專利名稱：預(yù)防和治療牙齦病用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種預(yù)防和治療牙齦疾病用的組合物。
由牙齒上形成的細(xì)菌構(gòu)成的牙垢起到引發(fā)牙齦炎牙蛀炎的作用。因此，在治療這類(lèi)疾病時(shí)調(diào)節(jié)牙垢是非常重要的。牙垢幾乎是微生物和這些微生物排出的多糖物、及其他物質(zhì)的復(fù)合物。如在顯微鏡下觀察牙垢，則能見(jiàn)到細(xì)菌群落成群井然有序排列。在初期階段，牙齒的表面所能發(fā)現(xiàn)的微生物形態(tài)主要是粘性放線菌屬(Actinomyces viscosus)、以色列放線菌屬(Actinomyces israelii)那樣的革氏蘭陽(yáng)性(gram positive)和鏈球菌突變體(Sereptococus mutant)[Socranscky，S．S．，(1977)Microbialogy of periodontal disease-present status and futareconsiderations．Journal of Periodontology 48，497-504]。然而，在后期很多革氏蘭陰性(gran negative)微生物都與牙蛀疾病相關(guān)[Maor，W．E．C．，Holdemam，L．V．，Cate，E．R．，Smibert，R．M．，Burmmeister，J．A．& Ranney，R．R．(1983)Bacterialogy ofmoderate(chronic)periodontitis 1 in mature adult humans．Journalof Periodontal Research 12，120-128]。其種類(lèi)是放線桿菌屬(Actinobacillus)，放線菌屬(Actinomy Cetemcomitens)，齦類(lèi)菌體(Bacteroidesgingivalis)，中間類(lèi)菌體(Bacteroides intermedius)。
在進(jìn)行治療牙齦炎及牙蛀炎時(shí)，最重要的是通過(guò)人們的口腔衛(wèi)生按規(guī)則地除牙垢，用抗菌劑治療由微生物引起的炎征。為了以各種抗菌劑治療牙蛀炎進(jìn)行了檢索，但其中幾乎沒(méi)有能調(diào)節(jié)牙垢的藥物。作為有可能的藥物為植物的浸出物、金屬鹽、苯酚及二雙胍等[Lander，P．E．，Newcomb，G．M．，Seymour，G．J．，Powell，R．N．(1986)The antimacrobial andchinical of a single subgingival irrigation of chlorhexidine inadvanced periodontal lesions．J．Clin．Periodontal．1374-80]。然而，曾有報(bào)導(dǎo)，與其他藥物相比，植物浸出物的生物制劑被認(rèn)為是由于使用化學(xué)物質(zhì)而發(fā)生的各種副作用即牙齒變色、刺激性，以及由于長(zhǎng)期使用能最小引起問(wèn)題的優(yōu)良物質(zhì)，并顯著地改善了牙齦出血及浮腫等牙蛀疾病的癥狀[Yankell，L．L．，Dalan，M．M．，Emling，R．C．，(1988)LaboratoryEvaluation of an herbal sodium bicarbonate dentifriceJ．Clin．Dent．1A6-48；Kitagaki，K．，Matsumac，A．，Ghoda，A．(1983)Efficacyof therapeutiu ageut against gingivitis and periodoutol disenase．J．Antibact．Antifung．Agents 11451-61]．另外，雷庫(kù)林[Renggli，H．H．(1988)Compara tike clinical trialwith nectural herbal mouthwash versus chlorhexidine in gingivitisJ．Clin．Dent．，1A34]等報(bào)導(dǎo)含有春黃菊、鼠尾草、拉坦尼根、沒(méi)藥的藥物牙膏具有抑制細(xì)菌和改變牙齦吞下細(xì)菌的效果，經(jīng)暗視場(chǎng)顯微鏡的連續(xù)研究用白堊質(zhì)表面的解毒現(xiàn)象有光滑牙根的效果。
