專利名稱：用于經(jīng)皮膚電輸送芬太尼和蘇芬太尼的裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及改進(jìn)的電輸送藥物的裝置，特別涉及止痛藥物尤其是芬太尼和芬太尼的類似物的改進(jìn)的電輸送的裝置，成分，和方法。
通過外皮的擴(kuò)散經(jīng)皮膚輸送藥物和傳統(tǒng)方法例如皮下注射或口服相比具有許多優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)皮膚輸送藥物可以避免口服藥物首先通過肝的作用。經(jīng)皮膚輸送藥物也消除了病人的和皮下注射有關(guān)的痛苦。此外，由于一些類型的經(jīng)皮膚輸送裝置擴(kuò)充的被控制的輸送分布，經(jīng)皮膚輸送藥物可以提供在病人的血流中的更均勻的藥物濃度。術(shù)語“經(jīng)皮膚”輸送，廣泛地包括通過機(jī)體表面例如皮膚，粘膜，或動(dòng)物的指甲輸送藥劑。
皮膚的功能主要是作為阻擋層，阻擋物質(zhì)經(jīng)皮膚進(jìn)入人體，并成為經(jīng)皮膚輸送治療劑例如藥物的主要阻擋層。至今，所作的努力集中在減少物理阻力或通過被動(dòng)擴(kuò)散增強(qiáng)皮膚對于藥物輸送的滲透性。嘗試了許多方法用來增加經(jīng)皮膚的藥物流速，最有名的是使用化學(xué)通量增強(qiáng)劑。
增加經(jīng)皮膚藥物輸送流速的其它方法包括使用另外的能源，例如電能和超聲波能。電助經(jīng)皮膚輸送也稱為電輸送。本文使用的術(shù)語“電輸送”一般指通過表層例如皮膚，粘膜表層，或指甲輸送劑(例如藥物)。輸送借助于施加電位誘發(fā)或促進(jìn)。例如，借助于通過皮膚電輸送，可把有益的治療劑引入人體的系統(tǒng)循環(huán)中。一種廣泛使用的電輸送方法是電移方法(也叫離子電滲)涉及電誘發(fā)帶電離子的輸送。另一種電輸送方法是電滲方法，涉及在電場的作用下的含要被輸送的劑的液流。還有另一種電輸送方法是電運(yùn)送法，涉及借助于施加電場在生物的表層內(nèi)形成暫時(shí)存在的孔。劑可以通過孔或者無源地(即不用電的幫助)或者有源地(即在電位的作用下)被輸送。然而，在任何已知的電輸送方法中，都包括在某種程度上可能同時(shí)發(fā)生的至少一些“被動(dòng)地”擴(kuò)散。附帶說明，本文使用的術(shù)語“電輸送”應(yīng)當(dāng)給予最廣義的解釋，使得其包括至少一種劑的電誘發(fā)的或增強(qiáng)的輸送，這種劑可以是帶電的不帶電的或混合的，以及任何特定的用于輸送劑的機(jī)構(gòu)。
電輸送裝置至少使用和皮膚，指甲，粘膜表層或其它機(jī)體表面的某個(gè)位置電接觸的兩個(gè)電極。其中一個(gè)電極通常稱為“供體”電極，藥物從這個(gè)電極輸入人體。另一個(gè)電極，一般稱為“相反”電極，用來通過人體形成閉合電路。例如，如果要被輸送進(jìn)入人體的的劑是帶正電的，即陽離子，則陽極是供體電極，而負(fù)電極(陰極)是相反電極，用于形成電路。如果要被輸送的劑是帶負(fù)電的，即陰離子，則陰極是供體電極，而陽極是相反電極。附帶說明，如果陽離子的和陰離子的劑離子或如果不帶電的溶解的藥劑被輸送，則陽極和陰極都可以認(rèn)為是供體電極。
此外，電輸送系統(tǒng)一般需要至少一個(gè)要被向機(jī)體輸送的劑的容器或源。這種供體容器的例子包括盒或腔體，多孔海綿或墊，以及親水的聚合物或凝膠基體。這種供體容器被電連接并固定在陽極或陰極和機(jī)體表面之間，用于提供一種或幾種藥物或劑的固定的或可更新的源。電輸送裝置還有電源，例如一個(gè)或幾個(gè)電池。一般在任何時(shí)間，電源的一個(gè)極都和供體容器電氣相連，同時(shí)相反的極和相反電極相連。因?yàn)橐呀?jīng)表明電輸送藥物的流速近似和裝置提供的電流成比例，許多電輸送裝置具有電控制器，用于控制通過電極施加的的電壓與/或電流，借以調(diào)整藥物輸送流速。這些控制電路使用各種電氣元件，用于控制由電源施加的電壓與/或電流的幅值，極性，定時(shí)，波形等。例如，見McNichols等人的美國專利5,047,007。
