專利名稱：抗細(xì)菌的頭孢菌素的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及屬于7-酰氨基-3-(亞氨基)甲基頭孢菌素的抗細(xì)菌化合物。
具體地說，本發(fā)明提供式I化合物
其中R1代表氫或一個(gè)酯部分，R2代表下式基團(tuán)-O-Y
或-N＝R6IIa IIc其中Y代表氫、烷基、鏈烯基、?；被柞；蚍蓟?，R4代表氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、酰基或雜環(huán)基，R5代表氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基，或代表一個(gè)下式基團(tuán)
或
其中R7代表烷基或芳基，R8代表氫、環(huán)烷基或烷基，R9代表氫或烷基，R10代表氫、烷基、羥基、氨基、苯基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基，或代表化學(xué)式為-N＝CH-Phe的基團(tuán)，其中Phe代表芳基，R9和R10與氮原子一起代表雜環(huán)基，Z代表氧、硫或N-R13，其中R13代表氫、烷基或環(huán)烷基。
R11代表氫、烷基、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，或者，R4和R5與氮原子一起代表雜環(huán)基，R6代表雜環(huán)基，且Ac代表(i)下式基團(tuán)
(ii)下式基團(tuán)
或
其中B代表N或CH，Z1代表芳基、環(huán)烷基、1，4-環(huán)己二烯基或雜環(huán)基，Z2代表氫、烷基或-CH2COOZ5，其中Z5代表氫、烷基或環(huán)烷基，Z3代表氫或烷基，Z4代表氫或一個(gè)有機(jī)基團(tuán)，D代表氧或CH2。
本發(fā)明的次級基團(tuán)包括具有所述含義的任何個(gè)別基團(tuán)。
R1可以是氫或一個(gè)酯部分。所述的醋部分包括烷基，優(yōu)選C1-6烷基；芳烷基，例如芐基、烷氧基芐基如4-甲氧基芐基；2，3-二氫化茚基，2-苯并[C]呋喃酮基，烷氧基甲基如甲氧基甲基；(C1-6)烷酰氧基(C1-6)烷基，(C1-6)烷氧羰基氧基(C1-6)烷基，甘氨酰氧基甲基，苯基甘氨酰氧基甲基，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基，以及與COO-基團(tuán)形成生理上可水解和可接受的酯的酯部分，例如在頭孢菌素領(lǐng)域中已知是可水解的酯基。因此，式I化合物可以是生理上可水解和可接受的酯的形式。這里所說的生理上可水解和可接受的酯是指其中的COO-基被酯化，且該酯在生理?xiàng)l件下可以水解，生成在用藥劑量下本身是生理上可忍受的酸。因此該名詞應(yīng)理解為對正規(guī)的前藥形式的限定。酯部分優(yōu)選是在生理?xiàng)l件下容易水解的基團(tuán)。這種酯優(yōu)選口服用藥。如果酯本身是一種活性化合物或者水解在血液中發(fā)生，則可能需要腸胃道外用藥。
Y優(yōu)選為氫，未取代的烷基，或者被例如羥基或優(yōu)選被羧酸的殘基取代的烷基。羧酸殘基包括游離形式或鹽形式的羧酸、羧酸酯和羧酸酰胺的殘基。所述羧酸是例如C1-7羧酸，優(yōu)選C1-5脂族羧酸，其烷基部分包括低級烷基。羧酸酯的烷氧基包括C1-6烷氧基，優(yōu)選C1-4烷氧基。烷基優(yōu)選低級烷基。烷基優(yōu)選未取代的或被羧酸殘基取代。
R4優(yōu)選為氫或烷基，例如低級烷基。
