化合物1-739)；2(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸(化合物1-740)；2(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯(化合物1-742)；3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-1-甲基脲基乙酸乙酯(化合物1-820的乙酯)；和N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]甲磺酰胺(化合物1-2470)；以及它們的可藥用鹽。
本發(fā)明化合物可用制備此類化合物公知的各種方法制備。例如，它們可以用下列方法A-G制備。方法A
在這一方法中，使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，產(chǎn)生是(Ⅰa)化合物，即其中A和B的定義被稍微限定的式(Ⅰ)化合物。反應(yīng)流程A
在上面各式中
R1,k,m和n的定義同上；
A1代表上面對(duì)A所定義的任何基團(tuán)，但不為式和基團(tuán)[其中R2的定義同上]；
B1代表式或基團(tuán)[其中R5和R6的定義同上]；和
Y代表消去基團(tuán)。
對(duì)消去基團(tuán)的性質(zhì)沒有特別限制，只要求它們能以親核殘基形式消去，這種基團(tuán)的實(shí)例是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。這類基團(tuán)的基團(tuán)實(shí)例包括
鹵原子，如氯，溴和碘原子
三鹵代甲基，如三氯甲基；
低級(jí)烷烴磺酰氧基，如甲磺酰氧基和乙磺酰氧基；
低級(jí)鹵代烷烴磺酰氧基，如三氟甲磺酰氧基和五氟乙烷磺酰氧基；和
芳基磺酰氧基，如苯磺酰氧基，對(duì)甲苯磺酰氧基和對(duì)硝基苯磺酰氧基。
其中，優(yōu)選鹵原子和烷磺?；?。
步驟A1
在這一步驟中，式(Ⅰa)二硫戊環(huán)衍生物通過式(Ⅱ)化合物在堿存在下在溶劑中與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)制得。
該反應(yīng)通常優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要求它們對(duì)反應(yīng)或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實(shí)例包括芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；酮，如丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，異弗爾酮和環(huán)己酮；腈類，如乙腈，丙腈和異丁腈；酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；亞砜，如二甲亞砜；以及砜類，如環(huán)丁砜。其中，優(yōu)選酮，醚和酰胺，更優(yōu)選丙酮，四氫呋喃，二甲基甲酰胺和N,N-二甲基乙酰胺。
同樣，對(duì)所用堿的性質(zhì)也沒有特別限制，而且通常用于此類反應(yīng)中的任何堿都能同樣地用于此。這類堿的實(shí)例包括無機(jī)堿，如堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉，碳酸鉀，碳酸鋰或碳酸鍶)，堿金屬碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉，碳酸氫鉀或碳酸氫鋰)，堿金屬氫化物(例如氫化鋰，氫化鈉或氫化鉀)，堿金屬或堿土金屬的氫氧化物(例如氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋇或氫氧化鋰)和堿金屬氟化物(例如氟化鈉或氟化鉀)；以及堿金屬醇鹽，如甲醇納，乙醇鈉，甲醇鉀，乙醇鉀，叔丁醇鉀或甲醇鋰。其中，優(yōu)選堿金屬碳酸鹽，堿金屬氫化物和堿金屬醇鹽，并且最優(yōu)選碳酸鉀，氫化鈉和叔丁醇鉀。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來講并不重要。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于諸如所用溶劑，起始物質(zhì)或試劑等因素。但是，一般來講，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-20℃至100℃，更優(yōu)選0℃至50℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在較寬范圍內(nèi)變化，這取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，當(dāng)反應(yīng)在上文所述的優(yōu)選條件下進(jìn)行時(shí)，通常反應(yīng)10分鐘至24小時(shí)就足以，更優(yōu)選反應(yīng)30分鐘至12小時(shí)。方法B
此方法說明了式(Ⅰb)，即下述式(Ⅰ)化合物的制備，其中A代表氧原子，或下式基團(tuán),,,,,,,或[其中R2,R3和R4的定義同上]。反應(yīng)流程B
上述各式中
B,R1,Y,k,m和n的定義同上；和
A2代表氧原子,或下式基團(tuán),,,,,,,或[其中R2,R3和R4的定義同上]。步驟B1
在這一步驟中，式(Ⅰb)二硫戊環(huán)衍生物通過使式(Ⅳ)化合物在堿存在下在溶劑中與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)制得。該反應(yīng)基本上與上面步驟A1中所述相同，并且可以采用相同的溶劑，堿和反應(yīng)條件來進(jìn)行。方法C
此方法說明了式(Ⅰc)，即下述式(Ⅰ)化合物的制備，其中A代表下式基團(tuán),,,,,,,,,,,,,,,,,,或[其中R2,R3和R4的定義同上]，和B代表單鍵。反應(yīng)流程C
上述各式中
R1,k,m和n的定義同上；
D1代表氧原子，或下式基團(tuán),,,,或[其中R2,R3和R4的定義同上]，
E1代表羰基，磺?；蚴交鶊F(tuán)，和
Y′代表消去基團(tuán)，如Y的定義；不過，優(yōu)選咪唑基，或活性酯殘基，包括酰氧基，如乙酰氧基，或烷氧基酰氧基，如甲氧基乙酰氧基。步驟C1
在此步驟中，式(Ⅰc)二硫戊環(huán)衍生物通過在堿存在下在溶劑中用式(Ⅶ)化合物?；蚧酋；?Ⅵ)化合物制得。
該反應(yīng)通常優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要求它們對(duì)反應(yīng)或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實(shí)例包括芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；酮，如丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，異弗爾酮和環(huán)己酮；腈類，如乙腈，丙腈和異丁腈；酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。其中，優(yōu)選芳烴，鹵代烴，醚和酰胺，更優(yōu)選鹵代烴，醚和酰胺。
同樣，對(duì)所用堿的性質(zhì)也沒有特別限制，而且通常用于此類反應(yīng)中的任何堿都能同樣地用于這里。這類堿的實(shí)例包括有機(jī)堿，如N-甲基嗎啉，三乙胺，三丙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，N-甲基二環(huán)己胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷子基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺，1,5-二氮雜二環(huán)[4.3.0]壬-5-烯(DBN),1,4-二氮雜二環(huán)[2.2.2]辛烷(DABCO)和1,8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，其中，優(yōu)選三乙胺和二異丙基乙胺。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來講并不重要。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質(zhì)或試劑等因素。但是，一般來講，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-20℃至100℃，更優(yōu)選0℃至80℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在較寬范圍內(nèi)變化，這取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，當(dāng)反應(yīng)在上文所述的優(yōu)選條件下進(jìn)行時(shí)，通常反應(yīng)5分鐘至2天就足以，更優(yōu)選反應(yīng)20分鐘至1天。
作為一種替換方法，當(dāng)式(Ⅵ)化合物與其中E1代表羰基的式(Ⅶ)化合物反應(yīng)時(shí)，這一反應(yīng)還可以采用式(其中R1的定義同上)通過式(Ⅵ)化合物在有或無堿存在下在溶劑中與式(Ⅶ)化合物反應(yīng)完成，其中使用縮合劑。
對(duì)所用縮合劑的性質(zhì)沒有特別限制，并且通常用于此類反應(yīng)中的任何縮合劑都可在這里同樣使用。這類縮合劑的實(shí)例包括(1)磷酸酯(如氰基磷酸二乙酯或二苯基磷?；B氮化物)和下文所述的堿的結(jié)合物；(2)碳化二亞胺，如1,3-二環(huán)己基碳化二亞胺，1,3-二異丙基碳化二亞胺或1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺；一種或多種上述碳化二亞胺與下文所述的堿的結(jié)合物；一種或多種上述碳化二亞胺與N-羥基化合物(如N-羥基琥珀酰亞胺，1-羥基苯并三唑或N-羥基-5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺)的結(jié)合物；(3)二硫化物(如2,2′-二吡啶基二硫化物或2,2′-二苯并噻唑基二硫化物)與膦(如三苯膦或三丁膦)的結(jié)合物；(4)碳酸酯，如N,N′-二琥珀酰亞胺基碳酸酯，碳酸二(2-吡啶酯)或S,S′-雙(1-苯基-1H-四唑-5-基)二硫代碳酸酯；(5)次膦酰氯(phospinic chloride)，如N,N′-雙(2-氧代-3-惡唑烷基)次膦酰氯；(6)草酸酯，如N,N′-二琥珀酰亞胺基草酸酯，N,N′-二酞酰亞胺基草酸酯，N,N′-雙(5-降冰片烯-2,3-二甲酰亞胺基)草酸酯，1,1′-雙(苯并三唑基)草酸酯，1,1′-雙(6-氯苯并三唑基)草酸酯或1,1′-雙(6-三氟甲基苯并三唑基)草酸酯；(7)一種或多種上述膦與偶氮二羧酸酯(如偶氮二羧酸二乙酯)或與偶氮二甲酰胺(如1,1′-(偶氮二羰基)二哌啶)的結(jié)合物，或一種或多種上述膦與下文所述的堿的結(jié)合物；(8)N-低級(jí)烷基-5-芳基異惡唑鎓-3′-磺酸鹽，如N-乙基-5-苯基異惡唑鎓-3′-磺酸鹽；(9)二雜芳基二硒醚(diheteroaryldiselenide)，如二-2-吡啶基二硒醚；(10)芳基磺?；B氮基交酯(arylsulfonyltriazolide)，如對(duì)-硝基苯磺酰基疊氮基交酯；(11)鹵化2-鹵代-1-低級(jí)烷基吡啶鎓，如碘化2-氯-1-甲基吡啶翁；(12)咪唑，如1,1′-草酰二咪唑或N,N′-羰基二咪唑；(13)氟硼酸3-低級(jí)烷基-2-鹵代苯并噻唑鎓；(14)3-低級(jí)烷基苯并噻唑-2-絲酮(serone)，如3-甲基-苯并噻唑-2-絲酮；(15)磷酸酯，如苯基二氯磷酸酯或多磷酸酯；(16)鹵代磺酰基異氰酸酯，如氯磺?；惽杷狨?；(17)低級(jí)烷烴磺酰鹵(如甲磺酰氯)與下文所述的堿的結(jié)合物；(19)氯化N,N,N′,N′-四低級(jí)烷基鹵代甲咪鎓(formamidium)，如氯化N,N,N′,N′-四甲基鹵代甲咪鎓；和(20)低級(jí)烷氧基羰基鹵(如氯碳酸乙酯)與下面所述的堿的結(jié)合物；
優(yōu)選上面的(1),(2),(7),(12)和(20)。
該反應(yīng)通常優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要求它們對(duì)反應(yīng)或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實(shí)例包括脂族烴，如己烷和庚烷；芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；腈類，如乙腈，丙腈和異丁腈；以及酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。
同樣，對(duì)所用堿的性質(zhì)也沒有特別限制，而且通常用于此類反應(yīng)中的任何堿都能同樣地用于此。這類堿的實(shí)例包括有機(jī)堿，如N-甲基嗎啉，三乙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，二環(huán)己胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷子基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺。
如果需要的話，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶和4-吡咯烷子基吡啶也可以與其它堿混合并以催化量使用。同樣，為了更有效地進(jìn)行反應(yīng)，還可以向反應(yīng)混合物中加入脫水劑，如分子篩，季銨鹽(例如氯化芐基三乙銨或氯化四丁銨)，冠醚，如二苯并-18-冠-6，或酸捕獲劑，如3,4-二氫-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-酮。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來講并不重要。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質(zhì)或試劑等因素。但是，一般來講，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-20℃至80℃，更優(yōu)選O℃至室溫的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在較寬范圍內(nèi)變化，這取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，當(dāng)反應(yīng)在上文所述的優(yōu)選條件下進(jìn)行時(shí)，通常反應(yīng)10分鐘至3天就足以，更優(yōu)選反應(yīng)30分鐘至1天。方法D
該方法說明了式(Ⅰd)，即下述式(Ⅰ)化合物的制備，其中A代表羰基，或下式基團(tuán),,,,,，或[其中R2和R3的定義同上]。反應(yīng)流程D
上述各式中
B,R1,Y′,k,m和n的定義同上；
D2代表羰基或式基團(tuán)；和
E2代表氧原子，或下式基團(tuán)或或[其中R2和R3的定義同上]，步驟D1
在此步驟中，式(Ⅰd)二硫戊環(huán)衍生物通過在堿存在下在溶劑中用式(Ⅷ)化合物?；?Ⅸ)化合物制得。反應(yīng)基本上與上文步驟C1中所述相同，并可以采用相同的溶劑、堿和反應(yīng)條件進(jìn)行。
另一方面，式(Ⅰd)二硫戊環(huán)衍生物還可以通過使式(Ⅷ′)化合物在有或無堿存在下在溶劑中與式(Ⅸ)化合物反應(yīng)制備，其中使用縮合劑。
(其中D2,k,m和n的定義同上)
該反應(yīng)通常優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要求它們對(duì)反應(yīng)或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實(shí)例包括脂族烴，如己烷和庚烷；芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；腈類，如乙腈，丙腈和異丁腈；以及酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。
同樣，對(duì)所用堿的性質(zhì)也沒有特別限制，而且通常用于此類反應(yīng)的任何堿都能同樣地用于這里。這類堿的實(shí)例包括有機(jī)堿，如N-甲基嗎啉，三乙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，二環(huán)己胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷子基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二(叔丁基)-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺，N,N-二乙基苯胺。
如果需要的話，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶和4-吡咯烷子基吡啶也可以與其它堿混合并以催化量使用。同樣，為了更有效地進(jìn)行反應(yīng)，還可以向反應(yīng)混合物中加入脫水劑，如分子篩，季銨鹽(例如氯化芐基三乙銨或氯化四丁銨)，冠醚，如二苯并-18-冠-6，或酸捕獲劑，如3,4-二氫-2H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-2-酮。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來講并不重要。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質(zhì)或試劑等因素。但是，一般來講，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-20℃至80℃，更優(yōu)選0℃至室溫的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在較寬范圍內(nèi)變化，這取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，當(dāng)反應(yīng)在上文所述的優(yōu)選條件下進(jìn)行時(shí)，通常反應(yīng)10分鐘至3天就足以，更優(yōu)選反應(yīng)30分鐘至1天。方法E
該方法說明了式(Ⅰe)，即下述式(Ⅰ)化合物的制備，其中
A代表式基團(tuán)[其中R2代表氫原子]，和
B代表式或基團(tuán)[其中R5和R6的定義同上]。反應(yīng)流程E
在上述各式中B1,R1,k,m和n的定義同上。步驟E1
在此步驟中，式(Ⅺ)異氰酸酯如下制備在有或無催化劑存在下，在溶劑中疊氮化式(Ⅹ)化合物的羧基以得到酸疊氮化物，然后將其加熱。
疊氮化反應(yīng)通常優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要求它們對(duì)反應(yīng)或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實(shí)例包括芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷和氯仿；醚，如乙醚，四氫呋喃，二噁烷和二甲氧基乙烷；腈，如乙腈；以及酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺。其中，優(yōu)選芳烴，鹵代烴和醚。
同樣，對(duì)所用疊氮化劑的性質(zhì)也沒有特別限制，而且通常用于此類反應(yīng)中的任何疊氮化劑都能同樣地用于這里。這類疊氮化劑的實(shí)例包括二芳基磷酰基疊氮化物衍生物，如二苯基磷?；B氮化物；三烷基甲硅烷基疊氮化物，如所甲基甲硅烷基疊氮化物或三乙基甲硅烷基疊氮化物；以及堿金屬的疊氮化物鹽，如疊氮化鈉，疊氮化鉀或疊氮化鋰。其中，我們優(yōu)選二芳基磷?；B氮化物衍生物。
同樣，對(duì)所用催化劑的性質(zhì)也沒有特別限制，而且通常用于此類反應(yīng)的任何催化劑都能同樣地用于這里。這類催化劑的實(shí)例包括路易斯酸，如三烷基甲硅烷基三氟化物(例如三氟化三甲基甲硅烷和三氟化三乙基甲硅烷)，三氟化硼醚合物，氯化鋁和氯化鋅；以及有機(jī)堿，如N-甲基嗎啉，三乙胺，三丁胺，二異丙基乙胺，二環(huán)己胺，N-甲基哌啶，吡啶，4-吡咯烷子基吡啶，甲基吡啶，4-(N,N-二甲基氨基)吡啶，2,6-二-叔丁基-4-甲基吡啶，喹啉，N,N-二甲基苯胺和N,N-二乙基苯胺。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來講并不重要。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質(zhì)或試劑等因素。但是，一般來講，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在20℃至180℃，更優(yōu)選50℃至150℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在較寬范圍內(nèi)變化，這取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，當(dāng)反應(yīng)在上文所述的優(yōu)選條件下進(jìn)行時(shí)，通常反應(yīng)10分鐘至24小時(shí)就足以，更優(yōu)選反應(yīng)30分鐘至8小時(shí)。步驟E2
在此步驟中，式(Ⅰe)二硫戊環(huán)衍生物通過使異氰酸酯(Ⅺ)與式(Ⅻ)化合物在溶劑中反應(yīng)制得。
該反應(yīng)通常優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要求它們對(duì)反應(yīng)或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實(shí)例包括芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；酮，如丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，異弗爾酮和環(huán)己酮；腈類，如乙腈，丙腈和異丁腈；酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；亞砜，如二甲亞砜；以及砜類，如環(huán)丁砜。其中，優(yōu)選芳烴，鹵代烴，醚，腈和酰胺，更優(yōu)選芳烴，鹵代烴，醚，腈和酰胺。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來講并不重要。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質(zhì)或試劑等因素。但是，一般來講，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-20℃至100℃，更優(yōu)選0℃至80℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在較寬范圍內(nèi)變化，這取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，當(dāng)反應(yīng)在上文所述的優(yōu)選條件下進(jìn)行時(shí)，通常反應(yīng)5分鐘至2天就足以，更優(yōu)選反應(yīng)10分鐘至1天。
另一方面，其中A代表式,或基團(tuán)[其中R2代表氫原子，R3和R4的定義同上]的式(Ⅰ)化合物可按下所述制備按照與上面所述相同的方法，使式(Ⅺ)異氰酸酯與下式化合物反應(yīng){其中B和R1的定義同上，D3代表下面各式基團(tuán)，或[其中R3和R4的定義同上]}。
其中A代表式基團(tuán)(其中R2代表氫原子)，B代表單鍵，和R1代表基團(tuán)(其中R7的定義同上)的式(Ⅰ)化合物可按照與上面所述相同的方法通過使上面式(Ⅺ)異氰酸酯與式化合物反應(yīng)制備(其中R7的定義同上)。
通過使其中R2,R3,R4,R5和/或R6代表氫原子的式(Ⅰ)化合物按照上面方法A與式Y(jié)-R8化合物反應(yīng)(其中Y的定義同上，且R8代表R2,R3,R4和R6定義中的非氫原子基團(tuán))，或者用醇和碳化二亞胺(如二環(huán)己基碳化二亞胺)的結(jié)合物進(jìn)行烷基化，式(Ⅰ)化合物中的氨基、酰胺或酰亞胺上的氫原子可被其它基團(tuán)取代。例如，在按照上文所述的方法E合成得到本發(fā)明二硫戊環(huán)衍生物之后，化合物中的酰胺基上的氫原子可通過這些方法用其它基團(tuán)取代。方法F
該方法說明了式(Ⅰf)化合物，即下述式(Ⅰ)化合物的制備，其中
A代表下述各式基團(tuán),,,,,,,或[其中R2和R3的定義同上]，
B代表單鍵或式基團(tuán)[其中R5′代表R5定義中的非氫基團(tuán)]，和
R1的定義同上，但不為氫。反應(yīng)流程F
在上述各式中
D1,k,m和n的定義同上，
E3代表單鍵或式基團(tuán)[其中R5′的定義同上]，
G代表氧原子或硫原子，和
R1′代表如上面R1定義中所定義的基團(tuán)，但不為氫。步驟F1
在此步驟中，式(Ⅰf)二硫戊環(huán)衍生物通過式(ⅩⅢ)異氰酸酯或硫代異氰酸酯與式(Ⅵ)化合物反應(yīng)制備。反應(yīng)基本上與上面步驟E2中所述相同，并可以采用相同的溶劑、堿和反應(yīng)條件進(jìn)行。
其中E3代表單鍵和R1′代表氫原子的式(Ⅰf)化合物還可以通過采用式化合物代替式(ⅩⅢ)異氰酸酯或硫代異氰酸酯來進(jìn)行反應(yīng)制備[其中G的定義同上，且R9代表甲硅烷基，如三-低級(jí)烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基，三乙基甲硅烷基，異丙基二甲基甲硅烷基，叔丁基二甲基甲硅烷基，甲基二異丙基甲硅烷基，甲基二-叔丁基甲硅烷基或三異丙基甲硅烷基，或被1或2個(gè)芳基取代的三-低級(jí)烷基甲硅烷基，如二苯基甲基甲硅烷基，二苯基丁基甲硅烷基，二苯基異丙基甲硅烷基或苯基二異丙基甲硅烷基]。
如果在進(jìn)行方法A-F中所述的反應(yīng)時(shí)，二硫戊環(huán)發(fā)生開環(huán)產(chǎn)生二硫醇化合物，則可以通過氧化開環(huán)化合物形成二硫鍵從而制得二硫戊環(huán)衍生物。氧化反應(yīng)是在溶劑存在下采用氧化劑來進(jìn)行。
該反應(yīng)通常優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要求它們對(duì)反應(yīng)或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。優(yōu)選的溶劑包括含水有機(jī)溶劑。這類有機(jī)溶劑包括酮，如丙酮；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿或四氯化碳；腈，如乙腈；醚，如乙醚，四氧呋喃和二惡烷；酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺；亞砜，如二甲亞砜；以及醇，如甲醇或乙醇。