特別是這些研究小組[李萬(wàn)燮、張勞明、崔相穆(1989)關(guān)于生藥制于劑對(duì)初期齒蛀炎的臨床效果及涉及細(xì)菌分布影響的研究，韓國(guó)牙科醫(yī)師協(xié)會(huì)雜志27385-95]報(bào)導(dǎo)對(duì)使用含有春黃菊、拉坦尼根、沒(méi)藥的牙蛀病處方(例如牙齦酊劑)的初期牙蛀炎患者的臨床觀察和用暗視場(chǎng)顯微鏡觀察牙苔的結(jié)構(gòu)變化，結(jié)果表明試驗(yàn)中的牙苔指數(shù)、牙齦指數(shù)、牙齦出血指數(shù)有減少的趨勢(shì)。因此，可以設(shè)想將該牙齦酊劑與其他抗菌物質(zhì)合用時(shí)作為牙蛀病的治療藥能更加得到增進(jìn)的藥效。
本發(fā)明者們?cè)谏鲜龅难例l酊劑組合物中添加多種成分進(jìn)行抗菌性實(shí)驗(yàn)，其結(jié)果發(fā)現(xiàn)；若在上述的牙齦酊劑組合物中添加干草次酸，其療效增加之大是驚人的，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明的目的是提供一種用于預(yù)防和治療牙齦病的組合物。該組合物是在已知的牙齦酊組合物的春黃菊鋅，拉坦尼根，沒(méi)藥，碳酸氫鈉，鼠尾草油，藥用肥皂及軟化劑，甘油，從羧甲基纖維素鈉、精氨酸、角叉菜膠、寒天及明膠中選擇的增粘劑以及水中添加干草次酸，或必要時(shí)從生育酚(或生育酚硝酸酯)及一氟磷酸鈉中選擇一種以上添加而成的抗菌作用大增的用于預(yù)防和治療牙床病的天然組成物。
具體地說(shuō)，本發(fā)明的組成物是由春黃菊鋅5-30重量份，拉坦尼根鋅5-30重量份，沒(méi)藥2．5-15重量份，碳酸氫鈉300-1500重量份，鼠尾草油3-50重量份，干草次酸10-70重量份，生育酚0-50重量份，一氟磷酸鈉0-50重量份，藥用肥皂及軟化劑10-50重量份，甘油20-100重量份，從Na-CMC、精氨酸、角叉菜膠、寒天及明膠中選擇的增粘劑適量及適量水構(gòu)成的。
其次，通過(guò)實(shí)施例及實(shí)驗(yàn)例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說(shuō)明。實(shí)施例1已知牙齦酊劑1)處方及配比量(成分及每1g制品中含量)春黃菊鋅 12．5mg；拉坦尼根 12．5mg；沒(méi)藥 6．2mg；碳酸氫鈉679mg；鼠尾草油 10．5mg；藥用肥皂及軟化劑 19．8mg；甘油 62．6mg；Na-CMC 適量；蒸餾水 適量。實(shí)施例2本發(fā)明的組合物*批號(hào)BK200成分及每1g制品中含量春黃菊鋅12．5mg；拉坦尼根12．5mg；沒(méi)藥 6．2mg；碳酸氫鈉 679mg；鼠尾草油16．5mg；干草次酸 30mg；生育酚硝酸酯 25mg；藥用肥皂及軟化劑18．8mg；甘油62．6mg；Na-CMC 適量；蒸餾水 適量。實(shí)施例3本發(fā)明的組合物*批號(hào)BK 201成分及每1g制品中含量春黃菊鋅 12．5mg；拉坦尼根 12．5mg；沒(méi)藥 6．2mg；碳酸氫鈉679mg；鼠尾草油 16．5mg；碳酸干草次酸 30mg；藥用肥皂及軟化劑 19．8mg；甘油 62．5mg；Na-CMC 適量；蒸餾水 適量。實(shí)施例4本發(fā)明的組合物*批號(hào)BK202成分及每1g制品中含量春黃菊鋅 10．0mg；拉坦尼根 10．0mg；沒(méi)藥 6．