含有百里醌的膠囊的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及用于藥物、營養(yǎng)品或者食品補充劑的穩(wěn)定的膠囊制劑，其含有作為活性成分的百里醌(THQ)，并且其可在室溫下儲存而在膠囊的貨架期期間不顯著損失THQ。一些優(yōu)選的膠囊具有羥丙基甲基纖維素(HPMC)殼以及可含有作為另外的活性成分的香芹酚，所述香芹酚為合成形式或者作為植物提取物的一部分。任選地，所述膠囊可含有粘度劑?！緦＠f明】含有百里醌的膠囊[0001]發(fā)明簡沭[0002]本發(fā)明涉及用于藥物、營養(yǎng)品（nutraceuticals)或者食品補充劑的穩(wěn)定的膠囊制劑，其含有作為活性成分、優(yōu)選作為牛至（oregano)提取物的成分的百里醌(thymoquinone,THQ),并且其可在室溫下儲存而在膠囊的貨架期期間不顯著損失THQ。一些優(yōu)選的膠囊具有羥丙基甲基纖維素（HPMC)殼以及可含有作為另外的活性成分的香芹酚(carvacrol)，所述香芹酚為合成形式或者作為植物提取物的一部分。任選地，所述膠囊可含有粘度劑。[0003]發(fā)明背景[0004]膠囊由硬殼或者軟殼構(gòu)成，并含有單劑量的一種或更多種活性成分。它們主要旨在用于經(jīng)口施用和用作粉末、小丸或者微片劑（microtablet)的容器。它們也使得能夠?qū)⒁后w或者半固體制劑轉(zhuǎn)化為具有改善的內(nèi)含物均一性和準確劑量的固體單一單位劑型。膠囊殼適用于味道或氣味遮蔽。而且，通過提供對抗氧和光的保護，其可改善填充物的穩(wěn)定性。可得到多種形狀和大小的膠囊。它們具有光滑表面，這確保舒適和方便的施用。[0005]美國和歐洲藥典區(qū)分了硬膠囊、軟膠囊和釋放改良膠囊（modified-releasecapsules)〇[0006]硬膠囊具有相配合的兩個預制圓柱部分（體和帽）。各部分的一端為圓形且密閉的，而另一端則敞開。通常使用固體物質(zhì)（例如粉末或顆粒）來填充硬膠囊，但在較小規(guī)模生產(chǎn)中，其可包封液體或者半固體。[0007]軟膠囊通常含有液體或半固體填充物以及通常為長方形或者橢圓形。它們通過旋轉(zhuǎn)模制工藝（rotarydieprocess)在一次操作中形成、填充和密封。該技術(shù)通常需要大量材料。因此，難以進行實驗室規(guī)模的軟膠囊制備。[0008]明膠是無味道、無氣味和水溶性物質(zhì)，其通過溫度控制進行由溶液至凝膠的可逆相變。這些特征便于將它用作硬膠囊的原材料。然而，明膠具有限制它用于該應用中的一些缺點：它的吸濕性、明膠膠囊的相對較高的水含量（13-16%)和交聯(lián)的傾向性。而且，出于宗教、文化或者飲食考慮（素食者、具有飲食限制的患者或者健康生活方式）和由于傳播海綿狀腦病（BSE)的風險，明膠可引起問題。[0009]明膠通?？杀涣u丙基甲基纖維素（HPMC)或者普魯蘭（pullulan)取代，從而制備無動物或者全植物膠囊。HPMC是源于植物的、無氣味和無味道的聚合物，其被認為是抗交聯(lián)的。由于HPMC膠囊具有低的水分含量（2-5%)，它們比明膠更加適合于水分敏感的制劑。然而，已經(jīng)觀察到HPMC包衣與抗氧化劑多酚類活性成分（存在于例如植物提取物諸如綠茶中）的相互作用。[0010]普魯蘭是經(jīng)淀粉發(fā)酵生產(chǎn)的天然水溶性多糖。普魯蘭膜的低透氧性增強對包封的氧化敏感成分的保護。[0011]牛至提取物的益處已經(jīng)描述在例如W008/017484(DSMIPAssets,B.V)中。牛至提取物含有多種活性成分，包括香芹酚（CRV)和百里醌（THQ)。