目前市場上出售的經(jīng)皮膚電輸送藥物輸送裝置(例如由Salt LakeCity，UT的Lomed公司出售的Phoresor；由St.Paul，MN的Empi公司出售的Dupel Iontophoresis系統(tǒng)；由Logan，UT的Wescor公司出售的WebsterSweat Inducer，型號3600)一般利用臺式電源裝置和一對皮膚接觸電極。供體電極含有藥物溶液而相反電極含有可生物配伍的電解鹽溶液。電源裝置具有電控制單元，用于調(diào)整通過電極施加的電流的數(shù)量?！靶l(wèi)星”電極通過長的(例如1-2米)電線或電纜和電源裝置相連。電線的連接容易斷開并限制病人的活動(dòng)和靈活性。電極和控制單元之間的電線對病人帶來不便或不舒服。使用“衛(wèi)星”電極組件的臺式電源裝置的其它例子在Jacobsen等人的美國專利4,141,359(見圖3和4)，LaPrade的美國專利5,006,108(見圖9)和Maurer等人的美國專利5,254,081中披露了。
最近提出了一種戴在皮膚上長時(shí)間使用的小型自含電輸送裝置，有時(shí)在衣服下面不引人注意。例如，這種小型自含電輸送裝置在Tapper的美國專利5,224,927和Sibalis等人的美國專利5,224,928和Haynes等人的美國專利5,246,418中披露了。
最近提出了利用具有適用于利用多種含藥裝置的可再使用的控制器的電輸送裝置。當(dāng)藥物用盡時(shí)從控制器上把含藥裝置直接拆下，并且然后對控制器連上新的含藥裝置。以這種方式，裝置的相對貴的硬件元件(例如電池，LED，電路硬件等)可以裝在可再使用的控制器內(nèi)，而不貴的供體容器和相反容器基體可被裝在一次性的含藥裝置中，從而降低整個(gè)電輸送裝置的成本。包括可再使用的可從含藥裝置上拆下的控制器的電輸送裝置的例子在Sage，Jr.等人的美國專利5,320,597和Sibalis的美國專利5,358,483，Sibalis等人的美國專利5,135,497(

圖12)，Devane等人的英國專利申請2 239 803中披露了。
在電輸送裝置的其它的研制中，特別喜愛使用水凝膠作為藥物和電解液的容器基體，這部分地由于水和其它的液體溶劑例如乙醇和乙二醇相比具有良好的可生物配伍性，因而是較好的電輸送藥物的液體溶劑。水凝膠具有高的穩(wěn)定水含量，并且可以快速地吸收水。此外，水凝膠還具有和皮膚與粘膜表層良好的可生物配伍性。
在經(jīng)皮膚輸送藥物時(shí)特別感興趣的是為控制中度和嚴(yán)重疼痛的止痛藥物的輸送。為了避免藥物過量潛在的危險(xiǎn)和由于劑量不足而導(dǎo)致的痛苦，藥物輸送的流速和時(shí)間對于經(jīng)皮膚輸送止痛藥物尤其重要。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)用于經(jīng)皮膚輸入的一類止痛藥物是合成麻醉劑，一組4苯胺哌啶。合成麻醉劑例如芬太尼及其某種衍生物例如蘇芬太尼尤其適用于經(jīng)皮膚輸送。這些合成麻醉劑的特征在于，作用快，效力高和作用時(shí)間短。估計(jì)分別比嗎啡的效力高80和100倍。這些藥物呈弱堿性，即胺類，在酸介質(zhì)中的主要成分是陽離子。
在確定血漿濃度的實(shí)際研究中，Thysman和Preat(Anesth.Analg.77(1993)pp.61-66)比較了芬太尼和蘇芬太尼的簡單擴(kuò)散和在pH5的檸檬酸鹽緩沖溶液中的電輸送。簡單擴(kuò)散不產(chǎn)生任何可檢測的血漿濃度?？傻玫降难獫{值取決于可以透過皮膚的藥物的最大通量和藥物的藥物動(dòng)力學(xué)特性，例如分布間隙和容積。報(bào)告了電輸送和被動(dòng)的經(jīng)皮膚的補(bǔ)片輸送相比具有顯著減少的(1.5h對14h)滯后時(shí)間(即達(dá)到峰值血清值所需的時(shí)間)。研究者的結(jié)論是這些止痛藥物的電輸送和傳統(tǒng)的補(bǔ)片輸送相比可以更快地控制疼痛，并且藥物的脈沖釋放(通過控制電流)和傳統(tǒng)的補(bǔ)片輸送相當(dāng)。例如，見Thysman等，Int.J.Pharma.，101(1994)pp105-113；V.Preat等，Int.J.Pharma.，96(1993)pp.189-196(sufentanil)；Gourlav等，Pain，37(1989)pp.193-202(fentanyl)；Sebel等，Eur.J.Clin.Pharmacol.32(1987)pp.529-531(fentanyl and sufentanil)。被動(dòng)地，即通過擴(kuò)散，和電助經(jīng)皮膚輸送麻醉止痛藥物例如芬太尼以便減輕疼痛也已在專利文獻(xiàn)中披露了。例如見Gale等的美國專利4,588,580；Theeuwes等的美國專利5,232,438。
