專利名稱：：新的烷基硼酸衍生物，它們的制備方法及含它們的藥物組合物的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及新的烷基硼酸衍生物，它們的制備方法，含它們的藥物組合物及它們用作胰蛋白樣絲氨酸蛋白酶抑制劑。這些絲氨酸蛋白酶之一凝血酶是凝血的關鍵酶并且在靜脈和動脈血栓形成的病理學中起著中心作用，見F.Toti等人(Sang，Thrombose，Uaisseaux，4，483-494，1992)和T.M.Reilly等人(BloodCoagulationandFilbrinolysis，3，513-517，1992)所述。與目前的治療相比，抗血栓形成方法是更有效的且無風險。目前臨床開發(fā)中的凝血酶直接抑制劑都有一系列超過肝素的優(yōu)點。但這些物質，水蛭素和hirulog-1也有通過口服途徑無活性的缺點。更進一步講，已知含(D)-Phe-Pro-Arg序列的肽是凝血酶催化位點的抑制劑(C.Kettner等人，J.Biol.Chem，265(30)，18289-18297，1990)。具有抗血栓形成活性的烷基硼酸的肽衍生物已記載在文獻中。在專利EP293,881和EP471,651(M.A.Hussain等人)中記載的更具體化合物已進一步表明Ac-(D)Phe-Pro-Arg硼酸(DUP714)是凝血酶抑制劑(Peptides，12，1153-1154，1991)。因此合成新的絲氨酸蛋白酶抑制劑的具體益處是為了增加文獻中記載的化合物的效力和選擇性。進一步講，不再是肽衍生物的這些化合物在口服時有不同的且增加的凝血時間。更具體講，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其異構體及其與藥用酸或堿的加成鹽其中R1和R2可相同或不同且為氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基或R1和R2與和它們相連的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基，R3為氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基，任意取代的苯基或任意取代的芐基，R4為-由一或多個相同或不同的直鏈或支鏈C1-6烷基，任意取代的芐基或芳基或雜環(huán)基任意取代的氨基，-由一或多個相同或不同的直鏈或支鏈C1-6烷基，任意取代的芐基或芳基或雜環(huán)基取代的脒基，-由直鏈或支鏈C1-6烷基，任意取代的芐基或芳基或雜環(huán)基任意取代的胍基，-由直鏈或支鏈C1-6烷基，任意取代的芐基或芳基或雜環(huán)基任意取代的異硫脲基(isothioureido)，-由直鏈或支鏈C1-6烷基任意取代的亞氨基甲基氨基，，-由雜環(huán)取代的巰基，-或雜環(huán)基，R5和R6分別為氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基，或形成蒎烷二醇的烷基硼酸酯，m為0≤m≤6的整數(shù)，n為1≤n≤6的整數(shù)，A為任何一個下面基團*由一或多個相同或不同的鹵原子或直鏈或支鏈C1-6烷基，直鏈或支鏈C1-6烷氧基，羥基或氨基(由一或兩個相同或不同的直鏈或支鏈C1-6烷基，直鏈或支鏈C1-6烷磺?；蚍蓟酋；我馊〈?任意取代的雙環(huán)(C5-10)苯基，*或下式基團條件是此時m不是零，其中R7和R8可相同或不同且為氫原子，直鏈或支鏈C1-6烷基(可由一或多個芳基，雜環(huán)基、芳磺酰氨基或由一或多個如上定義的基團任意取代的C5-10雙環(huán)烷基苯基或2，3-二氫化茚基任意取代)，直鏈或支鏈C1-6烷磺?；蓟酋；?，芳基，雜環(huán)基或雙環(huán)烷基(C5-10)苯基(可由一或多個如上定義的基團取代)，2，3-二氫化茚基或下式基團或其中Ra為直鏈或支鏈C1-6烷基或任意取代的苯基，Rb和Rc可相同或不同且為氫或鹵原子或直鏈或支鏈C1-6烷基，直鏈或支鏈C1-6烷氧基，羥基，取代或未取代氨基或三鹵代甲基，A2為-CO-或-CS-，A1為-CO-，-CS-或-SO2-。在此可提到的但無任何限制意義的藥用酸有鹽酸，氫溴酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，戊二酸，富馬酸，酒石酸，馬來酸，檸檬酸，抗壞血酸，草酸，甲磺酸，苯磺酸，樟腦酸等。可提到的但無任何限制意義的藥用堿有氫氧化鈉，氫氧化鉀，三乙胺，叔丁胺等。術語芳基意指苯基，萘基或四氫萘基，它們中的每一個可由一或多個鹵原子或直鏈或支鏈C1-6烷基，C3-7環(huán)烷基，C5-10雙環(huán)烷基，直鏈或支鏈C1-6烷氧基，羥基或三鹵代甲基或氨基(可由一或多個直鏈或支鏈C1-6烷基任意取代)任意取代。術語雜環(huán)基意指含一，二或三個選自氧，氮和硫的雜原子的飽和或不飽和5-至12-員單環(huán)或雙環(huán)，該雜環(huán)可由一或多個鹵原子或直鏈或支鏈C1-6烷基，直鏈或支鏈C1-6烷氧基，羥基或三鹵代甲基，氨基(可由一或多個直鏈或支鏈C1-6烷基取代)，亞氨基或芳磺?；我馊〈Ｐg語任意取代的苯基或芐基意指可由一或多個相同或不同的鹵原子或直鏈或支鏈C1-6烷基，直鏈或支鏈C1-6烷氧基，羥基，取代或未取代氨基或直鏈或支鏈C1-6三鹵代烷基任意取代。本發(fā)明優(yōu)選涉及這樣的式(I)化合物其中A1為-CO-，R3為氫原子和R4為任意取代的胍基。在A的定義中，任意取代的雙環(huán)烷基(C5-10)苯基優(yōu)選為任意取代的(雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯基。當A為任意取代的雙環(huán)烷基(C5-10)苯基時，m優(yōu)選等于零。當A為基團時，A2優(yōu)選為-CO-，R7優(yōu)選為氫和R8優(yōu)選為直鏈或支鏈C1-6烷基，C1-6烷基優(yōu)選用一或多個芳基取代。當A為基團時，m優(yōu)選等于1且R1和R2與攜帶它們的碳原子形成C3-7環(huán)烷基。定義中優(yōu)選的環(huán)烷基是環(huán)戊基。本發(fā)明還涉及制備式(I)化合物的方法，其特征在于將式(II)化合物，其中R3和n如式(I)中定義，R5’和R6’分別為直鏈或支鏈C1-6烷基或形成蒎烷二醇的烷基硼酸酯，與式(III)化合物反應，其中，A，A1，R1，R2和m如式(I)中定義，X為氯原子或羥基，生成式(IV)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，根據(jù)所要得到的R4性質，式(IV)化合物-可通過氰化銅作用轉變?yōu)橄鄳那杌苌?，然后在酸存在下于醇中反應，然后通過氨水作用轉變?yōu)橄鄳氖?I/a)脒基衍生物，其是具體的式(I)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，如需要，該化合物的脒基可被取代，-或通過疊氮化作用被轉變?yōu)橄鄳寞B氮衍生物，然后催化氫化被轉變?yōu)橄鄳氖?I/b)氨基衍生物，其為具體的式(I)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，如需要，式(I/b)化合物的胺功能基可被取代，并且如需要，該化合物的氨基-可通過與氨基氰反應被轉變?yōu)殡一?，生成?I/c)化合物，其為具體的式(I)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，Rb為胍基，如需要該化合物的胍功能基可被取代，-或通過與N-乙基亞氨基甲烷(ethylformimidate)反應轉變?yōu)閬啺被谆被鶑亩墒?I/d)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，如需要，該化合物的脒基功能基可被取代，-或通過與任意取代的硫脲反應，生成式(I/e)化合物，其為具體的式(I)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，Rc為任意取代的異硫脲基，-或通過與適當保護的雜環(huán)，用適當保護的雜環(huán)取代的胺或用適當保護的雜環(huán)取代的硫醇反應，然后脫保護后，生成式(I/f)化合物，其為具體的式(I)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，Rd為雜環(huán)，由雜環(huán)取代的氨基或由雜環(huán)取代的巰基，如需要，式(I/a)，(I/b)，(I/c)，(I/d)，(I/e)或(I/f)化合物可用三氯化硼或苯基硼酸轉變?yōu)橄鄳氖?I/g)烷基硼酸，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，式(I/a)-(Ig)化合物-如需要，可按標準純化技術純化，-如需要，可按標準分離技術分離它們的異構體，-如需要，可與藥用堿或酸轉變成它們的加成鹽。式(II)化合物可如下獲得-按M.W.Pathke等人(JOrganomet.Chem.122，145-149，1976)所述方法得到式(V)化合物，其中R3，R5’和R6’如上定義，將該化合物與式(VI)有機鎂成Br(CH2)n-MgCl(VI)劑反應，其中n，R3，R5’和R6’如上定義，所得產(chǎn)物在正丁基鋰存在下與1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)反應，于酸介質處理后，生成式(II)化合物，-或按D.S.Matteson等人(Organometallics，3，1284-1288，1984)和W.Rathke等人(J.Biol.Chem.265(30)，18289-18297，1990)所述方法制得式(VII)的α-氯烷基硼酸酯，其中R3，R5’，R6’和n如上定義，式(VII)化合物與1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷(HMDS)在正丁基鋰存在下反應，然后在酸介質中處理，生成式(II)化合物。式(II)化合物也可按D.s.Matteson等人(Orgonometallics，3，1284-1288，1984)和W.Rathke等人(J.Biol.Chem.265(30)，18289-1829，1990)所述方法制得。氨基上有取代或未取代的式(I/b)化合物也可通過可能取代的芐胺與式(IV)化合物反應制得。本發(fā)明化合物除了是新的外，它們還具有特別優(yōu)良的藥理性質。它們是胰蛋白酶樣絲氨酸蛋白酶的強有力抑制劑，并且與具有抗凝血和血纖維蛋白溶解作用的其它絲氨酸蛋白酶抑制劑相比，它們對凝血酶顯示有相當?shù)倪x擇性。通過口服途徑它們還比對照化合物DUP714具有更好的活性。由于這些性質，它們可用于治療穩(wěn)定或不穩(wěn)定心絞痛，血栓形成引起的疾病和/或引起血栓綜合癥的疾病，及用于治療或預防心肌梗塞和靜脈或動脈血栓及預防在容器或試管中血的凝固。它們還可用于與血栓溶解劑一起的聯(lián)合治療。本發(fā)明還包括藥物組合物，其含有作為活性成份的至少一種式(I)化合物及一或多種惰性，無毒并適宜的賦形劑?？商岬降谋景l(fā)明藥物組合物是適于口服，非腸道(靜脈或皮下)或經(jīng)鼻給藥的如下那些簡單的或包衣的片劑，舌下片劑，明膠膠囊，錠劑，栓劑，軟膏，霜劑，皮膚凝膠，注射劑，口服懸浮液等等。采用的適宜劑量取決于疾病的性質和嚴重程度，給藥途徑和患者的年齡及體重。劑量范圍為1-500mg/天，每天給藥一次或多次。下面的實施例僅是為了說明本發(fā)明，并不意味以任何方式限制本發(fā)明。所用起始物是已知的或是可按已知方法制備的。制備例A-Z和AA-AK是為了合成用于制備本發(fā)明化合物的中間體。實施例中所述化合物結構是按常規(guī)波譜技術(紅外，NMR，質譜等)確定的。