專(zhuān)利名稱(chēng)：鄰取代的苯甲酰胍、其制備方法、其用作藥物或診斷劑及含其藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的鄰取代的苯甲酰胍
其中R(2)和R(3)相互獨(dú)立地代表氫、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或-OR(5)；R(5)為(C1-C8)烷基或-CdH2d-(C3-C8)環(huán)烷基；-d為零、1或2；其中取代基R(2)和R(3)兩者中總有一個(gè)為氫，但取代基R(2)和R(3)兩者不同時(shí)為氫，以及其藥學(xué)上耐受的鹽。
優(yōu)選滿(mǎn)足下列條件的式I化合物，其中R(2)和R(3)相互獨(dú)立地代表氫、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或-OR(5)；R(5)代表(C1-C8)烷基；以及其藥學(xué)上耐受的鹽。
更優(yōu)選下列化合物2-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-叔丁基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-環(huán)戊基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-4-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-4-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-4-異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-4-叔丁基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-4-環(huán)戊基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，如果取代基R(2)或R(3)之一具有一個(gè)或多個(gè)非對(duì)稱(chēng)中心，則它既可以是S也可以是R構(gòu)型。該化合物可以以光學(xué)異構(gòu)體、非對(duì)映體、外消旋物或以它們的混合物的形式存在。
所稱(chēng)的烷基可以是直鏈或支鏈的。
此外，本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法，其特征在于，將式II化合物
與胍反應(yīng)，其中R(2)和R(3)具有已給定的含義并且L代表易于被親核取代的離去基團(tuán)。
式II的活化了的酸衍生物，其中L是一個(gè)烷氧基，尤其是一個(gè)甲氧基或苯氧基，苯硫基-，甲硫基-，2-吡啶硫基，或一個(gè)氮雜環(huán)，優(yōu)選1-咪唑基，是適合用已知的方法由基礎(chǔ)的羧酰氯(式II，L＝Cl)制備的，而這個(gè)化合物又可以用已知的方法由基礎(chǔ)的羧酸(式II，L＝OH)譬如與亞硫酰(二)氯制備。
除了化學(xué)式II(L＝Cl)的羧酰氯外，化學(xué)式II的其它活化的酸衍生物也可以用已知的方法直接由基礎(chǔ)的苯甲酸衍生物(化學(xué)式II，L＝OH)制得，例如L＝OCH3的化學(xué)式II的甲酯是通過(guò)用氣態(tài)的HCl在甲醇中處理獲得，化學(xué)式II的咪唑化物是通過(guò)用羰基二咪唑處理[L＝1-咪唑基，Staab，應(yīng)用化學(xué)，英文第1版351-367頁(yè)(Angew，Chem.Int.Ed..Engl.1，351-367)(1962)]，混合的酐II是用Cl-COOC2H5或者是甲苯磺酰氯在三乙胺存在下在一種惰性溶劑中處理，也可以用二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)或者用O-[(氰基(乙氧羰基)亞甲基)氨基]-1，1，3，3，-四甲基-四氟硼酸鹽(“TOTU”)活化苯甲酸[Weiss和Krommer，化學(xué)工作者周報(bào)、(Chemiker Zeitung)98，817(1974)]。一系列制備化學(xué)式II的活化羧酸衍生物的適合方法在J.March，高等有機(jī)化學(xué)，第三版(Advanced Organic Chemistry；Third Edition)(John wiley&Sons，1985)，350頁(yè)中給出引用文獻(xiàn)。
