專利名稱：用于經皮膚電輸送芬太尼和蘇芬太尼的裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明一般涉及改進的電輸送藥物的輸送，特別涉及止痛藥物尤其是芬太尼(fentanyl)和芬太尼的類似物的改進的電輸送的裝置，成分，和方法。以組成水凝膠的形式提供了一種成分，用于電輸送裝置中。
通過外皮的擴散經皮膚輸送藥物和傳統方法例如皮下注射或口服相比具有許多優(yōu)點。經皮膚輸送藥物可以避免在口服藥物中的首先通過肝的作用。經皮膚輸送藥物也消除了皮下注射帶給病人的痛苦。此外，由于一些類型的經皮膚輸送裝置擴充的被控制的輸送分布，經皮膚輸送藥物可以在病人的血流中提供更均勻的藥物濃度。術語“經皮膚”輸送，廣泛地包括通過機體表面例如動物的皮膚，粘膜，或指甲輸送藥劑。
皮膚的功能是作為主要的阻擋層，阻擋物質經皮膚進入人體，并成為經皮膚輸送治療劑例如藥物的主要阻擋層。至今，所作的努力集中在減少皮膚的物理阻力或增強皮膚對于被動擴散藥物輸送的可滲透性。已經嘗試了許多方法用來增加經皮膚的藥物流速，最有名的是使用化學通量增強劑。
增加經皮膚藥物輸送流速的其它方法包括使用代用能源，例如電能和超聲波能。電助經皮膚輸送也稱為電輸送。本文使用的術語“電輸送”一般指通過表層例如皮膚，粘膜表層，或指甲輸送劑(例如藥物)。輸送借助于施加電位被誘發(fā)或促進。例如，借助于通過皮膚電輸送，可把有益的治療劑引入人體的系統循環(huán)中。一種廣泛使用的電輸送方法是電移方法(也叫離子電滲)，它涉及電誘發(fā)帶電離子的輸送。另一種電輸送方法是電滲方法，涉及在電場的作用下的含要被輸送的劑的液體的流動。還有另一種電輸送方法是電運送法，涉及借助于施加電場在生物的表層內形成暫時存在的孔。劑可以通過孔或者無源地(即不用電的幫助)有源地(即在電位的作用下)被輸送。然而，在任何已知的電輸送方法中，可在一定程度上同時出現包括至少一些“無源”擴散的多種這些過程。從而，本文使用的術語“電輸送”應當給予最廣義的解釋，使得其包括至少一種劑的電誘發(fā)的或增強的輸送，這種劑可以是帶電的、不帶電的或它們的混合物，而不管劑實際輸送中所基于的特定的機理。
電輸送裝置至少使用兩個和皮膚，指甲，粘膜表層或機體其它表面的一部分電接觸的電極。其中一個電極通常稱為“供體”電極，藥物從這個電極輸入人體。另一個電極，一般稱為“對”電極，用來通過人體形成閉合電路。例如，如果要被輸送進入人體的的劑是帶正電的，即陽離子，則陽極是供體電極，而負電極(陰極)是對電極，用于形成電路。相反如果要被輸送的劑是帶負電的，即陰離子，則陰極是供體電極，而陽極是對電極。另外，如果要輸送的是陽離子的和陰離子的劑離子或不帶電的溶解的藥劑，則陽極和陰極都可以認為是供體電極。
此外，電輸送系統一般需要至少一個被向機體輸送的劑的容器或源。這種供體容器的例子包括盒或腔體，多孔海綿或墊，以及親水的聚合物或凝膠基體。這種供體容器與陽極或陰極及機體表面電連接并固定在陽極或陰極和機體表面之間，用于提供一種或幾種藥物或劑的固定的或可更新的源。電輸送裝置還有電源，例如一個或幾個電池。一般在任何時間，電源的一個極都和供體容器電氣相連，同時相反的極和對電極相連。因為已經表明電輸送藥物的流速近似和裝置提供的電流成比例，許多電輸送裝置具有電控制器，用于控制通過電極施加的電壓與/或電流，借以調整藥物輸送流速。這些控制電路使用各種電氣元件，用于控制由電源施加的電流與/或電壓的幅值，極性，周期，波形等。例如，見McNichols等人的美國專利5,047,007。