盡管香芹酚是在多種制劑中相對穩(wěn)定的分子，但是THQ不是，并且當將牛至提取物被常規(guī)配制時，THQ快速降解。[0012]WO09/150179(DSMIPAssets,B.V.)使用多不飽和脂肪酸（PUFA)和它們的乙酯(PUFAEE)來穩(wěn)定用于多種膠囊的牛至提取物。PUFA/PUFAEE防止提取物的蠟析出，因而整體上穩(wěn)定提取物，但是PUFA不能保護THQ免于降解。[0013]WO10/094761(DSMIPASSETS，B.V.)描述了含有牛至提取物、三酰甘油（DURKEX200)和磷脂酰膽堿的膠囊（LiCaps)。這些膠囊被儲存在4°C以防止THQ的降解，因而不適合在室溫下儲存。[0014]可商購獲得的牛至提取物膠囊有很多實例。然而，這些均不含有大量的THQ，因而接受者不能獲得牛至提取物的全部益處。期望的是保護在其填充物中存在的THQ并可在室溫下儲存的膠囊。[0015]發(fā)明詳沭[0016]已發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明，可在室溫下保持在營養(yǎng)品膠囊或者藥物膠囊中THQ的穩(wěn)定性，所述營養(yǎng)品膠囊或者藥物膠囊包含：[0017]a)選自以下的殼：輕丙基甲基纖維素（HPMC)、普魯蘭和明膠；[0018]b)包含至少2重量％百里醌（THQ)、優(yōu)選2-8重量％百里醌的填充組合物；[0019]c)選自以下的稀釋劑：中鏈甘油三酯、甘油、可食用植物蠟、植物油（例如：橄欖油、棕櫚油、向日葵油、玉蜀黍/玉米油、大豆油、芝麻油或者米糠油）及其混合物；和[0020]d)增粘劑，條件是增粘劑不是磷脂酰膽堿，以及另外的條件是當所述殼是普魯蘭或明膠時，則增粘劑既不含磷脂酰膽堿也不含卵磷脂。[0021]在一些優(yōu)選的實施方式中，THQ與諸如香芹酚（CRV)的其他活性成分組合存在。這些成分可存在于植物提取物中，特別是在牛至提取物中。[0022]本發(fā)明一個重要方面是在膠囊的貨架期內(nèi)膠囊可儲存在室溫下，并且THQ仍然存在。在之前的在室溫下儲存的牛至提取物膠囊中，THQ迅速降解，而且如果它全部存在于膠囊中，則它僅以顯著降低的量（即小于1重量％)存在。根據(jù)本發(fā)明，THQ在膠囊的貨架期期間以至少2重量％的量存在。營養(yǎng)品的"貨架期"通常為由生產(chǎn)日期起的兩年，并且通常在包裝上標出。因此，在本發(fā)明中，膠囊含有牛至提取物，其中當在室溫下儲存時，在生產(chǎn)日期之后至少兩年期間THQ以至少2重量％的量存在?！緦＠綀D】【附圖說明】[0023]圖1是顯示在儲存期間在明膠膠囊中THQ的穩(wěn)定性的一組圖。圖la是在25°C/60%相對濕度（RH)下和圖lb是在40°C/75%RH下。[0024]圖2是顯示在儲存期間在明膠膠囊中CRV的穩(wěn)定性的一組圖（圖2a是在25°C/60%RH下和圖2b是在40°C/75%RH下）。[0025]圖3是顯示在儲存期間在HPMC膠囊中THQ的穩(wěn)定性的一組圖（圖3a是在25°C/60%RH下和圖3b是在40°C/75%RH下）。[0026]圖4是顯示在儲存期間在HPMC膠囊中CRV的穩(wěn)定性的一組圖（圖4a是在25°C/60%RH下和圖4b是在40°C/75%RH下）。[0027]圖5是顯示在儲存期間在普魯蘭膠囊中THQ的穩(wěn)定性的一組圖（圖5a是在25°C/60%RH下和圖5b是在40°C/75%RH下）。[0028]圖6是顯示在儲存期間在普魯蘭膠囊中CRV的穩(wěn)定性的一組圖（圖6a是在25°C/60%RH下和圖6b是在40°C/75%RH下）。[0029]含有THQ的牛至提取物[0030]如果植物提取物是THQ的來源，則優(yōu)選該植物提取物為牛至提取物。"