R5優(yōu)選為氫；未取代的烷基；被氧基、烷基或鹵代烷基取代的烷基；氨基；單或多取代的雜環(huán)基；或是一個(gè)式IId、IIe、IIf基團(tuán)。雜環(huán)基包括不飽和或飽和的5或6元雜環(huán)基，有例如1-3個(gè)雜原子，例如N、O、S，優(yōu)選N，或者是稠合雜環(huán)基，如苯并噻唑基。
R4和R5與氮原子一起可以是雜環(huán)基，優(yōu)選有5或6個(gè)環(huán)原子和優(yōu)選有1-3個(gè)雜原子，例如N原子；它可以是未取代的雜環(huán)基，或是被例如氧、氨基、烷基單或多取代的雜環(huán)基。
R6可以是飽和或不飽和的雜環(huán)基；優(yōu)選有5或6個(gè)環(huán)原子和例如1或2個(gè)氮雜原子；例如未取代的雜環(huán)基；或者是被例如氨基、烷基或硫羰基單或多取代的雜環(huán)基。
R7優(yōu)選為烷基。
R8優(yōu)選為烷基或環(huán)烷基。
R9優(yōu)選為氫或低級烷基。
R13優(yōu)選為烷基。
R10優(yōu)選為氫；芳基；鏈烯基；環(huán)烷基；未取代的烷基；被例如羥基、鹵素、雜環(huán)基(如吡啶基)、氨基(如N(烷基)2或N+(烷基)3)取代的烷基；或是下式基團(tuán)-N＝CH-Ar其中Ar代表雜環(huán)基；未取代的芳基；或取代的芳基，例如被羥基或烷氧基取代的芳基；優(yōu)選芳基，最好是苯基。
R9和R10與氮原子一起可以是雜環(huán)基，優(yōu)選有5或6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)雜原子，例如N、S、O，如N、O；優(yōu)選為飽和的雜環(huán)基。雜環(huán)基包括未取代的雜環(huán)基，或取代的雜環(huán)基，例如被酰基、甲?；⑼榛?如低級烷基)取代的雜環(huán)基。其實(shí)例包括吡咯烷、嗎啉、哌嗪，優(yōu)選哌嗪。
R11優(yōu)選為氫；未取代的烷基；被例如氨基烷基、二氨基烷基、三氨基烷基取代的烷基；芳基，如二羥基苯基；環(huán)烷基；或未取代的雜環(huán)基；或取代的雜環(huán)基，例如被烷基、硫羰基取代的雜環(huán)基；雜環(huán)基優(yōu)選有5或6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)雜原子，優(yōu)選N原子。
若無另外說明，本文中的任何含碳基團(tuán)均可含最多達(dá)20個(gè)碳原子，例如烷基包括C1-20，如C1-8烷基。低級烷基包括例如C1-4烷基，優(yōu)選C1-2烷基。鏈烯基包括C2-20，例如C2-8鏈烯基。低級鏈烯基包括例如C3-5鏈烯基，優(yōu)選C3鏈烯基。環(huán)烷基包括例如C3-6環(huán)烷基，特別是C3、C5或C6環(huán)烷基。烷基、鏈烯基和環(huán)烷基包括未取代的烷基、鏈烯基和環(huán)烷基；以及取代的烷基、鏈烯基和環(huán)烷基，例如被鹵素、磺酸衍生物(如SO3H)、CF3、羥基、烷氧基、?；?、烷氨基、吡啶基取代。環(huán)烷基優(yōu)選是未取代的。酰基包括C1-12例如C1-6?；貏e是C1-4?；?。?；ㄎ慈〈孽；腿〈孽；?，例如被羥基、烷氧基、氨基取代的?；７蓟ū交?。芳基可以是未取代的芳基或是取代的芳基，例如被烷基、烷氧基、?；Ⅺu素、羥基、未保護(hù)的或保護(hù)的氨基。烷氧基包括其中烷基部分定義如上的烷氧基。雜環(huán)基包括有5或6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)氮、硫和/或氧雜原子的雜環(huán)基，包括例如稠合雜環(huán)基，如苯并噻唑基。雜環(huán)基還包括未取代的雜環(huán)基和取代的雜環(huán)基，例如被氧、烷氧基、羥基、硫羰基、巰基、烷硫基、亞氨基、烷氨基、烷基亞氨基、氨基、鹵素、酰基、CF3、CHO、烷基、環(huán)烷基取代。氨基甲酰基包括氨基甲?；驇в型榛头蓟陌被柞；?。