目前市場上出售的經皮膚電輸送藥物輸送裝置(例如由Salt LakeCity，UT的Iomed公司出售Phoresor；由St.Paul，MN的Empi公司出售的Dupel Iontophoresis系統；由Logan，UT的Wescor公司出售的WebsterSweat Inducer，model 3600)一般利用臺式電源裝置和一對皮膚接觸電極。供體電極含有藥物溶液而對電極含有可生物適應的電解鹽溶液。電源裝置具有電控制單元，用于調整通過電極施加的電流的數量?！靶l(wèi)星”電極通過長的(例如1-2米)電線或電纜和電源裝置相連。電線的連接容易斷開并限制病人的活動和靈活性。電極和控制單元之間的電線可對病人帶來不便或不舒服。使用“衛(wèi)星”電極組件的臺式電源裝置的其它例子在Jacobsen等人的美國專利4,141,359(見圖3和4)，LaPrade的美國專利5,006,108(見圖9)和Maurer等人的美國專利5,254,081中披露了。
最近提出了一種戴在皮膚上，有時不引人注目地置于衣服下，長時間使用的小型自含電輸送裝置。例如，這種小型自含電輸送裝置在Tapper的美國專利5,224,927和Sibalis等人的美國專利5,246,418中披露了。
最近提出了利用具有適用于利用多種含藥元件的可再使用的控制器的電輸送裝置。當藥物用盡時從控制器上把含藥元件直接拆下，并且然后對控制器連上新的含藥元件。以這種方式，裝置的相對貴的硬件元件(例如電池，LED，電路硬件等)可以裝在可再使用的控制器內，而不貴的供體容器和對容器基體可被裝在一次性使用/易處理的含藥裝置中，從而降低整個電輸送裝置的成本。包括可再使用的、可從含藥元件上拆下的控制器的電輸送裝置的例子在Sage，Jr.等人的美國專利5,320,597和Sibalis的美國專利5,358,483，Sibalis等人的美國專利5,135,497(

圖12)，Devane等人的英國專利申請2239803中披露了。
在電輸送裝置的其它的研制中，特別喜愛使用水凝膠作為藥物和電解液的容器基體，這部分地是因為水和其它的液體溶劑例如乙醇和乙二醇相比具有良好的生物適應性，因而是較好的電輸送藥物的液體溶劑。水凝膠具有高穩(wěn)定的水含量，并且可以快速地吸收水。此外，水凝膠還具有良好的和皮膚與粘膜表層的生物適應性。
在經皮膚輸送藥物時特別感興趣的是為控制中度和嚴重疼痛的止痛藥物的輸送。為了避免藥物過量潛在的危險和由于劑量不足而導致的痛苦，藥物輸送的流速和時間對于經皮膚輸送止痛藥物尤其重要。
已經發(fā)現可用于經皮膚輸入的一類止痛藥物是合成麻醉劑，一組4苯胺哌啶。合成麻醉劑例如芬太尼及其某種衍生物例如蘇芬太尼尤其適用于經皮膚輸送。這些合成麻醉劑的特征在于，作用快，效力高和作用時間短。估計分別比嗎啡的效力高80和800倍。這些藥物呈弱堿性，即胺類，在酸介質中的主要成分是陽離子。
在確定血漿濃度的實際研究中，Thysman和Preat(Anesth.Analg.77(1993)pp.61-66)比較了芬太尼和蘇芬太尼的簡單擴散和在pH5的檸檬酸鹽緩沖溶液中的電輸送。簡單擴散不產生任何可檢測的血漿濃度?？傻玫降难獫{值取決于可以透過皮膚的藥物的最大通量和藥物的藥物動力學特性，例如分布的間隙和容積。報告了電輸送和無源的經皮膚的補片輸送相比具有顯著減少的(1.5h對14h)滯后時間(即達到峰值血清值所需的時間)。研究者的結論是這些止痛藥物的電輸送和傳統的補片輸送相比可以更快地控制疼痛，并且藥物的脈沖釋放(通過控制電流)和傳統的補片輸送相當。例如，見Thysman等Int.J.Pharma.，101(1994)pp105-113；V.Preat等Int.J.Pharma.，96(1993)pp.189-196(sufentanil)；Gourlav等Pain，37(1989)pp.193-202(fentanyl)；Sebel等Eur.J.Clin.Pharmacol.32(1987)pp.529-531(fentanyl和sufentanil)。無源地，即通過擴散，和電助經皮膚輸送麻醉止痛藥物例如芬太尼以便減輕疼痛也已在專利文獻中披露了。例如見Gale等的美國專利4,588,580；Theeuwes等的美國專利5,232,438。
在最近幾年來，術后疼痛的控制指望電輸送之外的輸送系統。尤其關注的是這樣的裝置和系統，它們在預定的限度內，使病人能夠控制他們接收的止痛藥物的數量。采用這些裝置進行的實驗表明，由病人控制止痛藥物的輸送導致輸送的劑量比由醫(yī)生開的處方的劑量小。自給藥或病人控制的自給藥已被稱為(本文也這樣叫)病人控制的止痛藥(PCA)。