同樣，對(duì)所用氧化劑的性質(zhì)也沒有特別限制，而且通常用于此類反應(yīng)的任何氧化劑都可等同地用于這里。這類氧化劑的實(shí)例包括氯化鐵。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來講并不重要。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質(zhì)或試劑等因素。但是，一般來講，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在0℃至150℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在較寬范圍內(nèi)變化，這取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，當(dāng)反應(yīng)在上文所述的優(yōu)選條件下進(jìn)行時(shí)，通常反應(yīng)10分鐘至24小時(shí)就足以。方法G
該方法說明了由其中m和n都為0的式(Ⅰ)化合物(即式(Ⅰg′)化合物)制備其中m和n中至少一個(gè)為1或2的式(Ⅰ)化合物，即式(Ⅰg)化合物。反應(yīng)硫醇G
在上述各式中
A,B,R1和k的定義同上；和
m′和n′的定義同上面m和n，其條件是它們之中至少一個(gè)不為0。步驟G1
在此步驟中，式(Ⅰg)二硫戊環(huán)衍生物通過氧化式(Ⅰg′)化合物[其中n和m為0的式(Ⅰ)化合物]來制備。
對(duì)所用氧化劑的性質(zhì)也沒有特別限制，而且通常用于此類反應(yīng)的任何氧化劑都能同樣地用于這里，只要求它們能氧化硫化物成亞砜或砜。這類氧化劑的實(shí)例包括氫過氧化物，如過氧化氫，叔丁基氫過氧化物或戊基氫過氧化物；二烷基過氧化物，如二叔丁基過氧化物；過酸，如過苯甲酸，間-氯過苯甲酸或過乙酸；過酸酯，如過苯甲酸甲酯；和二?；^氧化物，如苯甲?；^氧化物。其中，特別優(yōu)選過氧化氫，間-氯過苯甲酸和叔丁基氫過氧化物。
該反應(yīng)通常優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要求它們對(duì)反應(yīng)或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實(shí)例包括芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；酮，如丙酮，甲乙酮，甲基異丁基酮，異弗爾酮和環(huán)己酮；腈類，如乙腈，丙腈和異丁腈；酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；亞砜，如二甲亞砜；以及砜類，如環(huán)丁砜；醇，如甲醇和乙醇；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；以及水。其中，優(yōu)選芳烴，鹵代烴，酮，酰胺，醇和水，更優(yōu)選鹵代烴，酮，酰胺，醇和水。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來講并不重要。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質(zhì)或試劑等因素。但是，一般來講，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-50℃至100℃，更優(yōu)選-20℃至50℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在較寬范圍內(nèi)變化，這取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，當(dāng)反應(yīng)在上文所述的優(yōu)選條件下進(jìn)行時(shí)，通常反應(yīng)10分鐘至2天就足以，更優(yōu)選反應(yīng)30分鐘至12小時(shí)。
在上述每一反應(yīng)結(jié)束之后，所需化合物可采用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中回收得到。
例如，所需化合物可按下所述得到適當(dāng)中和反應(yīng)混合物；如果有不溶物存在，則過濾除去不溶物；向反應(yīng)混合物中加入水不混溶有機(jī)溶劑，如乙酸乙酯；用水和其它適宜溶劑洗滌；分離含所需化合物的有機(jī)層；用干燥劑如無水硫酸鈉或無水硫酸鎂干燥；并通過如蒸發(fā)除去溶劑。
如有必要，如此得到的化合物可通過適當(dāng)組合常規(guī)方法進(jìn)行分離和純化，這些常規(guī)方法如重結(jié)晶，再沉淀或通常用于有機(jī)化合物分離和純化的其它方法，例如使用諸如硅膠，氧化鋁或F1orisil型鎂-硅膠的吸附柱色譜法；采用合成吸附劑的方法，如使用如Sephadex LH-20(商標(biāo)，Pharmacia Col,Ltd生產(chǎn))，Amberlite XAD-11(商標(biāo)，Rohm and Haas Co.Ltd.生產(chǎn))和DiaionHP-20(商標(biāo)，Mitsubishi Kasei Corporation生產(chǎn))的分配柱色譜法，使用離子交換色譜的方法，使用硅膠或烷基化硅膠的正相-或反相柱色譜法(優(yōu)選高效液相色譜法)，并使用適當(dāng)洗脫劑洗脫。
方法A-G中所用的起始物質(zhì)是已知的或?yàn)榘凑粘Ｒ?guī)方法由已知化合物合成得到的化合物。例如，方法A，方法C和方法F中所用的起始物質(zhì)(Ⅰh)氨基衍生物可按照方法H制備。方法H反應(yīng)流程H
上述各式中，k,m和n的定義同上。步驟H1
在該步驟中，式(ⅩⅥ)鄰苯二甲酰亞胺衍生物通過式(ⅩⅣ)化合物和式(ⅩⅤ)鄰苯二甲酰亞胺之間的Mitsunobu反應(yīng)制備。
對(duì)Mitsunobu反應(yīng)中所用的各試劑的性質(zhì)沒有特別限制，而且通常用于此類反應(yīng)的任何試劑都能同樣地用于這里。這類試劑的實(shí)例包括偶氮化合物與膦的結(jié)合物，其中的偶氮化合物如偶氮二羧酸二低級(jí)烷基酯(例如偶氮二羧酸二甲酯，偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二異丙酯)或偶氮二甲酰胺[如1,1,-(偶氮二羰基)二哌啶]，所述的膦如三芳基膦(例如三苯膦)或三-低級(jí)烷基膦(例如三丁基膦)；特別是偶氮二羧酸二低級(jí)烷基酯和三芳基膦的結(jié)合物，最優(yōu)選偶氮二羧酸二甲酯與三苯膦的結(jié)合物。
該反應(yīng)通常優(yōu)選在溶劑存在下進(jìn)行。對(duì)所用溶劑的性質(zhì)沒有特別限制，只要求它們對(duì)反應(yīng)或所用的試劑沒有不利影響，而且能溶解所用試劑，至少在某種程度上能夠溶解。合適溶劑的實(shí)例包括芳烴，如苯，甲苯和二甲苯；鹵代烴，如二氯甲烷，氯仿，四氯化碳，二氯乙烷，氯苯和二氯苯；酯，如甲酸乙酯，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，乙酸丁酯和碳酸二乙酯；醚，如乙醚，二異丙醚，四氫呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甘醇二甲醚；腈類，如乙腈和異丁腈；酰胺，如甲酰胺，二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基-2-吡咯烷酮，N-甲基吡咯烷酮和六甲基磷酰三胺；亞砜，如二甲亞砜和環(huán)丁砜。其中，優(yōu)選芳烴和醚。
反應(yīng)可在較寬的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，而且確切的反應(yīng)溫度對(duì)本發(fā)明來講并不重要。優(yōu)選的反應(yīng)溫度取決于諸如所用溶劑、起始物質(zhì)或試劑等因素。但是，一般來講，我們發(fā)現(xiàn)反應(yīng)適宜在-20℃至100℃，更優(yōu)選0℃至50℃的溫度下進(jìn)行。反應(yīng)所需的時(shí)間也可以在較寬范圍內(nèi)變化，這取決于多種因素，特別是反應(yīng)溫度和所用試劑及溶劑的性質(zhì)。然而，當(dāng)反應(yīng)在上文所述的優(yōu)選條件下進(jìn)行時(shí)，通常反應(yīng)10分鐘至3天就足以，更優(yōu)選反應(yīng)30分鐘至12小時(shí)。步驟H2
在該步驟中，式(Ⅰh)氨基衍生物通過式(ⅩⅥ)鄰苯二甲酰亞胺衍生物與丁胺或肼在溶劑中反應(yīng)制得。例如，該步驟反應(yīng)可通過使式(ⅩⅥ)鄰苯二甲酰亞胺與丁胺在甲醇中于室溫下反應(yīng)6小時(shí)完成。
由于本發(fā)明的二硫戊環(huán)衍生物具有增強(qiáng)谷胱甘肽還原酶活性的作用，因此含有這些化合物或其可藥用鹽的組合物(它們能增強(qiáng)谷胱甘肽還原酶活性)可用于預(yù)防或治療氧化性應(yīng)激反應(yīng)造成的疾病。這些由氧化性應(yīng)激反應(yīng)造成的疾病的實(shí)例包括這些疾病或病理狀態(tài)，包括酒精濫用、暴露在生物異源物質(zhì)或輻射情況下造成的損傷；肝病造成的胞內(nèi)氧化性應(yīng)激反應(yīng)；藥物和化學(xué)物質(zhì)(如制癌藥包括鉑螯合劑，抗生素，抗寄生物藥，對(duì)草快，四氯化碳和氟烷)引起的中毒；重金屬中毒；神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，包括大腦和神經(jīng)元變性癥(如大腦局部缺血，大腦發(fā)作，低血糖，癲癇發(fā)作，肌萎縮性側(cè)索硬化，A1zheimer病，Parkinson病和Huntington舞蹈病)；與免疫系統(tǒng)功能改變有關(guān)的疾病，特別是腫瘤免疫療法引起的疾病，以及不育，特別是雄性不育；冠心??；眼科病癥如白內(nèi)障，早產(chǎn)兒和鐵質(zhì)沉著視網(wǎng)膜??；肺病如特發(fā)性肺纖維變性，成人呼吸窘迫綜合癥，肺氣腫，哮喘，支氣管肺發(fā)育不良和間隙性纖維變性；慢性腎衰竭；胃潰瘍；癌癥(包括直腸癌)的癌變和癌轉(zhuǎn)移；糖尿?。桓渭?xì)胞壞死和脫噬作用包括乙醇誘導(dǎo)的肝??；病毒性疾病，包括流感，B型肝炎和HIV；血液或血管異常，如Fanconi貧血，敗血病，增強(qiáng)的穿透血管的滲透性和白細(xì)胞粘連；各種畸形，如Down氏綜合癥，Dunchene肌營養(yǎng)不良，Becker肌營養(yǎng)不良，Doubin-Johnson-Spring綜合癥和蠶豆病；以及炎癥性疾病如腎炎，胰炎，皮炎，疲勞和風(fēng)濕病。具體講，本發(fā)明的二硫戊環(huán)衍生物及其可藥用鹽可用于預(yù)防或治療這些疾病或病理狀態(tài)，如輻射造成的損傷，肝病引起的胞內(nèi)氧化性應(yīng)激反應(yīng)，制癌藥包括鉑螯合劑引起的中毒(即副作用)，神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，白內(nèi)障，糖尿病，肝細(xì)胞壞死和脫噬作用，病毒性疾病，以及炎癥性疾病。
氧化性應(yīng)激反應(yīng)引起的上述疾病中的某些疾病，一旦發(fā)生，其作用是不可逆的。因此用于這類疾病的治療劑是指能預(yù)防或延遲疾病進(jìn)程的藥物。
本發(fā)明的式(Ⅰ)二硫戊環(huán)衍生物或其可藥用鹽可與用于預(yù)防或治療如上面所述的由氧化性應(yīng)激反應(yīng)造成的疾病的已知預(yù)防劑或治療劑藥物一起使用，而且它們還可能會(huì)顯示出協(xié)同作用。
氰酰胺(cyanamide)，雙硫醒，腺嘌呤和半胱氨酸是已知的治療酒精濫用、暴露在生物異源物質(zhì)或輻照引起的損傷的藥物；氨基乙磺酸，原卟啉二鈉和二異丙基胺二氯乙酸鹽是已知的治療肝病引起的胞內(nèi)氧化性應(yīng)激反應(yīng)的藥物；谷胱甘肽，二巰基丙醇和依地酸鈣鈉是已知的治療藥物和化學(xué)物質(zhì)(如制癌藥包括鉑螯合劑，抗生素，抗寄生物藥，對(duì)草快，四氯化碳和氟烷)引起的中毒的藥物，或?yàn)橹委熤亟饘僦卸镜乃幬?；治療神?jīng)系統(tǒng)疾病的已知藥物包括苯巴比妥、苯妥英、甲磺酸溴麥角環(huán)肽、止嘔靈、丙戊酸鈉、氟哌啶醇、左旋酒精多巴肼、艾地苯醌和阿尼西坦，這種神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括大腦和神經(jīng)元變形疾病(如大腦局部缺血，大腦發(fā)作，低血糖，癲癇發(fā)作，肌萎縮性側(cè)索硬化，Alzheimer病，Parkinson病和Huntington舞蹈病)；治療與免疫系統(tǒng)功能改變有關(guān)的疾病，特別是腫瘤免疫療法引起的疾病的已知藥物有環(huán)磷酰胺、α-干擾素和β-干擾素；治療不育(特別是雄性不育)的已知藥物有sildenafil；洋地黃毒甙和異羥洋地黃毒甙是已知的治療冠心病藥物；哌利諾星是治療眼科疾病如白內(nèi)障，早產(chǎn)兒和鐵質(zhì)沉著視網(wǎng)膜病的已知藥物；治療諸如特發(fā)性肺纖維變性，成人呼吸窘迫綜合癥，肺氣腫，哮喘，支氣管肺發(fā)育不良和間隙性纖維變性肺病的已知藥物有茶堿、酮替芬富馬酸鹽、鹽酸依匹那丁、pranlukast和甲磺司特；治療慢性腎衰竭的已知藥物包括速尿、利尿酸和丁苯氧酸；治療胃潰瘍的已知藥物有替普瑞酮、雷巴米特、依卡貝特鈉、普勞諾托、法莫替丁、鹽酸糠硝烯二胺和蘭索拉唑；BB-2516和AG3340是用于治療癌癥(包括直腸癌)的癌變和癌轉(zhuǎn)移的已知藥物；治療糖尿病的已知藥物包括依帕司他、voglibose、阿卡糖、胰島素、優(yōu)降糖和troglitazone；治療肝細(xì)胞壞死和脫噬作用包括乙醇誘導(dǎo)的肝病的已知藥物有氨基乙磺酸，原卟啉二鈉鹽和二異丙基胺二氯鹽酸鹽；用于治療病毒性疾病(包括流感，肝炎B和HIV)的已知藥物包括阿昔洛韋、齊多呋定、α-干擾素、β干擾素和γ干擾素；用于治療血液或血管異常如Fanconi貧血，敗血病，增強(qiáng)的穿透血管的滲透性和白細(xì)胞粘連的已知藥物有紅細(xì)胞生成素衍生物；用于治療炎癥性疾病如腎炎，胰炎，皮炎，疲勞和風(fēng)濕病的已知藥物有苯戊醇、甲磺酸卡莫司他、吲哚美辛、洛索丙普鈉和雙氯高滅酸鈉。
本發(fā)明化合物可以任何常規(guī)藥物制劑形式施用，這取決于患者和預(yù)定的施用途徑。例如，就口服施用來講，適宜的制劑包括片劑，膠囊劑，顆粒劑，粉劑或糖漿劑。對(duì)于非腸道施用，適宜的制劑包括注射劑或栓劑。這些制劑可利用諸如賦形劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑，穩(wěn)定劑，矯味劑和稀釋劑之類添加劑通過公知方法制備。
適宜賦形劑的實(shí)例包括有機(jī)賦形劑，例如糖衍生物，如乳糖，蔗糖，甘露糖醇或山梨糖醇；淀粉衍生物，如玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，α-淀粉，糊精或羧甲基纖維素衍生物如結(jié)晶纖維素，低取代的羥丙基纖維素，羥丙基甲基纖維素，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈣或內(nèi)橋連羧甲基纖維素鈉；阿拉伯膠；糊精；和支鏈淀粉；無機(jī)賦形劑包括硅酸鹽衍生物如輕硅酸酐，合成硅酸鋁或硅酸鋁鎂；磷酸鹽如磷酸鈣；碳酸鹽如碳酸鈣；以及硫酸鹽如硫酸鈣。
適宜潤滑劑的實(shí)例包括硬脂酸，硬脂酸金屬鹽如硬脂酸鈣或硬脂酸鎂；滑石；膠體二氧化硅；蠟如蜂蠟和鯨蠟；硼酸；己二酸；硫酸鹽如硫酸鈉；乙二醇；富馬酸；苯甲酸鈉；DL-亮氨酸；脂肪酸鈉鹽；十二烷基硫酸鹽如十二烷基硫酸鈉或十二烷基硫酸鎂；硅酸鹽如硅酸酐或硅酸水合物；以及前述淀粉衍生物。
適宜粘合劑的實(shí)例包括聚乙烯吡咯烷酮，大粒凝膠以及與上述賦形劑類似的化合物。
適宜崩解劑的實(shí)例包括與上述賦形劑類似的化合物；及化學(xué)改性的淀粉或纖維素如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉，羧甲基淀粉鈉和橋連聚乙烯吡咯烷酮。
適宜穩(wěn)定劑的實(shí)例包括對(duì)羥基苯甲酸酯如對(duì)羥苯甲酸甲酯或?qū)αu苯甲酸丙酯；醇如氯丁醇，芐醇和苯乙醇；潔爾滅；酚類如甲氧甲酚；乙基汞硫代水楊酸鈉；脫氫乙酸；和山梨酸。
適宜矯味劑的實(shí)例包括甜味劑，酸化劑或香料如常規(guī)使用的那些。
此外，由于本發(fā)明的二硫戊環(huán)衍生物或其可藥用鹽對(duì)眼睛的刺激較低，因而它們可局部用于眼睛。局部用于眼睛的合適制劑包括溶液，懸浮液，凝膠，眼膏和固體植入劑。
這些局部施用組合物制劑可含有下限為0.001％(優(yōu)選0.01％)，上限至10％(優(yōu)選5％)水平量的二硫戊環(huán)衍生物或其可藥用鹽。
如果需要的話，包含活性化物的藥物制劑可與無毒無機(jī)或有機(jī)藥用載體一同混合。
典型的可藥用載體包括水，水與水混溶溶劑(如低級(jí)鏈烷醇或芳烷醇)混合物，植物油，聚亞烷基二醇，采用石油醚作為基料的凍膠，乙基纖維素，油酸乙酯，羧甲基纖維素，聚乙烯吡咯烷酮，肉豆蔻酸異丙酯和其它可接受載體，這些被優(yōu)選使用。所述制劑可含有無毒輔助物質(zhì)，如乳化劑，防腐劑，濕潤劑和賦形劑，例如聚乙二醇200,300,400和600，聚乙二醇1000,1500,4000,6000和10000，對(duì)羥基苯甲酸酯如對(duì)羥基苯甲酸甲酯或?qū)αu基苯甲酸丙酯；季銨化合物(例如氯芐乙銨或潔爾滅)，它們?yōu)榈蜏叵戮哂锌拐婢钚缘囊阎衔铮以谑褂脮r(shí)是無毒的；抗真菌劑如苯基汞鹽，緩沖組分如乙基汞硫代水楊酸鈉，對(duì)羥苯甲酸甲酯和丙酯，芐醇，苯乙醇，氯化鈉，硼酸鈉和乙酸鈉，葡萄酸緩沖劑和脫水山梨糖醇單月桂酸酯，三乙醇胺，聚氧乙烯脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯，磺基琥珀酸二辛酯鈉鹽，一硫代山梨糖醇和乙二胺四乙酸。
可使用眼科用賦形劑作為本發(fā)明化合物的需要載體介質(zhì)，其實(shí)例包括普通磷酸緩沖賦形劑(例如磷酸鈉緩沖液或磷酸鉀緩沖液)，等滲硼酸賦形劑，等滲氯化鈉賦形劑和等滲硼酸鈉賦形劑。
進(jìn)一步地，本發(fā)明的藥物制劑在施用之后可具有能保持基本完整的固體植入物形式，或者它們可配制成能被眼淚溶解或用其它方法崩解的崩解植入劑。
本發(fā)明式(Ⅰ)二硫戊環(huán)衍生物或其可藥用鹽的劑量依據(jù)病人的癥狀和年齡以及施用途徑而改變。然而，當(dāng)例如口服施用時(shí)，對(duì)于成人患者優(yōu)選的日劑量最低為0.1mg(優(yōu)選1mg)，最高為10000mg(優(yōu)選5000mg)。當(dāng)靜脈內(nèi)施用時(shí)，優(yōu)選的日劑量最低為0.01mg(優(yōu)選0.1mg)，最高為5000mg(優(yōu)選2000mg)。在對(duì)眼睛局部施用的情況下，優(yōu)選的日劑量為最低0.001mg(優(yōu)選0.01mg)，最高為500mg(優(yōu)選200mg)。所有上述劑量可以單劑量或分劑量施用。劑量和給藥制度取決于患者的病癥。
本發(fā)明的藥物制劑將通過下列非限制性劑型實(shí)施例說明。劑型實(shí)施例1粉劑
利用攙合機(jī)混合5g N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠甲磺酰胺(下文中的實(shí)施例2化合物)，895g乳糖和100g玉米淀粉，得到粉劑。劑型實(shí)施例2顆粒劑
混合5g N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠磺酰胺(下文中的實(shí)施例7化合物)，865g乳糖和100g低取代羥丙基纖維素，然后向此混合物中加入300g 10％w/v羥丙基纖維素水溶液，爾后捏合所得混合物。隨后使用擠壓成粒機(jī)將混合物成粒，干燥后，得到顆粒劑制劑。劑型實(shí)施例3膠囊劑
使用Ⅴ-型混合機(jī)混合5g N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基-N′-甲基脲(下文中的實(shí)施例8化合物)，115g乳糖，58g玉米淀粉和2g硬脂酸鎂，然后將180g此混合物包封在3號(hào)膠囊內(nèi)，得到膠囊制劑。劑型實(shí)施例4片劑
利用攙合機(jī)混合5g(R)-N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠甲磺酰胺(下文中的實(shí)施例40化合物)，90g乳糖，34g玉米淀粉，20g結(jié)晶纖維素以及1g硬脂酸鎂。然后利用制片機(jī)壓片混合物，得到片劑。劑型實(shí)施例5眼用滴劑
混合下列組分
(R)-N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠0.2g
甲酰胺(實(shí)施例40化合物)
磷酸二鈉 0.716g
磷酸鈉0.728g
氯化鈉0.400g
對(duì)-羥基苯甲酸甲酯 0.026g
對(duì)-羥基苯甲酸丙酯 0.014g
無菌純化水 適量
氫氧化鈉 適量
總計(jì) 100ml
調(diào)節(jié)混合物的pH至7.0，并用常規(guī)方法制備眼用滴劑。劑型實(shí)施例6眼用滴劑
混合下列組分
(R)-N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠0.2g
甲酰胺(實(shí)施例40化合物)
磷酸二鈉 0.716g
磷酸鈉0.728g
氯化鈉0.400g
對(duì)-羥基苯甲酸甲酯 0.026g
對(duì)-羥基苯甲酸丙酯 0.014g
無菌純化水 適量
抗壞血酸 適量
氫氧化鈉 適量
總計(jì) 100ml
調(diào)節(jié)混合物的pH至7.0，用常規(guī)方法制備眼用滴劑。生物活性
本發(fā)明化合物的生物活性用下列試驗(yàn)實(shí)施例加以說明。試驗(yàn)實(shí)施例1谷胱甘肽還原酶活性的測(cè)量(a)晶狀體組織培養(yǎng)
所用受試動(dòng)物為6-8周齡雄性SD鼠(供應(yīng)商N(yùn)ippon SLC)。吸入二氧化碳窒息處死動(dòng)物。然后切除每只受試動(dòng)物的兩個(gè)眼球。在眼球背部的鞏膜上切口，隨后切除玻璃體和虹膜睫狀體，接著取出晶狀體。
將按此方法得到的每片晶狀體浸入到位于6-孔組織培養(yǎng)板(FALCON)中如下文所述的3ml培養(yǎng)液內(nèi)。然后在保持37℃和100％濕度條件下，在5％/空氣存在下于孵化器內(nèi)培養(yǎng)72小時(shí)。
使用含有青霉素(20單位/ml)和鏈霉素(20μg/ml)的培養(yǎng)基199(Gibco)作為對(duì)照培養(yǎng)液。
將含有受試化合物的試驗(yàn)培養(yǎng)液加到上述培養(yǎng)液內(nèi)。培養(yǎng)的晶狀體在試驗(yàn)之前冷凍保存。(b)測(cè)量谷胱甘肽還原酶活性
將每一片冷凍大鼠晶狀體在2ml蒸餾水中均化，離心(10,000g,20分鐘)分離所得組織均漿，然后使用所得上清液作為酶樣品。
取400μl酶樣品加到0.6ml含有1mM氧化型谷胱甘肽(GSSG)和100μMNADPH的磷酸鹽緩沖液中?；旌衔镌?5℃保持6分鐘之后，測(cè)量反應(yīng)混合物的吸光度(在340nm處測(cè)量，即OD340nm)。使用反應(yīng)前OD340nm值與反應(yīng)完成后OD340nm值之間的差值(ΔOD340nm)作為谷胱甘肽還原酶活性指數(shù)
實(shí)施例2化合物的試驗(yàn)結(jié)果列于下表4中。
表4
本發(fā)明二硫戊環(huán)衍生物顯示出優(yōu)越的谷胱甘肽還原酶活性增強(qiáng)作用。試驗(yàn)實(shí)施例2抗白內(nèi)障試驗(yàn)
所用受試動(dòng)物為6周齡雄性SD鼠(供應(yīng)商N(yùn)ippon SLC)。吸入二氧化碳窒息處死動(dòng)物。然后切除每只受試動(dòng)物的兩個(gè)眼球。將切下的玻璃體在含有0.05mg/ml受試化合物和5mM過氧化氫的199培養(yǎng)基(Gibco)中于37℃培養(yǎng)24小時(shí)。對(duì)于對(duì)照組試驗(yàn)，是將切下的玻璃體在正常培養(yǎng)液(199培養(yǎng)基，Gibco)或含有5mM過氧化氫的199培養(yǎng)基(Gibco)中于37℃培養(yǎng)24小時(shí)。
培養(yǎng)24小時(shí)之后，玻璃體用生理鹽水洗滌。將玻璃體放到濾紙上除去表面水分，然后將玻璃體放到載片上，然后利用立體顯微鏡分“-”(在正常培養(yǎng)基中培養(yǎng)的玻璃體的濁度)至“+++”(在含有過氧化氫的培養(yǎng)基中培養(yǎng)的玻璃體的濁度)級(jí)別評(píng)定玻璃體的濁度。結(jié)果示于表5中。
表5
正如從上文結(jié)果所看到的那樣，本發(fā)明化合物能夠顯著改善玻璃體的不透明性。實(shí)施例
本發(fā)明將通過下列非限定性實(shí)施例得到進(jìn)一步說明。實(shí)施例1N-乙?；?α-硫辛酰胺(化合物No.1-271)
將0.76g D,L-α-硫辛酰胺、1.5g乙酸酐和10ml吡啶的混合物回流加熱20小時(shí)。然后通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去吡啶，向殘留物中加入水，再用乙酸乙酯提取。利用水洗滌提取溶液兩次，在無水硫酸鈉上干燥。使用2∶1(體積)己烷和乙酸乙酯的混合物作為洗脫液，通過硅膠柱色譜純化由減壓蒸發(fā)溶劑得到的0.76g粗產(chǎn)物，得到作為第一成分的0.45g 3-(4-氰基丁基)-1,2-二硫戊環(huán)[具有Rf值為0.84(硅膠薄層色譜，展開劑己烷和乙酸乙酯的混合物)和作為第二成分的0.17g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為67℃至69℃。實(shí)施例2N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠甲磺酰胺(化合物No.1-496)
(a)利用己烷洗滌0.88g氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散物)，在室溫下向該分散液中加入20ml二甲基甲酰胺和1.96g甲磺酰胺。將所得混合物進(jìn)行3小時(shí)超聲處理，然后在室溫下放置過夜，得到反應(yīng)混合物(A)。
另外在冰冷卻條件下，將2.06g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入1.63g N,N′-羰基二咪唑。然后將該溶液在室溫下放置過夜，在該時(shí)間的最后，將該反應(yīng)混合物在室溫下滴加到上述反應(yīng)混合物(A)中，攪拌混合物7小時(shí)。之后將反應(yīng)混合物在130℃下加熱3小時(shí)，隨后使其冷卻，再傾入到冰水中。向混合物中加入稀鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH至5，利用乙酸乙酯提取混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌3次，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸餾除去溶劑，用4∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，再單獨(dú)用乙酸乙酯洗脫，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到0.12g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為87℃至88℃。
