專利名稱：制備咪唑并二氮雜草衍生物的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備咪唑并二氮雜草衍生物的方法。更具體說，本發(fā)明涉及通式I的化合物及其藥物上可接受的酸加成鹽的制備方法，
其中A同α和β所示的兩個碳原子一起代表如下基團之一
R1代表氰基或式-COOR4的基團，R2代表氫，R3代表低級烷基，或R2和R3一起指二或三亞甲基，R4代表低級烷基或苯甲基；以及R5，R6各自代表氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基或硝基以及當R2不是氫時γ所示的碳原子為S-構型；該方法包括將式II的化合物
其中A，R2和R3表示的意義如上所述，X表示一鹵原子，在堿的存在下與式III的化合物反應
其中R7為低級烷基或環(huán)烷基，R1的意義如上所述。
在這里，術語“低級烷基”指一含有最多7個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，優(yōu)選1-4個碳原子，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基等。
術語“鹵素”指氟、氯、溴和碘。
R1優(yōu)選代表氰基或通式為-COOR4的基團，這里R4優(yōu)選代表乙基。
當R2代表氫時，R3優(yōu)選代表甲基。當R2和R3一起代表三亞甲基時，式I中用γ代表的碳原子優(yōu)選為S-構型。
符號A優(yōu)選表示基團(a)。在該基團(a)中R5優(yōu)選表示氫或氟，R6優(yōu)選表示氫、氟、氯或甲基且R5和R6中至少有一個優(yōu)選代表氫。
用上述的方法制備的式I的化合物是特別優(yōu)選的，其中A指基團(a)，R5指氟，R6指氫以及R1代表氰基或-COOC2H5基團。
式I的化合物特別優(yōu)選為8-氟-5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜草-3-羧酸乙酯和8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜草-3-腈。
式I的化合物為已知化合物(EP27214)，可作為藥物活性物質。已表明它們與中樞苯并二氮雜草受體有顯著的親和力，而且能拮抗有安定活性的1，4-苯并二氮雜草的中樞抑制、肌肉松弛、共濟失調、血壓降低和呼吸抑制性能。
在上述參考中也公開了這些化合物的制備方法，例如將式II的化合物與異氰基乙酸酯反應。
根據本方法式I的化合物能從式II的化合物和異氰基乙酸烷基酯制備，其中式I中的R1代表低級烷基酯，式II中X代表一離去基團。在惰性溶劑和在堿的存在下于約-40℃與約室溫之間進行該反應。
根據本發(fā)明式I的化合物經式II的化合物與(二烷基-氨基-亞甲基氨基)-乙酸烷基酯或(二烷基-氨基-亞甲基氨基)-腈反應而制備。
用這些化合物取代如上述參考中所述的異氰基乙酸酯，使得本方法經濟而且從生態(tài)學和毒物學的角度而言更方便。
該方法示意如如下方案1。
方案1
其中A、R1、R2、R3、R4和R7均如上所述以及X為一鹵原子。
在式II中X指，例如氯。式II的化合物與式III的化合物的反應在約-40℃與-30℃之間的溫度下進行，溶劑為四氫呋喃、甲苯或任何其它適宜的惰性有機溶劑。
適宜的堿為正丁基鋰、堿金屬醇鹽、堿金屬氫化物、堿金屬氨化物如氨基鋰或二異丙基氨化鋰或叔胺如三乙基胺。
該反應方便地用從正丁基鋰與1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷就地制備的六甲基-二硅氮化鋰進行。在下述段落中更詳細地說明該反應。
含有1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷、正丁基鋰和例如(二甲基氨基-亞甲基氨基)-乙酸乙基酯或(二甲基氨基-亞甲基氨基)-腈的式III的化合物的溶液與含有式II和N，N-二甲基-對-甲苯胺的溶液在約-30℃至-40℃進行反應。
所得到的中間物為一式V-A和V-B的開環(huán)結構。這些化合物環(huán)化生成式I-A或I-B的化合物。環(huán)化反應可在酸如乙酸的存在下進行。
式I的化合物能經式IV的化合物與磷酰氯反應得到，該反應得到式II的化合物，該化合物能就地或分離出來用于生成如上所述的式I的化合物。式I的化合物的制備在實施例1-4中更詳細地說明。式IV的化合物為一已知的化合物，能用眾知的方法制備。
下述實施例的給出僅僅是為了說明起見，而不要誤解為限制本發(fā)明。
