專利名稱：：乳酸諾氟沙星及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及高效廣譜抗菌藥乳酸諾氟沙星及其制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。諾氟沙星為一種高效廣譜抗菌藥，它能干擾微生物DNA回旋酶的活性，阻礙細菌DNA的合成，對細菌細胞壁有高度的滲透性，因此有廣泛的殺菌作用，其口服藥早已應(yīng)用于臨床，但口服藥生物利用度低，溶解度小，劑型單一，使用受很大限制。聯(lián)邦德國A611×31/505專利公開了名稱為哌嗪喹諾酮(Plperajlnglchllm)和哌嗪氮雜喹諾酮(Plperajlngl-agachlnolon)羧酸的乳酸鹽溶液，其中將諾氟沙星制成乳酸鹽，提高了諾氟沙星水溶液的穩(wěn)定性，減少了沉淀；但此專利制成的溶液PH值偏酸，使生物利用率降低，并且此專利不可制成其它劑型，不宜廣泛使用。本發(fā)明的目的是提供一種溶解度大大高于諾氟沙星、生物利用率高、穩(wěn)定性強、能廣泛應(yīng)用于人體臨床及禽畜治療的高效廣譜抗菌藥乳酸諾氟沙星及其制備方法。本發(fā)明提供的乳酸諾氟沙星的分子結(jié)構(gòu)式為分子式為C16H18FN3O3·C3H6O3制取乳酸諾氟沙星的原料重量百分比的配比為溶質(zhì)諾氟沙星73～77％乳酸21～27％溶劑水、乙醇或甲醇，1—10倍于溶質(zhì)。其制備工藝為先將乳酸和水加入反應(yīng)罐內(nèi)攪拌均勻，然后加入諾氟沙星攪拌升溫至50～60℃，反應(yīng)1～6小時，測定到反應(yīng)終點(取樣見反應(yīng)液基本澄清，不見有固體物為止)，加入5％的活性炭脫色30分鐘壓濾，濾液在50～60℃下真空濃縮到析出結(jié)晶時，冷凍到0℃，濾出結(jié)晶，再真空干燥(50～60℃)得粗品乳酸諾氟沙星，將粗品乳酸諾氟沙星加入5倍蒸餾水溶解，加入5％的活性炭脫色30分鐘(50～60℃)壓濾，濾液在50℃下濃縮到結(jié)晶析出，再冷凍到0℃過濾出結(jié)晶物，洗滌，真空干燥得乳酸諾氟沙星精品。本發(fā)明提供的乳酸諾氟沙星既保持了原藥物諾氟沙星的抗菌活性，又大大提高了諾氟沙星的水溶性，可制成多種劑型。由本發(fā)明制成的針劑，其各原料的重量百分比為乳酸諾氟沙星2.4～6％新蒸餾注射用水94～97.6％其制備工藝為將配方量的乳酸諾氟沙星溶于新蒸的蒸餾水中，攪拌溶解后加活性炭脫色過濾，再將濾液經(jīng)沙棒和0.65微米薄膜濾至澄明即得乳酸諾氟沙星針劑。實施例1取24％的乳酸與76％的諾氟沙星及5倍于溶質(zhì)的水，先將乳酸和水加入反應(yīng)罐內(nèi)攪拌均勻，然后加入諾氟沙星攪拌升溫至50～60℃，反應(yīng)1～6小時，測定到反應(yīng)終點(取樣見反應(yīng)液基本澄清，不見有固體物為止)，加入5％的活性炭脫色30分鐘壓濾，濾液在50～60℃下真空濃縮到析出結(jié)晶時，冷凍到0℃，濾出結(jié)晶，再真空干燥(50～60℃)得粗品乳酸諾氟沙星，將粗品乳酸諾氟沙星加入5倍蒸餾水溶解，加入5％的活性炭脫色30分鐘(50～60℃)壓濾，濾液在50℃下濃縮到結(jié)晶析出，再冷凍到0℃過濾出結(jié)晶物，洗滌，真空干燥得乳酸諾氟沙星精品。檢驗合格包裝入庫。其成品為粉狀，可按配方量與葡萄糖、藥用電介質(zhì)混合成乳酸諾氟沙星粉劑，制成膠囊直接口服。