(b)在冰冷卻條件下，將25g D,L-α-硫辛酸溶解在500ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入21.57g N,N′-羰基二咪唑，然后將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘。在冰冷卻條件下，向該反應(yīng)混合物中加入12.65g甲磺酰胺和5.80g氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散物)，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在室溫下放置過夜。在該時(shí)間的最后，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶2、2∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到19.85g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為85℃至88℃。實(shí)施例3N-[5-(1-氧代-1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠甲磺酰胺(化合物No.2-496)
在冰冷卻條件下，將500mlg N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠甲磺酰胺(由實(shí)施例2描述的方法制得)溶解在10ml丙酮中，向該溶液中加入0.44ml31％(w/v)過氧化氫水溶液。攪拌混合物，然后在室溫下放置過夜。在該時(shí)間的最后，再向反應(yīng)混合物中加入0.2ml 31％(w/v)過氧化氫水溶液，然后在室溫下攪拌混合物30分鐘，再在50℃油浴中攪拌1小時(shí)。然后將混合物在室溫放置3天，之后在50℃油浴中攪拌10小時(shí)；在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得的殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶3和2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。從如此洗脫出的餾份中減壓蒸發(fā)除去溶劑，凍干該餾份，得到0.15g標(biāo)題化合物(非對(duì)映體混合物)，為無色油狀物，其Rf值為0.43(硅膠薄層色譜，展開劑10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇)。實(shí)施例4N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠甲磺酰胺鈉鹽(化合物No.1-490，鈉鹽)
將750mg N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠甲磺酰胺(由實(shí)施例2描述的方法制得)溶解在15ml乙酸乙酯中，在室溫下向該混合物中加入482mg 2-乙基己酸鈉。攪拌混合物2小時(shí)，之后在室溫下放置2天。通過過濾收集由反應(yīng)混合物中沉淀的晶體，得到550mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為202℃至204℃。實(shí)施例55-(1-氧代-1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸乙酯和5-(2-氧代-1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸乙酯(化合物No.2-208和化合物No.3-208)
將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml丙酮中，在干冰-丙酮浴上向該溶液中加入0.58g 31％(w/v)過氧化氫水溶液。攪拌混合物2小時(shí)，然后將其在室溫下放置過夜。在該時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。向所得的殘留物中加入16ml無水乙醇和4ml 4N氯化氫的乙酸乙酯溶液，攪拌混合物2小時(shí)。然后通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，使用1∶1、2∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到0.26g 5-(2-氧代-1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸乙酯，其Rf值為0.41(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)和0.67g 5-(1-氧代-1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸乙酯，其Rf值為0.29(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實(shí)施例6N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-N′,N′-二甲基脲(化合物No.1-815)
將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml甲苯中，在室溫下向所得溶液中加入2.00ml三乙胺和1.25ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將混合物在80℃油浴上攪拌2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入0.47g二甲胺鹽酸鹽，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。在該時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入20ml無水四氫呋喃和0.52ml 50％(v/v)二甲胺水溶液；然后將該混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用9∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，從含有標(biāo)題化合物的餾份中減壓蒸發(fā)溶劑，將所得殘留物溶解在二惡烷中。凍干溶液，得到832mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為52℃至53℃。實(shí)施例7N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠甲磺酰胺(化合物No.1-539)
在冰冷卻條件下，將50mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入421mg N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物3小時(shí)。在冰冷卻條件下向反應(yīng)混合物中加入461mg磺酰胺和113mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散液)，攪拌混合物4小時(shí)，然后放置在室溫下過夜。在該時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水和2N鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH至5-6，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用3∶2、再用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，所得餾份由1∶2∶1(體積)乙醇、二異丙基醚和己烷的混合物重結(jié)晶，得到119mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為141℃至142℃。實(shí)施例8N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基-N′-甲基脲(化合物No.1-733)
將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml甲苯中，在室溫下向所得溶液中加入2.00ml三乙胺和1.25ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌3小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，在冰冷卻條件下向所得殘留物中加入20ml四氫呋喃和0.45ml 40％(v/v)二甲胺水溶液，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用乙酸乙酯、再用20∶1和10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到425mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為89℃至90℃。實(shí)施例9N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲(化合物No.1-693)
將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml甲苯中，在室溫下向所得溶液中加入0.80ml三乙胺和1.25ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌4小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入20ml四氫呋喃和0.49ml 28％(w/v)氨水溶液，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向混合物中加入水和2N鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH至2，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用10∶1、4∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到340mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為110℃至113℃。實(shí)施例10N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠苯磺酰胺(化合物No.1-457)
在冰冷卻條件下，將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入0.86g N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物2小時(shí)30分鐘。在冰冷卻條件下向反應(yīng)混合物中加入0.83g苯磺酰胺和0.23g氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散液)，攪拌混合物2小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水和2N鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH至2，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶2、1∶1和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，然后利用3∶7、1∶1和7∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。從含有標(biāo)題化合物的餾份中減壓蒸發(fā)溶劑，將所得殘留物溶解在二惡烷中。凍干所得溶液，得到0.61g標(biāo)題化合物，其Rf為0.51(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實(shí)施例11N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠苯磺酰胺鈉鹽(化合物No.1-457，鈉鹽)
將492mg N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠苯磺酰胺(由實(shí)施例10描述的方法制得)溶解在8ml乙酸乙酯和1ml四氫呋喃中，在室溫下向該混合物中加入283mg 2-乙基己酸鈉。攪拌混合物1小時(shí)30分鐘，之后在室溫下放置2天。通過過濾收集由反應(yīng)混合物中沉淀的晶體，得到349mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為213℃至215℃。實(shí)施例12Nα-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠-Nim-叔丁氧基羰基組氨酸甲酯(化合物No.1-70)
(Boc為叔丁氧基羰基)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入422mg N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物2小時(shí)。在該時(shí)間的最后，在冰冷卻條件下向反應(yīng)混合物中加入629mg L-組氨酸甲酯二鹽酸鹽和0.70ml三乙胺，混合物在冰冷卻條件下攪拌1小時(shí)，然后再在室溫下攪拌1小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用20∶1、10∶1和5∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。從含有產(chǎn)物的餾份中減壓蒸發(fā)除去溶劑，然后向所得殘留物中加入5ml乙酸乙酯。向所得溶液中加入0.55ml二碳酸二叔丁酯、0.33ml三乙胺和催化量N,N-二甲基氨基吡啶，攪拌混合物1小時(shí)。先利用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物、然后再利用單獨(dú)的乙酸乙酯作為洗脫液，對(duì)反應(yīng)混合物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。從含有標(biāo)題化合物的餾份中減壓蒸發(fā)溶劑，將所得殘留物溶解在二噁烷中。凍干所得溶液，得到844mg標(biāo)題化合物，其Rf為0.41(硅膠薄層色譜，展開劑乙酸乙酯)。實(shí)施例13Nα-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基]組氨酸(化合物No.1-71)
將746mg Nα-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠-Nim-叔丁氧基羰基組氨酸甲酯(由實(shí)施例12描述的方法制得)溶解在5ml甲醇中，在室溫下向該溶液中加入5.1ml 1N氫氧化鈉水溶液，之后攪拌所得混合物2小時(shí)30分鐘。然后向混合物中加入2.60ml 2N鹽酸水溶液，攪拌所得混合物并放置過夜。從反應(yīng)混合物中減壓蒸發(fā)溶劑，利用3∶7(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，對(duì)殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化，得到0.51g標(biāo)題化合物[(77％)，熔點(diǎn)為122℃至126℃]和氯化鈉(23％)混合物。實(shí)施例145-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基氨基]-1,2,4-二噻唑-3-硫酮(化合物No.1-72)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入428mg N,N′-羰基二咪唑。然后在室溫下攪拌混合物3小時(shí)，之后在冰冷卻條件下向反應(yīng)混合物中加入391mg 3-氨基-1,2,4-二噻唑-5-硫酮，攪拌混合物1小時(shí)30分鐘，然后在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶2、1∶1和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，然后由乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶，得到372mg標(biāo)題化合物，然后為158℃至161℃。實(shí)施例154-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁胺二苯基磷酸鹽(化合物No.1-1123，二苯基磷酸鹽)
二苯基磷酸鹽
將1.00g D,L-o-硫辛酸溶解在20ml甲苯中，在室溫下向所得溶液中加入2.00ml三乙胺和1.25ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將混合物在80℃油浴上攪拌2小時(shí)30分鐘。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，在冰冷卻條件下向所得殘留物中加入20ml四氫呋喃和1.21ml 40％(w/v)O-甲基羥胺鹽酸鹽。向混合物中加入2ml甲醇，之后在室溫下攪拌混合物6小時(shí)并放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水和2N鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH至2，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用3∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，接著進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化(用1∶4和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液)。從含有標(biāo)題化合物的餾份中減壓蒸發(fā)溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。向所得殘留物中加入乙酸乙酯，使其重結(jié)晶，得到116mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為100℃至103℃。實(shí)施例16N,N′-雙[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲(化合物No.1-765)
將3.0g D,L-α-硫辛酸溶解在60ml甲苯中，在室溫下向所得溶液中加入2.40ml三乙胺和3.70ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將混合物在80℃油浴上攪拌2小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，在室溫下向所得殘留物中加入60ml叔丁醇，攪拌混合物并將其放置5天。在該時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，用1∶5和1∶3(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)溶劑，向所得殘留物中加入5ml二噁烷。通過減壓蒸發(fā)溶劑。向所得殘留物中加入5ml 2N鹽酸水溶液和10ml甲醇，混合物在60℃油浴上攪拌2小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑。向所得殘留物中加入水，利用三乙胺中和混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。通過減壓蒸發(fā)從提取液中除去乙酸乙酯，由乙酸乙酯重結(jié)晶殘留物，得到260mg粗產(chǎn)物。
利用2∶3、1∶1、3∶2和7∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將160mg粗產(chǎn)物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從含有標(biāo)題化合物的餾份中除去溶劑，得到87mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為115℃至116℃。實(shí)施例175-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊異羥肟酸(化合物No.1-58)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-o-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入428mg N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物2小時(shí)30分鐘。然后在冰冷卻條件下向反應(yīng)混合物中加入0.67ml三乙胺和334mg羥胺鹽酸鹽，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并放置過夜。在該時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水和2N鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH至6-7，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用4∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物、再用20∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，接著利用3∶7和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。凍干所得產(chǎn)物，得到0.38g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為63℃至64℃。實(shí)施例18N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-N′-[1-甲氧基羰基-2-(4-甲氧基苯甲硫基)乙基]脲(化合物No.1-766)
在室溫下，將300mg D,L-α-硫辛酸溶解在6ml甲苯中，向該溶液中加入0.24ml三乙胺和0.37ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將混合物在80℃油浴上攪拌2小時(shí)。在該時(shí)間的最后，在冰冷卻條件下向反應(yīng)混合物中加入434mgS-(4-甲氧基芐基)-L-半胱氨酸甲酯的3ml無水四氫呋喃溶液，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)并放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，由乙酸乙酯重結(jié)晶混合物，得到434mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為105℃至107℃。實(shí)施例19肼-N,N′-二羧酸雙[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁酰胺](化合物No.1-936)
將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在20ml甲苯中，向所得溶液中加入2.00ml三乙胺和1.25ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將混合物在70℃油浴上攪拌2小時(shí)。在冰冷卻條件下向該反應(yīng)混合物中加入0.19ml無水肼，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。然后通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，利用水和乙酸乙酯洗滌所得殘留物。通過過濾收集不溶物，利用5∶2∶1(體積)甲醇、四氫呋喃和二甲基甲酰胺的混合物洗滌所得不溶物，得到401mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為205℃至207℃。實(shí)施例20N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠乙磺酰胺(化合物No.1-497)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入428mg N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。在該時(shí)間的最后，在冰冷卻條件下向反應(yīng)混合物中加入284mg乙磺酰胺的3ml二甲基甲酰胺溶液和113mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散液)，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后放置3天。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水和2N鹽酸水溶液，調(diào)節(jié)pH至2，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用1∶1和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，再利用3∶7、2∶3和1∶1(體積)乙腈和水作為洗脫液，進(jìn)行反相硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從所得洗脫餾份中除去溶劑，將所得殘留物溶解在二噁烷中。凍干溶液，得到30mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為98℃至100℃。實(shí)施例211,1-二甲基-4-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]氨基脲(化合物No.1-861)