在最近幾年來，術(shù)后疼痛的控制指望電輸送之外的輸送系統(tǒng)。尤其關(guān)注的是這樣的裝置和系統(tǒng)，它們在預(yù)定的限度內(nèi)，使病人能夠控制接收的止痛藥物的數(shù)量。由這些裝置進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)表明，由病人控制止痛藥物的輸送比由醫(yī)生開的處方的劑量小。自給藥或病人控制的自給藥已被稱為(本文也這樣叫)病人控制的止痛藥(PCA)。
已知的PCA裝置是一般的機(jī)電泵，它需要大容量電源，例如交流電源或多個(gè)大容量的笨重的電池組。由于體積大和復(fù)雜性，市場上可得到的PCA裝置一般需要使病人被局限于床上或某些其它基本上固定的位置上。已有的PCA裝置通過有資格的醫(yī)護(hù)人員把靜脈線或?qū)Ч懿迦腱o脈，動(dòng)脈或其它器官中向病人輸送藥物。這種技術(shù)需要把皮膚扎破，以便輸送止痛劑(見Zdeb的美國專利5,232,448)。這樣，當(dāng)實(shí)際使用市場上可得到的PCA裝置時(shí)，需要具有高技能的醫(yī)護(hù)人員啟動(dòng)和監(jiān)視PCA裝置的操作，并伴隨著感染的危險(xiǎn)。此外，市場上可得到的PCA裝置本身在使用時(shí)就有些疼痛，這是由于它們經(jīng)皮膚(即靜脈或皮下)進(jìn)入。
這種技術(shù)已經(jīng)有些妨礙經(jīng)皮膚的電輸送裝置的發(fā)展，根據(jù)輸送的藥物劑量從而達(dá)到足夠的止痛效果和以病人控制的方式看來，電輸送裝置可以和傳統(tǒng)的PCA競爭。此外，已經(jīng)取得了一點(diǎn)兒進(jìn)步，提供用于止痛劑電輸送的水凝膠的組成，尤其是用于芬太尼的經(jīng)皮膚的電輸送，具有長期的穩(wěn)定性和可以和病人控制的機(jī)電泵，例如用于靜脈輸送止痛劑，相比的性能特性。需要提供一種合適的裝置中的止痛劑的組成，以便以小的，自含的，病人控制的裝置利用電輸送的方便性。
本發(fā)明提供一種用于改進(jìn)經(jīng)皮膚輸送芬太尼及其類似物尤其是蘇芬太尼的裝置。本發(fā)明的裝置提供電輸送止痛劑芬太尼或蘇芬太尼的較高的效率，并附帶地在疼痛控制方面為病人提供較大的安全性和舒適性。通過電輸送經(jīng)人體表面(例如完好的皮膚)輸送芬太尼或蘇芬太尼的裝置提供了本發(fā)明的上述的和其它優(yōu)點(diǎn)，該裝置具有含有芬太尼/蘇芬太尼鹽的至少部分水溶液的陽極供體容器。
本發(fā)明涉及使在供體容器溶液中的芬太尼或蘇芬太尼鹽的濃度維持為等于或大于經(jīng)皮膚輸送的芬太尼或蘇芬太尼通量開始成為和溶液中的藥物濃度有關(guān)的數(shù)值。對于芬太尼，在等于或大于大約11-16mM濃度時(shí)，經(jīng)皮膚電輸送的通量基本上在整個(gè)芬太尼的電輸送期間保持和芬太尼的濃度無關(guān)。通過把供體容器中的芬太尼鹽溶液的濃度維持在等于或大于大約11-16mM，藥物的電輸送通量基本上保持和供體容器溶液中藥物的濃度無關(guān)，并基本上和在電輸送期間由輸送裝置施加的電輸送電流成比例。通過使芬太尼鹽溶液濃度保持在大約11mM以上，最好在大約16mM以上，在特定的施加的電輸送電流下可以確保一個(gè)可預(yù)測的芬太尼通量。
對于蘇芬太尼，在等于或大于大約1.7mM濃度時(shí)，經(jīng)皮膚電輸送的通量基本上在整個(gè)蘇芬太尼的電輸送期間保持和蘇芬太尼的濃度無關(guān)。通過把供體容器中的蘇芬太尼鹽溶液的濃度維持在等于或大于約1.7mM，藥物的電輸送通量基本上保持和供體容器溶液中藥物的濃度無關(guān)，并基本上和在電輸送期間由輸送裝置施加的電輸送電流成比例。通過使蘇芬太尼鹽溶液濃度保持在大約1.7mM以上，在特定的施加的電輸送電流下可以確保一個(gè)可預(yù)測的芬太尼通量。
本發(fā)明的其它的優(yōu)點(diǎn)，特定的應(yīng)用，結(jié)構(gòu)的改變，和物理屬性，通過下面結(jié)合附圖的詳細(xì)說明的例子和所附權(quán)利要求將會(huì)更充分理解。