已知的PCA裝置是一般的機電泵，它需要大容量電源，例如交流電源或多個大容量的笨重的電池組。由于體積大和復雜性，市場上可得到的PCA裝置一般需要使病人被局限于床上或某些其它基本上固定的位置上。已有的PCA裝置通過有資格的醫(yī)護人員把靜脈線或導管插入靜脈，動脈或其它器官中來向病人輸送藥物。這種技術需要把皮膚阻擋層扎破，以便輸送止痛劑(見Zdeb的美國專利5,232,448)。這樣，當實際使用市場上可得到的PCA裝置時，需要具有高技能的醫(yī)護人員啟動和監(jiān)視PCA裝置的操作，并伴隨有感染的危險。此外，市場上可得到的PCA裝置本身在使用時就有些疼痛，這是由于它們經皮膚(即靜脈或皮下)進入。
這種技術已經有些妨礙經皮膚的電輸送裝置的發(fā)展，根據輸送的藥物劑量從而達到足夠的止痛效果和以病人控制的方式看來，電輸送裝置可以和傳統的PCA競爭。此外，已經取得了一點兒進步，提供用于止痛劑電輸送，特別是芬太尼給皮膚電輸送的水凝膠組成，具有長期的穩(wěn)定性和可以和病人控制的例如用于靜脈輸送止痛劑的機電泵，相比的性能特性。需要在一種合適的裝置中提供一種止痛劑組成，以便以小的，自含的，病人控制的裝置利用電輸送的方便性。
本發(fā)明提供一種用于改進的經皮膚輸送芬太尼及其類似物尤其是蘇芬太尼的裝置。本發(fā)明的裝置提供電輸送止痛劑芬太尼或蘇芬太尼的較高的效率，并在疼痛控制方面為病人提供較大的安全性和舒適性。通過電輸送經機體表面(例如完好的皮膚)輸送芬太尼或蘇芬太尼的裝置提供了本發(fā)明的上述的和其它優(yōu)點，該裝置具有含有芬太尼/蘇芬太尼鹽的至少不完全水溶液的陽極供體容器。
本發(fā)明涉及一種用于通過經皮膚電輸送芬太尼和蘇芬太尼以便治療主要和外科手術有關的中度的和嚴重的疼痛的裝置。以最多大約20分鐘的輸送間隔經皮膚電輸送大約20μg到大約60μg的芬太尼，對治療體重大約35kg以上的病人術后的中度到嚴重的疼痛有治療效果。最好在大約5-15分鐘的輸送間隔內輸送的芬太尼的劑量為大約35-45μg，更好在大約10分鐘的輸送間隔內輸送的芬太尼的劑量大約為40μg。因為芬太尼一旦被輸入人體之后，具有相當短的分布半衰期(即大約3小時)，用于引入止痛劑的裝置最好包括維持這樣引入的止痛劑的裝置。因而，通過電輸送經皮膚輸送芬太尼的裝置最好包括這樣的裝置，該裝置用于在隨后的24小時內以相同的輸送間隔輸送至少1個附加的，更好大約10到100個附加的最好大約20到80個附加的相同劑量的芬太尼。能夠從經皮膚電輸送芬太尼的裝置中輸送多個相同的劑量的能力還對寬的病人群體提供疼痛控制能力，其中不同病人需要用不同數量的芬太尼來控制其疼痛。通過提供輸送多個經皮膚電輸送的小劑量的芬太尼的能力，病人可以給自己滴定，以便只輸送為控制其疼痛所需數量的芬太尼，而不會更多。
本發(fā)明的其它的優(yōu)點，對本發(fā)明特定的應用，結構的改變，和物理屬性的充分了解可通過對附圖的詳細說明、例子和所附權利要求的研究得到。
下面結合附圖對本發(fā)明進行說明，其中
圖1是按照本發(fā)明的電輸送藥物輸送裝置的拆開的透視圖；圖2說明作為時間的函數的利用經皮膚電輸送芬太尼對病人輸送的止痛劑的數量；以及圖3說明作為時間的函數的被經皮膚電輸送芬太尼的病人經受的疼痛強度。
本發(fā)明提供一種芬太尼或蘇芬太尼鹽電輸送裝置和使用該裝置的方法，用來獲得可以和由已知的IV進入的病人控制的止痛泵所達到的效果相比的全身止痛效果。本發(fā)明提供一種電輸送裝置，用來通過機體表面例如皮膚輸送芬太尼或蘇芬太尼，以便達到止痛效果。芬太尼或蘇芬太尼鹽最好以鹽水溶液被提供在電輸送裝置的供體容器中。
對體重35kg或以上的病人，在最多到大約20分鐘的輸送時間內經皮膚電輸送的芬太尼的劑量大約為20μg到大約60μg。最好在輸送期間內輸送的芬太尼的劑量為大約35-45μg，更好輸送的芬太尼的劑量大約為40μg。本發(fā)明的裝置包括這樣的部件，該部件用于在24小時內以相同的輸送間隔輸送至少1個附加的，更好大約10到100個附加的最好大約20到80個附加的相同劑量的芬太尼，以便達到和維持止痛效果。