實施例2取4.2％由本發(fā)明所制的乳酸諾氟沙星及95.8％新蒸餾注射用水，將乳酸諾氟沙星溶于注射用水中，攪拌溶解后加活性炭脫色過濾，經(jīng)沙棒和0.65微米薄膜濾至澄明。整個系統(tǒng)通99％以上氮氣將設(shè)備管道中空氣置換掉，灌封于瓶中，封口，于115℃流動蒸氣滅菌30分鐘檢驗，印字，包裝入庫。經(jīng)各種藥理藥性試驗，結(jié)果表明，本發(fā)明各項指標均達到國家規(guī)定的衛(wèi)生標準，可廣泛用于人、畜的疾病的治療。乳酸諾氟沙星抗菌效果確切，尤其對革蘭氏陰性菌有很好的抗菌能力，經(jīng)靜脈途徑給藥后，能迅速分布到全身各個臟器，血藥濃度的維持也較腸道內(nèi)給藥途徑更具優(yōu)勢，用于泌尿系統(tǒng)的治療總有效率達到87％以上，可用于青霉素、頭孢類抗菌素過敏或耐藥的患者，為其提供了藥品的新品種。用量每日1—2次，每次100mg—200mg。加入5％葡萄糖溶液或生理鹽水50ml中靜脈緩緩注射；或配成1mg/ml濃度進行靜脈滴注。療效分析1993年10月至1994年5月，通過對III例使用乳酸諾氟沙星注射劑患者臨床觀察，發(fā)現(xiàn)乳酸諾氟沙星注射劑對治療泌尿系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)以及其它系統(tǒng)感染時，其抗菌、消炎作用明顯，毒、副作用輕微。所診斷III例病人年齡在18～65歲之間，經(jīng)臨床確診患有急慢性泌尿系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)細菌感染，且需要進行全身抗菌藥物治療者。經(jīng)細菌檢查證實確系細菌感染。以1～2周為一療程，癥狀、體癥、實驗室檢查及病原學檢查四項均恢復正常為痊愈；病情明顯好轉(zhuǎn)，但上述四項中有一項未完全恢復正常為顯效；用藥后病情有所好轉(zhuǎn)，但不夠明顯為進步；用藥72小時后病情無明顯進步或重者為無效。經(jīng)過觀察，治療III例患者總有效率為85.58％，其中痊愈占60％，顯效占35％，進步占12％，無效占4％。典型病例例1患者郝迎花，女，40歲，農(nóng)民，主因尿頻、尿急、尿痛反復發(fā)作4月余，曾口服氟派酸、肌注丁胺卡那效果不佳?；?zāi)虺Ｒ?guī)有膿球菌++，尿細菌培養(yǎng)為大腸桿菌，診斷為膀胱炎。給予諾氟沙星200mg每日靜脈點滴2次，治療后十天癥狀消失，尿細菌培養(yǎng)報告無致病菌生長，痊愈。例2患者石文屏，女，52歲，主因尿頻、尿急、尿痛三天，血尿常規(guī)，白細胞(+++)，RBC(+++)，蛋白(++)，做中段尿細菌培養(yǎng)為大腸桿菌，診斷為急性尿路感染。給予乳酸諾酸沙星400mg+10％GS200mllVGtt，用藥后第二天，自覺癥狀減輕，第三天自覺癥狀消失，用藥五天后痊愈，化驗?zāi)虺Ｒ?guī)二次(一)，細菌培養(yǎng)無致病細菌生長。乳酸諾氟沙星亦是第三代喹諾酮類新型抗菌獸藥，具有廣譜、高效、低毒的特點，主要是用于防治革蘭氏陰性菌的感染，如沙門氏菌、禽大腸桿菌、禽多殺性巴氏桿菌等。對革蘭氏陽性菌，如金黃色葡萄球菌也有極強的殺菌活性。在獸醫(yī)臨床應(yīng)用上具有較強的優(yōu)越性和發(fā)展前景。以下為對人工感染雞白痢沙門氏桿菌雛雞進行的臨床治療試驗。標準菌株雞白痢沙門氏菌C79-1。