牛至提取物"可以來源于屬于牛至（Origanum)屬諸如Origanumvulgare或者0?minutiflores和百里香（Thymus)屬諸如銀斑百里香（Thymusvulgaris)的任何植物（整株植物或其部分），其形式為可提取化合物的濃縮物，尤其是可揮發(fā)化合物。通過術(shù)語"牛至"涵蓋的來自牛至屬的植物的另外例子為墨角蘭（〇?majorana)、白蘚牛至（0?dictamus)、0?creticum、意大利奧勒R牛至（〇?xmajoricum)、0?aureum、0?compactus、0?syriaca、0?tytthantum、冬牛至(0?heracleoticum)、0?smyrnaeum和0?virens。通過術(shù)語"牛至"涵蓋的來自百里香屬的植物的另外例子為荷巴百里香（T.herbus-barona)、朽1檬百里香（T.citriodorus)、乳香色百里香（T.mastichiana)、寬葉百里香（T.pulegioides)、鋪地香（T.serpyllum)、帕氏百里香（T.pallasianus)和早花百里香（T.praecox)。濃縮物可仍含有用于提取的溶劑、無用于提取的溶劑或者可被轉(zhuǎn)移至特定載體材料上?？筛鶕?jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法獲得提取物，例如，通過（an)使用如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二乙醚、正己烷、二氯甲烷的溶劑或者使用如二氧化碳（純的或者在與諸如醇類的其他溶劑的混合物中）或者氧化二氮的超臨界流體提??；(b)用于獲得精油的水蒸餾或者（c)使用諸如氮氣的熱氣來提取/蒸餾。[0031]優(yōu)選地，利用通過使用超臨界二氧化碳提取獲得的牛至提取物。這些提取物具有不含任何有機溶劑、沒有蛋白質(zhì)和無重金屬的優(yōu)勢。如果期望，使用超臨界二氧化碳提取之后還有通過第二超臨界流體C02提取步驟，從而去除蠟和選擇性富集揮發(fā)物。[0032]牛至提取物或者其揮發(fā)性組分可以為天然或合成或者混合（即部分天然、部分合成）來源的，即，除了通過提取植物和分餾獲得之外，它們可以是化學合成的，并且如果期望，將它們以任何期望量混合至一起?？蓪⑺鼈冊谌魏纹谕兌群蜐舛认轮苽浜褪褂茫缱鳛橐缘椭晾?0%(w/w)或更低、或者高達接近100%(w/w)的濃度含有它們的溶液。[0033]優(yōu)選含有高比例的至少一種其揮發(fā)性組分的牛至提取物。更優(yōu)選至少含有以提取物的總重量計總共70重量％的如上所述的揮發(fā)性組分的牛至提取物?？墒褂闷渲辽僖环N特定揮發(fā)性組分來加強完全天然的牛至提取物。[0034]優(yōu)選的牛至提取物為包含至少2重量％和優(yōu)選2-8重量％的量的百里醌的牛至提取物。[0035]在本發(fā)明上下文中優(yōu)選的牛至提取物為也包含CRV的那些，從而提取物包含上述至少2重量％、優(yōu)選2-8重量％的THQ，以及還包含：[0036]至少30重量％的香芹酚，優(yōu)選至少50重量％的香芹酚；[0037]更優(yōu)選至少60重量％的香芹酚；[0038]以及最優(yōu)選地，其中牛至提取物包含至少65重量％的香芹酚。[0039]另一些優(yōu)選的牛至提取物為以下牛至提取物，其中所述牛至提取物包含以牛至提取物的重量計至少50重量％的香芹酚和2至25重量％的百里醌；[0040]更優(yōu)選其中牛至提取物包含至少55重量％的香芹酚和至少2重量％的百里醌；[0041]甚至更優(yōu)選其中牛至提取物包含至少60重量％的香芹酚和至少2重量％的百里醌，以及[0042]最優(yōu)選其中牛至提取物包含至少65重量％的香芹酚和2-8重量％范圍的百里醌。