Z1代表未取代的環(huán)烷基、1，4-環(huán)己二烯基、雜環(huán)基或芳基；單取代或多取代的環(huán)烷基、1，4-環(huán)己二烯基、雜環(huán)基或芳基；例如被羧基、氨基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、-CO-N(Z5Z6)、-N(Z6)-COOZ7、Z6CO-、Z6OCO-、Z6COO-取代。
Z2代表氫；CH2COOZ5；未取代的低級烷基；單取代或多取代的低級烷基，例如被羧基、氨基、硝基、氰基、低級烷基、低級烷氧基、羥基、鹵素、-COZ5Z6、-N(Z6)-COOZ7、Z6CO-、Z6OCO-或Z6COO-取代。
Z3代表氫或低級烷基。
Z4代表氫或一個(gè)有機(jī)基團(tuán)；優(yōu)選為氫，低級烷基，環(huán)烷基，芳烷基，?；?，羧基烷基，Z6CO-，-C(Z7Z8)COOZ6；或者優(yōu)選，如下面基團(tuán)中的Z1代表基團(tuán)2-氨基噻唑-4-基或2-氨基噻-3，5-二唑-4-基，
則Z4代表下式基團(tuán)
或
或
或
或
或
其中Z9和Z10各自獨(dú)立地代表氫或者被保護(hù)或未保護(hù)的羧基，Z11代表氫或乙酰基，Z12代表未保護(hù)或保護(hù)的羧基，Z13代表氫或甲基，Z14代表氫，氯，未保護(hù)或保護(hù)的羧基，甲基，異丙基，羥基，甲氧基，乙酰氧基，Z15和Z16各自獨(dú)立地代表氫，羥基，甲氧基，乙氧基，2-甲氧乙氧基甲氧基，乙酰氧基，氯乙酰氧基，丁酰氧基，甲磺酰氧基，對甲苯磺酰氧基，氨基，乙酰氨基，芐氧羰基氨基或甲磺?；?；或者Z15和Z16一起代表亞乙二氧基或羰基二氧基，Z17代表氫、羥基、乙酰氧基、甲基、甲氧基、氯乙酰氧基，條件是，Z14、Z15、Z16和Z17不都代表氫，Z18和Z19各自獨(dú)立地代表氫或甲基，Z20、Z21、Z22、Z23和Z24各自獨(dú)立地代表氫、鹵素或羥基，Z25和Z26各自獨(dú)立地代表氫、C1-5烷基、未取代的苯基或取代的苯基，Z27代表未取代的低級烷基或取代的低級烷基，Z28和Z29各自獨(dú)立地代表氫或羥基，n代表0或1，Z5代表氫、烷基，優(yōu)選低級烷基，Z6和Z7各自獨(dú)立地代表氫或烷基，優(yōu)選低級烷基，Z6和Z7與碳原子一起代表環(huán)烷基，且Z5和Z6一起代表環(huán)烷基。
Z4可以選自以下基團(tuán)
或
例如，Ac可以代表基團(tuán)
或
優(yōu)選Ac代表下式化合物
其中W代表CH或N，
V代表CH或N-O，且R3代表氫、?；?、羧基、烷基。
基團(tuán)-C＝V-R3中R3的構(gòu)型可以是順式[(Z)]和反式[(E)]，優(yōu)選為順式[(Z)]。
如果R3代表烷基，則R3包括未取代的烷基或取代的烷基，例如被鹵素、羧基取代。優(yōu)選W代表CH。
本發(fā)明另一方面提供了式IA化合物
其中W代表CH或N，V代表CH或N-O，R1代表氫或一個(gè)酯部分，R2代表下式基團(tuán)-O-Y
或-N＝R6IIaIIc其中Y代表氫，未取代的低級烷基，或是被羧酸、羧酸酯或羧酸酰胺的殘基取代的低級烷基，R4代表氫、苯基、環(huán)烷基或低級烷基，R5代表氫、低級烷基、雜環(huán)基或下式基團(tuán)
或
其中R7代表低級烷基，R8代表氫、環(huán)烷基或低級烷基，R9代表氫或低級烷基，R10代表氫，羥基，氨基，苯基，鏈烯基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，未取代的烷基，被CF3、OH、烷氧基、羧基、鹵素、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、吡啶基或磺酸殘基取代的烷基；下式基團(tuán)