下面結(jié)合附圖描述本發(fā)明，其中圖1是按照本發(fā)明的藥物電輸送裝置的拆開的透視圖；以及圖2是規(guī)一化的經(jīng)皮膚電輸送通量對芬太尼HCl在水溶液中的濃度的曲線。
本發(fā)明一般涉及一種改進(jìn)的經(jīng)皮膚電輸送芬太尼或蘇芬太尼的裝置，以可溶于水的鹽的形式進(jìn)行輸送，其成分可以達(dá)到全身治療效果。本發(fā)明的特征在于，在藥物電輸送期間，保持經(jīng)皮膚電輸送的芬太尼/蘇芬太尼通量和供體容器中的藥物濃度無關(guān)。
當(dāng)芬太尼鹽濃度大約低于11-16mM時(shí)，經(jīng)皮膚電輸送芬太尼通量開始和透明溶液中的芬太尼鹽的濃度有關(guān)。11-16mM的濃度只根據(jù)在供體容器中使用的液體溶劑的體積而不根據(jù)容器的總體積計(jì)算。換句話說，11-16mM的濃度不包括由容器基體(例如水凝膠或其它基體)材料代表的容器的體積。此外，11-16mM的濃度根據(jù)芬太尼鹽的摩爾數(shù)而不是在供體容器溶液中所含的芬太尼自由基的等量的摩爾數(shù)。
對于芬太尼HCl，11-16mM的濃度大約相當(dāng)于4-6mg/mL。其它的芬太尼鹽(例如芬太尼檸檬酸鹽)將根據(jù)基于有關(guān)的具體芬太尼鹽的相反離子的分子量的不同而具有的濃度范圍而在重量上略有不同。
當(dāng)芬太尼鹽的濃度大約為11-16mM時(shí)，芬太尼經(jīng)皮膚電輸送的通量，即使施加的電流保持恒定，也開始顯著下降。因此，為保證在特定的施加電流下的可預(yù)測的芬太尼通量，在供體容器中含的溶液中的芬太尼鹽濃度最好維持在大約11mM以上，更好在大約16mM以上。本發(fā)明的這一方面包括把溶液中芬太尼鹽的濃度維持在一個(gè)最小值以上，從而保證在任何特定的電輸送電流下都可預(yù)測經(jīng)皮膚電輸送的通量。
除芬太尼之外，可溶于水的蘇芬太尼鹽也具有最小的水溶液濃度，在此濃度以下，經(jīng)皮膚電輸送的通量和溶液中的蘇芬太尼的濃度有關(guān)。對于蘇芬太尼的最小濃度大約為1.7mM，對于蘇芬太尼檸檬酸鹽這大約相當(dāng)于1mg/mL。
只要沒有芬太尼/蘇芬太尼粘結(jié)在容器基體材料上，被選作供體容器基體的具體的基體材料對于保證可預(yù)測的經(jīng)皮膚電輸送的芬太尼/蘇芬太尼通量所需的最小濃度沒有什么影響。尤其是水凝膠基體不會(huì)粘結(jié)芬太尼或蘇芬太尼，因此，水凝膠是用于本發(fā)明的這一方面的最佳的一類基體材料。
因?yàn)榉姨岷吞K芬太尼是堿性的，芬太尼和蘇芬太尼的鹽一般是酸的鹽，例如檸檬酸鹽，硝酸鹽等。芬太尼的酸的鹽一般具有大約25-30mg/mL的水溶解度。蘇芬太尼的酸的鹽一般具有大約45-50mg/mL的水溶解度。當(dāng)這些鹽被放入溶液中時(shí)(例如水溶液)，鹽被分解并形成質(zhì)子化的芬太尼或蘇芬太尼陽離子和相反的(例如檸檬酸鹽或氯化物)陰離子。這樣芬太尼/蘇芬太尼陽離子便從電輸送藥物裝置的陽極被輸送。已經(jīng)提出把銀陽極用作經(jīng)皮膚電輸送裝置的電極，以便維持陽極容器中的pH的穩(wěn)定性。例如見Untereker等的美國專利5,135,477；Petelenz等的美國專利4,752,285。這些專利也認(rèn)為在電輸送裝置中使用銀陽極的缺點(diǎn)之一是，通過銀陽極施加電流會(huì)使銀氧化()，借以形成銀陽離子，它和陽離子藥物競爭通過電輸送進(jìn)入皮膚。遷移進(jìn)入皮膚的銀離子引起皮膚的暫時(shí)外皮變色(TED)。按照這些專利的教導(dǎo)，陽離子芬太尼和蘇芬太尼最好制成鹵化物鹽(例如硝酸鹽)，使得任何電化學(xué)產(chǎn)生的銀離子和藥物相反離子(即鹵化物離子)反應(yīng)，從而形成基本上不溶解的銀鹵化物()。除去這些專利之外，Phipps等的WO95/27530教導(dǎo)在經(jīng)皮膚電輸送裝置的供體容器中以高分子量氯化物樹脂的形式使用補(bǔ)充的氯化物離子源。這些樹脂在提供足夠的氯化物以便阻止當(dāng)使用銀陽極經(jīng)皮膚電輸送芬太尼和蘇芬太尼時(shí)的銀離子遷移和附帶的皮膚變色方面極為有效。