對體重35kg或以上的病人，在最多到大約20分鐘的輸送時間內經皮膚電輸送的蘇芬太尼的劑量大約為2.3μg到大約7.0μg。最好在輸送期間內輸送的蘇芬太尼的劑量為大約4-5.5μg，更好輸送的蘇芬太尼的劑量大約為4.7μg。本發(fā)明的裝置包括這樣的部件，該部件用于在24小時內以相同的輸送間隔輸送至少1個附加的，更好大約10到100個附加的最好大約20到80個附加的相同劑量的蘇芬太尼，以便達到和維持止痛效果。
用于通過電輸送經皮膚輸送的上述芬太尼/蘇芬太尼的劑量的含芬太尼/蘇芬太尼鹽的陽極容器的組成最好包括可水溶的芬太尼/蘇芬太尼鹽例如HCl或檸檬酸鹽的水溶液。最好，水溶液被含在親水的聚合物基體例如水凝膠基體內。芬太尼/蘇芬太尼鹽數量要足夠，以便在最多到大約20分鐘的輸送時間內經皮膚電輸送上述的劑量，以獲得全身止痛效果。芬太尼/蘇芬太尼鹽按整個水合物一般包括供體容器組成(包括聚合物基體的重量)的大約1到10wt％，更好包括大約按整個水合物供體容器組成的1到5wt％。雖然對本發(fā)明的這一方面并不重要，但所施加的電流密度一般在大約50-100μA/cm2的范圍內，所施加的電輸送電流一般在大約150-240μA的范圍內。
陽極的含有芬太尼/蘇芬太尼鹽的水凝膠可以由多種材料組成，不過最好由親水的聚合物材料組成，最好極性是中性的，以便增加藥物的穩(wěn)定性的材料。用于水凝膠基體的合適極性的聚合物包括各種合成的和自然產生的聚合物材料。優(yōu)選的水凝膠組成含有合適的親水聚合物，緩沖劑，濕潤劑，增稠劑，水和可溶于水的芬太尼或蘇芬太尼鹽(例如HCl鹽)。優(yōu)選的親水聚合物基體是聚乙烯醇，例如浸水的并完全水解的聚乙烯醇(PVOH)，例如可從Hoechst股份公司購得的Mowiol 66-100。合適的緩沖劑是離子交換樹脂，它是呈酸和鹽形式的甲基丙烯酸和乙烯基苯的共聚物。這種緩沖劑的一個例子是Polacrilin(可從Rohm&Haas，Philadelphia，PA得到的甲基丙烯酸和二乙烯基苯的共聚物)和其鉀鹽的混合物。Polacrilin酸和其鉀鹽的混合物作為共聚物緩沖劑用來把水凝膠的pH調整為大約pH6。在水凝膠成分中使用濕潤劑有利于防止水凝膠的水分損失。合適的濕潤劑的例子是瓜爾膠。增稠劑在水凝膠組成中也是有利的。例如，聚乙烯醇增稠劑例如羥基丙基甲基纖維素(例如可從Dow Chemical，Midland MI得到的Methocel K 100MP)幫助改進被置入模型或腔體內的熱聚合物溶液的流變學特性。羥基丙基甲基纖維素在冷卻時增加黏度，大大減少冷卻的聚合物溶液溢出模型或腔體的傾向。
在一個優(yōu)選的實施例中，陽極含芬太尼/蘇芬太尼鹽的水凝膠組成包括大約10-15wt％的聚乙烯醇，0.1-0.4wt％的樹脂緩沖劑，和大約1-2wt％的芬大尼或蘇芬太尼鹽，最好是鹽酸鹽。其余的是水和配料例如濕潤劑，增稠劑等?；诰垡蚁┐?PVOH)的水凝膠組成通過在一個容器中在大約90-95℃的溫度下混合包括芬太尼或蘇芬太尼鹽的所有材料至少約0.5小時來制備。然后，把熱的混合物注入泡沫模型中，并在大約-35℃的冷凍溫度下存放一夜，以便交聯PVOH。當溫度升到室溫時，便得到適用于芬太尼電輸送的結實的彈性膠體。
水凝膠組成被用于下面說明的電輸送裝置中。合適的電輸送裝置包括最好由銀構成的陽極供體電極和最好包括氯化銀的陰極對電極。供體電極和含芬太尼/蘇芬太尼鹽的水溶液的供體容器電接觸。如上所述，供體容器最好是水凝膠組成。相反容器也最好包括含有可生物配伍的電解液的溶液(例如水溶液)例如檸檬酸緩沖鹽水。陽極和陰極水凝膠容器最好都具有大約1-5cm2，更好大約2-3cm2的皮膚接觸面積。陽極和陰極水凝膠容器最好具有大約0.05-0.25cm，更好大約為0.15cm的厚度。施加的電輸送電流根據所需的止痛效果大約為150μA-240μA。最好在下藥期間施加的電輸送電流基本上為恒定的直流電流。