制備例A4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯步驟A4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酸按專利EP599,732中所述方法得到所要產(chǎn)物。熔點239℃步驟B4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯將10mmol五氯化磷加到0℃溶于四氯化碳的上步得的10mmol酸中，溫熱到室溫并攪拌18小時后，蒸發(fā)溶液，將殘余物溶于二氯甲烷。蒸發(fā)并干燥后得到所要產(chǎn)物。元素分析C％H％N％理論值68.946.8712.72實測值68.386.9412.91制備例B4-(4-氯雙環(huán)〔2，2，2〕-辛-1-基)苯甲酰氯按制備例A所述方法制得所要產(chǎn)物。步驟A4-(4-氯雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酸熔點＞260℃步驟B4-(4-氯雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯熔點128℃制備例C4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯乙酰氯步驟A4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯乙酸按專利EP599,732所述方法制得所要產(chǎn)物。熔點220℃元素分析C％H％理論值74.428.08實測值74.498.13步驟B4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯乙酰氯按制備例A步驟B所述的方法制得相應的酰氯。制備例D4-(4-羥基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯按制備例A所述方法制得所要產(chǎn)物。步驟A4-(4-羥基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酸步驟B4-(4-羥基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯酰氯制備例E4-(2，4-二甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯按制備例A中所述方法獲得所要產(chǎn)物。步驟A4-(2，4-二甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酸步驟B4-(2，4-二甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯元素分析C％H％Cl％理論值66.126.8511.48實測值65.586.7512.23制備例F1-芐氨基羰基環(huán)戊烷甲酸步驟A環(huán)戊烷-1，1-二甲酸單乙酯于-70℃，氬氣中將480mmol丁基鋰加到480mmol二異丙胺的600ml無水四氫呋喃(THF)溶液中。于-70℃攪拌15分鐘后，滴加240mmol環(huán)戊烷甲酸。溫熱至室溫后，于50℃加熱混合物1小時。然后將反應介質冷卻到-70℃，加入260mmol氯甲酸乙酯。攪拌所得溶液20分鐘，然后傾入冰水。用濃鹽酸酸化該介質，然后用二氯甲烷提取。用水洗滌有機相至中性pH，然后用飽和氯化鈉溶液洗滌。干燥并蒸發(fā)后，得油狀的所要產(chǎn)物。紅外(液體面蠟)vCO＝1702cm-1步驟B1-芐氨基羰基環(huán)戊烷甲酸單乙酯將59mmolO-苯并噻唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uromium)四氟硼酸鹽加到含50mmol上步所得化合物，59mmol芐胺和59mmol二異丙胺的100ml無水二氯甲烷溶液中。將反應液于室溫過夜攪拌。蒸發(fā)溶劑后，將殘余物溶于乙酸乙酯中，洗滌有機相，干燥，然后蒸發(fā)，得油狀的所要化合物。步驟C1-芐氨基羰基環(huán)戊烷甲酸將110ml1N氫氧化鈉加到含53mmol上步所得化合物的150mlTHF溶液中。于室溫5小時后，蒸掉THF。酸化水相然后用乙酸乙酯提取。干燥有機相，然后蒸發(fā)。通過用異丙醚重結晶殘余物得所要產(chǎn)物。熔點92-94℃按制備例F所述方法，用相應的起始物進行制備例G-K。制備例G1-芐氨基羰基環(huán)丁烷甲酸熔點106-108℃制備例H1-芐氨基羰基環(huán)己烷甲酸熔點126-128℃制備例I1-芐氨基羰基環(huán)戊烷甲酸紅外(液體石蠟)vCO＝1710cm-1制備例J2-芐氨基羰基-2-甲基丙酸熔點112-114℃制備例K2-芐氨基羰基-2-乙基丁酸熔點132-134℃制備例L3-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯制備例M4-(4-乙氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯按制備例A中所述方法得到所要產(chǎn)物。步驟A4-(4-乙氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酸步驟B4-(4-乙氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯制備例N4-(4-羥基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯按制備例A中所述方法得到所要產(chǎn)物。步驟A4-(4-羥基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酸步驟B4-(4-羥基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯制備例O4-(4-異丙基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯步驟A4-(4-異丙基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酸步驟B4-(4-異丙基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯制例P4-(雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氯按制備例A中所述方法得到所要產(chǎn)物。按制備例F中所述方法，用相應起始物進行制備例Q-Z和AA-AK。制備例Q1-苯乙基氨基羰基環(huán)戊烷甲酸制備例R1-(N-甲基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例S1-(3，5-雙三氟甲基芐氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例T1-(3-甲氧基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例U1-(4-羥基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例V1-(3，4-二甲氧基芐基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例W1-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例X1-〔2-(吡啶-3-基)乙基氨基羰基〕環(huán)戊烷甲酸制備例Y1-(二苯甲基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例Z1-(2，2-二苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例AA1-(萘-2-基甲基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例AB1-〔2-(萘-2-基)乙基氨基羰基〕環(huán)戊烷甲酸制備例AC1-(1，1-二甲基-2-苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例AD1-(3-苯丙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例AE1-(2-苯磺?；被一被驶?環(huán)戊烷甲酸制備例AF1-〔4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)芐氨基羰基〕環(huán)戊烷甲酸制備例AG1-(2，3-二氫化茚-2-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例AH1-(2，3-二氫化茚-2-基甲基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例AI1-(10，11-二氫-5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備全AJ1-(6，11-二氫-6-甲基二苯并〔c，f〕〔1，2〕硫氮雜(thiazepin)-11-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例AK1-(1-苯磺酰哌啶-4-基-氨基羰基)環(huán)戊烷甲酸制備例AL2-〔(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)-1-苯基〕-2-甲基丙酰氯按制備例A中方法制得所要產(chǎn)物。實施例1(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽步驟A(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-溴丁基硼酸酯將專利EP615,978描述的20mmol(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-氨基-4-溴丁基硼酸酯加到20mmol制備例A描述的酰氯的130ml無水二氯甲烷溶液中。將反應介質冷卻到-20℃，然后滴加44mmol三乙胺。溫熱到室溫并攪抖18小時后，蒸發(fā)該混合物。殘余物溶于水/乙酸乙酯混合物中?；厥沼袡C相，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、10％檸檬酸和氯化鈉飽和溶液洗滌，干燥并蒸發(fā)后，得所要產(chǎn)物。步驟B(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-疊氮基硼酸酯在30mmol疊氮化鈉存在下將30ml無水二甲基甲酰胺中的15mmol上步所得產(chǎn)物于100℃放置4小時。于室溫放置12小時后，將混合物溶于乙酸乙酯/水混合物中，有機相用水洗幾次，干燥并蒸發(fā)，得所要產(chǎn)物。步驟C(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽在2mmol氯仿存在下用50ml10％鈀/C作為催化劑氫化于250ml無水甲醇中的14mmol上步所得化合物2小時。過濾催化劑后，沖洗并蒸發(fā)，得所要產(chǎn)物。實施例2(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸酯鹽酸鹽將10mmol實施例1得到的化合物和100mmol氨基氰于80ml無水乙醇中回流2天。