實施例12-氯-7-氟-4-甲基-3，4-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-酮a)攪拌20.8g(100mmol)7-氟-4-甲基-3，4-二氫-1H-苯并[e][1，4]二氮雜草-2，5-二酮、38ml(263mmol)N，N-二甲基-對-甲苯胺和200ml甲苯的混合物并加熱到100℃，然后在20分鐘內滴加10.2ml(110mmol)磷酰氯進行處理。該溶液在100℃攪拌2小時，然后冷到5-10℃并傾入48gK2CO3在150ml水和50g冰的攪拌溶液中。過濾該混合物，分離濾液。用水洗有機相，并過濾，蒸發(fā)濾液得到油狀結晶殘留物。該殘留物在高真空下蒸發(fā)至干。
產量58.71g粗產物(油狀)。
b)游離標題化合物的分離將50ml異丙醚加入到得到的含有N，N-二甲基-對-甲苯胺的2-氯-7-氟-4-甲基-3，4-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-酮中，在氬氣氣氛下于室溫攪拌溶液30分鐘，然后在15分鐘內滴加20ml己烷。反應混合物在室溫攪拌30分鐘后在0-5℃攪拌1小時。分離晶體并用50ml冷的溶劑混合物洗滌，然后在高真空下干燥，得到橙色晶體的標題化合物。
產量19.32g(85.5％)。
純度97％。
實施例28-氟-5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜草-3-羧酸乙酯(經分離的偕氯代亞胺)將24ml(115mmol)1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷在300ml四氫呋喃中的溶液攪拌并冷卻到-35℃。于該溫度下在45分鐘內滴加69ml(110mmol)正丁基鋰。該混合物在-35℃攪拌30分鐘，然后在1小時內滴加15.82g(100mmol)(二甲基氨基-亞甲基氨基)-乙酸乙酯在50ml四氫呋喃中的溶液。該溶液在-35℃攪拌30分鐘。
單獨地將12.02g(50mmol)2-氯-7-氟-4-甲基-3，4-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-酮溶于100ml四氫呋喃和2.9ml(20mmol)N，N-二甲基-對-甲苯胺中，然后在氬氣氣氛下攪拌。立即將該溶液于-35℃至-40℃用70分鐘滴加到上段落得到的混合物中。所得的混合物在-35℃攪拌2小時。
將15ml(260mmol)乙酸在10ml四氫呋喃中的溶液在-35℃至-40℃在20分鐘內滴加到上述所得到的混合物。
反應混合物在室溫下攪拌過夜，然后滴加5ml乙酸，將反應混合物回流6小時。所得的反應混合物冷卻到室溫，然后在35℃在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮。
加入100ml庚烷，并再次濃縮混合物。加入另外100ml庚烷，將該混合物在35℃攪拌30分鐘。
反應混合物然后冷卻到0℃，過夜。過濾晶體并用100ml冷庚烷洗滌，然后在150ml的二氯甲烷和100ml5％NaHCO3的溶液中攪拌5分鐘，然后分離各層。有機相用水(100ml)萃取兩次，所得的水相用二氯甲烷洗滌兩次。
濃縮合并的有機萃取物，然后在減壓下于35℃干燥。
粗產物的產量16.68g。
純度86％。
粗產物然后溶解在170ml乙醇中并回流，在室溫攪拌過夜，然后在0℃放置4小時，在-20℃放置2小時。過濾晶體，用50ml冷(-20℃)的乙醇洗滌。
產量14.73g白色晶體(98％)。
熔點201-202℃。
純度99％。
實施例38-氟-5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜草-3-羧酸乙酯(經不分離的偕氯代亞胺)a)將48ml(230mmol)1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷溶于300ml四氫呋喃，將溶液冷卻到0℃，然后在20分鐘內滴加138ml(220mmol)正丁基鋰。將反應混合物在0℃攪拌30分鐘，然后冷卻到-35℃。隨后在60分鐘內滴加31.6g(200mmol)(二甲基氨基-亞甲基氨基)-乙酸乙酯在100ml四氫呋喃中的溶液。在-35℃攪拌30分鐘后，將上面方法1a)所得的2-氯-7-氟-4-甲基-3，4-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-酮58.71g(≤100mmol)溶于含有0.2mlN，N-二甲基-對-甲苯胺的200ml四氫呋喃溶液中，并在60分鐘內滴加到所得的反應混合物中。然后將該混合物在-35℃至-40℃攪拌2.5小時，然后滴加40ml溶解在40ml四氫呋喃中的乙酸進行處理。將該混合物(pH6)溫熱到室溫，然后回流2小時。待冷卻到室溫過夜后，在40℃在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮，除去大部分四氫呋喃(不要到干)。