化學(xué)式II的活化了的羧酸衍生物與胍的反應(yīng)是用已知的方法在一種質(zhì)子傳遞或質(zhì)子惰性的、極性的但是惰性的有機(jī)溶劑中進(jìn)行，對(duì)于苯甲酸甲酯(II，L＝OMe)與胍反應(yīng)，甲醇、異丙醇或者THF(四氫呋喃)從20℃至這些溶劑的沸點(diǎn)的溫度證明是適用的?；衔颕I與無(wú)鹽的胍的大多數(shù)反應(yīng)適合在質(zhì)子惰性的惰性溶劑如THF，二甲氧基乙烷，二惡烷中進(jìn)行。但在式II化合物與胍的反應(yīng)中使用堿如NaOH時(shí)，水也可以用作溶劑。
當(dāng)L＝Cl時(shí)，適合加入一種酸捕捉劑例如以過(guò)量的胍的形式來(lái)除去氫鹵酸。
一部分式II的基礎(chǔ)苯甲酸衍生物是已知的并描述于文獻(xiàn)中。未知的式II化合物可通過(guò)文獻(xiàn)已知的方法制取。將得到的苯甲酸按所述方法的方案中的一種轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物I。
在3-和4-位引入一些取代基可通過(guò)文獻(xiàn)已知的方法進(jìn)行，即芳基鹵化物或三氟甲磺酸芳基酯與例如有機(jī)錫烷、有機(jī)硼酸或有機(jī)硼烷或有機(jī)銅和有機(jī)鋅化合物的鈀-媒介交叉偶合(cross-coupling)。
苯甲酰胍I一般為弱堿，可以結(jié)合酸形成鹽。作為酸加成鹽，所有藥理學(xué)上適合的酸的鹽均在考慮之列，例如鹵化物，特別是鹽酸化物，乳酸鹽，硫酸鹽，檸檬酸鹽，酒石酸鹽，乙酸鹽，磷酸鹽，甲磺酸鹽，對(duì)甲苯磺酸鹽。
化合物I為被取代的?；摇?br> 歐洲公開(kāi)說(shuō)明書(shū)640588A1公開(kāi)了類(lèi)似結(jié)構(gòu)的化合物，它在5位除了大量的其它R(1)取代基外，還可帶有CF3基團(tuán)，并且在2位除了大量的取代基外，還可帶有一個(gè)Cl原子。但不可預(yù)見(jiàn)到，正是帶有一個(gè)三氟甲基和一個(gè)氯原子作為取代基的這些化合物顯示出奇的效果。
出乎預(yù)料的是，本發(fā)明的化合物不僅沒(méi)有所不希望的和不利的利尿鹽作用，除了具有很好的抗心律失常特性外，同時(shí)還具有特別有利的低半衰期，而已知的化合物常常具有所不期望的高半衰期。此外，本發(fā)明的化合物以其優(yōu)良的生物利用度而著稱(chēng)，這正如體內(nèi)值所表明的那樣。
類(lèi)似于已知的化合物，本發(fā)明的化合物由于其藥理學(xué)特性特別適合作為帶有心臟保護(hù)成分的抗心律失常藥用于梗塞預(yù)防和梗塞治療以及心絞痛的治療，并且它可以預(yù)防性地抑制和明顯減輕由局部缺血誘發(fā)的損傷的形成中的，特別是由局部缺血引起的心律失常的誘發(fā)中的病理生理過(guò)程。由于它們對(duì)于病理性缺氧和局部缺血狀態(tài)的防護(hù)作用，按本發(fā)明的化學(xué)式I化合物由于對(duì)細(xì)胞的Na+/H+交換機(jī)制的抑制作用可以作為藥物用于所有通過(guò)局部缺血引起的急性或者慢性損傷或者是由此引起的原發(fā)或繼發(fā)疾病。這涉及到它們作為外科手術(shù)藥物的應(yīng)用，例如在器官移植時(shí)，這種化合物可用于在供體內(nèi)摘取器官前和摘取器官過(guò)程中對(duì)器官的保護(hù)，用于已摘取下的器官的保護(hù)，例如用于器官在生理溶液中的處理與貯藏，并且也應(yīng)用在將器官向受體移值的過(guò)程。這種化合物在進(jìn)行血管成形術(shù)手術(shù)時(shí)例如對(duì)心臟和在周?chē)苁中g(shù)時(shí)同樣是很有價(jià)值的具有保護(hù)作用的藥物。根據(jù)它們對(duì)于局部缺血引起的損傷的防護(hù)作用，這些化合物也適合用作治療神經(jīng)系統(tǒng)，特別是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的局部缺血的藥物，例如它們對(duì)于中風(fēng)或者腦水腫的治療是適合的。此外按本發(fā)明的式I的化合物同樣也適合用于休克狀態(tài)的治療，例如變應(yīng)的、心原性的、(循環(huán))血容量減少的和細(xì)菌性的休克。
此外按照本發(fā)明化學(xué)式I的化合物對(duì)于細(xì)胞增殖，例如對(duì)于成纖維細(xì)胞細(xì)胞增殖和對(duì)于血管平滑肌細(xì)胞的增殖，具有的強(qiáng)大抑制作用。因此化學(xué)式I化合物適合作為一些疾病的有價(jià)值的治療劑。這類(lèi)疾病中細(xì)胞增生構(gòu)成原發(fā)或繼發(fā)原因，所以可以將其用作抗動(dòng)脈粥樣硬化劑，抗糖尿病晚期并發(fā)癥，抗癌癥，抗纖維化疾病如肺纖維化，肝纖維化或腎纖維化，抗器官肥大和器官增生，特別是前列腺增生以及前列腺肥大的藥物。