[0043]膠囊殼[0044]膠囊殼可選自HPMC、普魯蘭和明膠。然而，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明，如果膠囊殼是普魯蘭或者明膠，并且增粘劑是磷脂酰膽堿或者卵磷脂，則THQ不穩(wěn)定。因此，根據(jù)本發(fā)明，膠囊殼可以為：[0045]a)HPMC并且可與任何增粘劑一起使用；[0046]b)普魯蘭，條件是增粘劑既不是磷脂酰膽堿也不是卵磷脂；或者[0047]c)明膠，條件是增粘劑既不是磷脂酰膽堿也不是卵磷脂。[0048]在一個優(yōu)選的實施方式中，所述膠囊包含：[0049]a)HPMC殼；[0050]b)包含至少2重量％THQ、優(yōu)選2-8%THQ并且還包含至少50重量％CRV、優(yōu)選至少60重量％CRV的牛至提取物；[0051]c)選自以下的稀釋劑：中鏈甘油三酯、甘油、可食用植物蠟、植物油（例如：橄欖油、棕櫚油、向日葵油、玉蜀黍/玉米油、大豆油、芝麻油或者米糠油）及其混合物；和[0052]d)增粘劑。[0053]稀釋劑[0054]在沒有將純的牛至提取物與可相容的賦形劑混合的情況下，不應當將它填充至膠囊內(nèi)，因為在儲存期間在高濃度下它可破壞膠囊完整性。合適的稀釋劑包括：中鏈甘油三酯；優(yōu)選油酸；可食用植物蠟；植物油（例如：橄欖油、棕櫚油、向日葵油、玉蜀黍/玉米油、大豆油、芝麻油或者米糠油）。取決于所利用的特定牛至提取物，稀釋劑的濃度可改變，只要它足以確保膠囊殼仍然完整即可；可使用已知方法測定這點。它優(yōu)選以至少50w/w%、更優(yōu)選至少50-60w/w%存在。在一些組合物中，它為58w/w%。[0055]增粘劑[0056]為了在高速設(shè)備上精確配料和填充，可需要粘度調(diào)節(jié)劑來調(diào)整填充物的粘度。因此，它們是膠囊填充物的優(yōu)選組分。由于普魯蘭和磷脂酰膽堿或卵磷脂的組合不利地影響THQ穩(wěn)定性，不應當使用該組合。類似地，明膠和磷脂酰膽堿或卵磷脂的組合也不利地影響THQ穩(wěn)定性，所以不應當使用該組合。已知的粘度增強劑包括：二氧化硅（silicumdioxide)、硬脂酸、十六十八醇、鯨蠟醇和硬脂醇、山崳酸甘油酯、棕櫚酰硬脂酸甘油酯、幾種部分或全氫化的甘油酯和脂肪酸酯。[0057]在一些優(yōu)選的膠囊中，粘度增強劑為二氧化硅。[0058]也優(yōu)選的是，膠囊為不透明的或者經(jīng)著色以保護它免于光降解。[0059]根據(jù)本發(fā)明的膠囊可以以標準方式組裝。含有液體或半固體的硬膠囊必須被填充然后密封，從而防止?jié)B漏。用于密封膠囊的兩種常用工業(yè)方法為封口密封（bandingsealing)和噴霧密封。在封口時，聚合物封帶（例如明膠或HPMC)用于重疊在膠囊體和膠囊帽之間，而在噴霧密封時將水醇溶液噴霧至帽的表面上以將兩部分粘合至一起。[0060]以下示出非限制性實施例以說明本發(fā)明。實施例[0061]實施例1[0062]1?材料和方法[0063]監(jiān)控在儲存期間在不同組合物中的牛至提取物（OKVida?，來自FLAVEX)，從而研究組合物、膠囊材料和儲存條件對包含在其中的THQ和CRV的化學穩(wěn)定性的影響。通過使用不透明/著色的膠囊來防止THQ的光化學降解。也測試膠囊的崩解時間，從而獲得關(guān)于THQ或CARV與膠囊殼的導致形成水不溶性復合物的可能相互作用的信息，該水不溶性復合物的形成可導致膠囊崩解延長。[0064]1.1膠囊填充物的組成和膠囊殼的類型[0065]因為THQ為光敏的，所以通過使用不透明/著色的膠囊來防止光降解，00尺寸對應0.91mL的膠囊體積。