蒸發(fā)乙醇并通過sephadex樹脂后，將殘余物溶于甲醇，得所要產(chǎn)物。實施例31-(R)-〔4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基-丁基硼酸鹽酸鹽將48mmol苯基硼酸和150ml1N鹽酸加到懸浮在150ml乙醚中的10mmol實施例2所得化合物中。反應液于室溫巨烈攪拌，放置沉降后分開水相，用乙醚洗滌，然后干燥。通過Bio-凝膠P2樹脂，并用0.001N鹽酸/乙腈混合物作洗脫劑純化殘余物后得所要產(chǎn)物。質譜FAB+〔M+H〕+m/z＝417實施例4(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-氯雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽按實施例1中所述方法，用制備例B中所述化合物作起始物，得到所要產(chǎn)物。實施例5(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-氯雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸酯鹽酸鹽按實施例2所述方法，用實施例4所述化合物作起始物，制得所要產(chǎn)物。實施例61-(R)-〔4-(4-氯雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸鹽酸鹽按實施例3所述方法，用實施例5所述化合物起始，制得所要產(chǎn)物。質譜FAB+〔M+H〕+m/z＝421實施例7(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{〔4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯基〕乙酰氨基}-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽按實施例1所述方法，用制備例C所述化合物作起始物，制得所要產(chǎn)物。實施例8(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{〔4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯基〕乙酰氨基}-4-胍基丁基硼酸酯鹽酸鹽按實施例2所述方法，用實施例7所述化合物起始，制得所要產(chǎn)物。實施例91-(R)-{〔4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯基〕乙酰氨基}-4-胍基丁基硼酸酯鹽酸鹽按實施例3所述方法，用實施例8所述化合物起始，制得所要產(chǎn)物。質譜FAB+〔M+H〕+m/z＝431實施例10(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-羥基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽按實施例1所述方法，用制備例D所述化合物作起始物，制得所要產(chǎn)物。實施例11(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-羥基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸酯鹽酸鹽按實施例2所述方法，用實施例10所述化合物起始，制得所要產(chǎn)物。實施例121-(R)-〔4-(4-羥基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸酯鹽酸鹽按實施例3所述方法，用實施例11所述化合物起始，制得所要產(chǎn)物。實施例13(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔2，-二甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽按實施例1所述方法，用制備例E所述化合物作起始物，制得所要產(chǎn)物。實施例14(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔2，4-二甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽按實施例2所述方法，用實施例13所述化合物作起始物，制得所要產(chǎn)物。實施例151-(R)-〔4-(2，4-二甲氧雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸酯鹽酸鹽按實施例3所述方法，用實施例14所述化合物作起始物，制得所要產(chǎn)物。質譜FAB+〔M+H〕+m/z＝447實施例16(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-(N-甲基氨基)丁基硼酸酯苯磺酸鹽將5.7g3A°分子篩和3.75ml40％甲醛水溶液加到于20ml無水乙醇中的1mmol實施例1所述化合物中?；旌衔镉谑覝財嚢柽^夜。過濾后，加1mmol苯磺酸到乙醇相，混合物在100mg10％Pd/C存在下，于室溫及大氣壓下被過夜氫化。過濾掉催化劑并通過Sephadex樹脂純化后得所要產(chǎn)物。實施例171-(R)-〔4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-(N-甲基氨基)丁基硼酸按實施例3所述方法，用實施例16所述化合物起始，得所要化合物。實施例18(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-氯雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-(2-異硫脲基)丁基硼酸酯步驟A(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-氯雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-溴丁基硼酸酯按實施例1步驟A所述方法，用制備例13所述化合物作為起始物，得所要化合物。步驟B(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔4-(4-氯雙雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-(2-異硫脲基)丁基硼酸酯將2.4mmol上步所得化合物和7.3mmol硫尿于6ml乙醇中室溫攪拌60小時。蒸發(fā)溶劑后，通過“Sephadex”樹脂，用甲醇作洗脫劑進行純化后得所要產(chǎn)物。實施例191-(R)-〔4-(4-氯雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-(2-異硫脲基)丁基硼酸酯按實施例3所述方法，用實施例18所述化合物起始，制得所要化合物。質譜FAB+〔M+H〕+m/z＝438實施例20(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-芐氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽步驟A(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-芐氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-溴丁基硼酸酯將10mmolN-甲基嗎啉加到于50mlTHF中的10mmol制備例F所述化合物中。混合物于-20℃氬氣中放置，然后加入10mmol氯甲酸異丁酯，攪拌所得混合物20分鐘。然后于-20℃加入于50ml無水THF中的10mmol(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-氨基-4-溴丁基硼酸酯(如專利EP615,978中所述)，然后滴加20mmol三乙胺。于-20℃1小時和于室溫12小時后，蒸掉THF。殘余物溶于乙酸乙酯。洗滌有機相，干燥，然后蒸發(fā)。通過硅膠柱且用二氯甲烷/乙酸乙酯混合物(8/2)作洗脫劑純化后得油狀所要產(chǎn)物。步驟B(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-芐氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-疊氨基丁基硼酸酯按實施例1步驟B所述方法，用上步所述化合物起始，得所要化合物。步驟C(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-芐氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯甲磺酸鹽按實施例1步驟C所述方法，用上步所述化合物起始，用苯磺酸代替氯仿，制得所要產(chǎn)物。實施例21(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-芐氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽按實施例2所述方法，用實施例20所述化合物起始，制得所要化合物。實施例221-(R)-(1-芐氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽在7mmol苯磺酸和30mmol苯基硼酸存在下，將于水/乙醚混合物(1/1)中的7mmol實施例21所得化合物過液攪拌。放置沉降后，分出水相，濃縮水相，通過Biogel樹脂且用乙腈/水混合物(1/1)作洗脫劑進行純化后得所要產(chǎn)物。質譜FAB+〔M+H〕+m/z＝404實施例23(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-芐氨基羰基環(huán)丁烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽按實施例20所述方法，用制備例G所述化合物作為起始物，制得所要產(chǎn)物。實施例24(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-芐氨基羰基環(huán)丁烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯甲磺酸鹽按實施例2所述方法，用實施例23所述化合物起始，制得所要化合物。實施例251-(R)-(1-芐氨基羰基環(huán)丁烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽按實施例22所述方法，用實施例24所述化合物起始，制得所要化合物。質譜FAB+〔M+H〕+m/z＝390實施例26(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-芐氨基羰基環(huán)己烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽按實施例20所述方法，用制備例H所述化合物作起始物，制得所要化合物。實施例27(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-芐氨基羰基環(huán)己烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽按實施例2所述方法，用實施例26所述化合物起始，制得所要化合物。實施例281-(R)-(1-芐氨基羰基環(huán)己烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽按實施例22所述方法，用實施例27化合物起始，制得所要化合物。