現在參看圖1，其中說明按照本發(fā)明可以使用的電輸送裝置的一個例子。圖1示出了電輸送裝置10的拆開的透視圖，該裝置具有呈按鈕形式的啟動開關12，和呈發(fā)光二極管(LED)形式的顯示件14。裝置10包括上殼體16，電路板組件18，下殼體20，陽極電極22，陰極電極24，陽極容器26，陰極容器28和可和皮膚親和的連接器30。上殼體16具有用于幫助固定裝置10在病人皮膚上的橫翼15。上殼體16最好由可模注的合成橡膠(例如乙烯樹脂)構成。印刷電路板組件18包括和離散電路元件40以及電池32相連的集成電路板19。電路板組件18通過穿過開口13a和13b的支柱(圖1未示出)和殼體16相連，支柱的端部被加熱/熔化以便把電路板組件18熱連接在殼體16上。下殼體20通過連接器30和上殼體16相連，連接器30的上表面34和下殼體20以及包括橫翼15的底部表面的上殼體16相連。
在電路板組件18的下側示出(局部地)了電池32，它最好是鈕扣電池例如鋰電池。其它類型的電池可用于向裝置10供電。
電路板組件18的電路輸出(圖1未示出)借助于導電連接片42，42′通過在下殼體中形成的凹槽25，25′中的開口23，23′和電極24，22電接觸。電極22，24又直接地和藥物容器26，28的頂側44，44′機電連接。藥物容器26，28的底側46′，46通過連接器30的開口29′，29和病人的皮膚接觸。在按下按鈕開關12時，電路板組件18上的電子電路在預定長度的輸送間隔內，例如大約10分鐘，向電極/容器22，26和24，28提供預定的DC電流。最好該裝置借助于LED14發(fā)光或從蜂鳴器發(fā)出聲音信號向使用者提供一個可視的和/或可聽的信號，表示藥物或預處理劑的輸送間隔的開始。然后，在預定的時間間隔內(例如10分鐘)，例如在病人的臂上通過皮膚輸送止痛藥物例如芬太尼。實際上，用戶通過視(LED14發(fā)光)聽(蜂鳴器發(fā)出聲音)信號得知藥物輸送間隔開始。
陽極22最好由銀制成，陰極最好由氯化銀制成。容器26，28最好都由聚合水凝膠材料制成。電極22，24和容器26，28由下殼體20固定。對于芬太尼和蘇芬太尼鹽，陽極容器26是“供體”容器，其中含有藥物，陰極容器28含有可生物配伍的電解液。
按鈕開關12，電路板組件18上的電子電路和電池32被“密封地”設置在上殼體16和下殼體20之間。上殼體16最好由橡膠或其它彈性材料制成。下殼體20最好由塑料或彈性片材料(例如聚乙烯)制成，使得可以容易地模制形成凹槽25，25′并通過切割形成開口23，23′。裝好的裝置10可以是抗水的(即防濺的)，最好是防水的。該系統輪廓小，易于和身體相符，使得可以容易地在設置處移動。陽極/藥物容器26和陰極/鹽容器28位于裝置10的皮膚接觸側并有足夠的距離以防止在正常操作期間意外的電氣短路。
裝置10借助于具有上側34和人體接觸側36的周邊連接裝置30固定在病人身體表面(例如皮膚)上。連接側36具有粘合作用，確保在正常使用期間裝置10被定位并在預定的佩戴期間(例如24小時)之后又能夠較好地除去。上粘合側34連接下殼體20，并使電極和藥物容器保持在殼體凹槽25，25′內以及把下殼體20保持連接在上殼體16上。
按鈕開關12位于裝置10的頂側，并通過衣服可容易地啟動。最好通過在一個短的時間內，例如3秒內，按兩次按鈕開關12來啟動裝置10輸送藥物，借以減少裝置10的誤操作。
當開關啟動時，一個可聽警告信號報告藥物輸送開始，此時在一個預定的輸送間隔(例如10分鐘)內電路對電極/容器施加一個預定值的DC電流。在整個輸送期間，LED14保持“ON”，以表示裝置10處于藥物輸送方式。電池最好有足夠的容量，以便在整個佩戴期間(例如24小時)以預定的DC電流值連續(xù)地向裝置10供電。