按照本發(fā)明的化合物是細(xì)胞的鈉-質(zhì)子-反向轉(zhuǎn)移體(Na+/H+交換器)的有效抑制劑，對(duì)于許多疾病(自發(fā)性高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化，糖尿病等)，這種Na+/H+交換器在那些很容易進(jìn)行測(cè)定的細(xì)胞中也是升高的，例如在紅細(xì)胞，血小板或白細(xì)胞中。因此按照本發(fā)明的化合物適合作為卓越的和簡(jiǎn)單的科學(xué)工具，如它作為診斷劑用于確定和區(qū)分高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化癥，糖尿病，增生疾病等的特定形式，此外化學(xué)式I的化合物適合用于預(yù)防性治療以阻止高血壓的發(fā)生，例如自發(fā)性高血壓的預(yù)防性治療。
含有化合物I的藥物可以經(jīng)口、非腸道、靜脈內(nèi)、直腸或者通過(guò)吸入法來(lái)給藥，優(yōu)選的方法取決于各疾病的癥狀。在此化合物I可以單獨(dú)地或者是與蓋倫氏制藥的輔助材料一起使用，既可用作獸醫(yī)藥也可用作人用藥。
至于哪些輔助材料對(duì)于所需要的藥物制劑是適合的，則對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)根據(jù)他們的專(zhuān)業(yè)知識(shí)是很熟悉的。除了溶劑，凝膠形成劑，栓劑基質(zhì)，片劑輔助材料，和其它的活性物質(zhì)載體外，還例如可使用抗氧化劑，分散劑，乳化劑，除泡沫劑，矯味劑，保藏劑，增溶劑或者染色劑。
對(duì)于一種經(jīng)口使用形式，則可將活性的化合物與對(duì)此適合的添加物，如載體物質(zhì)、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑混合并且通過(guò)常用的方法制成合適的給藥形式，如片劑，糖衣丸，膠囊，水質(zhì)的、醇的或油質(zhì)的溶液。作為惰性載體可以應(yīng)用如阿拉伯膠，氧化鎂，碳酸鎂，磷酸鉀，乳糖，葡萄糖，淀粉，特別是玉米淀粉，在此藥物配制可以做成干燥的或者是潮濕的粒劑。作為油質(zhì)的載體物質(zhì)或者作為溶劑可以考慮例如植物油或動(dòng)物油，例如葵花油或魚(yú)肝油。
為了皮下或靜脈內(nèi)給藥，則將活性化合物任選地與為此常用的物質(zhì)如增溶劑，乳化劑或其它輔助物質(zhì)制成溶液、懸浮液或者乳劑，作為溶劑可以考慮如水，生理鹽水或者醇類(lèi)，例如乙醇、丙醇，丙三醇，此外還有糖溶液如葡萄糖或者甘露醇溶液，或者是由不同的已提到過(guò)的溶劑組成的一種混合物。
對(duì)于以氣溶膠或噴霧的形式給藥的藥物制劑，適合使用化學(xué)式I的活性物質(zhì)在一種制藥上適宜的溶劑如特別是乙醇或水或者這些溶劑的混合物中的溶液、懸浮液或者乳劑。
制劑根據(jù)需要還可以含有其它的制藥的輔助材料如表面活性劑、乳化劑和穩(wěn)定劑以及一種推進(jìn)氣體。這種制劑一般含有活性物質(zhì)的濃度約為0.1至10，特別是約0.3至3重量％。
化學(xué)式I的活性物質(zhì)的給藥劑量和給藥頻率是與所應(yīng)用的化合物的作用強(qiáng)度和作用持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短有關(guān)，此外與所治療疾病的種類(lèi)和嚴(yán)重程度，以及所治療哺乳動(dòng)物的性別、年齡、體重、個(gè)體敏感性有關(guān)。
對(duì)于約75公斤重的病人，式I化合物的平均日劑量為至少0.001mg/kg(體重)，優(yōu)選至少0.01mg/kg(體重)，至多10mg/kg(體重)，優(yōu)選至多1mg/kg(體重)。在疾病急性發(fā)作期，如心肌梗塞剛發(fā)作之后，則需要較高劑量和尤其是較高給藥頻率，如每天直至4次給藥。例如對(duì)于在監(jiān)護(hù)期的心肌梗塞病人，有可能需要每天直至200mg的劑量，尤其通過(guò)靜脈給藥。
縮略表MeOH 甲醇NMPN-甲基-2-吡咯烷酮RT 室溫EE 乙酸乙酯(EtOAc)Smp熔點(diǎn)THF四氫呋喃實(shí)驗(yàn)部分由苯甲酸烷基酯(II，L＝O-烷基)制備式(I)苯甲酰胍的共同準(zhǔn)則將1.0eq.式II的苯甲酸烷基酯以及5.0eq.胍(游離堿)溶于異丙醇中或懸浮于THF中并且加熱至沸騰直至完全反應(yīng)(薄層色譜監(jiān)控)(一般2-5小時(shí))。于減壓下(旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器)蒸去溶劑，殘余物吸收于EE中并用NaHCO3溶液洗滌三次。經(jīng)Na2SO4干燥，于真空下蒸去溶劑，在硅膠上用合適的展開(kāi)劑如EE/MeOH5∶1色譜純化。實(shí)施例12-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽
無(wú)色晶體，Smp.232℃合成途徑a)2-氯-5-碘-4-甲氧基-苯甲酸甲酯，由2-氯-4-甲氧基-苯甲酸甲酯與1.1當(dāng)量N-氯-琥珀酰亞胺在2當(dāng)量碘化鉀存在下于乙酸中室溫下反應(yīng)1小時(shí)制得，黃色晶體，Smp.120℃。b)2-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯通過(guò)將a)與三氟乙酸鉀在NMP中于碘化銅(I)存在下加熱至90℃制得，無(wú)色晶體，Smp.112℃。c)2-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽，由b)按共同準(zhǔn)則制得。實(shí)施例22-氯-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽無(wú)色晶體，Smp，268℃合成途徑a)2-氯-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯，由2-氯-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯與1當(dāng)量N-碘-琥珀酰亞胺在5當(dāng)量三氟甲磺酸中于室溫下反應(yīng)24小時(shí)制得，無(wú)色油， (M+H)+＝365b)2-氯-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽，由a)按共同準(zhǔn)則制得。實(shí)施例32-氯-3-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽無(wú)色晶體，Smp.236℃合成途徑a)2-氯-3-甲基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯，由2a)與1.5當(dāng)量甲基鋅氯化物(由甲基鎂氯化物通過(guò)與氯化鋅(II)醚合物于THF中的金屬轉(zhuǎn)移作用制得)在攪拌、室溫、于催化劑氯化鈀(II)[1，1’-二-(二苯基膦基)-二茂鐵]和碘化銅(I)存在下交叉偶合，水處理，用乙酸乙酯萃取并接著于硅膠上用乙酸乙酯/正庚烷(3∶7)柱色譜純化無(wú)色油， (M+H)+＝253b)2-氯-3-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽，由a)按共同準(zhǔn)則制得。實(shí)施例42-氯-3-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽無(wú)色晶體，Smp.208℃合成途徑a)2-氯-3-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯，由2a)與1.5當(dāng)量正丙基鋅氯化物如3a)所述交叉偶合制得，無(wú)色油， (M+H)+＝281b)2-氯-3-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽，由a)按共同準(zhǔn)則制得實(shí)施例52-氯-3-異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽。無(wú)色晶體，Smp.183℃合成途徑a)2-氯-3-異丙基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯，由2a)與1.5當(dāng)量異丙基鋅氯化物如3a)所述條件交叉偶合制得，無(wú)色油， (M+H)+＝281。b)2-氯-3-異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽，由a)按共同準(zhǔn)則制得。實(shí)施例62-氯-3-環(huán)戊基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽無(wú)色晶體，Smp.160℃合成途徑a)2-氯-3-環(huán)戊基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯，由2a)與1.5當(dāng)量環(huán)戊基鋅氯化物如3a)所述條件交叉偶合制得，無(wú)色油 (M+H)+＝307。b)2-氯-3-環(huán)戊基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽，由a)按共同準(zhǔn)則制得。