質譜FAB+〔M+H〕+m/z418實施例29(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-芐基氨基羰基環(huán)丙烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例I中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例30(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-芐基氨基羰基環(huán)丙烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例29中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例311-(R)-(1-芐基氨基羰基環(huán)丙烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例30中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。質譜FAB+〔M+H〕+m/z＝376實施例32(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-芐基氨基羰基-2-甲基丙酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例J中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例33(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-芐基氨基羰基-2-甲基丙酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例32中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例341-(R)-(1-芐基氨基羰基-2-甲基丙酰氨基)-4-氨基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例33中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。質譜FAB+〔M+甘油-2H2O+H+〕m/z＝434實施例35(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(2-芐基氨基羰基-2-乙基丁基酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例K中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例36(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(2-芐基氨基羰基-2-乙基丁基酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例35中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例371-(R)-(2-芐基氨基羰基-2-乙基丁基酰氨基)-4-氨基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例36中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。質譜FAB+〔M+H〕+m/z＝406實施例381-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸鹽酸鹽用實施例1中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例391-(R)-[4-(4-氯雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸鹽酸鹽用實施例4中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例401-(R)-{[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯基]-乙酰氨基}-4-氨基丁基硼酸鹽酸鹽用實施例7中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例411-(R)-[4-(4-羥基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸鹽酸鹽用實施例10中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例421-(R)-[4-(2，4-二甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸鹽酸鹽用實施例13中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例43(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(2-異硫脲基)丁基硼酸酯用制備例A中描述的化合物作為起始物按照實施例18中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例441-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(2-異硫脲基)丁基硼酸鹽酸鹽用實施例43中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例45(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-氨基戊基硼酸酯鹽酸鹽用制備例A中描述的化合物和專利EP615,978中描述的(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-氨基-5-溴戊基硼酸酯作為起始物按照實施例1中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例461-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-氨基戊基硼酸鹽酸鹽用實施例45中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例47(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-胍基戊基硼酸酯鹽酸鹽用實施例45中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例481-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-胍基戊基硼酸鹽酸鹽用實施例47中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例49(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[3-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽用制備例L中描述的化合物作為起始物按照實施例1中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例50(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[3-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯鹽酸鹽用實施例49中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例511-(R)-[3-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸鹽酸鹽用實施例50中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例52(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-乙氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽用制備例M中描述的化合物作為起始物按照實施例1中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例53(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-乙氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯鹽酸鹽用實施例52中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例541-(R)-[4-(4-乙氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸鹽酸鹽用實施例53中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例55(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(N-甲基胍基)丁基硼酸酯鹽酸鹽用實施例16中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例561-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(N-甲基胍基)丁基硼酸鹽酸鹽用實施例55中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例57(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(亞氨基甲基氨基)丁基硼酸酯鹽酸鹽按照美國專利PCT94/04058中描述的方法，通過N-乙基亞氨基甲烷(ethylformimidate)與實施例1中描述的化合物反應獲得目標產(chǎn)物。