最好供體容器的溶液中的芬太尼或蘇芬太尼的濃度被維持等于或大于一個這樣的值，在此值上經皮膚電輸送的芬太尼/蘇芬太尼通量和在電輸送藥物期間供體容器中的藥物濃度無關。當芬太尼鹽的濃度在大約11-16mM以下時經皮膚電輸送的芬太尼的通量開始和水溶液中的芬太尼濃度有關。11-16mM的濃度是僅僅根據在供體容器中使用的液體溶劑的體積計算的，而不是根據容器的總體積計算的。換句話說，11-16mM的濃度不包括由容器基體(例如水凝膠或其它基體)材料代表的容器的容量。此外，11-16mM的濃度是根據芬太尼鹽的摩爾數計算的，而不是根據在供體容器溶液中含的芬太尼自由基的摩爾數計算的。對于HCl芬太尼，11-16mM的濃度大約相當于4-6mg/mL。其它的芬太尼鹽(例如芬太尼檸檬酸鹽)將根據基于有關的具體芬太尼鹽的相反離子的分子量的不同而在重量濃度范圍上略有不同。當芬太尼鹽的濃度大約為11-16mM時，芬太尼經皮膚電輸送的通量，即使施加的電流保持恒定，也開始顯著下降。因此，為保證在特定的施加電流下的可預測的芬太尼通量，供體容器中含的溶液中的芬太尼鹽濃度最好維持在大約11mM以上，更好在大約16mM以上。除芬太尼之外，蘇芬太尼的可水溶鹽也具有最小的水溶液濃度，在此濃度以下，經皮膚電輸送的通量和溶液中的蘇芬太尼的濃度有關。對于蘇芬太尼最小濃度大約為1.7mM，對于蘇芬太尼檸檬酸鹽，這相當于1mg/mL。
因為芬太尼和蘇芬太尼都是堿性的，芬太尼和蘇芬太尼的鹽一般是酸的鹽，例如檸檬酸鹽，鹽酸鹽等。芬太尼的酸的鹽一般具有大約25-30mg/mL的水溶解度。蘇芬太尼的酸的鹽一般具有大約45-50mg/mL的水溶解度。當這些鹽被放入溶液中時(例如水溶液)，鹽被分解并形成質子化的芬太尼或蘇芬太尼陽離子和相反的(例如檸檬酸根或氯離子)陰離子。這樣芬太尼/蘇芬太尼陽離子便從電輸送藥物裝置的陽極被輸送。已經提出把銀陽極用作經皮膚電輸送裝置的電極，以便維持陽極容器中的pH的穩(wěn)定性。例如見Untereker等的美國專利5,135,477；Petelenz等的美國專利4,752,285。這些專利也認為在電輸送裝置中使用銀陽極的缺點之一是，通過銀陽極施加電流會使銀被氧化()，從而形成銀陽離子，它和陽離子藥物競爭通過電輸送進入皮膚。遷移進入皮膚的銀離子引起皮膚的暫時外皮變色(TED)。按照這些專利的教導，陽離子芬太尼和蘇芬太尼最好制成鹵化物鹽(例如鹽酸鹽)，使得任何電化學產生的銀離子將和藥物相反離子(即鹵素離子)反應，從而形成基本上不溶解的銀鹵化物()。除去這些專利之外，Phipps的專利WO95/27530教導在經皮膚電輸送裝置的供體容器中以高分子量氯化物樹脂的形式使用補充的氯化物離子源。這些樹脂在提供足夠的氯化物以便阻止當使用銀陽極經皮膚電輸送芬太尼和蘇芬太尼時的銀離子遷移和附帶的皮膚變色方面極為有效。
本發(fā)明通過下面的例子進一步解釋，這些例子僅用于說明，并不限制本發(fā)明的范圍。
例1進行下面的研究是為了確定對于中度和嚴重術后疼痛的病人達到可以接受的治療效果所需的經皮膚電輸送藥物的劑量。研究在132個術后的男女病人中進行，預料他們會經受中度和嚴重的術后疼痛，手術包括矯形(肩，膝，長骨)和腹部(泌尿科，婦科)外科手術。病人在手術后24小時內在上臂戴上兩個不同的電輸送HCl芬太尼輸送裝置中的一個。兩個裝置在啟動裝置上的按鈕開關之后以10分鐘的輸送間隔施加電輸送電流。第一個裝置由132個人中的79個人佩戴，施加150μA的電流，在10分鐘的輸送間隔內，輸送了25μg的平均芬太尼劑量。第二裝置，由132個病人中的53個人佩戴，施加240μA的電輸送電流，在10分鐘的輸送間隔內，輸送了40μg的平均芬太尼劑量。
在兩個裝置中，病人可以每小時自給多至6個劑量。使用第一(即25μg劑量)裝置的病人可以供給的最大劑量為144劑量。使用第二(即40μg劑量)裝置的病人可以供給的最大劑量為80劑量。
兩個裝置都是兩部分系統，其中包括可重新使用的電子控制器和一次性使用/易處理的含藥裝置。每個含藥裝置包括陰極的含有HCl芬太尼的供體凝膠和陰極的含有鹽水的對凝膠。所有凝膠具有2cm2的皮膚接觸面積和0.16cm的厚度使體凝膠的重量約為350mg。25μg劑量和40μg劑量系統的陽極供體凝膠的尺寸和成分相同，只是施加的電輸送電流值不同。陰極對電極組件每個具有基于PVOH的凝膠，其中含有檸檬酸鹽緩沖鹽水。氯化銀陰極電極被層疊在對凝膠的一個表面上。25μg和40μg劑量的陽極凝膠具有如下成分材料(wt％)水 73.2PVOH 10.0