本發(fā)明提供一種用于通過人體表面例如皮膚輸送芬太尼或蘇芬太尼以便達(dá)到止痛效果的電輸送裝置。芬太尼或蘇芬太尼鹽最好以水的鹽溶液的形式被提供在電輸送裝置的供體容器中。
對體重大約35kg或以上的病人，在長達(dá)大約20分鐘的輸送時(shí)間經(jīng)皮膚輸送的芬太尼的劑量大約為20μg到大約60μg。最好輸送的芬太尼的劑量為大約35-45μg，更好在輸送間隔內(nèi)輸送的芬太尼的劑量大約為40μg。本發(fā)明的裝置還最好包括這樣的裝置，該裝置用于在24小時(shí)內(nèi)輸送大約10到100個(gè)附加的最好大約20到80個(gè)附加的相同的劑量，以便達(dá)到和維持止痛效果。
對體重大約35kg或以上的病人，在長達(dá)大約20分鐘的輸送時(shí)間內(nèi)經(jīng)皮膚輸送的蘇芬太尼的劑量大約為2.3μg到大約7.0μg。最好輸送的蘇芬太尼的劑量為大約4-5.5μg，更好在輸送期間輸送的蘇芬太尼的劑量大約為4.7μg。本發(fā)明的裝置最好還包括這樣的裝置，該裝置用于在24小時(shí)內(nèi)輸送大約10到100個(gè)附加的最好大約20到80個(gè)附加的蘇芬太尼劑量，以便達(dá)到和維持止痛效果。
用于通過電輸送經(jīng)皮膚輸送的上述芬太尼/蘇芬太尼的劑量的含芬太尼/蘇芬太尼鹽的陽極容器的組成最好包括可溶的芬太尼/蘇芬太尼鹽例如HCl或檸檬酸鹽的透明的水溶液。最好，透明溶液被含在親水的聚合物基體例如水凝膠基體內(nèi)。芬太尼/蘇芬太尼鹽要有足夠的數(shù)量，以便在長達(dá)大約20分鐘的輸送時(shí)間間隔經(jīng)皮膚電輸送上述的劑量，以便達(dá)到全身止痛效果。芬太尼/蘇芬太尼鹽按整個(gè)水合物一般包括供體容器組成(包括聚合物基體的重量)的大約1到10wt％，更好包括大約按整個(gè)水合物供體容器組成的1到5wt％。雖然對本發(fā)明的這一方面并不重要，但附帶說明所施加的電流密度一般在大約50-100μA/cm2的范圍內(nèi)，所施加的電輸送電流一般在大約150-240μA的范圍內(nèi)。
含陽極芬太尼/蘇芬太尼鹽的水凝膠可以由許多材料組成，不過最好由親水的聚合物材料組成，最好在極性上是中性的，以便增加藥物的穩(wěn)定性。用于水凝膠基體的合適極性的聚合物包括各種合成的和自然產(chǎn)生的聚合物材料。優(yōu)選的水凝膠組成含有合適的親水聚合物，緩沖劑，濕潤劑，增稠劑，水和可溶于水的芬太尼或蘇芬太尼鹽(例如HCl鹽)。優(yōu)選的親水聚合物基體是聚乙烯乙醇，例如浸水的并完全水解的聚乙烯醇(PVOH)，例如可從Hoechst公司購得的Mowiol 66-100。合適的緩沖劑是離子交換樹脂，它是呈酸和鹽形式的甲基丙烯酸和乙烯基苯的共聚物。這種緩沖劑的另一個(gè)例子是Polacrilin(可從Rohm & Haas，Philadelphia，PA得到的甲基丙烯酸和二乙烯基苯的共聚物)和其鉀鹽的混合物。酸和Polacrilin的鉀鹽形式的混合物作為共聚物緩沖劑用來把水凝膠的pH調(diào)整為大約pH6。在水凝膠成分中使用濕潤劑有利于防止水凝膠的濕度損失。合適的濕潤劑的例子是瓜爾膠。增稠劑在水凝膠的組成中也是有利的。例如，聚乙烯醇增稠劑例如羥基丙基甲基纖維素(例如可從Dow Chemical，Midland，MI得到的Methocel K 100MP)幫助改進(jìn)被置入模型或腔體內(nèi)的熱聚合物溶液的流變學(xué)特性。羥基丙基甲基纖維素在冷卻時(shí)增加黏度，大大減少冷卻的聚合物溶液溢出模型或腔體的傾向。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，陽極含芬太尼/蘇芬太尼鹽水凝膠組成包括大約10-15wt％的聚乙烯醇，0.1-0.4wt％的樹脂緩沖劑，和大約1-2wt％的芬太尼或蘇芬太尼鹽，最好是鹽酸鹽。其余的是水和配料例如濕潤劑，增稠劑等?；诰垡蚁┐?PVOH)的水凝膠組成通過在一個(gè)容器中在大約90-95℃的溫度下至少大約0.5小時(shí)混合包括芬太尼或蘇芬太尼鹽的所有材料制備。然后，把熱的混合物注入泡沫模型中，并在大約-35℃的冷凍溫度下存放一夜，以便和PVOH交聯(lián)。當(dāng)升到室溫時(shí)，便得到用于芬太尼電輸送的結(jié)實(shí)的彈性膠體。