實施例581-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(亞氨基甲基氨基)丁基硼酸鹽酸鹽用實施例57中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例59(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-[亞氨基甲基(N-甲基)氨基]丁基硼酸酯鹽酸鹽用實施例16中描述的化合物作為起始物按照實施例57中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例601-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-[亞氨基甲基(N-甲基)氨基]丁基硼酸鹽酸鹽用實施例59中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例61(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(2-異硫脲基)丁基硼酸酯用實施例1步驟A中描述的化合物作為起始物按照實施例18步驟B中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例621-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(2-異硫脲基)丁基硼酸鹽酸鹽用實施例61中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例63(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-氯雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-氨基戊基硼酸酯鹽酸鹽用制備例B中描述的化合物作為起始物按照實施例45中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例641-(R)-[4-(4-氯雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-氨基戊基硼酸鹽酸鹽用實施例63中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例65(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-氯雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-胍基戊基硼酸酯鹽酸鹽用實施例63中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例661-(R)-[4-(4-氯雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-5-胍基戊基硼酸鹽酸鹽用實施例65中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例67(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[3-(4-羥基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽用制備例N中描述的化合物作為起始物按照實施例1中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例68(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[3-(4-羥基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯鹽酸鹽用實施例67中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例691-(R)-[3-(4-羥基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸鹽酸鹽用實施例68中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例70(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-異丙基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽用制備例O中描述的化合物作為起始物按照實施例1中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例71(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-異丙基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯鹽酸鹽用實施例70中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例721-(R)-[4-(4-異丙基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸鹽酸鹽用實施例71中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例73(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽用制備例P中描述的化合物作為起始物按照實施例1中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例74(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯鹽酸鹽用實施例73中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例751-(R)-[4-(雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸鹽酸鹽用實施例74中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例76(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(1-甲基咪唑-2-基)硫基丁基硼酸酯按照專利EP401,462中描述的方法，通過1-甲基-2-巰基咪唑與實施例1步驟A中描述的化合物反應獲得目標產(chǎn)物。實施例771-(R)-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)苯甲酰氨基]-4-(1-甲基咪唑-2-基)硫基丁基硼酸鹽酸鹽用實施例76中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例78(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-5-氨基戊基硼酸酯鹽酸鹽用制備例Q中描述的化合物和專利EP615,978中描述的(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-氨基-5-溴戊基硼酸酯作為起始物，按照實施例20中描述的方法，但用氯仿代替苯磺酸，獲得目標產(chǎn)物。實施例791-(R)-(1-苯乙基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-5-氨基戊基硼酸鹽酸鹽用實施例78中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例80(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽用制備例Q中描述的化合物作為起始物，按照實施例20中描述的方法，但在步驟C中用氯仿代替苯磺酸，獲得目標產(chǎn)物。實施例811-(R)-(1-苯乙基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸鹽酸鹽用實施例80中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例82(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例80中描述的化合物的苯磺酸鹽形式起始按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例831-(R)-(1-苯乙基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基-)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽從實施例82中描述的化合物起始按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例84(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-(4-亞氨基-4H-吡啶-1-基)丁基硼酸酯鹽酸鹽步驟A(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-溴丁基硼酸酯用制備例Q中描述的化合物作為起始物按照實施例20步驟A中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。步驟B(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-(4-亞氨基-4H-吡啶-1-基)丁基硼酸酯鹽酸鹽從上步描述的化合物起始按照實施例1步驟B中描述的方法，但用4-氨基吡啶代替疊氮化鈉，獲得目標產(chǎn)物。實施例851-(R)-(1-苯乙基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-(4-亞氨基-4H-吡啶-1-基)丁基硼酸鹽酸鹽用實施例84中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例86(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(N-甲基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例R中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例87(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(N-甲基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例86中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例881-(R)-[1-(N-甲基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例87中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例89(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3，5-雙三氟甲基芐基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例S中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例90(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3，5-雙三氟甲基芐基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例89中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例911-(R)-[1-(3，5-雙三氟甲基芐基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例90中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例92(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3-甲氧基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例T中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例93(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3-甲氧基