試驗雞選無白痢病種雞群所產(chǎn)種蛋孵化的E令雛雞，末經(jīng)免疫處理，體重50g左右。培養(yǎng)基MH培養(yǎng)基，普通肉湯培養(yǎng)基。試驗方法增菌培養(yǎng)將雞白痢沙門氏菌接種于MH培養(yǎng)基，以37℃24h培養(yǎng)，進行活菌計數(shù)，將菌液稀釋至于5×107CFu/ml，每只雞肌肉攻毒0.2ml含活菌1.0×106CFu。試驗雞分組</tables>給藥試驗組(1～6組)均在攻毒后24小時給藥。肌肉注射組為每日2次，連用5天，飲水組連用5天。接種后連續(xù)觀察15天，觀察雛雞的臨床癥狀，主要觀察精神狀態(tài)、食欲、糞便等情況，對死雞進行病理剖檢、分離病原、確定死因。試驗結(jié)果證明乳酸諾氟沙星注射液治療雞白痢、沙門氏菌病肌注，其有效率為100％，痊愈率為80％，以乳酸諾氟沙星予混劑飲水其有效率為96.66％，痊愈率為73.33％，故具有滿意的臨床療效。權(quán)利要求1.一種高效廣譜抗菌藥乳酸諾氟沙星，其特征在于乳酸諾氟沙星的分子結(jié)構(gòu)式為分子式為C16H18FN3O3·C3H6O3；制取乳酸諾氟沙星的原料重量百分比的配比為溶質(zhì)諾氟沙星73～77％乳酸21～27％溶劑水、乙醇或甲醇，1—10倍于溶質(zhì)。2.由權(quán)利要求1所述的乳酸諾氟沙星，其特征在于所述各種原料重量百分比的最佳配比為溶質(zhì)諾氟沙星76％乳酸24％溶液水、乙醇或甲醇，5倍于溶質(zhì)。3.乳酸諾氟沙星的制備方法，其特征在于先將乳酸和水加入反應(yīng)罐內(nèi)攪拌均勻，然后加入諾氟沙星攪拌升溫至50～60℃，反應(yīng)1～6小時，測定到反應(yīng)終點(取樣見反應(yīng)液基本澄清，不見有固體物為止)，加入5％的活性炭脫色30分鐘壓濾，濾液在50～60℃下真空濃縮到析出結(jié)晶時，冷凍到0℃，濾出結(jié)晶，再真空干燥(50～60℃)得粗品乳酸諾氟沙星；將粗品乳酸諾氟沙星加入5倍蒸餾水溶解，加入5％的活性炭脫色30分鐘(50～60℃)壓濾，濾液在50℃下濃縮到結(jié)晶析出，再冷凍到0℃過濾出結(jié)晶物，洗滌，真空干燥得乳酸諾氟沙星精品。4.如權(quán)利要求1所述的乳酸諾氟沙星制成的針劑，其特征在于制造該針劑的原料重量百分比為乳酸諾氟沙星2.4～6％新蒸餾注射用水94～97.6％5.如權(quán)利要求1、4所述的乳酸諾氟沙星針劑，其特征在于制造該針劑的原料重量百分比的最佳配比為乳酸諾氟沙星4.2％新蒸餾注射用水95.8％。6.如權(quán)利要求4所述的乳酸諾氟沙星針劑，其特征在于針劑的制備方法為取處方量乳酸諾氟沙星，溶于室溫新蒸餾的注射用水中，攪拌溶解后加活性炭脫色過濾，經(jīng)沙棒和0.65微米薄膜濾至澄明即可。全文摘要一種由乳酸、諾氟沙星制備的高效廣譜抗菌藥乳酸諾氟沙星及其制備方法，該藥具有水溶性好、生物利用率高、穩(wěn)定性強、能廣泛應(yīng)用于人體臨床及畜用治療疾病的優(yōu)點，由其制成的針劑抗菌性能強，效果明顯，尤其對革蘭氏菌有很好地抑菌和殺菌能力，可用于對青霉素、頭孢類抗菌素過敏或耐藥的患者，提供了一種新藥。文檔編號A61K31/495GK1161835SQ97101739公開日1997年10月15日申請日期1997年1月24日優(yōu)先權(quán)日1997年1月24日發(fā)明者朱廷瑞,俞盛增,張紹棠,劉佩英申請人:山西志達醫(yī)藥化工研究所