其中R12代表氫或低級烷基，Z代表氧、硫或N-R13其中R13代表氫或低級烷基，R11代表氫，二羥基苯基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，未取代的低級烷基，被吡啶基或單烷氨基、二烷氨基或三烷氨基取代的低級烷基；R4和R5以及/或R9和R10各自獨(dú)立地與氮一起代表雜環(huán)基，R6代表雜環(huán)基，且R3代表氫、?；Ⅳ然⑽慈〈耐榛?、被鹵素或羧基取代的烷基。
在另一方面，本發(fā)明提供了式Ip化合物
其中，R1p與式I中的R1相同，Ac同式I中的定義，R2p代表一個(gè)下式基團(tuán)
-OYp或
IIap 其中Yp與式IA中的Y相同，R4p與式IA中的R4相同，R5p代表氫、環(huán)烷基、低級烷基或一個(gè)下式基團(tuán)
或
其中R8p與式IA中的R8相同，Zp與式IA中的Z相同，R9p與式IA中的R9相同，R7p代表甲基，R10p代表氫、低級烷基或羥基，R4p和R5p與/或R9p和R10p各自獨(dú)立地與氮原子一起代表雜環(huán)基，且式IIbp、IIdp和IIep化合物代表任何互變異構(gòu)形式，可以是游離形式，或在下述各種形式存在時(shí)以酸加成鹽、內(nèi)鹽、季銨鹽或水合物的形式存在。
在另一方面，本發(fā)明提供了式Iq化合物
其中Ac的定義同式I，R1q與式IA中的R1相同，R2q代表一個(gè)下式基團(tuán)-OYq或
IIaq其中Yq與式IA中的Y相同，R4q與式IA中的R4相同，R5q代表氫、環(huán)烷基、低級烷基或一個(gè)下式基團(tuán)
或
其中R7q與式IA中的R7相同，R8q與式IA中的R8相同，Zq與式IA中的Z相同，R9q與式IA中的R9相同，R10q代表氫、低級烷基或羥基，R4q和R5q和/或R9q和R10q各自獨(dú)立地與氮原子一起代表雜環(huán)基，而且式IIbp、IIdp和IIep化合物代表任何互變異構(gòu)形式，可以是游離形式，或在下述各種形式存在時(shí)，以酸加成鹽、內(nèi)鹽、季銨鹽或水合物的形式存在。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種式Is化合物
其中R1與式1A中的R1相同，Vs與式IA中的V相同，Ws與式IA中的W相同，R3s代表氫、低級酰基、未取代的烷基、衩羧基和/或氟取代的低級烷基，R2s代表一個(gè)下式基團(tuán)-OYs
或-N＝R6sIias IIcs其中，Ys代表氫、未取代的低級烷基或被羰基取代的烷基；R4s代表氫或低級烷基，
R5s代表氫；飽和或未飽和的、有5或6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)氮雜原子的未取代的雜環(huán)基；飽和或未飽和的、有5或6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)氮雜原子并被氧、低級烷基、氨基或CF3單或多取代的雜環(huán)基；苯并噻唑基；或一個(gè)下式基團(tuán)
或
其中Zs與式I中的Z相同，R7s代表低級烷基，R8s代表氫、環(huán)烷基或低級烷基，R9s代表氫或低級烷基；R10s代表氫，苯基，烯丙基，環(huán)烷基，未取代的烷基，被CF3、二烷基氨基、三烷基氨基、羥基、吡啶基或SO3H取代的烷基；R11s代表氫，吡啶基，環(huán)烷基，未取代的低級烷基，被吡啶基或三烷基氨基取代的低級烷基，飽和或未飽和的有5或6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)氮雜原子的雜環(huán)基，或是有5或6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