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例92中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例941-(R)-[1-(3-甲氧基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例93中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例95(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(4-羥基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例U中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例96(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(4-羥基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例95中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例971-(R)-[1-(4-羥基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例96中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例98(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3，4-二甲氧基芐基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例V中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例99(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3，4-二甲氧基芐基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例98中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1001-(R)-[1-(3，4-二甲氧基芐基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例99中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例101(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例W中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例102(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例101中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1031-(R)-[1-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例102中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例104(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{1-[2-(吡啶-3-基)乙基氨基羰基]環(huán)戊烷甲酰氨基}-4-氨基丁基硼酸酯二鹽酸鹽用制備例X中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法，但用氯仿代替苯磺酸獲得目標產(chǎn)物。實施例105(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{1-[2-(吡啶-3-基)乙基氨基羰基]環(huán)戊烷甲酰氨基}-4-胍基丁基硼酸酯二鹽酸鹽用實施例104中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1061-(R)-{1-[2-(吡啶-3-基)乙基氨基羰基]環(huán)戊烷甲酰氨基}-4-胍基丁基硼酸二鹽酸鹽用實施例105中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例107(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-1-(二苯甲基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例Y中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例108(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-1-(二苯甲基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例107中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1091-(R)-1-(二苯甲基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例108中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例110(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2，2-二苯基乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例Z中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例111(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2，2-二苯基乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例110中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1121-(R)-[1-(2，2-二苯基乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例111中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例113(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(萘-2-基甲基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例AA中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例114(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(萘-2-基甲基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例113中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1151-(R)-[1-(萘-2-基甲基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例114中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例116(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{1-[2-(萘-2-基)乙基氨基羰基]環(huán)戊烷甲酰氨基}-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例AB中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例117(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{1-[2-(萘-2-基)乙基氨基羰基]環(huán)戊烷甲酰氨基}-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例116中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1181-(R)-{1-[2-(萘-2-基)乙基氨基羰基]環(huán)戊烷甲酰氨基}-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例117中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例119(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例AC中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例120(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例119中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1211-(R)-[1-(1，1-二甲基-2-苯基乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例120中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例122(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3-苯基丙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例AD中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例123(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(3-苯基丙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例122中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1241-(R)-[1-(3-苯基丙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例123中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例125(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2-苯磺酰氨基乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例AE中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例126(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2-苯磺?；一被驶?