水凝膠的組成被用于下面說明的電輸送裝置中。合適的電輸送裝置包括最好由銀構(gòu)成的陽極供體電極和最好包括銀的氯化物的陰極相反電極。供體電極和含芬太尼/蘇芬太尼鹽的透明溶液的供體容器電接觸。如上所述，供體容器最好是水凝膠組成。相反容器也最好包括含有例如檸檬酸緩沖鹽水的可生物配伍的電解液溶液(例如透明的)。陽極和陰極水凝膠容器每個(gè)最好具有大約1-5cm2，更好具有大約2-3cm2的皮膚接觸面積。陽極和陰極水凝膠容器最好具有大約0.05-0.25cm，更好大約為0.15cm的厚度。施加的電輸送電流根據(jù)所需的止痛效果大約為150μA-240μA。最好在下藥期間施加的電輸送電流基本上為恒定的直流電流。
現(xiàn)在參看圖1，其中說明按照本發(fā)明可以使用的電輸送裝置的一個(gè)例子。圖1示出了電輸送裝置10的拆開的透視圖，具有呈按鈕形式的啟動(dòng)開關(guān)12，和呈發(fā)光二極管(LED)形式的顯示裝置14。裝置10包括上殼體16，電路板組件18，下殼體20，陽極22，陰極24，陽極容器26，陰極容器28和可和皮膚親和的連接器30。上殼體16具有用于幫助固定在皮膚上的橫翼15。上殼體16最好由可注入模制的合成橡膠(例如乙烯樹脂)。印刷電路板組件18包括和離散電路元件40以及電池32相連的集成電路板32。電路板組件18通過穿過開口13a和13b的支柱(圖3未示出)和殼體16相連，支柱的端部被加熱/熔化以便把電路板組件18熱連接在殼體16上。下殼體20通過連接器30和上殼體16相連，連接器30的上表面34和下殼體20以及包括橫翼15的底部表面的上殼體16相連。
在電路板組件18的下側(cè)示出(局部地)了電池32，它最好是鈕扣電池例如鋰電池。其它類型的電池可用于向裝置10供電。
電路板組件18的電路輸出(圖1未示出)借助于導(dǎo)電連接片42，42′通過在下殼體中形成的凹槽25，25′中的開口23，23′和電極24，22接觸。電極22，24又直接地和藥物容器26，28的頂側(cè)44，44′機(jī)電連接。藥物容器26，28的底側(cè)46′，46通過連接器30的開口29′，29和病人的皮膚接觸。在按下按鈕開關(guān)12時(shí)，電路板組件18上的電子電路在預(yù)定長度的輸送間隔內(nèi)，例如大約10分鐘，向電極/容器22，26和24，28提供預(yù)定的DC電流。最好該裝置向使用者提供一個(gè)可視的或可聽的信號，表示藥物或預(yù)處理劑的輸送開始，可使LED14發(fā)光或從蜂鳴器發(fā)出聲音信號。然后，在預(yù)定的時(shí)間間隔內(nèi)(例如10分鐘)，例如在病人的臂上通過皮膚輸送止痛藥物例如芬太尼。實(shí)際上，用戶通過視(LED14發(fā)光)聽(蜂鳴器發(fā)出聲音)信號得知藥物輸送間隔開始。
陽極22最好由銀制成，陰極最好由氯化銀制成。容器26，28最好由聚合水凝膠材料制成。電極22，24和容器26，28由下殼體20固定。對于芬太尼和蘇芬太尼鹽，陽極容器26是“供體”容器，其中含有藥物，陰極容器28含有可生物配伍的電解液。
按鈕開關(guān)12，電路板組件18上的電子電路和電池32被“密封地”設(shè)置在上殼體16和下殼體20之間。上殼體16最好由橡膠或其它彈性材料制成。下殼體20最好由塑料或彈性材料(例如聚乙烯)制成，使得可以容易地模制形成凹槽25，25′并通過切割形成開口23，23′。裝好的裝置10可以是抗水的(即防濺的)，最好是防水的。該系統(tǒng)具有扁的形狀，使得可以容易地在設(shè)置處移動(dòng)。陽極/藥物容器26和陰極/鹽容器28位于裝置10的皮膚接觸側(cè)并有足夠的距離以防止在正常操作期間電氣短路。
裝置10借助于具有上側(cè)34和人體接觸側(cè)36的周邊連接裝置30固定在病人身體表面(例如皮膚)上。連接側(cè)36具有粘合作用，確保在正常使用期間被定位并在預(yù)定的佩戴期間(例如24小時(shí))之后又能夠除去。上粘合側(cè)34連接下殼體20，并使電極和藥物容器保持在殼體凹槽25，25′內(nèi)以及把下殼體20保持連接在上殼體16上。
按鈕開關(guān)12位于裝置10的頂側(cè)，并通過衣服可容易地啟動(dòng)。最好通過在一個(gè)短的時(shí)間內(nèi)，例如3秒內(nèi)，按兩次按鈕開關(guān)12來啟動(dòng)裝置10輸送藥物，借以減少裝置10的誤操作。