HCl芬14Polacrilin 0.3Polacrilin potassium 0.1甘油 5.0Cholestyramine樹脂 10.0所有病人在手術后在恢復室中被開始靜脈(IV)滴定芬太尼可接受的止痛劑量。在手術之后的3小時之內，當病人滿足通常制定的脫離恢復室的標準并能夠操作他們佩戴的電輸送裝置時，病人被移到病房，在病房他們可以通過經皮膚輸送芬太尼治療自己的疼痛。在電輸送芬太尼的劑量不足控制疼痛的情況下，病人再被靜脈滴定補充的芬太尼，以達到足夠的止痛。
在25μg劑量組，79個病人中的38個(即48％)在離開恢復室之后不需要補充的IV芬太尼輸送。在40μg劑量組，53個病人中的47個(即89％)在離開恢復室后不需要補充的IV芬太尼。根據這些百分數，可以確定25μg劑量在大約一半的病人中足以治療和這些類型的外科手術有關的疼痛；40μg的劑量在大約90％試驗的病人中足以治療和這些類型的手術有關的疼痛。由于25μg劑量對大約一半的病人有止痛效果，在這些相同的給藥間隔內(即最長20分鐘)，大約20-30μg較低劑量，最好大約20-25μg的劑量在治療不太嚴重的劇烈疼痛時，例如由于疝修復，腎結石，關節(jié)炎疼痛，腔鏡手術和其它比與主要外科手術有關的疼痛較低的疼痛也有效，并對偶然的過量不敏感。對于蘇芬太尼在相同的給藥間隔(即最長20分鐘)內輸送的相應低劑量是大約2.3μg-3.5μg，最好大約2.3μg-2.9μg。
在第一次按需要劑量啟動之前根據基線立即估計疼痛強度，并在裝置被第一次啟動之后0.5，1，2，3，4，6，8，12，16，20和24小時再次估計疼痛強度。請病人在10cm的帶上作標記以估計疼痛強度，其中含有1-100個刻度，用1表示無疼痛，100表示疼痛強度最大。按照和疼痛強度測試相同的時間順序按優(yōu)，良，可或不滿意評價止痛的質量。
對于使用40μg劑量電輸送裝置的53個病人所得的止痛質量和疼痛強度的數據分別如圖2和3所示。
在陽極和陰極凝膠下面的皮膚部位在除去裝置之后1，6和24小時進行評價和估計局部影響(例如發(fā)炎)。局部影響的數據示于表1。
表1除去后皮膚水腫紅斑 紅斑程度 癢 丘疹 膿皰小時數部位分數(％)(％) (％)(％) (％) (％)1 陽極 0 74 15 19 91921001 8 49 32 6 6 02 19 36 49 4 2 0陰極 0 92 72 74 94941001 6 19 13 4 6 02 2 913 2 0 06 陽極 0 74 15 17 89921001 11 43 34 8 8 02 15 40 49 4 0 03 0 20 0 0 0陰極 0 92 88 68 91911001 4 19 13 9 6 02 4 919 0 4 03 0 40 0 0 024陽極 0 83 34 36 9196981 9 40 389422 8 26 36 2 0 03 0 00 0 0 0陰極 0 91 70 70 9189981 6 19 15 8 8 02 4 815 2 4 23 0 40 0 0 0紅斑0＝無癢0＝無1＝很少紅1＝少2＝明顯紅2＝中等3＝嚴重紅3＝嚴重水腫，丘疹，膿皰，紅斑的程度0＝無1＝＜50％遮斷面積2＝＞50％遮斷面積例2制備了兩個含芬太尼鹽酸鹽的基于PVOH凝膠的陽極供體容器，其成分如下供體凝膠成分材料 wt％ wt％純水 86.3 85.3吸水的PVOH 12.0 12.0
HCl芬太尼 1.7 1.7羥基甲基纖維素 --- 1.0對兩種組成在92℃和98℃之間的溫度下，混合水和PVHO，接著加入芬太尼鹽酸鹽并進一步混合。然后把液體凝膠注入具有盤狀空腔的泡沫模型中。把模型在-35℃的冷凍器中放置一夜，從而交聯PVOH。這種凝膠可用作適用于為達到止痛效果而經皮膚電輸送芬太尼的陽極供體容器。