環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例125中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1271-(R)-[1-(2-苯磺酰氨基乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例126中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例128(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{1-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)芐基氨基羰基]環(huán)戊烷甲酰氨基}-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例AF中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例129(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{1-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)芐基氨基羰基]環(huán)戊烷甲酰氨基}-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例128中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1301-(R)-{1-[4-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)芐基氨基羰基]環(huán)戊烷甲酰氨基}-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例129中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例131(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2，3-二氫化茚-2-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例AG中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例132(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2，3-二氫化茚-2-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例131中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1331-(R)-[1-(2，3-二氫化茚-2-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例132中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例134(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2，3-二氫化茚-2-基甲基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例AH中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例135(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(2，3-二氫化茚-2-基甲基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例134中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1361-(R)-[1-(2，3-二氫化茚-2-基甲基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例135中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例137(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例AI中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例138(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例137中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1391-(R)-[1-(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例138中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例140(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔1-(6，11-二氫-6-甲基二苯并〔c、f〕〔1，2〕硫氮雜卓-11-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基〕-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例AJ中描述的化合物作起始物按實施例20所述方法獲得目標產(chǎn)物。實施例141(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-〔1-(6，11-二氫-6-甲基二苯并〔c、f〕〔1，2〕硫氮雜-11-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例140所述化合物起始按實施例2所述方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1421-(R)-〔1-(6，11-二氫-6-甲基二苯并〔c、f〕〔1，2〕硫氮雜-11-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例141所述化合物起始按實施例22所述方法獲得目標產(chǎn)物。實施例143(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-(1-苯磺?；哙?4-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-氨基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用制備例AK中描述的化合物作為起始物按照實施例20中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例144(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-[1-苯磺?；哙?4-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸酯苯磺酸鹽用實施例143中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1451-(R)-[1-(1-苯磺酰基哌啶-4-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基]-4-胍基丁基硼酸苯磺酸鹽用實施例144中描述的化合物作為起始物按照實施例22中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例146(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{2-[1-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基]乙基羰基氨基}-4-氨基丁基硼酸酯鹽酸鹽用制備例AL中描述的化合物作為起始物按照實施例1中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例147(+)-α-蒎烷二醇1-(R)-{2-[1-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基]乙基羰基氨基}-4-胍基丁基硼酸酯鹽酸鹽用實施例146中描述的化合物作為起始物按照實施例2中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。實施例1481-(R)-{2-[1-(4-甲氧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基]乙基羰基氨基}-4-胍基丁基硼酸鹽酸鹽用實施例147中描述的化合物作為起始物按照實施例3中描述的方法獲得目標產(chǎn)物。本發(fā)明衍生物的藥理研究實施例149抗凝血活性，測量人中凝血酶時間和活化腦膦脂時間為了評價本發(fā)明化合物的抗凝血活性，測定了人血漿樣品的凝血酶時間(TT)和活化腦磷脂時間(ACT)。使用一種ST4凝血計(Diagnosticastago，法國)。從健康自愿者的肘彎采取靜脈血，放在檸檬酸三納溶液(0.109M)中。將血樣離心(3000g，15分鐘)得血小板貧乏的血漿。用凝血酶Prest試劑測定TT，用Automat腦磷脂PTT試劑測定ACT。向血漿(90μl)中加入抑制劑或溶劑(10μl)，然后將混合物在37℃保溫2分鐘。加入100μl凝血酶Prest(TT)或Automat腦磷脂PTT(ACT)，同時開啟計時器。在這些條件下，TT是約18秒，ACT為約12秒。通過相對于對照延長TT和ACT的能力來評價拮抗劑的活性。抑制劑的作用用使凝血時間翻一倍的μM濃度(Ctt2)表示。本發(fā)明化合物對凝血時間產(chǎn)生很大的延長作用，Ctt2值舉例示于下表中</tables>實施例150對凝血酶和具纖維蛋白溶解作用的絲氨酸蛋白酶的抑制為了體外評價本發(fā)明產(chǎn)物對人凝血酶(Sigma，比活性3230單位/mg)的抑制作用，向在有或無試驗抑制劑存在下預保溫(20℃，10分鐘)的給定量的凝血酶(0.7nM)中加入純化的人纖維蛋白原(4mM，Stago)(Fg)。為了體外評價這些產(chǎn)物對具有纖維蛋白溶解作用的各種絲氨酸蛋白酶的選擇性，使用各種對硝基苯胺肽作為底物將同樣的實驗方法應用于純化人質粒(2nM，Stago)、纖維蛋白溶解原組織活化劑(t-PA)(2nM，Calbiochem)和純化的人脲激酶(u-PA)(2nM，Sigma)＜Glu-Phe-Lys-pNA(0.50mM，S2403，Kabi)，H-D-Ile-Pro-Arg-pNA(0.48mM，S2288，Kabi，＜Glu-Gly-Arg-pNA(0.56mM，s2444，Kabi)將抑制劑、酶和底物在相同緩沖液(0.01mM磷酸緩沖液，pH7.4，含0.12M氯化鈉和0.05％胎牛血清白蛋白)中稀釋，然后以50μl的體積分散在一聚苯乙烯微滴板上。20℃下反應30分鐘后在405nm處用分光光度法測定由凝血酶或由絲氨酸蛋白酶作用下釋放的對硝基苯胺所形成的纖維蛋白。下表中給出了相對無產(chǎn)物對照組抑制酶活性50％的化合物濃度(nM)(IC50)。所得結果表明本發(fā)明化合物是人凝血酶/人纖維蛋白原的強抑制劑。這些化合物對纖維蛋白溶解性絲氨酸蛋白具有很大的選擇性。下表舉例說明用本發(fā)明化合物所得結果</tables></tables>實施例151給狗口服后的抗凝活性和血小板減少活性重11-28kg的雄性或雌性狗用本發(fā)明產(chǎn)物(5mg/kg)或用參考物DUP714以2.5mg/kg的濃度口服處理。