實(shí)施例72-氯-4-環(huán)戊基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽無(wú)色晶體Smp.245℃。合成途徑a)2-氯-4-環(huán)戊基-苯甲酸甲酯，由2-氯-4-溴-苯甲酸甲酯與1.5當(dāng)量環(huán)戊基鋅氯化物如3a)所述條件交叉偶合，無(wú)色油， (M+H)+＝238。b)2-氯-4-環(huán)戊基-5-碘-苯甲酸甲酯，由7a)與1當(dāng)量N-碘-琥珀酰亞胺于5當(dāng)量三氟甲磺酸中室溫下反應(yīng)24小時(shí)制得，無(wú)色油， (M+H)+＝364。c)2-氯-4-環(huán)戊基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯，由7b)與三氟乙酸鉀于NMP中、碘化銅(I)存在下類(lèi)似于1b)于90℃加熱制得，無(wú)色油， (M+H)+＝306。d)2-氯-4-環(huán)戊基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽，由7c)按共同準(zhǔn)則制得。實(shí)施例82-氯-4-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽無(wú)色晶體，Smp.213℃。合成途輕a)2-氯-4-正丙基-苯甲酸甲酯，由2-氯-4-溴-苯甲酸甲酯與1.5當(dāng)量的正丙基鋅氯化物如3a)所述條件交叉偶合制得。無(wú)色油， (M+H)+＝212。b)2-氯-4-正丙基-5-碘-苯甲酸甲酯，由8a)通過(guò)與1當(dāng)量N-碘-琥珀酰亞胺于5當(dāng)量三氟甲磺酸中室溫下反應(yīng)24小時(shí)制得，無(wú)色油， (M+H)+＝338。c)2-氯-4-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯由8b)與三氟乙酸鉀于NMP中在碘化銅(I)的存在下類(lèi)似于1b)于90℃下加熱制得；無(wú)色油， (M+H)+＝280。d)2-氯-4-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍-鹽酸鹽，由8c)按共同準(zhǔn)則制得藥理學(xué)數(shù)據(jù)家兔紅細(xì)胞Na+/H+交換器的抑制白色新西蘭家兔(Ivanovas)配給一種含有2％膽固醇的標(biāo)準(zhǔn)飲食六周時(shí)間，以激活Na+/H+交換并且這樣可以用火焰光譜分析法來(lái)測(cè)定通過(guò)Na+/H+交換Na+進(jìn)入紅細(xì)胞的流入量。血液由耳動(dòng)脈采取并通過(guò)25IE鉀-肝素來(lái)抗凝。每個(gè)樣品的一部分用來(lái)通過(guò)離心進(jìn)行血細(xì)胞比容的雙重測(cè)定。各為100ul的等分試樣用于測(cè)量紅細(xì)胞Na+的起始含量。
為了測(cè)定氨氯-敏感的鈉流入量，將100ul各血樣在各5ml的高滲透壓的鹽-蔗糖介質(zhì)中(mmol/升140NaCl，3KCl，150蔗糖，0.1硅巴因，20三羥甲基氨基甲烷)在pH為7.4和37℃下孵育。然后將紅細(xì)胞用冰冷的MgCl2-哇巴因-溶液(mmol/升112MgCl2，0.1哇巴因)洗滌三次并在2.0ml的蒸餾水中使之溶血。細(xì)胞內(nèi)的鈉含量用火焰光譜分析來(lái)測(cè)定。
Na+凈流入量是由紅細(xì)胞的鈉起始含量和孵育后紅細(xì)胞的鈉含量之差來(lái)計(jì)算，氨氯可以抑制的鈉流入量是由紅細(xì)胞在加入和不加入氨氯3×10-4mol/升孵育后的紅細(xì)胞鈉含量之差得出。將同樣方法用于本發(fā)明的化合物。結(jié)果Na+/H+-交換器的抑制實(shí)施例 IC50(mol/l)1 0.02×10-62 0.05×10-64 0.07×10-65 0.02×10-66 0.06×10-67 0.03×10-68 0.01×10-權(quán)利要求
1.式I的鄰取代的苯甲酰胍