總之，本發(fā)明提供了一種用于改進的經皮膚電輸送芬太尼和蘇芬太尼的可溶于水的鹽的裝置。這種電輸送裝置最好具有銀陽極供體電極和基于水凝膠的供體容器。這種電輸送裝置最好是病人控制的裝置。水凝膠的組成含有足以提供可接受的止痛效果的藥物濃度。
權利要求
1一種用于經皮膚電輸送芬太尼的裝置(10)，該裝置包括供體容器(26)，其中以被電輸送的形式含有芬太尼，一個對容器(28)，和容器(26，28)電氣相連的電源(32)和用于控制施加的電輸送電流的幅值和定時的控制電路(19，40)，該裝置(10)的特征在于容器(26，28)，電源(32)，和控制電路(19，40)可在最長大約20分鐘的輸送時間內通過電輸送輸送大約20μg到大約60μg的芬太尼。
2如權利要求1所述的裝置，其中裝置(10)在大約5到15分鐘的輸送間隔內輸送大約35μg到大約45μg的芬太尼。
3如權利要求1所述的裝置，其中裝置(10)在所述輸送間隔內輸送大約40μg的芬太尼。
4如權利要求1所述的裝置，其中裝置(10)用于治療不太嚴重的疼痛，且在所述輸送間隔內輸送大約20μg到大約30μg的芬太尼。
5如權利要求1所述的裝置，其中輸送間隔大約為10分鐘。
6如權利要求1所述的裝置，該裝置在一個或幾個隨后的輸送間隔內能夠通過電輸送輸送最多達100個附加的20μg到60μg劑量的芬太尼，每個輸送間隔最多長達大約20分鐘。
7如權利要求1所述的裝置，其中供體容器(26)包括芬太尼鹽成分。
8如權利要求7所述的裝置，其中芬太尼鹽大約為所述成分的1.9到2.0wt％。
9如權利要求8所述的裝置，其中芬太尼鹽是芬太尼鹽酸鹽。
10如權利要求1所述的裝置，其中供體容器(26)包括聚乙烯醇。
11一種用于經皮膚電輸送蘇芬太尼的裝置(10)，該裝置包括供體容器(26)，其中以被電輸送的形式含有蘇芬太尼，一個對容器(28)，和容器(26，28)電氣相連的電源(32)和用于控制施加的電輸送電流的幅值和定時的控制電路(19，40)，該裝置(10)的特征在于容器(26，28)，電源(32)，和控制電路(19，40)可在最長達大約20分鐘的輸送時間內通過電輸送輸送大約2.3μg到大約7.0μg的芬蘇太尼。
12如權利要求11所述的裝置，其中裝置(10)在大約5到15分鐘的輸送間隔內輸送大約4μg到大約5.5μg的蘇芬太尼。
13如權利要求11所述的裝置，其中裝置(10)在所述輸送間隔內輸送大約4.7μg的蘇芬太尼。
14如權利要求11所述的裝置，其中裝置(10)用于治療不太嚴重的疼痛，且在所述輸送間隔內輸送大約2.3μg到大約3.5μg的蘇芬太尼。
15如權利要求11所述的裝置，其中輸送間隔大約為10分鐘。
16如權利要求11所述的裝置，該裝置在一個或幾個隨后的輸送間隔內能夠通過電輸送輸送最多達100個附加的2.3μg到7.0μg劑量的蘇芬太尼，每個輸送間隔最長達大約20分鐘。
17如權利要求11所述的裝置，其中供體容器(26)包括蘇芬太尼鹽成分。
18如權利要求11所述的裝置，其中蘇芬太尼鹽大約為所述成分的1.9到2.0wt％。
19如權利要求18所述的裝置，其中蘇芬太尼鹽是蘇芬太尼鹽酸鹽。
20如權利要求11所述的裝置，其中供體容器(26)包括聚乙烯醇。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種改進的用于止痛藥物,即芬太尼和蘇芬太尼的電輸送藥物輸送系統。芬太尼/蘇芬太尼作為可溶于水的鹽(例如芬太尼鹽酸鹽)最好以水凝膠的成分提供,以便用于電輸送裝置(10)。按照本發(fā)明,提供的芬太尼/蘇芬太尼經皮膚輸送的劑量足以制止病人(例如成人)遭受的和主要外科手術相關的疼痛。
文檔編號A61P25/00GK1187140SQ96194516
公開日1998年7月8日 申請日期1996年5月22日 優(yōu)先權日1995年6月5日
發(fā)明者馬利·蘇特哈姆, 凱斯·J·伯恩斯坦, 亨克·諾爾杜因 申請人:阿爾薩公司