當(dāng)開關(guān)啟動(dòng)時(shí)，一個(gè)可聽警告信號報(bào)告藥物輸送開始，此時(shí)在一個(gè)預(yù)定的輸送間隔(例如10分鐘)內(nèi)電路對電極/容器施加一個(gè)預(yù)定值的DC電流。在整個(gè)輸送期間，LED14保持“ON”，表示裝置10處于藥物輸送方式。電池應(yīng)該有足夠的容量，以便在整個(gè)佩戴期間(例如24小時(shí))以預(yù)定的DC電流向裝置10供電。
本發(fā)明通過下面的例子進(jìn)一步解釋，這些例子僅用于說明，并不限制本發(fā)明的范圍。
例1進(jìn)行下面的試驗(yàn)為了確定為確保經(jīng)皮膚電輸送芬太尼通量保持和施加的電輸送電流近似成比例而所需的在經(jīng)皮膚電輸送裝置的供體容器中的芬太尼鹽的最小濃度。
制備具有以下成分的陽極供體容器凝膠，其中具有不同的芬太尼HCl加載材料 (wt％)水81.3PVOH 15.0芬太尼HCl 1.7Polacrilin0.10.5N NaOH 1.9Polacrilin和NaOH的組合用作緩沖劑用于維持凝膠的pH大約為5.5。Polacrilin(也叫作Amberlite IRP-64)是由Philadelphia，PA的Rohm& Haas公司出售的。把材料在燒杯中在升高到90℃至95℃的溫度下混合，然后被注入泡沫模型中，并在-35℃溫度下存放一夜。以便交聯(lián)PVOH。凝膠具有2cm2的皮膚接觸面積，厚度為1.6mm。凝膠具有21mg/mL的芬太尼HCl水溶液濃度。銀箔陽極被層疊在凝膠的一個(gè)表面上。
使用2室的擴(kuò)散池和人尸體的皮膚通過實(shí)際的通量研究測量來自這些凝膠的經(jīng)皮膚電輸送的芬太尼通量。凝膠被放置在從背部皮膚試樣上取下的加熱的條狀的人尸體外皮的角質(zhì)層一側(cè)上。外皮的另一側(cè)被暴露于受體室，受體室具有4cm2的容積，并充有強(qiáng)度為十分之一的Dulbecco磷酸鹽緩沖的鹽水(pH7.4)。加有氯化銀粉末的由聚異丁烯膜構(gòu)成的相反電極被放在受體室內(nèi)。
供體電極和相反電極被電連接到被調(diào)整提供200μA(即100μA/cm2)的直流電流的恒流源上。連續(xù)施加16個(gè)小時(shí)的電流，在16個(gè)小時(shí)的間隔內(nèi)，每小時(shí)對受體室采樣一次。
用不同的皮膚試樣進(jìn)行了6個(gè)相同的通量試驗(yàn)，經(jīng)皮膚的通量取6個(gè)試驗(yàn)的平均值。經(jīng)皮膚的芬太尼通量在施加電流的頭8小時(shí)內(nèi)增加，此后，通量近似保持恒定(即8小時(shí)之后達(dá)到穩(wěn)態(tài)通量)。通過從供體凝膠的原始芬太尼含量中減去經(jīng)皮膚輸入受體溶液的芬太尼的數(shù)量并除以凝膠中水的重量來計(jì)算芬太尼的濃度。
圖2中示出了作為穩(wěn)態(tài)的經(jīng)皮膚的通量的百分?jǐn)?shù)計(jì)算的規(guī)一化的經(jīng)皮膚的芬太尼通量對凝膠中芬太尼濃度的曲線。由圖2可以看出，在芬太尼HCl濃度為大約6mg/ml以上時(shí)，規(guī)一化通量為或接近為100％。當(dāng)芬太尼HCl濃度為6mg/mL以下時(shí)，特別是在大約4mg/mL以下時(shí)，規(guī)一化通量開始下降。這些結(jié)果表示，當(dāng)芬太尼HCl濃度降低到大約6mg/mL以下時(shí)，施加的電輸送電流的主要部分由芬太尼離子之外的其它離子攜帶，并且芬太尼通量更依賴于芬太尼HCl的濃度。因而，為了確保在特定的施加電流下可以預(yù)測芬太尼通量，在供體容器中的芬太尼HCl濃度最好維持在大約6mg/mL以上。
例2制備兩種基于PVOH的含芬太尼鹽酸鹽的陽極供體容器，具有如下的成分供體凝膠成分材料 wt％wt％純水 86.385.3水浸的PVOH12.012.0芬太尼HCl 1.7 1.7羥基甲基纖維素 - 1.0利用這兩種成分，在92℃和98℃之間的溫度下把水和PVOH混合，接著加入芬太尼鹽酸鹽并繼續(xù)混合。然后把液體凝膠注入具有盤形空腔的泡沫模型中。模型在冷凍器中在-35℃的溫度下放置一夜，以便交聯(lián)PVOH。這種凝膠可用作經(jīng)皮膚電輸送芬太尼的陽極供體容器。
總之，本發(fā)明提供了一種用于改進(jìn)的經(jīng)皮膚電輸送芬太尼和蘇芬太尼的可溶于水的鹽的裝置。這種電輸送裝置具有銀陽極供體電極最好具有基于水凝膠的供體容器。這種電輸送裝置最好是病人控制的裝置。水凝膠的組成含有對于預(yù)定的電流值足以維持經(jīng)皮膚電輸送的藥物通量的藥物濃度，并提供可接受的止痛效果。