將1.00g D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向所得溶液中加入0.80ml三乙胺和1.25ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得合物在80℃油浴上攪拌1小時(shí)。在冰冷卻條件下向混合物中加入0.55g 1,1-二甲基肼，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)并放置過夜。在該時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物，然后使用10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，再利用7∶13和2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進(jìn)行反相硅膠柱色譜純化。將所得洗脫餾份凍干，得到0.99g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為60℃至61℃。實(shí)施例22嗎啉-4-羧酸-4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁酰胺(化合物No.1-1142)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向所得溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時(shí)30分鐘。在冰冷卻條件下向混合物中加入0.23g嗎啉，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)并放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用乙酸乙酯、再用10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，接著利用3∶7和2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進(jìn)行反相硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從所得洗脫餾份中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。將所得殘留物溶解在二噁烷中，凍干溶液，得到0.51g標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為74℃至77℃。實(shí)施例23N-羥基-N′-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲(化合物No.1-750)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向所得溶液中加入0.69ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌2小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，在含有冰和氯化鈉水溶液的浴上向所得殘留物中加入10ml無水四氫呋喃和181mg羥胺鹽酸鹽。混合物在此浴溫下攪拌2小時(shí)，再在室溫下攪拌3小時(shí)，然后放置3天。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。先用2∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物、再用單獨(dú)的乙酸乙酯、最后用10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從所得洗脫餾份中除去溶劑，利用二甲基甲酰胺、四氫呋喃、甲醇和乙酸乙酯的混合物洗滌沉淀的粉末，接著利用3∶7和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)濃縮所得洗脫餾份，由過濾收集沉淀的晶體，得到85mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為100℃至101℃。實(shí)施例242-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰氨基]乙磺酰咪唑鹽(化合物No.1-57，咪唑鹽)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入428mg N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。在該時(shí)間的最后，于冰冷卻條件下向反應(yīng)混合物中加入0.50ml三乙胺和450mg 2-氨基乙磺酸，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)30分鐘并放置2天。之后反應(yīng)混合物在50℃油浴上加熱6小時(shí)，然后在70℃油浴上加熱1小時(shí)，使其在室溫下放置過夜。然后將反應(yīng)混合物在70℃油浴中攪拌2小時(shí)，并減壓蒸除反應(yīng)混合物中的溶劑。利用乙酸乙酯洗滌所得殘留物，以1∶9(體積)乙腈和水的混合物為洗脫液，對(duì)殘留物進(jìn)行反相硅膠柱色譜純化，將所得洗脫餾份凍干，得到268mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為96℃至99℃。實(shí)施例25Nβ-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠組氨酸(化合物No.1-75)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入422mg N,N′-羰基二咪唑，然后在室溫下攪拌混合物2小時(shí)30分鐘。在室溫下向反應(yīng)混合物中加入0.73ml三乙胺和479mg組氨酸二鹽酸鹽，然后攪拌混合物4小時(shí)30分鐘。在該時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶0、5∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。由1∶2(體積)乙酸乙酯和二異丙基醚的混合物重結(jié)晶，得到270mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為108℃至110℃。實(shí)施例26N,N′-雙[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基氨基甲酰基]磺酰胺(化合物No.1-2614)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向混合物中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將混合物在80℃油浴上攪拌2小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入6ml無水二甲基甲酰胺，得到二甲基甲酰胺溶液。
分別地，在冰冷卻條件下，將113mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散液)分散在4ml二甲基甲酰胺中，向該懸浮液中加入252mg磺酰胺，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在含有冰和氯化鈉水溶液的浴上向反應(yīng)混合物中加入上述二甲基甲酰胺溶液，混合物在相同溫度下攪拌1小時(shí)30分鐘。再在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時(shí)，之后在室溫下放置過夜。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和。利用乙酸乙酯、水和乙醇洗滌沉淀的晶體，得到223mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為154℃至156℃。實(shí)施例27Nα,Nim-雙[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基氨基甲酰基]組氨酸
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時(shí)30分鐘。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入5ml四氫呋喃，得到四氫呋喃溶液。
分別地，將479mg組氨酸二鹽酸鹽溶解在2ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入0.72ml三乙胺，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在冰冷卻條件下，將5ml無水四氫呋喃加入到反應(yīng)混合物中，然后加入上述無水四氫呋喃溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)并放置過夜。在該時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶0、5∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，接著利用1∶4、3∶7、2∶3和1∶1(體積)乙腈和水混合物作為洗脫液，進(jìn)行反相硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從含有標(biāo)題化合物的餾份中除去溶劑，向如此得到的殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸餾除去溶劑，將所得殘留物溶解在二噁烷中并凍干，得到52mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為115℃至117℃實(shí)施例28N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基-N′-甲磺?；?化合物No.1-1069)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌2小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入5ml無水二甲基甲酰胺，得到二甲基甲酰胺溶液。
分別地，將247mg甲磺酰胺溶解在5ml無水二甲基甲酰胺中，加入113mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散液)，然后將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在冰冷卻條件下向反應(yīng)混合物中加入上述無水二甲基甲酰胺溶液，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)并在室溫下放置3天。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。利用乙酸乙酯作為洗脫液，對(duì)所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，由乙酸乙酯重結(jié)晶活性餾份，得到302mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為125℃至127℃。實(shí)施例294-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]氨基脲二苯基磷酸鹽(化合物No.1-858，二苯基磷酸鹽)
二苯基磷酸鹽
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向所得溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時(shí)30分鐘。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入3.5ml無水四氫呋喃，將該溶液加入到0.75mg肼中，然后加入2ml無水二甲基甲酰胺?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后放置過夜。在該時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入飽和氯化鈉水溶液，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。利用1∶0、10∶1和5∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，由1∶1(體積)乙酸乙酯和二異丙基醚重結(jié)晶，得到125mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為134℃至139℃。實(shí)施例30N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-N′-氨基磺?；?化合物No.1-1112)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在70℃油浴上攪拌2小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入5ml無水二甲基甲酰胺，得到二甲基甲酰胺溶液。
分別地，在冰冷卻條件下將1.15g磺酰胺溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，將524mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散液)加入到該溶液中，所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘。在冰冷卻條件下向反應(yīng)混合物中加入上述無水二甲基甲酰胺溶液，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)并在室溫下放置2天。在該時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。利用1∶1、2∶1和4∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物作為洗脫液，對(duì)所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，由乙醇重結(jié)晶，得到126mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為123℃至125℃。實(shí)施例31N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]氨基甲酸甲酯(化合物No.1-676)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向所得溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入10ml無水甲醇?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后放置過夜。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用1∶4和1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化；之后利用1∶4、3∶7、2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將其進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從含標(biāo)題化合物的餾份中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，再用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑，將殘留物溶解在二噁烷中并凍干，得到324mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為31℃至32℃。實(shí)施例32N-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]硫辛酰胺(化合物No.1-80)
在冰冷卻條件下，將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入422mg N,N′-羰基二咪唑。然后在室溫下攪拌混合物3小時(shí)30分鐘。在此時(shí)間的最后于冰冷卻條件下向反應(yīng)混合物中加入495mg 5-甲氧基色胺，在室溫下攪拌混合物3小時(shí)，然后在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。殘留物用乙酸乙酯提取，然后在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用2∶1、4∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到515mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.26(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實(shí)施例33N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-N′-[2-(5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)乙基]脲(化合物No.1-772)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時(shí)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入5ml無四氫呋喃，得到四氫呋喃溶液。
分別地，在冰冷卻條件下將1.37mg 5-甲氧基色胺溶解在10ml無水四氫呋喃和4ml無水二甲基甲酰胺中，將所得溶液加入到上述無水四氫呋喃溶液中?；旌衔锵仍诒錀l件下攪拌1小時(shí)，再在室溫下攪拌4小時(shí)，之后放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入飽和氯化鈉水溶液，利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。利用3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物、再用10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，對(duì)所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到674mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為100℃至101℃。實(shí)施例34N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]吡咯烷-1-甲酰胺(化合物No.1-1139)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水甲苯中，向該溶液中加入0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時(shí)30分鐘。在冰冷條件下向反應(yīng)混合物中加入0.22ml吡咯烷，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下放置過夜。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用1∶0和10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化；之后由1∶1∶1(體積)乙酸乙酯、甲醇和乙腈的混合物重結(jié)晶，得到231mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為91℃至93℃。實(shí)施例351-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基]吡咯烷(化合物No.1-1129)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入422mg N,N′-羰基二咪唑。然后在室溫下攪拌所得混合物1小時(shí)30分鐘。在冰冷條件下向反應(yīng)混合物中加入0.22ml吡咯烷，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用2∶1、3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，之后溶解在二噁烷中并凍干，得到364mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.15(硅膠薄層色譜，展開劑乙酸乙酯)。實(shí)施例36N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]哌啶-1-甲酰胺(化合物No.1-1140)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時(shí)。在冰冷條件下向反應(yīng)混合物中加入0.26ml哌啶，混合物在室溫下放置過夜。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用2∶1、4∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化；之后由1∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物重結(jié)晶，得到252mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為90℃至91℃。實(shí)施例371-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基]哌啶(化合物No.1-1130)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入422mg N,N′-羰基二咪唑。然后在室溫下攪拌所得混合物3小時(shí)。在此時(shí)間的最后，向反應(yīng)混合物中加入0.26ml哌啶，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用3∶2和3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，之后溶解在二惡烷中并凍干，得到381mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.30(硅膠薄層色譜，展開劑3∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實(shí)施例38N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]硫代嗎啉-4-甲酰胺(化合物No.1-1143)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時(shí)。在室溫下向反應(yīng)混合物中加入0.25ml硫代嗎啉，攪拌混合物5小時(shí)，然后放置2天。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用3∶2、3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化；之后溶解在二惡烷中并凍干，得到583mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為80℃至81℃。實(shí)施例39(S)-N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(化合物No.1-496)
將300mg(S)-α-硫辛酸溶解在6ml無水二甲基甲酰胺中，在冰冷條件下向該溶液中加入276mg N,N′-羰基二咪唑和1ml無水二甲基甲酰胺。然后在室溫下攪拌混合物1小時(shí)30分鐘。在此時(shí)間的最后，于冰冷條件下向反應(yīng)混合物中加入162mg甲磺酰胺和74mg氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散液)，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后放置2天。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用1∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，之后由1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶，得到154mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為91℃至92℃。實(shí)施例40(R)-N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(化合物No.1-496)
將100mg(R)-α-硫辛酸溶解在2ml無水二甲基甲酰胺中，在冰冷條件下向該溶液中加入97mg N,N′-羰基二咪唑。然后在室溫下攪拌混合物4小時(shí)。在此時(shí)間的最后，于冰冷條件下向反應(yīng)混合物中加入57mg甲磺酰胺和26mg氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散液)，混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，加入2N鹽酸中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用1∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，之后溶解在二噁烷中并凍干，得到68mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為71℃至73℃。實(shí)施例414-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠硫代嗎啉(化合物No.1-1133)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水二甲基甲酰胺中，向該溶液中加入422mg N,N′-羰基二咪唑。然后在室溫下攪拌所得混合物1小時(shí)30分鐘，之后放置過夜。在此時(shí)間的最后，向反應(yīng)混合物中加入0.25ml硫代嗎啉，混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。用1∶1和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，之后溶解在二噁烷中并凍干，得到385mg標(biāo)題化合物，為黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為31℃至32℃。實(shí)施例42N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-1-哌嗪基甲酰胺(化合物No.1-1141)