2mg；干草次酸 35．0mg；碳酸氫鈉 670．0mg；鼠尾草油 20．0mg；生育酚硝酸酯 30mg；藥用肥皂及軟化劑 20．0mg；甘油 60．0mg；Na-CMC 適量；蒸餾水 適量。實(shí)施例5本發(fā)明的組合物*批號(hào)BK203成分及每1g制品中含量春黃菊鋅 15．0mg；拉坦尼根 15．0mg；沒(méi)藥 6．2mg；碳酸氫鈉 670．0mg；一氟磷酸鈉 7．6mg；鼠尾草油 15．0mg；干草次酸 40．0mg；藥用肥皂及軟化劑 20．0mg；甘油 50．0mg；Na-CMC 適量；蒸餾水 適量。
上述實(shí)施例1-5中的牙齦酊劑、BK200、BK201、BK202、BK203的制法按一般的膏劑制法，用真空軟化器(VM-12)制備。
實(shí)施例1)使用材料及方法作為在實(shí)驗(yàn)中使用的菌株為粘性放線菌(Actinomysus)ATCC15987，白色念珠菌(Candida albicans)ATCC 10231及鏈球菌突變體(Streptococcus mutans)ATCC 10449三種菌株。該菌株中的粘性放線菌ATCC15987與白色念珠菌ATCC10231在YM培養(yǎng)基(葡萄糖10g／L，酵母浸出物3g／L，麥芽浸出物3g／L，蛋白胨5g／L)，鏈球菌突變體ATCC10449在TH培養(yǎng)基(托德體肉計(jì)30g／L，蔗糖50g／L)中培養(yǎng)。
將經(jīng)YM培養(yǎng)基接種的粘性放線菌ATCC15987和白色念珠菌ATCC10231菌珠，經(jīng)TH在接種的鏈球菌突變體ATCC10449菌珠分別移到加入瓊脂17g／L的三個(gè)盤(pán)中，進(jìn)行菌珠培育。
其培養(yǎng)溫度分別設(shè)定粘性放線菌ATCC15987為26℃，白色念珠菌ATCC10231和鏈球菌突變體ATCC10449為37℃。培養(yǎng)時(shí)間，三種菌株都在培養(yǎng)器進(jìn)行18小時(shí)的培養(yǎng)。
2)抗菌效果的檢測(cè)方法(MIC檢測(cè)方法)各實(shí)驗(yàn)物牙齦酊劑、BK200及BK201的初始濃度使用三種實(shí)驗(yàn)物完全相同的100μg／L濃度。所有物質(zhì)連續(xù)以每次2倍進(jìn)行16次稀釋，直到使最終濃度成為0．002μg／ml(按四舍五入)。在這里按組胞濃度為107／ml那樣稀釋菌株，在各各被稀釋的試管中按每個(gè)50μl接種菌株，進(jìn)行18小時(shí)的間歇振蕩培養(yǎng)。在阻礙細(xì)胞生成的最低溫度決定菌株成長(zhǎng)最小抑制濃度(MICMinimum Inhibitory Concentration)。這里，粘性放線菌ATCC15987和白色念珠ATCC10231 YM培養(yǎng)基中，鏈球菌突變體ATCC10449在TH培養(yǎng)基中分別進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)粘性放線菌的抗菌活性最小濃度的實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表1。
BK200和BK201C 12．5μg／ml的濃度抑制該菌株的成長(zhǎng)，表現(xiàn)出出色的抗菌效果，與此相反，牙齦酊劑的抗菌效果差。表1對(duì)粘性放線菌的MIC值
表2是對(duì)白色念珠菌的MIC結(jié)果。BK200和BK201能很好地抑制菌株生長(zhǎng)，但牙齦酊劑對(duì)菌株的抑制作用弱。表2對(duì)的色念珠菌的MIC值
對(duì)鏈球菌突變體的抗菌性最小濃度的實(shí)驗(yàn)結(jié)果同列在表3，BK200，BK201及牙齦酊劑的抗菌作用幾乎相同。表3對(duì)突變鏈球菌的MIC值