)氮雜原子的被低級烷基和/或硫羰基單或多取代的雜環(huán)基；R4s和R5s與氮原子一起代表雜環(huán)基，該雜環(huán)基選自飽和且未取代的有5或6個(gè)環(huán)原子和1或2個(gè)氮雜原子的雜環(huán)基；飽和的有5或6個(gè)環(huán)原子和/或2個(gè)氮雜原子并被氧或低級烷基單或多取代的雜環(huán)基；以及/或R9s和R10s與氮原子一起代表有5或6個(gè)環(huán)原子和/或2個(gè)氮和/或氧雜原子的飽和且未取代的雜環(huán)基；有5或6個(gè)環(huán)原子和/或2個(gè)氮和/或氧雜原子并且被CHO或低級烷基單或多取代的不飽和雜環(huán)基。
在另一方面，本發(fā)明提供了式IA化合物
其中W代表CH或N，V代表CH或N-O，R1代表氫或一個(gè)酯部分，R2代表一個(gè)下式基團(tuán)-N(R4R5)IIb其中R4如權(quán)利要求1中的定義，R5代表下式基團(tuán)
其中Z代表-N-R13，R13的定義同權(quán)利要求1，R9和R10與氮原子一起代表雜環(huán)基，該雜環(huán)基是哌嗪基。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種化合物，選自7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(羥基亞氨基)乙?；鵠氨基]-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例2化合物)，7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(羥基亞氨基)乙酰基]氨基]-3-[[(哌嗪基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例96化合物)，7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧基亞氨基)乙?；鵠氨基]-3-[[(哌嗪基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例139化合物)。
式I、IA、Ip、Iq、Is、IVi、IVa和VIa化合物可以以與互變異構(gòu)形式成平衡的形式存在。本發(fā)明包括以可能存在的任何互變異構(gòu)形式存在的式I、IA、Ip、Iq、Is、IVi、1Va和VIa化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了用下述反應(yīng)制備式I化合物的方法a)使游離形式或酸加成鹽形式的式II化合物與式IV化合物反應(yīng)
其中Ac的定義同式I，而且α)Rb代表羥基，Rc和Rd一起形成一個(gè)鍵，或者β)Rd代表氫，一個(gè)陽離子，一個(gè)成酯基團(tuán)或甲硅烷基基團(tuán)，且Rb和Rc一起代表氧基，H2N-R2IV其中R2的定義同式I，或者b)使式VI化合物與式VII化合物反應(yīng)
其中R1和R2的定義同式I，Ac-X′VII其中Ac與式I中定義相同，X′代表一個(gè)離去基團(tuán)。
如果想要的反應(yīng)活性基團(tuán)可以用保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，該保護(hù)基團(tuán)可以或者會(huì)在反應(yīng)條件下或上述反應(yīng)終止后裂解下來。其中R1代表氫的式I化合物可以轉(zhuǎn)化成其中R1代表羧酸酯基的式I化合物。式I化合物可以用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離出來。