將500mg D,L-α-硫辛酸溶解在10ml無水甲苯中，向該溶液中加入0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌2小時(shí)。在冰冷條件下向反應(yīng)混合物中加入1.03g哌嗪的10ml無水二甲基甲酰胺溶液，在室溫下攪拌混合物3小時(shí)30分鐘，然后放置過夜。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后通過加入2N鹽酸水溶液中和。通過過濾收集沉淀的晶體，利用水和乙酸乙酯洗滌，得到107mg標(biāo)題化合物，熔點(diǎn)為175℃至177℃。實(shí)施例433-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠噻唑烷(化合物No.1-1258)
將422mg N,N′-羰基二咪唑加入到500mg D,L-α-硫辛酸的10ml無水二甲基甲酰胺溶液中，然后在室溫下攪拌所得混合物1小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)混合物中滴加0.20ml噻唑烷，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)，然后使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用1∶1、3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化；接著用2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二惡烷中。將所得溶液凍干，得到371mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為40℃至41℃。實(shí)施例44N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-N′-(1-哌啶基)脲(化合物No.1-1145)
將0.36ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物加入到500mg D,L-α-硫辛酸的10ml無水甲苯溶液中，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時(shí)30分鐘。在冰冷條件下向反應(yīng)混合物中滴加0.28ml 1-氨基哌啶，在室溫下攪拌混合物5小時(shí)，然后使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用1∶0和5∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去溶劑，殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到593mg標(biāo)題化合物，為黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為67℃至69℃。實(shí)施例45N-(1-哌啶基)-5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰胺(化合物No.1-1135)
根據(jù)實(shí)施例43描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑和0.28ml 1-氨基哌啶。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，之后由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到298mg標(biāo)題化合物，為黃色針狀晶體，熔點(diǎn)為108℃至109℃。實(shí)施例463-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基乙酸甲酯(化合物No.1-739)
將0.73ml三乙胺和0.56ml二苯基磷酰疊氮化物加入到500mg D,L-α-硫辛酸的10ml無水甲苯溶液中，然后將所得混合物在80℃油浴上攪拌1小時(shí)30分鐘。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑。在冰冷條件下向殘留物中加入10ml無水二甲基甲酰胺，之后加入301mg L-甘氨酸甲酯鹽酸鹽。所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在此時(shí)間的最后，使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，通過減壓蒸餾除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。接著用3∶17、3∶7和3∶2(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到336mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為62℃至64℃。實(shí)施例47[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；被鵠乙酸甲酯(化合物No.1-47)
將422mg N,N′-羰基二咪唑加入到500mg D,L-α-硫辛酸的10ml無水二甲基甲酰胺溶液中，然后在室溫下攪拌所得混合物2小時(shí)。向反應(yīng)混合物中滴加0.36ml三乙胺，之后加入301mg L-甘氨酸甲酯鹽酸鹽。所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物在室溫下放置2天，通過減壓蒸餾除去提取液中的溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。接著用1∶4、3∶7和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到320mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.26(硅膠薄層色譜，展開劑3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實(shí)施例48{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}乙酸(化合物No.1-738)
將2.1ml 1N氫氧化鈉水溶液滴加到218mg 3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基乙酸甲酯(由實(shí)施例46描述的方法制得)的4ml甲醇溶液中，然后將混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，之后通過減壓蒸餾除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。由3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶殘留物，得到64mg標(biāo)題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點(diǎn)為95℃至96℃。實(shí)施例49[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基氨基]乙酸(化合物No.1-46)
將0.28g 5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；被宜峒柞?由實(shí)施例47描述的方法制得)溶解在2ml甲醇和2ml四氫呋喃混合物中。向所得溶液中滴加2.0ml 1N氫氧化鈉水溶液，然后混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，之后通過減壓蒸餾除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和，利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。蒸餾物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到156mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.12(硅膠薄層色譜，展開劑5∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物)。實(shí)施例502(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯(化合物No.1-742)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.73ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物、10ml無水二甲基甲酰胺和335mg L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，之后由1∶1∶1(體積)乙酸乙酯、二異丙基醚和己烷的混合物重結(jié)晶，得到142mg標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為90℃至92℃。實(shí)施例512(S)-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；被鵠丙酸甲酯(化合物No.1-50)
根據(jù)實(shí)施例47描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑、0.36ml三乙胺和335mg L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。用3∶7和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到271mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為48℃至49℃。實(shí)施例522(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸(化合物No.1-740)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、20ml無水甲苯、1.47ml三乙胺、1.14ml二苯基磷酰疊氮化物、740mg L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽和20ml無水二甲基甲酰胺。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，之后由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.80g黃色晶體。
將所得晶體溶解在10ml甲醇和3ml四氫呋喃的混合物中，然后向其中滴加16.8ml 1N氫氧化鈉水溶液。所得混合物在室溫下攪拌6小時(shí)30分鐘。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。由乙酸乙酯重結(jié)晶殘留物，得到141mg標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體，熔點(diǎn)為128℃至130℃。實(shí)施例532(S)-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；被鵠丙酸(化合物No.1-48)
根據(jù)實(shí)施例49描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用153mg 2(S)-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；被鵠丙酸甲酯(由實(shí)施例51描述的方法制得)、3ml甲醇和1.3ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到90mg標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物，Rf值為0.18(硅膠薄層色譜，展開劑乙酸乙酯)。實(shí)施例543-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯(化合物No.1-741甲基酯)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.74ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物、335mg β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽和10ml無水二甲基甲酰胺。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，之后由1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶，得到213mg標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為67℃至69℃。實(shí)施例553-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基氨基]丙酸甲酯(化合物No.1-49甲基酯)
根據(jù)實(shí)施例47描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑、0.36ml三乙胺和335mg β-丙氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，之后由1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶，得到333mg標(biāo)題化合物，為黃色片狀晶體，熔點(diǎn)為54℃至55℃。實(shí)施例563-{3-[4-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸(化合物No.1-741)
根據(jù)實(shí)施例48描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用115mg 3-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯(由實(shí)施例54描述的方法制得)、3ml甲醇、2ml四氫呋喃和1.40ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。通過過濾收集沉淀的晶體，得到70mg標(biāo)題化合物，為黃色粉末，熔點(diǎn)為108℃至110℃。實(shí)施例573-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；被鵠丙酸(化合物No.1-49)
根據(jù)實(shí)施例49描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用213mg 3-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；被鵠丙酸甲酯(由實(shí)施例55描述的方法制得)、4ml甲醇和1.80ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.11g標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為74℃至76℃。實(shí)施例582-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮(化合物No.1-2606)
在冰冷條件下，將3.25ml氮雜二羧酸二甲酯滴加到5.77g三苯膦的20ml四氫呋喃溶液中，然后混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入3.24g苯鄰二甲酰亞胺，之后滴入20mmol 5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊醇(如制備1中描述的方法制得)的30ml甲苯和10ml四氫呋喃混合物，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物在失去下放置過夜，之后加入1.57g三苯膦和0.89ml氮雜二羧酸二甲酯。所得混合物在室溫下攪拌7小時(shí)30分鐘，再向反應(yīng)混合物中加入0.88g苯鄰二甲酰亞胺、1.57g三苯基膦和0.89ml氮雜二羧酸二甲酯。使反應(yīng)混合物在室溫下放置4天。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑。用1∶6和1∶4(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，通過減壓蒸餾從洗脫液中除去溶劑，向殘留物中加入30ml甲苯。稱量1ml所得混合物，通過減壓蒸餾從其中除去溶劑，得到165mg標(biāo)題化合物，為桔黃色油狀物，Rf值為0.35(硅膠薄層色譜，展開劑1∶4(體積)乙酸乙酯和己烷)。實(shí)施例59N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]甲磺酰胺(化合物No.1-2470)
向0.24g 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的1ml甲醇溶液中加入1ml丁胺。所得混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。在冰冷條件下向殘留物中加入2ml四氫呋喃，接著滴加0.22ml三乙胺和0.12ml甲磺酰氯。混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶1和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，然后利用1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到100mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為43至46℃。實(shí)施例60N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]乙酰胺(化合物No.1-1962)
向1.3mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮、9ml甲苯和2ml甲醇混合物中加入1ml丁胺。所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物在室溫下放置2天。再向反應(yīng)混合物中加入1ml丁胺，所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入5ml無水四氫呋喃，接著在冰冷條件下向所得混合物中滴加0.28ml三乙胺和0.14ml乙酰氯?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)30分鐘。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶0和10∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去溶劑，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到161mg標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為28至33℃。實(shí)施例61N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]丙酰胺(化合物No.1-1963)
向1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液中加入2ml甲醇和2ml丁胺。所得混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入5ml吡啶，接著向所得混合物中滴加0.31ml丙酐，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用2∶1、3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，然后利用1∶4、3∶7、2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到125mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.45(硅膠薄層色譜，展開劑乙酸乙酯)。實(shí)施例62N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]脲(化合物No.1-1993)
向1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液中加入2ml甲醇和2ml丁胺。所得混合物在室溫下攪拌5小時(shí)30分鐘。使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入5ml四氫呋喃，接著在冰冷條件下向所得混合物中滴加0.32ml異氰酸三甲基甲硅烷基酯，混合物室溫下攪拌3小時(shí)30分鐘。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶0和5∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去溶劑，殘留物由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到80mg標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為74至78℃。實(shí)施例631-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]-3-甲基脲(化合物No.1-2567)
根據(jù)實(shí)施例62描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.5mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液、2ml甲醇、2ml丁胺、5ml無水四氫呋喃和0.12ml異硫氰酸甲酯。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶0和20∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，然后利用3∶7和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物由1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶，得到183mg標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為64至65℃。實(shí)施例64[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]氨基甲酸乙酯(化合物No.1-1977)
向1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液中加入2ml甲醇和2ml丁胺。所得混合物在室溫下攪拌7小時(shí)。在此時(shí)間的最后，使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入2ml無水四氫呋喃，接著在冰冷條件下滴加0.33ml三乙胺和0.23ml氯甲酸乙酯。所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶3和1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，然后利用1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到75mg標(biāo)題化合物，為紅色油狀物，Rf值為0.46(利用1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷作為展開溶劑，硅膠薄層色譜純化)。實(shí)施例65N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]草酰胺酸甲酯(化合物No.1-2590)
向1.5mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液中加入2ml甲醇和2ml丁胺。所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入4ml無水四氫呋喃，接著在冰冷條件下滴加0.32ml三乙胺和0.21ml草酸甲酯酰氯。所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到154mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為42至43℃。實(shí)施例66N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]琥珀酸(化合物No.1-1970)
根據(jù)實(shí)施例61描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.5mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液、2ml甲醇、2ml丁胺、4ml吡啶和230ml琥珀酸酐。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，利用2∶3、1∶1和3∶2(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到166mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為74℃。實(shí)施例674-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基氨基甲?；鵠丁酸(化合物No.1-2577)
根據(jù)實(shí)施例61描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.5mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液、2ml甲醇、2ml丁胺、4ml吡啶和262ml戊二酸酐。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，利用2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到132mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為60至62℃。實(shí)施例68[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基氨基]乙酸甲酯(化合物No.1-2584)