4)考察即使牙垢是在牙齒表面自然生長(zhǎng)而得的，但是在不能維持正?？谇恍l(wèi)生并超過(guò)一定限度時(shí)，能生成牙蛀病及蟲(chóng)牙。很多人所用的刷牙法，對(duì)為保持口腔健康而維持適當(dāng)?shù)难拦甘遣贿m當(dāng)?shù)?。因此，人們提出在能減少因牙垢導(dǎo)致疾病的牙科用制品中添加抗斑及抗菌劑。
人們對(duì)很多調(diào)節(jié)牙垢的抗菌劑進(jìn)行研究，為了治療起因外部病源菌及機(jī)會(huì)感染的牙蛀炎，在感染部分必須讓以盡可能高的濃度長(zhǎng)時(shí)間存在。這樣的濃度不但能抑制病原菌的生長(zhǎng)，而且也能殺死其病源菌，因此是理想的，其結(jié)果一般由最小殺菌濃度(MBC在給定時(shí)間內(nèi)能殺死99％以上試驗(yàn)菌株的濃度)及最小抑制濃度)(MIC抑制細(xì)菌生長(zhǎng)的最小濃度)值來(lái)決定。通常，人們把MIC值作為牙齒調(diào)節(jié)劑的強(qiáng)度效果的臨時(shí)指標(biāo)，然而，沒(méi)有必要一定將MIC值作為臨床有效性的指標(biāo)。在比較作用于口腔內(nèi)微生物藥物時(shí)，即使MIC值及抗菌譜作用幾乎類(lèi)似，臨床的有效性也表現(xiàn)保持非常不同[Gjermo P，Bastad K．L，Bolla G．(1997)．The plaqueinhibitingcapacity of 11 antibacterial compounds．J．periodout Res．5109；Morau J．，Addy M．(1984)．The effect of surface adsorption andstaianing reaction on the antimicrobial proper ties of somecationic antiseptic mouthwashes．J．Periodontal 55278-282]。但是，為了實(shí)驗(yàn)作為牙蛀炎治療劑的可能性和潛在能力，MIC是經(jīng)常被利用的實(shí)驗(yàn)方法。
如前所述，雖然檢索過(guò)眾多的抗菌劑，其中能調(diào)節(jié)牙垢的藥物有植物浸出物，金屬鹽，苯酚及二雙胍類(lèi)等(Lander et al． 1980)，在二雙胍類(lèi)制劑中，已知最有效果的制劑有洗必太(chlorhexidine)，該物質(zhì)能減少人的牙垢及牙齦炎等[Dolan M．M．，Murphy C．V．，Kavanagh B．J．，Vankll S．L．，(1972)Develoment of an invitro plaque model from humensalivary sediment suspensions．Aech oralBiol．；17147-154]。但是，洗必太表現(xiàn)極強(qiáng)的抗菌作用，由于對(duì)細(xì)胞膜有損傷，存在使牙齒組織變色等問(wèn)題，所以被限制使用[Grossman E，Reiter G，Sturzenberger O．P．，Delel Rosa M，Dickinson T．D．，F(xiàn)erretti G．A．，Luddam Ge，A．H．，(1986)．Six-moth stedy of the effects of a chlorhexidine mouthrinseof gingivities in adults．J．Periodont Res．；2l(16 suppl．)33-43；Iang N．／P，Brecx M．C．(1986)．Chlorhexidine digluconate an agent forchemical plaque coutrol and prevention of gingival inflammation．J Periodont Res；21(165 appl．)74-89]．除此之外，也利用很多抗菌物質(zhì)進(jìn)行開(kāi)發(fā)研究。其研究方向集中在涉及那些即使長(zhǎng)期使用也無(wú)副作用，而對(duì)牙齒的細(xì)菌表現(xiàn)出有力的抗菌效果的物質(zhì)。