方法a)可以進(jìn)行如下式III化合物與式IV化合物在約-20℃至50℃的溫度下在溶劑中反應(yīng)，該溶劑在反應(yīng)條件下是惰性的，例如水，水與低級醇和/或二噁烷的混合物，或任選地與醇或水混合的偶極非質(zhì)子溶劑，如二甲基甲酰胺或二甲基亞砜。最佳pH值可以通過加入無機(jī)或有機(jī)酸或堿來調(diào)節(jié)。這樣得到的式I化合物可以用常規(guī)方式分離，例如加入非溶劑或利用色譜技術(shù)。
方法b)可進(jìn)行如下反應(yīng)可以按常規(guī)方式進(jìn)行，例如，式VI化合物可以與式VII化合物在溶劑中，例如溶解或懸浮在丙酮/水的混合物中，于室溫下反應(yīng)。
反應(yīng)活性基團(tuán)可以被保護(hù)，優(yōu)選用甲硅烷基保護(hù)基方法。合適的溶劑包括在反應(yīng)條件下呈惰性的溶劑，例如氯化烴類，腈類(如乙腈)，醚類(如四氫呋喃)，或這些溶劑的混合物。其它的合適溶劑包括偶極非質(zhì)子溶劑，如N，N-二甲基甲酰胺。保護(hù)基可以用常規(guī)方式裂解掉。
式II起始化合物可以用例如以下步驟得到a)式IIIc化合物與一種甲硅烷基化試劑反應(yīng)
其中α)Ra代表-NH2與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽，R′b代表羥基，R′c和R′d一起代表一個(gè)鍵，或者β)Ra代表NH2，R′d代表氫，R′b和R′c一起代表氧基，將步驟a)中形成的式IIId化合物在反應(yīng)混合物中直接酰化，或是從反應(yīng)混合物中分離出之后?；?，酰化可用常規(guī)方式進(jìn)行，
其中Sil代表甲硅烷基，且α)R″b代表-OSil，R″c和R″d一起代表一個(gè)鍵，或者β)R″d代表Sil，R″b和R″c一起代表氧基。
式IIIc化合物可以制備如下a)為制備無機(jī)或有機(jī)酸的鹽形式的式IIIe化合物，使式V化合物的無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽與臭氧在任選有水存在下于有機(jī)溶劑中反應(yīng)
其中R_b代表羥基，R_c和R_d一起代表一個(gè)鍵，
其中R14和R15相同或不同，各代表氫或一個(gè)有機(jī)基團(tuán)。
b)為制備式IIIg化合物，使其中R_b、R_c和R_d定義如上的式IIIe化合物與堿反應(yīng)
式IV化合物是部分新穎的化合物，可以用與常規(guī)方法類似的方式或者按照實(shí)施例中所述得到。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種式IVi化合物H2N-R2iIVi其中R2i代表下面的式IIbi基團(tuán)-N(R4iR5i) IIbi其中R4i與式I中的R4相同，優(yōu)選代表氫或烷基，R5i代表下面的式IIei基團(tuán)
其中Zi代表N-R13i，其中的R13i與式I中的R13相同，優(yōu)選代表氫或烷基，R9i和R10i與氮原子一起代表雜環(huán)基，該雜環(huán)基是哌嗪基；或R4i與式I中的R4相同，優(yōu)選代表氫，R5i代表下面的式IIdi基團(tuán)
其中R8i代表烷基，優(yōu)選至少為C2烷基；或代表環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基；R7i代表烷基，優(yōu)選甲基；或R4i與式I中的R4相同，優(yōu)選代表氫或烷基，R5i代表下述式IIei基團(tuán)
其中Zi代表N-R13i，其中的R13i代表氫、烷基或環(huán)烷基，優(yōu)選氫或烷基，R9i代表氫，R10i代表CH2CF3，C(CH3)3，OH或有至少2個(gè)碳原子并被二烷基胺或三烷基銨、羥基取代的烷基；或者R4i與式I中的R4相同，優(yōu)選代表氫，R5i代表下述式IIei基團(tuán)