向1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液中加入2ml甲醇和2ml丁胺。允許所得混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入4ml無水四氫呋喃，接著在冰冷條件下滴加0.33ml三乙胺和0.17ml溴乙酸甲酯。在冰冷條件下攪拌所得混合物1小時(shí)，再在室溫下攪拌5小時(shí)。然后使反應(yīng)混合物在室溫下放置2天。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶0和20∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去溶劑，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到195mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.55(硅膠薄層色譜，展開劑4∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作)。實(shí)施例693-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基氨基]丙酸甲酯(化合物No.1-2586的甲酯)
根據(jù)實(shí)施例68描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.5mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮的3ml甲苯溶液、2ml甲醇、2ml丁胺、4ml無水四氫呋喃、0.24ml三乙胺和0.19ml溴丙酸甲酯。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。利用1∶0、20∶1和4∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去溶劑，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到161mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.21(硅膠薄層色譜，展開劑4∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物)。實(shí)施例702(R)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯(化合物No.1-742)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用0.51g D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.75ml三乙胺、0.59ml二苯基磷酰疊氮化物、10ml無水二甲基甲酰胺和0.34g D-丙氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用1∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.27g標(biāo)題化合物，為黃色粉狀物，熔點(diǎn)為72℃至82℃。實(shí)施例712(R)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸(化合物No.1-740)
根據(jù)實(shí)施例48描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.74g 2(R)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯(由實(shí)施例70描述的方法制得)、30ml甲醇、22ml四氫呋喃和17.0ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物通過乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.56g標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為131℃至134℃。實(shí)施例72N-(2-{3-[4-(1，2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙?；?甲磺酰胺(化合物No.1-1280)
(a)將127mg N,N′-羰基二咪唑加入到208mg 2(R)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸(由實(shí)施例71描述的方法制得)的2ml二甲基甲酰胺溶液中，然后混合物在室溫下攪拌3小時(shí)10分鐘。
(b)與此同時(shí)，利用己烷洗滌34mg氫化鈉(干礦物油中的55％(重量)分散物)，然后加入3ml無水二甲基甲酰胺。在冰冷卻條件下向所得混合物中加入74mg甲磺酰胺，之后混合物在室溫下攪拌3小時(shí)45分鐘。在此時(shí)間的最后，向反應(yīng)混合物中滴加由上述步驟(a)制得的溶液，所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和，之后用乙酸乙酯提取所得混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從所得提取液中除去乙酸乙酯。殘留物由甲醇重結(jié)晶，得到77mg標(biāo)題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點(diǎn)為140至150℃。實(shí)施例734-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基氨基]丁酸甲酯(化合物No.1-1275的甲基酯)
(a)在冰冷條件下，將0.86g N,N′-羰基二咪唑加入到1.00g D,L-α-硫辛酸的20ml無水二甲基甲酰胺溶液中，然后混合物在室溫下攪拌1小時(shí)25分鐘。
(b)與此同時(shí)，利用己烷洗滌0.23g氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散體)，然后加入20ml無水二甲基甲酰胺。在冰冷卻條件下向所得混合物中加入0.82g 4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽，之后混合物在室溫下攪拌1小時(shí)45分鐘。在冰冷條件下，向反應(yīng)混合物中滴加由上述步驟(a)制得的溶液，所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘。使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和，之后用乙酸乙酯提取所得混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從所得提取液中除去乙酸乙酯。利用1∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.83g標(biāo)題化合物，為黃色粉狀物，熔點(diǎn)為30℃至32℃。實(shí)施例744-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基氨基]丁酸(化合物No.1-1275)
根據(jù)實(shí)施例49描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用0.65g 4-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；被鵠丁酸甲酯(由實(shí)施例73描述的方法制得)、13ml甲醇和1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.28g標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為56至58℃。實(shí)施例754-(3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丁酸甲酯(化合物No.1-1276的甲酯)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、1.48ml三乙胺、1.56ml二苯基磷酰疊氮化物和0.74g 4-氨基丁酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用乙酸乙酯為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，得到1.18g標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為63至70℃。實(shí)施例76N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]草酰胺酸(化合物No.1-2589)
根據(jù)實(shí)施例49描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用92mg N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]草酰胺酸甲酯(由實(shí)施例65描述的方法制得)、4ml甲醇、1ml四氫呋喃和0.6ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到64mg標(biāo)題化合物，為淺黃色物質(zhì)，熔點(diǎn)為75至79℃。實(shí)施例77N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]琥珀酰胺酸甲酯(化合物No.1-1970的甲酯)
將0.25ml含2.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的己烷溶液滴加到89mgN-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]琥珀酸、1ml甲醇和1.5ml甲苯的混合物中，混合物在室溫下攪拌30分鐘。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑。用1∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到77mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為46至48℃。實(shí)施例784-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基氨基甲?；鵠丁酸甲酯(化合物No.1-2577的甲酯)
根據(jù)實(shí)施例77描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用68mg 4-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基氨基甲?；鵠丁酸(由實(shí)施例67描述的方法制得)、1ml甲醇、1ml甲苯和0.40ml含2.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的溶液。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑。用3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到62mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為69至71℃。實(shí)施例79{N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠-N-甲基氨基}乙酸乙酯(化合物No.1-2520的乙酯)
根據(jù)實(shí)施例47描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用5 00mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑、0.36ml三乙胺和399mg肌氨酸乙酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去溶劑，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到558mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.39(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷)。實(shí)施例804-{N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基]-N-甲氨基}丁酸甲酯(化合物No.1-2669的甲酯)
根據(jù)實(shí)施例47描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑、0.36ml三乙胺和486mg4-(甲氨基)丁酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1和4∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。用2∶3和9∶11(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到229mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.37(硅膠薄層色譜，展開劑4∶1(體積)乙酸乙酯和己烷)。實(shí)施例815-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸2-[4-(2,4-二氧代噻唑烷-5-基甲基)苯氧基甲基]-2,5,7,8-四甲基苯并二氫吡喃-6-基酯
在冰冷卻條件下，向10ml含500mg D,L-α-硫辛酸的無水二甲基甲酰胺溶液中滴加0.36ml三乙胺，再滴加0.25ml氯甲酸乙酯，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在此時(shí)間的最后，在冰冷條件下向反應(yīng)溶液中加入1.06g 5-[4-(2,5,7,8-四甲基苯并二氫吡喃-2-基甲氧基)芐基]噻唑烷-2,4-二酮，混合物在室溫下攪拌5小時(shí)，然后放置在室溫下過夜。混合物在50℃油浴上攪拌1小時(shí)，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用3∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化；用3∶1和4∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.57g標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.42(硅膠薄層色譜，展開劑1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷)。實(shí)施例825-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸2-(3,4-二芐氧基-5-氧代-2,5-二氫呋喃-2-基)-2-羥乙酯
(“Bz”為芐基)
在冰冷卻條件下，向6ml含300mg D,L-α-硫辛酸的無水二甲基甲酰胺溶液中滴加276mg N,N′-羰基二咪唑，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)30分鐘。在此時(shí)間的最后，在冰冷條件下向反應(yīng)溶液中加入0.24ml三乙胺和536mg 2,3-O-二芐基抗壞血酸，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后放置在室溫下2天。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用1∶3和1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化；用11∶9、3∶2和13∶7(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到321mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.34(硅膠薄層色譜，展開劑1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷)。實(shí)施例835-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)-1-(咪唑-1-基)戊-1-酮
在冰冷卻條件下，向20ml含1.00g D,L-α-硫辛酸的無水二甲基甲酰胺溶液中滴加0.86g N,N′-羰基二咪唑，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。在此時(shí)間的最后，在冰冷條件下向反應(yīng)溶液中加入311mg氯甲磺酰胺和104mg氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散物)，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后放置在室溫下過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。用2∶1、4∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化；用2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到245mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為37至39℃。實(shí)施例844-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠哌嗪-1-羧酸叔丁酯(化合物No.1-1131叔丁氧基羰基衍生物)
(“Boc”為叔丁氧基羰基)
根據(jù)實(shí)施例43描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑和484mg N-叔丁氧基羰基哌嗪。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到520mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為70至71℃。實(shí)施例855-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)-1-(哌嗪-1-基)戊-1-酮鹽酸鹽(化合物No.1-1131鹽酸鹽)
將3ml 4N氫氯酸的乙酸乙酯溶液加入到5ml含260mg 4-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基]哌嗪-1-羧酸叔丁酯(由實(shí)施例84描述的方法制得)的乙酸乙酯溶液中，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。通過過濾收集沉淀的晶體，得到217mg標(biāo)題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點(diǎn)為84至86℃。實(shí)施例86噻唑烷-3-羧酸[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]酰胺(化合物No.1-1260)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.36ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物和0.20ml噻唑烷。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾除去溶劑，殘留物利用1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶，得到386mg標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為76℃至77℃。實(shí)施例875-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸(1-甲基-2-硝酰乙基)酰胺(化合物No.1-2665硝酸酯)
根據(jù)實(shí)施例47描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用300mg D,L-α-硫辛酸、9ml無水二甲基甲酰胺、259mg N,N′-羰基二咪唑、0.22ml三乙胺和251mg 1-甲基-2-硝酰乙胺鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用3∶2和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。用3∶7、2∶3和7∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到119mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.39(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實(shí)施例881-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-3-(2-硝酰乙基)脲(化合物No.1-2661硝酸鹽)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.72ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物、10ml無水二甲基甲酰胺和342mg 2-硝酰乙胺鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從洗脫液中除去溶劑，之后由1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶，得到58mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.31(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實(shí)施例893-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丙酸
將1.3ml 2N鹽酸水溶液加入到500mg 4,6-二硫酰己酸的5ml 1N氫氧化鈉水溶液中，然后向反應(yīng)溶液中滴入5滴1％w/v氯化鐵水溶液；在吹入空氣的同時(shí)將所得混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。向反應(yīng)溶液中加入水，之后利用乙酸乙酯洗滌。水層通過加入2N鹽酸水溶液中和，然后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到338mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.59(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實(shí)施例902-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；被鵠乙酰胺(化合物No.1-46酰胺)
根據(jù)實(shí)施例47描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N′-羰基二咪唑、0.36ml三乙胺和265mg甘氨酰胺鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，過濾收集沉淀的晶體，得到330mg標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為105至108℃。實(shí)施例912-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}乙酰胺(化合物No.1-738酰胺)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.56ml三乙胺、0.72ml二苯基磷酰疊氮化物、10ml無水二甲基甲酰胺和265mg甘氨酰胺鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，由乙酸乙酯重結(jié)晶殘留物，得到149mg標(biāo)題化合物，為黃色粉狀物，熔點(diǎn)為141至143℃。實(shí)施例921-(二氫吲哚-1-基)-5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊-1-酮(化合物No.1-2674)
根據(jù)實(shí)施例43描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、30ml無水二甲基甲酰胺、0.86g N,N′-羰基二咪唑、0.73ml三乙胺和1.13g二氫吲哚-2-羧酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用1∶4和1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化；用3∶2(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.84g標(biāo)題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點(diǎn)為65至66℃。實(shí)施例931-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基氨基甲酰基]二氫吲哚-2-羧酸甲酯(化合物No.1-2676甲酯)
根據(jù)實(shí)施例44描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、25ml無水甲苯、0.73ml三乙胺、1.41ml二苯基磷酰疊氮化物和0.94g二氫吲哚-2-羧酸甲酯。利用水洗滌反應(yīng)溶液，分離甲苯層并利用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾從提取液中除去甲苯，用1∶2、1∶1和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從洗脫液中除去溶劑，殘留物由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到485mg標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為86至89℃。實(shí)施例941-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基氨基甲酰基]二氫吲哚-2-羧酸(化合物No.1-2676)