用于牙蛀病的牙齦酊劑是在牙床上所用的藥，具有緩和牙槽膿漏和出血的作用。牙齦酊劑在臨床試驗(yàn)表現(xiàn)出非常有效的結(jié)果。李教授研究組[李萬(wàn)燮、張泳明、崔相穆(1988)“關(guān)于對(duì)初期牙蛀炎的生藥制于劑的臨床效果及對(duì)細(xì)菌分布的影響”韓國(guó)牙科醫(yī)師協(xié)會(huì)雜志385-95]在臨床試驗(yàn)中把35名初期牙蛀炎患者中25名進(jìn)行4周時(shí)間的局部涂敷生藥制劑牙齦酊的患者作為試驗(yàn)組，其余10名作對(duì)比組，于初診時(shí)，2周及4周后分別觀察各種臨床指數(shù)(牙苔指數(shù)、牙齦指數(shù)、牙齦出血指數(shù))及牙蛀囊的深度和牙齦吞咽，牙苔的狀態(tài)學(xué)分布，得到以下。結(jié)論第一，牙苔指數(shù)、牙齦指數(shù)及牙齦出血指數(shù)試驗(yàn)組與對(duì)比組比較，在二周及四周后，能發(fā)現(xiàn)有明顯地減少。第二，牙蛀囊的深度在試驗(yàn)組與初診時(shí)相比，能見(jiàn)到實(shí)驗(yàn)期間明顯地減少，在牙齦吞咽牙苔細(xì)菌的狀態(tài)學(xué)分布F，在試驗(yàn)組與初診時(shí)比，口菌都分別增加了，但活性桿菌和螺旋菌明顯地減少。
但是，本發(fā)明者不滿足于此，為了開(kāi)發(fā)比牙齦酊劑這樣已有制劑抗菌作用更強(qiáng)的制品(擬稱BK200)，在已有制品中添加抗菌作用優(yōu)良的干草次酸及必要時(shí)從抗氧化性優(yōu)良的生育酚(或生育酚硝酸酯)及一氟磷酸鈉中選擇一種以上成分，對(duì)粘性放線菌、白色念珠菌及鏈球菌突變體三種菌株進(jìn)行MIC試驗(yàn)的結(jié)果證明，該新制劑對(duì)粘性線菌和白色念珠菌比已有的制劑具有二至三倍以上的優(yōu)良的抗菌作用，對(duì)鏈球菌突變體有相似的抗菌作用。因此，可以認(rèn)為本發(fā)明的組合物對(duì)牙蛀炎的預(yù)防和治療是非常有用的。
權(quán)利要求
1．一種預(yù)防和治療牙齦病用組合物，其特征在于含有春黃菊鋅5-30重量份，拉坦尼根5-30重量份，沒(méi)藥2．5-15重量份，碳酸氫鈉300-1500重量份，鼠尾草油3-50重量份，干草次酸10-70重量份，生育酚0-50重量份，藥用肥皂及軟化劑10-50重量份，甘油20-100重量份，由Na-CMC、精氨酸、角叉菜膠、寒天及明膠中選擇的增粘劑適量及適量水；用通常的膏劑制法所制得。
2．一種預(yù)防和治療牙齦病用組合物，其特征在于含有春黃菊鋅5-30重量份；拉坦尼根鋅5-30重量份；沒(méi)藥2．5-15重量份，碳酸氫鈉300-1500重量份，鼠尾草油3-50重量份，一氟磷酸鈉2．5-20重量份，干草次酸10-70重量份，生育酚0-50重量份，藥用肥皂及軟化劑10-50重量份，甘油20-100重量份，由Na-CMC、精氨酸、角叉菜膠、寒天及明膠中選擇的增粘劑適量及適量水；用通常的膏劑制法所制得。
全文摘要
一種預(yù)防和治療牙齦病用組合物是由春黃菊鋅5—30重量份、拉坦尼根5—30重量份、沒(méi)藥2.5—15重量份、碳酸氫鈉300—1500重量份、鼠尾草油3—50重量份、干草次酸10—70重量份、生育酚或其衍生物0—50重量份、一氟磷酸鈉0—50重量份、藥用肥皂及軟化劑10—50重量份、甘油20—100重量份、由Na－CMC,精氨酸,角叉菜膠,寒天及明膠中選擇的增粘劑適量及適量水構(gòu)成。該組合物對(duì)預(yù)防和治療牙齦病具有卓越效能。
文檔編號(hào)A61K8/34GK1203806SQ98102728
公開(kāi)日1999年1月6日 申請(qǐng)日期1998年6月25日 優(yōu)先權(quán)日1997年6月26日
發(fā)明者李圣求, 李銀美 申請(qǐng)人:富光藥品工業(yè)株式會(huì)社