加入150ml庚烷到殘留物中，再次濃縮。然后再加入150ml庚烷，在非真空下于0-5℃下旋轉混合物60分鐘。過濾晶體并用100ml冷庚烷洗滌，然后在250ml的二氯甲烷和200ml5％NaHCO3的溶液之間分配。攪拌5分鐘后分離各層。有機相用100ml水萃取兩次，所得的水相用70ml二氯甲烷反萃取兩次。合并的有機萃取物在35℃下在旋轉蒸發(fā)儀上濃縮，所得的殘留物在40℃/20毫巴下干燥。
粗產物的產量26.78g。
純度83.5％。
粗產物在260ml乙醇中回流，在室溫攪拌過夜，然后在0℃攪拌4小時，然后過濾晶體，用70ml冷乙醇洗滌，并在40℃/20毫巴干燥。
白色晶體的產量20.6g(68％)。
純度96％。
熔點196-197℃。
實施例48-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜草-3-腈a)將4.8ml(23mmol)1，1，1，3，3，3-六甲基-二硅氮烷在40ml甲苯中的溶液冷卻到0℃，并在10分鐘內滴加13.8ml(22mmol)正丁基鋰進行處理。將該溶液攪拌，冷卻到-35℃，并在20分鐘內用1.7g(12mmol)(二甲基氨基-亞甲基氨基)-乙腈的5ml甲苯溶液處理。
單獨地，將2.3g(10mmol)2-氯-7-氟-4-甲基-3，4-二氫-苯并[e][1，4]二氮雜草-5-酮溶于25ml甲苯、5ml四氫呋喃和o.7ml(5mmol)N，N-二甲基-對-甲苯胺的混合物中，并在氬氣氣氛下攪拌。立即將該溶液于-35℃在35分鐘內滴加到上述混合物中。所得的混合物在-35℃攪拌2.5小時。在-35℃滴加5ml乙酸在5ml甲苯中的溶液。將該反應混合物(pH5)在室溫下攪拌過夜，然后回流30分鐘，隨后在35℃用旋轉蒸發(fā)器濃縮。然后加入25ml正庚烷到該反應混合物中，在室溫下將該溶液旋轉30分鐘。過濾棕色混合物，用10ml正庚烷洗滌，所得的膠在(50ml)二氯甲烷和(30ml)水之間分配。過濾有機相，然后用(30ml)水再萃取兩次，用硫酸鈉干燥，再用(2.0g)二氧化硅處理，過濾，蒸發(fā)，在高真空下室溫干燥。
粗產物的產量1.85g。
純度72％。
上述所得的粗產物用40ml乙醇重結晶。將反應混合物冷卻到0℃并攪拌2小時。過濾所得的晶體，用冷乙醇洗滌，并在40℃/20毫巴過夜干燥。
產量1.10g(42％)。
純度98％。
權利要求
1.一種制備式I的化合物的方法，
其中A同α和β所示的兩個碳原子一起代表如下基團之一
R1代表氰基或式-COOR4的基團，R2代表氫，R3代表低級烷基，或R2和R3一起指二或三亞甲基，R4代表低級烷基或苯甲基；以及R5，R6各自代表氫、鹵素、三氟甲基、低級烷氧基或硝基以及當R2不是氫時，γ所表示的碳原子為S-構型；該方法包括將式II的化合物
其中A，R2和R3表示的意義如上所述，X表示一鹵原子，在堿的存在下與式III的化合物反應
其中R7為低級烷基或環(huán)烷基，R1的意義如上所述。
2.根據權利要求1的方法，其中該方法在-30℃與-40℃之間的溫度下進行。
3.根據權利要求1或2的方法，其中堿為六甲基二硅氮化鋰。
4.根據權利要求1的方法，其中A指基團(a)，R5指氟，R6指氫，R1指氰基或基團-COOC2H5以及X指氯。
5.根據權利要求1-4中任一項的方法，其中制備了8-氟-5，6-二氫-5-甲基-6-氧代-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜草-3-羧酸乙酯。
6.根據權利要求1-4中任一項的方法，其中制備了8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜草-3-腈。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物的制備方法，其中A同α和β所示的兩個碳原子一起代表如下基團之一R
文檔編號A61K31/55GK1162599SQ9710213
公開日1997年10月22日 申請日期1997年1月23日 優(yōu)先權日1996年2月2日
發(fā)明者M·羅格斯艾溫斯, P·斯普爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司