權(quán)利要求
1一種用于利用電輸送通過機(jī)體表面輸送從包括芬太尼鹽和蘇芬太尼鹽的組中選擇的止痛藥物的電輸送裝置(10)，裝置(10)具有含有芬太尼鹽或蘇芬太尼鹽的至少部分水溶液的供體容器(26)，裝置(10)的特征在于容器(26)含有足以維持溶液中的藥物鹽的濃度大于這樣一個(gè)值的止痛藥物鹽的加載，在這個(gè)值上，基本上在整個(gè)止痛藥物的電輸送期間，藥物的電輸送通量和溶液中藥物鹽的濃度有關(guān)。
2如權(quán)利要求1所述的裝置，其中藥物是芬太尼鹽，并且容器(26)含有足以維持溶液中芬太尼鹽的濃度在大約11mM以上的芬太尼鹽的加載。
3如權(quán)利要求1所述的裝置，其中藥物是芬太尼鹽，并且容器(26)含有足以維持溶液中芬太尼鹽的濃度在大約16mM以上的芬太尼鹽的加載。
4如權(quán)利要求1所述的裝置，其中供體容器(26)包括含有芬太尼鹽水溶液的水凝膠，在凝膠中的溶液具有大約5mg/mL以上的芬太尼在水中的濃度。
5如權(quán)利要求1所述的裝置，其中藥物是蘇芬太尼鹽，并且容器(26)含有足以維持溶液中蘇芬太尼鹽的濃度在大約1.7mM以上的蘇芬太尼鹽的加載。
6如權(quán)利要求1所述的裝置，其中供體容器(26)包括含有蘇芬太尼鹽水溶液的水凝膠，在凝膠中的溶液具有大約1mg/mL以上的蘇芬太尼在水中的濃度。
7如權(quán)利要求1所述的裝置，其中裝置(10)適用于施加在完好的皮膚上。
8如權(quán)利要求1所述的裝置，其中裝置(10)適用于施加在完好的人的皮膚上。
9如權(quán)利要求1所述的裝置，止痛藥物的電輸送通量基本上和在電輸送藥物期間由輸送裝置(10)施加的電輸送電流的值成比例。
10一種利用電輸送裝置(10)通過機(jī)體表面輸送從包括芬太尼鹽和蘇芬太尼鹽的組中選擇的止痛藥物的方法，裝置(10)具有含有芬太尼鹽或蘇芬太尼鹽的至少部分水溶液的供體容器(26)，所述方法的特征在于在容器(26)中放入足夠的的止痛藥物鹽的數(shù)量，以便維持溶液中的鹽的濃度大于這樣一個(gè)值，在這個(gè)值上，基本上在整個(gè)止痛藥物的電輸送期間，藥物的電輸送通量和溶液中藥物鹽的濃度有關(guān)。
11如權(quán)利要求10所述的方法，其中藥物是芬太尼鹽，并且溶液中芬太尼鹽的濃度被維持在大約11mM以上。
12如權(quán)利要求10所述的方法，其中藥物是芬太尼鹽，并且溶液中芬太尼鹽的濃度被維持在大約16mM以上。
13如權(quán)利要求10所述的方法，其中供體容器(26)包括含有芬太尼鹽水溶液的水凝膠，在水凝膠中的溶液具有大約5mg/mL以上的芬太尼的在水中的濃度。
14如權(quán)利要求10所述的方法，其中藥物是蘇芬太尼鹽，并且溶液中蘇芬太尼鹽的濃度被維持在大約1.7mM以上。
15如權(quán)利要求10所述的方法，其中供體容器(26)包括含有蘇芬太尼鹽水溶液的水凝膠，在凝膠中的溶液具有大約1mg/mL以上的蘇芬太尼的在水中的濃度。
16如權(quán)利要求10所述的方法，其中機(jī)體表面是完好的皮膚。
17如權(quán)利要求10所述的方法，其中機(jī)體表面是完好的人的皮膚。
18如權(quán)利要求10所述的方法，止痛藥物的電輸送通量基本上和在電輸送藥物期間由輸送裝置(10)施加的電輸送電流的值成比例。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種改進(jìn)的用于止痛藥物例如芬太尼和蘇芬太尼的電輸送藥物輸送系統(tǒng)。芬太尼/蘇芬太尼作為可溶于水的鹽(例如芬太尼鹽酸鹽)被提供,并被分散到電輸送裝置(10)所使用的水凝膠成分中。按照本發(fā)明,在陽極供體容器(26)溶液中的芬太尼/蘇芬太尼的濃度被維持在一個(gè)最小濃度以上,借以使經(jīng)皮膚電輸送的芬太尼/蘇芬太尼的通量保持和溶液中的芬太尼/蘇芬太尼的濃度無關(guān)。
文檔編號A61N1/04GK1187141SQ96194529
公開日1998年7月8日 申請日期1996年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1995年6月5日
發(fā)明者約瑟夫·B·菲普斯 申請人:阿爾薩公司