上述膠囊尺寸和組合物1(參見表1，第1條）與W010/094761中描述的第一次人體實驗中所使用的膠囊的相同（并用于比較）。[0066]之前的研究顯示：通過稀釋提取物或者增加其粘度可防止THQ的降解。因此，二氧化硅（AER0SIL200)或者磷脂酰膽堿（EPIKURON135FIP:分餾的大豆卵磷脂和具有富集的磷脂酰膽堿含量的大豆油）用作粘度增強劑。沒有粘度增強劑的情況下，在25°C下組合物的粘度為約25mPas，而加入二氧化硅或磷脂酰膽堿增加粘度至多達52-55mPas(加入量包括在表1中）。[0067]中鏈甘油三酯（MCT)用作稀釋劑。[0068]表1:膠囊填充物的組成【權(quán)利要求】1.一種膠囊，其包含：a)選自以下的殼：羥丙基甲基纖維素（HPMC)、普魯蘭和明膠；b)包含至少2重量％百里醌（THQ)、優(yōu)選2-8重量％百里醌的填充組合物；c)選自以下的稀釋劑：中鏈甘油三酯、甘油、可食用植物蠟、植物油（例如：橄欖油、棕櫚油、向日葵油、玉蜀黍/玉米油、大豆油、芝麻油或者米糠油）及其混合物；和d)增粘劑，條件是所述增粘劑不是磷脂酰膽堿，以及另外的條件是當所述殼是普魯蘭或明膠時，則所述增粘劑既不含磷脂酰膽堿也不含卵磷脂。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的膠囊，其中所述THQ在室溫下穩(wěn)定。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的膠囊，其中所述THQ存在于植物提取物中。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的膠囊，其中所述THQ存在于牛至提取物中。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的膠囊，其中所述填充組合物還包含香芹酚（CRV)。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的膠囊，其中所述CRV為至少30重量％的香芹酚，優(yōu)選至少50重量％的香芹酚，更優(yōu)選至少60重量％的香芹酚，以及最優(yōu)選至少65重量％的香芹酚。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的膠囊，其中所述殼為HPMC。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的膠囊，其中所述稀釋劑為中鏈甘油三酯。9.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的膠囊，其中所述增粘劑為二氧化硅。10.根據(jù)權(quán)利要求1_6、8或9中任一項所述的膠囊，其中所述殼為普魯蘭。11.根據(jù)權(quán)利要求1_6、8或9中任一項所述的膠囊，其中所述殼為明膠。12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項所述的膠囊，其中所述膠囊是不透明的。13.-種包含牛至提取物的膠囊，其中所述牛至提取物包含在所述膠囊的貨架期期間在室溫下儲存時以至少2重量％的量存在的THQ。【文檔編號】A61K47/14GK104394889SQ201380035092【公開日】2015年3月4日申請日期:2013年6月24日優(yōu)先權(quán)日:2012年7月2日【發(fā)明者】斯蒂芬妮·埃斯維,凱文·布魯?shù)露魉?羅尼·施維克特,阿尼可·施潔佩斯申請人:帝斯曼知識產(chǎn)權(quán)資產(chǎn)管理有限公司