根據(jù)實(shí)施例48描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用200mg 1-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基氨基甲?；鵠二氫吲哚-2-羧酸甲酯(由實(shí)施例93描述的方法制得)、4ml甲醇、2ml四氫呋喃和1.0ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物溶解在二惡烷中，然后凍干，得到98mg標(biāo)題化合物，為黃色非晶性物，Rf值為0.12(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實(shí)施例953-[3-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丙酰氨基]丙酸甲酯
在冰冷條件下，將5ml無水四氫呋喃加入到6ml含2.5mmol 3-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丙酸的乙酸乙酯和二甲基甲酰胺的混合物中。再在冰冷條件下向反應(yīng)溶液中加入0.6ml三乙胺、349mg β-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽和0.38ml氰基磷酸二乙酯，所得混合物在冰冷條件下攪拌1小時(shí)。在此時(shí)間的最后，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用2∶1、3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化；用2∶3(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到229mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.24(硅膠薄層色譜，展開劑3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實(shí)施例961,2-二硫戊環(huán)-4-羧酸
將40ml 5N鹽酸水溶液加入到20ml含3.60g(1,3-二乙酰硫基)丙基-2-羧酸甲酯的甲醇溶液中，回流加熱混合物5小時(shí)30分鐘。在此時(shí)間的最后，將反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，然后通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物。提取液先用稀碳酸氫鈉水溶液，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發(fā)除去乙酸乙酯，向殘留物中加入150ml飽和碳酸氫鈉水溶液和催化量氯化鐵六水合物水溶液，然后混合物在室溫下攪拌8小時(shí)。反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，之后通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑。向所得殘留物中加入水，利用乙酸乙酯洗滌所得混合物。通過加入鹽酸水溶液調(diào)節(jié)水層pH至2，利用乙酸乙酯提取混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.25g標(biāo)題化合物，為黃色晶體，Rf值為0.56(硅膠薄層色譜，展開劑5∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇混合物)。實(shí)施例971,2-二硫戊環(huán)-4-基羰基氨基乙酸甲酯
向5ml含3.3mmol 1,2-二硫戊環(huán)-4-羧酸(由實(shí)施例96描述的方法制得)的無水二甲基甲酰胺溶液中加入5ml無水四氫呋喃、1.01ml三乙胺和398mg甘氨酸甲酯鹽酸鹽，然后在冰冷條件下加入0.55ml氰基磷酸二乙酯，所得混合物室溫下攪拌5小時(shí)。在此時(shí)間的最后，反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，之后通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去溶劑，殘留物由1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶，得到54mg標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體，熔點(diǎn)為73至75℃。實(shí)施例983-(1,2-二硫戊環(huán)-4-基羰基)氨基丙酸甲酯
根據(jù)實(shí)施例97描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用5ml含3.3mmol 1,2-二硫戊環(huán)-4-羧酸(由實(shí)施例96描述的方法制得)的無水二甲基甲酰胺溶液、5ml無水四氫呋喃、1.01ml三乙胺、502mg β-氨基丙酸甲酯鹽酸鹽和0.55ml氰基磷酸二乙酯。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發(fā)從提取液中除去乙酸乙酯。用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。減壓蒸除洗脫液中的溶劑，殘留物由2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶，得到73mg標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體，Rf值為0.41(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實(shí)施例99C-氯-N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]甲磺酰胺(化合物No.1-2473)
根據(jù)實(shí)施例60描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用3ml含1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮(按實(shí)施例58所述制得)的甲苯溶液、2ml甲醇、2ml丁胺、5ml無水四氫呋喃、0.33ml三乙胺和0.21ml氯乙烷磺酰氯。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發(fā)從提取液中除去乙酸乙酯。用2∶5和2∶3(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從洗脫液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到42mg標(biāo)題化合物，為褐色油狀物，Rf值為0.29(硅膠薄層色譜，展開劑2∶5(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實(shí)施例100N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]苯甲酰胺(化合物No.1-1923)
向3ml含1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮(由實(shí)施例58描述的方法制得)的甲苯溶液中加入2ml甲醇和2ml丁胺，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后反應(yīng)混合物在室溫下放置2天。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。向殘留物中加入5ml無水四氫呋喃、0.33ml三乙胺和0.28ml苯甲酰氯。混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。在此時(shí)間的最后，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶8、1∶4和1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。用2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到56mg標(biāo)題化合物，為黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為58至59℃。實(shí)施例101N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]煙酰胺(化合物No.1-1991)
根據(jù)實(shí)施例100描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用3ml含1.6mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮(由實(shí)施例58描述的方法制得)的甲苯溶液、2ml甲醇、2ml丁胺、5ml無水四氫呋喃、0.33ml三乙胺和427mg煙酰氯。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物和20∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從洗脫液中除去溶劑，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到156mg標(biāo)題化合物，為黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為41至44℃。實(shí)施例102N-丁基-N′-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]鄰苯二甲酰亞胺(化合物No.1-1936N-丁基酰胺)
(a)向6ml含3.0mmol 2-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]異二氫吲哚-1,3-二酮(由實(shí)施例58描述的方法制得)的甲苯溶液中加入4ml甲醇和4ml丁胺，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸發(fā)從提取液中除去乙酸乙酯，得到殘留物。
(b)將584mg N,N′-羰基二咪唑加入到5ml含770mg N-叔丁氧基羰基噻唑烷的無水二甲基甲酰胺溶液中，混合物在室溫下攪拌3小時(shí)。在冰冷條件下向反應(yīng)混合物中滴加由上述步驟(a)制得的溶液，所得混合物在室溫下攪拌5小時(shí)30分鐘。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從所得提取液中除去乙酸乙酯。利用1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從所得洗脫液中除去乙腈，通過過濾收集沉淀不溶物，得到118mg標(biāo)題化合物，為白色粉狀物，Rf值為0.44(硅膠薄層色譜，展開劑1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實(shí)施例103N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-N′-(2-羥基-1-甲乙基)脲(化合物No.1-2667)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、25ml無水甲苯、0.74ml三乙胺、1.15ml二苯基磷酰疊氮化物和0.39ml D,L-丙氨醇。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用40∶1和20∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去溶劑，由甲醇重結(jié)晶殘留物，得到0.63g標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為87℃至89℃。實(shí)施例1046-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)己酸(化合物No.1-1467)
將30ml水和60ml鹽酸水溶液加入到7.16g 6-(2-氧代-1,3-二噻烷-4-基)己腈中，回流加熱混合物5小時(shí)。反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，然后再回流加熱2小時(shí)30分鐘。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發(fā)除去乙酸乙酯，向殘留物中加入150ml 1N氫氧化鈉水溶液、40ml 2N鹽酸水溶液和10滴1％w/v氯化鐵水溶液，然后在吹入空氣的同時(shí)將混合物在室溫下攪拌2小時(shí)30分鐘。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯洗滌。通過加入2N鹽酸水溶液中和水層，向溶液中加入乙酸乙酯，從混合物中分離出水層(a)和乙酸乙酯層。
利用飽和氯化鈉水溶液洗滌乙酸乙酯層，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。利用1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在40ml甲苯中。
從與上述水層(a)中分離出的乙酸乙酯層中蒸發(fā)出乙酸乙酯，向殘留物中加入90ml 1N氫氧化鈉水溶液、17ml 2N鹽酸水溶液和5滴1％w/v氯化鐵水溶液，然后向混合物吹入空氣的同時(shí)攪拌混合物1小時(shí)。反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物。通過加入2N鹽酸水溶液中和水層，利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。將提取液與上述甲苯溶液合并，通過減壓蒸發(fā)從溶液中除去溶劑。利用2∶3、1∶1和3∶2(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從所得洗脫餾份中除去溶劑，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發(fā)從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在50ml甲苯中。從2ml所得甲苯溶液中蒸發(fā)除去甲苯，殘留物溶解在二噁烷中，凍干得到69mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.39(硅膠薄層色譜，展開劑1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實(shí)施例1056-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)己?；被宜峒柞?化合物No.1-1347)
根據(jù)實(shí)施例47描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用5ml含1.6mmol 6-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)己酸(由實(shí)施例104描述的方法制得)的甲苯溶液、7ml無水二甲基甲酰胺、373mg N,N＇-羰基二咪唑、0.25ml三乙胺和199mg甘氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發(fā)除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和3∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。用2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從所得洗脫液中除去乙腈，殘留物利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯，所得殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到61mg標(biāo)題化合物，為黃色非晶形物質(zhì)，Rf值為0.28(硅膠薄層色譜，展開劑2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷混合物)。實(shí)施例1062(S)-{N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠-N-甲氨基}丙酸甲酯(化合物No.1-1224)
根據(jù)實(shí)施例47描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、13ml無水二甲基甲酰胺、422mg N,N＇-羰基二咪唑、0.36ml三乙胺和399mg N-甲基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發(fā)除去提取液中的乙酸乙酯。用3∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。從洗脫液中蒸發(fā)除去溶劑，殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到374mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.29(硅膠薄層色譜，展開劑乙酸乙酯)。實(shí)施例107N-[6-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)己酰基]甲磺酰胺(化合物No.1-1796)
將6ml無水二甲基甲酰胺和276mg N,N′-羰基二咪唑加入到10ml含1.5mmol6-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)己酸(由實(shí)施例104描述的方法制得)的甲苯溶液，混合物在室溫下攪拌4小時(shí)30分鐘。向反應(yīng)溶液中加入162mg甲磺酰胺和74mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散物)，在室溫下攪拌混合物1小時(shí)，然后將反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物，通過加入2N鹽酸水溶液中和，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。利用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化；從洗脫液中蒸發(fā)除去溶劑，利用2∶3和3∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將殘留物再次進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從洗脫液中除去溶劑，殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到98mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.37(硅膠薄層色譜，展開劑3∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實(shí)施例1083-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]脲基乙酸甲酯(化合物No.1-2039)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用10ml含1.5mmol 6-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)己酸(由實(shí)施例104描述的方法制得)的甲苯溶液、6ml無水甲苯、0.42ml三乙胺、0.39ml二苯基磷酰疊氮化物、6ml無水二甲基甲酰胺和254mg甘氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用1∶4和3∶2(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸餾從洗脫液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到16mg標(biāo)題化合物，為黃色晶體，Rf值為0.62(硅膠薄層色譜，展開劑2∶3(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實(shí)施例1093-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-1-甲基脲基乙酸乙酯(化合物No.1-802乙酯)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.73ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物、10ml無水四氫呋喃和399mg肌氨酸乙酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。用7∶13、2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化，通過減壓蒸發(fā)從溶液中除去乙腈，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發(fā)從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到194mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，Rf值為0.43(硅膠薄層色譜，展開劑乙酸乙酯)。實(shí)施例1103-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-1,5(S)-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(化合物No.1-2682)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.73ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物、5ml無水四氫呋喃，1.5ml無水二甲基甲酰胺和399mg N-甲基-L-丙氨酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發(fā)除去乙酸乙酯。用3∶2和1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。用2∶3和1∶1(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化，通過減壓蒸發(fā)從溶液中除去乙腈，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發(fā)從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到283mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.29(硅膠薄層色譜，展開劑3∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實(shí)施例1114-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-1-甲基脲基}丁酸甲酯(化合物No.1-2670甲酯)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用500mg D,L-α-硫辛酸、10ml無水甲苯、0.73ml三乙胺、0.56ml二苯基磷酰疊氮化物、5ml無水四氫呋喃和477mg 4-(甲氨基)丁酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發(fā)除去提取液中的乙酸乙酯。用1∶0和20∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從洗脫液中除去溶劑，將殘留物溶于二噁烷，之后凍干，得到589mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，Rf值為0.47(硅膠薄層色譜，展開劑20∶1(體積)乙酸乙酯和甲醇的混合物)。實(shí)施例112N-[6-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)己酰基]磺酰胺(化合物No.1-1839)
根據(jù)實(shí)施例107描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是利用5ml含1.6mmol 6-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)己酸(由實(shí)施例104描述的方法制得)的甲苯溶液、7ml無水二甲基甲酰胺、308mg N,N′-羰基二咪唑、365mg磺酰胺和83mg氫化鈉(于礦物油中的55％(w/w)分散物)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去提取液中的溶劑。利用3∶2和2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從洗脫液中除去溶劑，殘留物由1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物重結(jié)晶，得到92mg標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體，熔點(diǎn)為130至132℃。實(shí)施例113N-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基乙酰基}甲磺酰胺(化合物No.1-2643)
根據(jù)實(shí)施例73描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用201mg 3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基乙酸甲酯(由實(shí)施例46描述的方法制得)、4ml無水二甲基甲酰胺、129mg N,N′-羰基二咪唑、76mg甲磺酰胺和35mg氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散物)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發(fā)從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物由甲醇重結(jié)晶，得到150mg標(biāo)題化合物，為白色晶體，熔點(diǎn)為157至158℃。實(shí)施例114N-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基乙?；鶀磺酰胺(化合物No.1-2647)