其中R(2)和R(3)相互獨(dú)立地代表氫、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或-OR(5)；R(5)為(C1-C8)烷基或-CdH2d-(C3-C8)環(huán)烷基；d為零、1或2；其中取代基R(2)和R(3)兩者中總有一個(gè)為氫，但取代基R(2)和R(3)兩者不同時(shí)為氫，以及其藥學(xué)上耐受的鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其中R(2)和R(3)相互獨(dú)立地代表氫、Cl、Br、I、(C1-C8)烷基、(C3-C8)環(huán)烷基或-OR(5)；R(5)代表(C1-C8)烷基；以及其藥學(xué)上耐受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，它選自2-氯-4-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-甲氧基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-碘-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-叔丁基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-3-環(huán)戊基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-4-甲基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-4-正丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-4-異丙基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-4-叔丁基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，2-氯-4-環(huán)戊基-5-三氟甲基-苯甲酰胍鹽酸鹽，
4.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物的制備方法，其特征在于，將式II化合物與胍反應(yīng)，
其中R(2)和R(3)具有已給定的含義并且L代表易于被親核取代的離去基團(tuán)。
5.按權(quán)利要求1的式I化合物用于制備一種治療或預(yù)防由局部缺血引起的疾病的藥物。
6.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療或預(yù)防心肌梗塞的藥物。
7.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療或預(yù)防心絞痛的藥物。
8.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療或預(yù)防心臟局部缺血狀態(tài)的藥物。
9.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療或預(yù)防周?chē)椭袠猩窠?jīng)系統(tǒng)局部缺血狀態(tài)和中風(fēng)的藥物。
10.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療或預(yù)防周?chē)鞴俸退闹植咳毖獱顟B(tài)的藥物。
11.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療休克狀態(tài)的藥物。
12.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種應(yīng)用于外科手術(shù)和器官移植的藥物。
13.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種為外科手段保存和貯藏移植物的藥物。
14.按權(quán)利要求1的化合物I用于制備一種治療一些疾病的藥物，在這些疾病中細(xì)胞增生為原發(fā)或繼發(fā)原因，以及因此它們用于制備抗動(dòng)脈粥樣硬化藥，抗糖尿病晚期并發(fā)癥、抗癌癥、抗纖維化疾病如肺纖維化、肝纖維化或腎纖維化、前列腺增生的藥物。
15.一種藥物，其特征在于，它含有有效量的按權(quán)利要求1至3的式I化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I鄰取代的苯甲酰胍，其中R(2)至R(3)如權(quán)利要求所定義，尤其適于作為有效的帶有心臟保護(hù)成分的抗心律失常藥物用于心肌梗塞的預(yù)防和治療以及心絞痛的治療，它也預(yù)防性地抑制由局部缺血誘發(fā)的損傷的形成中的，特別是由局部缺血引起的心律失常的誘發(fā)中的病理生理過(guò)程。
文檔編號(hào)A61P43/00GK1161960SQ9710249
公開(kāi)日1997年10月15日 申請(qǐng)日期1997年2月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月22日
發(fā)明者U·阿爾布斯, J·布倫德?tīng)? H·W·克里曼, H·J·蘭格, W·舒爾茲, J·R·施瓦克, A·威徹特 申請(qǐng)人:赫徹斯特股份公司