給藥前10分鐘或給藥后30分鐘、1小時，2小時、4小時和6小時從狗采集血漿樣品，測定這些樣品的凝血時間(TT，ACT)。如實施例148所述測定凝血時間。還用T450計數(shù)器(Coultronics)測定了每個樣品中的血小板數(shù)目。在我們的試驗條件下，處理前血小板數(shù)為約300,000血小板/μl，TT為約19秒，ACT為約18秒。用量2.5mg/kg的參考物明顯地，可逆性地降低血小板數(shù)；給藥后1小時，血小板數(shù)下降-55±14％(見下表)。除實施例12外，使用劑量高于DUP714的本發(fā)明物質來觀察到這種血小板減小給狗口服1小時后觀察的血小板減少</tables>DUP714和本發(fā)明物質顯著提高動物的TT和ACT。表B綜合了所得結果。這是口服2.5mg/kgDUP和5mg/kg本發(fā)明物質1小時和4小時后出現(xiàn)的結果。這些數(shù)據(jù)表示比原始時間所增加的倍數(shù)?？诜蠊返腡T和ACT的提高實施例152藥物組合物含10mg劑量的片劑1000片的配方。實施例1的化合物10g羥丙基纖維素2g小麥淀粉10g乳糖100g硬脂酸鎂3g滑石3g權利要求1.(I)化合物，其異構體及其與藥用酸或堿的加成鹽其中R1和R2可相同或不同且為氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基或R1和R2與和它們相連的碳原子一起形成C3-8環(huán)烷基，R3為氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基，任意取代的苯基或任意取代的芐基，R4為-由一或多個相同或不同的直鏈或支鏈C1-6烷基，任意取代的芐基或芳基或雜環(huán)基任意取代的氨基，-由一或多個相同或不同的直鏈或支鏈C1-6烷基，任意取代的芐基或芳基或雜環(huán)基取代的脒基，-由直鏈或支鏈C1-6烷基，任意取代的芐基或芳基或雜環(huán)基任意取代的胍基，-由直鏈或支鏈C1-6烷基，任意取代的芐基或芳基或雜環(huán)基任意取代的異硫脲基，-由直鏈或支鏈C1-6烷基任意取代的亞氨基甲基氨基，-由雜環(huán)取代的巰基，-或雜環(huán)基，R5和R6分別為氫原子或直鏈或支鏈C1-6烷基，或形成蒎烷二醇的烷基硼酸酯，m為0≤m≤6的整數(shù)，n為1≤n≤6的整數(shù)，A為任何一個下面基團*由一或多個相同或不同的鹵原子或直鏈或支鏈C1-6烷基，直鏈或支鏈C1-6烷氧基，羥基或氨基(由一或兩個相同或不同的直鏈或支鏈C1-6烷基，直鏈或支鏈C1-6烷磺?；蚍蓟酋；我馊〈?任意取代的雙環(huán)(C5-10)苯基，*或下式基團條件是此時m不是零，其中R7和R8可相同或不同且為氫原子，直鏈或支鏈C1-6烷基(可由一或多個芳基，雜環(huán)基、芳磺酰氨基或由一或多個如上定義的基團任意取代的C5-10雙環(huán)烷基苯基或2，3-二氫化茚基任意取代)，直鏈或支鏈C1-6烷磺酰基，芳磺酰基，芳基，雜環(huán)基或雙環(huán)烷基(C5-10)苯基(可由一或多個如上定義的基團取代)，2，3-二氫化茚基或下式基團或其中Ra為直鏈或支鏈C1-6烷基或任意取代的苯基，Rb和Rc可相同或不同且為氫或鹵原子或直鏈或支鏈C1-6烷基，直鏈或支鏈C1-6烷氧基，羥基，取代或未取代氨基或三鹵代甲基，A2為-CO-或-CS-，A1為-CO-，-CS-或-SO2-。2.權利要求1的式(I)化合物，其中A1代表-CO-。3.權利要求1的式(I)化合物，其中R3代表氫原子。4.權利要求1的式(I)化合物，其中R4代表任選地由直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、任意取代的芐基或芳基或雜環(huán)基取代的胍基。5.權利要求4的式(I)化合物，其中R4代表胍基。6.權利要求1的式(I)化合物，其中A代表任選地由一個或多個相同或不同的鹵原子或直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷氧基、羥基或氨基取代的雙環(huán)烷基(C5-C10)苯基，其中氨基任選地由一個或多個相同或不同的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基、直鏈或支鏈(C1-C6)烷磺酰基或芳磺?；〈?。7.權利要求6的式(I)化合物，其中A代表任選取代的(雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯基。8.權利要求6的式(I)化合物，其中m為0。9.權利要求6的式(I)化合物，其中A代表10.權利要求9的式(I)化合物，其中A2代表-CO-，R7代表氫原子，R8代表由一個或多個芳基取代的直鏈或支鏈(C1-C6)烷基。11.權利要求9的式(I)化合物，其中m等于1。12.權利要求9的式(I)化合物，其中R1和R2及它們相連的碳原子一起形成(C3-C8)環(huán)烷基。13.權利要求12的式(I)化合物，其中R1和R2及它們相連的碳原子一起形成環(huán)戊基。14.權利要求1的式(I)化合物，其中R1和R2各自代表氫原子。15.權利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-〔4-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基硼酸，以及其與藥用酸或堿的加成鹽。16.權利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-(1-芐氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸及其與藥用酸或堿的加成鹽。17.權利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-〔4-(4-羥基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸及其與藥用酸或堿的加成鹽。18.權利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-(2-芐氨基羰基-2-甲基丙酰氨基)-4-胍基丁基硼酸，以及其與藥用酸或堿的加成鹽。19.權利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-〔3-(4-甲氧基雙環(huán)〔2，2，2〕-辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸及其與藥用酸或堿的加成鹽。20.權利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-〔3-(4-羥基雙環(huán)〔2，2，2〕辛-1-基)苯甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸及其與藥用酸或堿的加成鹽。21.權利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-(1-苯乙基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基丁基硼酸，以及其與藥用酸或堿的加成鹽。22.權利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-〔1-(3，4-二甲氧基苯乙基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸及其與藥用酸或堿的加成鹽。23.權利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-1-(二苯甲基氨基羰基環(huán)戊烷甲酰氨基)-4-胍基硼酸及其與藥用酸或堿的加成鹽。24.權利要求1的式(I)化合物，它是1-(R)-〔1-(10，11-二氫-5H-二苯并〔a，d〕環(huán)庚烯-5-基氨基羰基)環(huán)戊烷甲酰氨基〕-4-胍基丁基硼酸，以其與藥用酸或堿的加成鹽。25.式(I)化合物的制備方法，其中將式(II)化合物，其中R3和n如式(I)中定義，R5’和R6’分別為直鏈或支鏈C1-6烷基或形成蒎烷二醇的烷基硼酸酯，與式(III)化合物反應，其中，A1，R1，R2和m如式(I)中定義，X為氯原子或羥基，生成式(IV)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，根據(jù)所要得到的R4性質，式(IV)化合物-可通過氰化銅作用轉變?yōu)橄鄳那杌苌铮缓笤谒岽嬖谙掠诖贾蟹磻?，然后通過氨水作用轉變?yōu)橄鄳氖?I/a)脒基衍生物，其是具體的式(I)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，如需要，該化合物的脒基可被取代，-或通過疊氮化作用被轉變?yōu)橄鄳寞B氮衍生物，然后催化氫化被轉變?yōu)橄鄳氖?I/b)氨基衍生物，其為具體的式(I)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，如需要，式(I/b)化合物的胺功能基可被取代，并且如需要，該化合物的氨基-可通過與氨基氰反應被轉變?yōu)殡一?，生成?I/c)化合物，其為具體的式(I)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，Rb為胍基，如需要該化合物的胍功能基可被取代，-或通過與N-乙基亞氨基甲烷反應轉變?yōu)閬啺被谆被鶑亩墒?I/d)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，如需要，該化合物的脒基功能基可被取代，-或通過與任意取代的硫脲反應，生成式(I/e)化合物，其為具體的式(I)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，Rc為任意取代的異硫脲基，-或通過與適當保護的雜環(huán)，用適當保護的雜環(huán)取代的胺或用適當保護的雜環(huán)取代的硫醇反應，然后脫保護后，生成式(I/f)化合物，其為具體的式(I)化合物，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，Rd為雜環(huán)，由雜環(huán)取代的氨基或由雜環(huán)取代的巰基，如需要，式(I/a)，(I/b)，(I/c)，(I/d)，(I/e)或(I/f)化合物可用三氯化硼或苯基硼酸轉變?yōu)橄鄳氖?I/g)烷基硼酸，其中A，A1，R1，R2，R3，R5’，R6’，m和n如上定義，式(I/a)-(Ig)化合物-如需要，可按標準純化技術純化，-如需要，可按標準分離技術分離它們的異構體，-如需要，可與藥用堿或酸轉變成它們的加成鹽。26.只含有作為活性成分的權利要求1-24任一項要求的至少一種化合物或其與一種或多種惰性無毒藥用載體結合的藥物組合物。27.權利要求26的藥物組合物，其用作胰蛋白酶樣絲氨基蛋白酶抑制劑。28.權利要求27的藥物組合物，其用作凝血酶抑制劑。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物，其異構體及其與藥用酸或堿的加成鹽，其中各基團的定義詳見說明書。本發(fā)明還公開了式(I)化合物的制備方法和含有式(I)化合物的藥物組合物。文檔編號A61P9/10GK1160716SQ97102690公開日1997年10月1日申請日期1997年2月27日優(yōu)先權日1996年2月27日發(fā)明者G·那德伊爾,P·格羅內(nèi)克,C·里拉,B·伯特威,T·維伯倫,A·盧比,S·斯虻特申請人:阿迪爾公司