根據(jù)實(shí)施例73描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用0.20g 3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基乙酸(由實(shí)施例48描述的方法制得)、4ml無水二甲基甲酰胺、0.13g N,N′-羰基二咪唑、0.15g磺酰胺和0.04g氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散體)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發(fā)從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物由甲醇和乙酸乙酯的混合物重結(jié)晶，得到76mg標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為143至145℃。實(shí)施例115N-(2(R)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙?；?磺酰胺(化合物No.1-2655)
根據(jù)實(shí)施例73描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用0.21g 2(R)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸(由實(shí)施例71描述的方法制得)、5ml無水二甲基甲酰胺、0.13g N,N′-羰基二咪唑、0.15g磺酰胺和0.04g氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散體)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發(fā)從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到114mg標(biāo)題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點(diǎn)為155至157℃。實(shí)施例116N-(2(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酰基)甲磺酰胺(化合物No.1-2655)
根據(jù)實(shí)施例73描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用0.13g 2(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸(由實(shí)施例52描述的方法制得)、4ml無水二甲基甲酰胺、0.08g N,N′-羰基二咪唑、0.05g甲磺酰胺和0.02g氫化鈉(于礦物油中的55％(重量)分散體)。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，通過加入2N鹽酸水溶液中和混合物，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發(fā)從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到80mg標(biāo)題化合物，為白色粉狀物，熔點(diǎn)為142至147℃。實(shí)施例1174-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基)丁酸(化合物No.1-1276)
根據(jù)實(shí)施例48描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用0.65g 4-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丁酸甲酯(由實(shí)施例75描述的方法制得)、13ml甲醇和7.10ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯，殘留物由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.46g標(biāo)題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點(diǎn)為94至99℃。實(shí)施例1185-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；被鵠戊酸甲酯(化合物No.1-2657甲酯)
根據(jù)實(shí)施例47描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、40ml無水二甲基甲酰胺、0.86g N,N＇-羰基二咪唑、0.74ml三乙胺和0.89g 5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸發(fā)除去提取液中的乙酸乙酯。用2∶1和1∶0(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，然后由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到1.10g標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體，熔點(diǎn)為60至62℃。實(shí)施例1195-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}戊酸甲酯(化合物No.1-2659甲酯)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、20ml無水甲醇、1.48ml三乙胺、1.15ml二苯基磷酰疊氮化物和0.81mg 5-氨基戊酸甲酯鹽酸鹽。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去提取液中的乙酸乙酯。先用2∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，再用9∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化，得到1.27g標(biāo)題化合物，為淺黃色粉狀物，熔點(diǎn)為90℃至92℃。實(shí)施例1205-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基氨基]戊酸(化合物No.1-2657)
根據(jù)實(shí)施例49描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用0.65g 5-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基氨基]戊酸甲酯(由實(shí)施例118描述的方法制得)、13ml甲醇和5.09ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.33g標(biāo)題化合物，為淺黃綠色晶體，熔點(diǎn)為98至100℃。實(shí)施例1215-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}戊酸(化合物No.1-2659)
根據(jù)實(shí)施例48描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用0.30g 5-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}戊酸甲酯(由實(shí)施例119描述的方法制得)、10ml甲醇和3.14ml 1N氫氧化鈉水溶液。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向所得殘留物中加入水。通過加入2N鹽酸水溶液中和所得混合物，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。殘留物由乙酸乙酯重結(jié)晶，得到0.23g標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體，熔點(diǎn)為125至132℃。實(shí)施例1225-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)-N-(2-羥乙基)戊酰胺(化合物No.1-2661)
將0.86g N,N′-羰基二咪唑加入到20ml 1.00g D,L-α-硫辛酸的無水二甲基甲酰胺溶液中，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)20分鐘。向反應(yīng)混合物中加入0.32ml 2-氨乙醇，所得混合物在室溫下攪拌4小時(shí)10分鐘。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發(fā)從提取液中除去乙酸乙酯。利用19∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從洗脫液中除去溶劑，將殘留物溶解在二惡烷中，之后凍干，得到0.71g標(biāo)題化合物，為黃色非晶形物質(zhì)，Rf為0.38(硅膠薄層色譜，展開劑19∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物)。實(shí)施例1235-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)-N-(2-羥基-1-甲乙基)戊酰胺(化合物No.1-2665)
根據(jù)實(shí)施例122描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、20ml無水二甲基甲酰胺、0.86g N,N′-羰基二咪唑和0.42ml D,L-丙氨醇。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發(fā)從提取液中除去乙酸乙酯。利用乙酸乙酯作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從洗脫液中除去溶劑，將殘留物溶解在二噁烷中，之后凍干，得到0.39g標(biāo)題化合物，為黃色非晶形物質(zhì)，熔點(diǎn)為52至56℃。實(shí)施例124N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-N＇-(2-羥乙基)脲(化合物No.1-2663)
根據(jù)實(shí)施例46描述的方法進(jìn)行反應(yīng),只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸、20ml無水甲醇、0.74ml三乙胺、1.15ml二苯基磷酰疊氮化物和0.29ml 2-羥基-1-乙胺。通過減壓蒸發(fā)從反應(yīng)混合物中除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾除去乙酸乙酯。用39∶1和19∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從洗脫液中除去溶劑，殘留物由甲醇重結(jié)晶，得到352mg標(biāo)題化合物，為黃色晶體，熔點(diǎn)為50℃至65℃。實(shí)施例125N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠-N-甲基甲磺酰胺(化合物No.2-2672)
將40ml氯化銅加入到20ml含1.36g二環(huán)己基碳化二亞胺的無水甲醇溶液中，混合物在室溫下放置1小時(shí)30分鐘。通過減壓蒸餾從混合物中除去溶劑，向殘留物中加入20ml無水二甲基甲酰胺和1.00g N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酰基]甲磺酰胺(由實(shí)施例2描述的方法制得)，混合物在70℃油浴上攪拌1小時(shí)。混合物在室溫下放置過夜，之后在70℃油浴上攪拌1小時(shí)，通過減壓蒸發(fā)除去反應(yīng)混合物中的溶劑。向殘留物中加入水，利用乙酸乙酯提取混合物。通過過濾分離提取液中的不溶物，濾液利用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，減壓蒸餾除去溶劑。利用2∶3和1∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從洗脫液中除去溶劑，利用1∶1和3∶2(體積)乙腈和水的混合物作為洗脫液，將殘留物進(jìn)行反相制備性硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從溶液中除去乙腈，之后用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。減壓蒸餾除去提取液中的溶劑，將殘留物溶解在二噁烷中并凍干，得到660mg標(biāo)題化合物，為淺黃色非晶形物質(zhì)，Rf值為0.27(硅膠薄層色譜，展開劑2∶3(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。實(shí)施例126N-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]氨基甲酸烯丙酯
根據(jù)實(shí)施例31描述的方法進(jìn)行反應(yīng)，只是使用1.00g D,L-α-硫辛酸溶解、10ml甲苯、0.73ml三乙胺、1.14ml二苯基磷酰疊氮化物和2ml烯丙醇。利用水洗滌反應(yīng)混合物，利用乙酸乙酯洗滌水層，乙酸乙酯洗滌液與上述甲苯溶液合并。利用飽和氯化鈉水溶液洗滌提取液，在無水硫酸鈉上干燥，通過減壓蒸發(fā)從提取液中除去溶劑，利用1∶4和1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從洗脫液中除去溶劑，將殘留物溶解在二噁烷中并凍干，得到944mg標(biāo)題化合物，為黃色油狀物質(zhì)，Rf值為0.49(硅膠薄層色譜，展開劑1∶2(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。制備15-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊醇
在冰冷條件下，將含有2.0M(三甲基甲硅烷基)重氮甲烷的44ml己烷溶液滴加到15.00g D,L-α-硫辛酸的15ml甲醇和150ml甲苯的混合物中，混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。然后向反應(yīng)混合物中滴加含有2.0M(三甲基甲硅烷基)氮雜甲烷的11ml己烷溶液中，所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，使反應(yīng)混合物在室溫下放置2天。通過減壓蒸餾從反應(yīng)混合物中除去溶劑，得到5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸乙酯，為黃色油狀物。
在冰-氯化鈉冷卻條件下，將5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊酸乙酯的40ml無水四氫呋喃溶液滴加到3.34g氫化鋁鋰的150ml無水四氫呋喃懸浮液中。所得混合物在室溫下攪拌3小時(shí)30分鐘，使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，利用Celite(商標(biāo))濾器過濾不溶物。通過減壓蒸餾從濾液中除去溶劑，向殘留物中加入50ml甲醇、25ml 1N氫氧化鈉水溶液和10ml 2N鹽酸水溶液。向所得混合物中吹入空氣。將5滴1％氯化鐵水溶液滴加到反應(yīng)混合物中，然后在室溫下攪拌混合物1小時(shí)。使反應(yīng)混合物在室溫下放置過夜，然后通過減壓蒸餾除去溶劑，向殘留物中加入水，之后利用乙酸乙酯提取。提取液用飽和氯化鈉水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥。通過減壓蒸餾從提取液中除去乙酸乙酯。用1∶2和1∶1(體積)乙酸乙酯和乙醇的混合物作為洗脫液，將所得殘留物進(jìn)行硅膠柱色譜純化。通過減壓蒸發(fā)從洗脫液中除去溶劑，向殘留物中加入30ml甲苯。從所得溶液中取出1ml，通過減壓蒸餾除去溶劑，得到0.13g標(biāo)題化合物，為黃色油狀物，Rf值為0.39(硅膠薄層色譜，展開劑1∶1(體積)乙酸乙酯和己烷的混合物)。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽
其中m和n之一代表0，而另一個(gè)代表0,1或2；k代表0或整數(shù)1-12；R1代表
氫原子，
如下定義的取代基α之一，或
含1-12個(gè)碳原子的烷基，該烷基為未取代或被1-3個(gè)取代基α和/或取代基γ取代，或其中碳鏈被氧和/或硫原子間斷的取代或未取代烷基；A代表單鍵，氧原子，羰基或下式基團(tuán),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,或
其中R2,R3和R4相同或不同，并且各自代表氫原子，含1-12個(gè)碳原子的烷基，芳烷基，其中芳基部分被1-3個(gè)取代基β取代的芳烷基，酰基或取代基α中的基團(tuán)之一；B代表單鍵，或式或基團(tuán)，其中R5和R6相同或不同，且各自代表氫原子，含1-12個(gè)碳原子的烷基，芳烷基，其中芳基部分被1-3個(gè)取代基β取代的芳烷基，?；蛉〈林械幕鶊F(tuán)之一，或者R5與R1以及它們所鍵連的氮原子一起形成含5-7個(gè)環(huán)原子的雜環(huán)；或者，當(dāng)A代表式,,,,,,,,,,,,或[其中R2,R3和R4的定義同上]以及B代表單鍵時(shí)，R1可代表式基團(tuán)(其中R7代表低級(jí)烷基，低級(jí)鏈烯基，芳烷基，其中芳基部分被1-3個(gè)取代基β取代的芳烷基，或取代基α中的基團(tuán)之一)；或者，當(dāng)A代表式,,,,,,或[其中R2和R3的定義同上]以及B代表單鍵時(shí)，或者，當(dāng)A不代表氧原子，式或以及B代表[其中R5的定義同上]時(shí)，R1可代表羥基或式基團(tuán)(其中R7的定義同上)；取代基α選自芳基，雜環(huán)基，被1-3個(gè)取代基β取代的芳基，以及被1-3個(gè)取代基β取代的雜環(huán)基；取代基β選自低級(jí)烷基，低級(jí)鹵代烷基，低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，羥基，羧基，其中氮原子可被取代的氨基甲?；?，低級(jí)烷氧基羰基，鹵原子，硝基，胺殘基，磺基，氨磺?；杌?，羥基取代的低級(jí)烷基；取代基γ選自低級(jí)烷氧基，低級(jí)烷硫基，羥基，硝基氧基，羧基，低級(jí)烷氧基羰基，鹵原子，磺基，氨磺?；?，胺殘基，其中氮原子可被取代的氨基甲?；黄錀l件為
當(dāng)A代表氧原子時(shí)，B代表單鍵或式基團(tuán)[其中R5的定義同上]，
當(dāng)A代表式或基團(tuán)時(shí)[其中R2的定義同上]，B代表單鍵，以及
當(dāng)k代表4時(shí)，式基團(tuán)不代表羧基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其鹽，所述化合物用式(Ⅰ＇)表示
其中A,B,R1,k,m和n的定義同權(quán)利要求1。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中m和n之一為0，而另一個(gè)為0或1。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中k為0或整數(shù)1-8。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1代表雜環(huán)基，含1-12個(gè)碳原子的烷基，該烷基為未取代的或被1-3個(gè)取代基α和取代基γ取代，或代表其中碳鏈被氧和/或硫原子間斷的取代或未取代烷基。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物，其中R1代表羥基或含有1-5個(gè)碳原子的烷氧基。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的化合物，其中A代表式,,,,,或基團(tuán)，其中R2代表氫原子，含1-12個(gè)碳原子的烷基或芐基。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物，其中B代表單鍵，或式或基團(tuán)，其中R5和R6相同或不同，且各自代表氫原子，含1-12個(gè)碳原子的烷基或芐基。
9．根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中
m和n之一為0，而另一個(gè)為0或1；
k為0或整數(shù)1-8；
R1代表雜環(huán)基，羥基，含1-5個(gè)碳原子的烷氧基，含1-12個(gè)碳原子的烷基，該烷基為未取代的或被1-3個(gè)取代基α和/或取代基γ的取代基所取代，或者代表其中碳鏈被氧原子和/或硫原子間斷的取代或未取代烷基；
A為式,,,,,或基團(tuán)，其中，R2為氫原子，含1-12個(gè)碳原子的烷基或芐基；和
B代表單鍵，或式或基團(tuán)，其中R5和R6相同或不同，且各自代表氫原子，含有1-12個(gè)碳原子的烷基或芐基。
10．根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中m和n都為0。
11．根據(jù)權(quán)利要求1、2和10中任一項(xiàng)的化合物，其中k為2-6的整數(shù)。
12．根據(jù)權(quán)利要求1、2、10和11中任一項(xiàng)的化合物，其中R1代表含1-5個(gè)碳原子的烷基，含3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基，含2-7個(gè)碳原子的羧烷基，含2-5個(gè)碳原子的羥基烷基，雜環(huán)基，含1-5個(gè)碳原子的烷氧基或羥基。
13．根據(jù)權(quán)利要求1、2和10-12中任一項(xiàng)的化合物，其中A代表式,,,,,或基團(tuán)，其中R2代表氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基。
14．根據(jù)權(quán)利要求1、2和10-13中任一項(xiàng)的化合物，其中B代表單鍵，或式或基團(tuán)，其中R5和R6相同或不同，且各自代表氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基。
15．根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中
m和n都為0；
k為整數(shù)2-6；
R1代表含1-5個(gè)碳原子的烷基，含3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基，含2-7個(gè)碳原子的羧基烷基，含2-5個(gè)碳原子的羥基烷基，雜環(huán)基，含1-5個(gè)碳原子的烷氧基或羥基；
A代表式,,,,,或基團(tuán)，其中，R2代表氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基；和
B代表單鍵，或式或基團(tuán)，其中R5和R6相同或不同，并各自代表氫原子或含1-12個(gè)碳原子的烷基；
16．根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中k為4或5。
17．根據(jù)權(quán)利要求1、2和16中任一項(xiàng)的化合物，其中R1代表含1-5個(gè)碳原子的烷基，含3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基，含2-7個(gè)碳原子的羧基烷基，含2-5個(gè)碳原子的羥基烷基，雜環(huán)基或含1-5個(gè)碳原子的烷氧基。
18．根據(jù)權(quán)利要求1、2、16和17中任一項(xiàng)的化合物，其中A代表式,,,,,,,或基團(tuán)。
19．根據(jù)權(quán)利要求1、2和16-18中任一項(xiàng)的化合物,其中B代表單鍵，式,或基團(tuán)。
20．根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中
m和n都為0；
k為4或5；
R1代表含1-5個(gè)碳原子的烷基，含3-8個(gè)碳原子的烷氧羰基烷基，含2-7個(gè)碳原子的羧基烷基，含2-5個(gè)碳原子的羥基烷基，雜環(huán)基或含1-5個(gè)碳原子的烷氧基；
A代表式,,,,,,,或的基團(tuán)；和
B代表單鍵，或式,或基團(tuán)。
21．N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊?；鵠甲磺酰胺及其可藥用鹽。
22．3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基乙酸甲酯及其可藥用鹽。
23．2(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸及其可藥用鹽。
24．2(S)-{3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]脲基}丙酸甲酯及其可藥用鹽。
25．3-[4-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)丁基]-1-甲基脲基乙酸乙酯及其可藥用鹽。
26．N-[5-(1,2-二硫戊環(huán)-3-基)戊基]甲磺酰胺及其可藥用鹽。
27．權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物在制備用于增強(qiáng)哺乳動(dòng)物體中谷胱甘肽還原酶活性的藥物中的應(yīng)用。
28．權(quán)利要求1-26中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物白內(nèi)障的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(Ⅰ)化合物及其可藥用鹽:式中R1、A、B、K、m和n的定義同說明書中定義。這些化合物具有優(yōu)越的增強(qiáng)谷胱甘肽還原酶活性的能力,并因而可用于治療和預(yù)防各種疾病(包括白內(nèi)障)。
文檔編號(hào)A61P11/00GK1208035SQ9810291
公開日1999年2月17日 申請(qǐng)日期1998年4月2日 優(yōu)先權(quán)日1997年4月2日
發(fā)明者藤田岳, 橫山富久 申請(qǐng)人:三共株式會(huì)社