其中Zi代表N-R13i，其中的R13i代表烷基或環(huán)烷基，優(yōu)選烷基，R9i和R10i與氮原子一起代表雜環(huán)基，該雜環(huán)基是嗎啉基或吡咯烷基；或R4i與式I中的R4相同，優(yōu)選代表氫，
R5i代表下述式IIei基團(tuán)
其中Zi代表N-R13i，其中的R13i代表氫、烷基或環(huán)烷基，優(yōu)選氫，R9i代表氫，R10i表環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基；或R4i與式I中的R4相同且優(yōu)選代表氫，R5i代表下述式IIei基團(tuán)
其中Zi代表N-R13i，其中的R13i與式I中的R13相同，優(yōu)選代表氫，R9i代表氫或烷基，優(yōu)選為氫，R10i代表下述基團(tuán)-N＝CH-Phe其中Phe代表苯基，優(yōu)選二羥基苯基，或者R4i與式I中的R4相同且優(yōu)選代表氫，R5i代表下述式IIfi基團(tuán)
其中Zi代表N-R13i，其中的R13i代表氫、烷基或環(huán)烷基，優(yōu)選代表氫，
R11i代表一個(gè)二羥基苯基或被烷基取代的吡咯烷基；或者Zi代表氧，R11i代表下式基團(tuán)
在另一方面，本發(fā)明提供了式IVa化合物
其中Rx是下述化學(xué)式的基團(tuán)-NH-C(CH3)3或-NH-CH2CF3或
或
或
或
或
或
或
或
Ry是NH和Rz是氫；或者Rx是以下各式基團(tuán)
或
或
Ry是NH和Rz是CH3；或者Rx是-SCH3，Ry是以下各式基團(tuán)
或＝N-C4H9和Rz是氫；或者Rx是以下各化學(xué)式基團(tuán)
或
或-NHOH或-NH-CH2-CH2-OHRy是N-CH3和Rz是氫；或者Rx是下式基團(tuán)
Ry是N-C2H5和Rz是氫；或者Rx是下式基團(tuán)
Ry是氧和Rz是氫。
式VI化合物是部分新穎的化合物，可以用與常規(guī)方法類似的方式或按實(shí)施例中所述得到。
在另一方面，本發(fā)明提供了以下式VIa化合物
其中R1與式I中定義的相同，Rxx代表以下基團(tuán)
其中Rx、Ry和Rz的定義同上。
在本說明書中，除非另外說明，諸如“式I、IA、Is、Ip、Iq、IVi、IVa和VIa化合物”等術(shù)語包括該化合物的所有各種形式，例如鹽形式和游離堿形式。因此本發(fā)明包括化合物的游離堿形式，或者在下述形式存在時(shí)，包括它的鹽形式，例如酸加成鹽、內(nèi)鹽、季銨鹽，和/或溶劑化形式，例如水合物。鹽可以是式I、IA、Is、Ip、Iq化合物的可藥用鹽，例如金屬鹽或胺鹽。金屬鹽包括鈉、鉀、鈣、鋇、鋅、鋁鹽，優(yōu)選鈉或鉀鹽。胺鹽包括例如三烷基胺、普魯卡因、二芐基胺和芐基胺鹽。游離堿形式的式I、IA、Is、Ip、Iq、IVi、IVa和VIa化合物可以轉(zhuǎn)化成鹽形式，反之亦然。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種式I、IA、Is、Ip、Iq、IVi、IVa和VIa化合物，該化合物為游離堿形式，或鹽形式例如酸加成鹽形式或金屬鹽形式，還提供了溶劑化物形式的式I、IA、Is、Ip、Iq、IVi、IVa和VIa化合物。
式I化合物也可以用與β-內(nèi)酰胺化學(xué)中其它常規(guī)方法類似的方式得到。
式I化合物以后將稱為“本發(fā)明活性化合物”，它具有藥理活性，因此可用作藥物。具體地說，本發(fā)明活性化合物在根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)國家委員會(huì)(NCCLS)1993年M7-A3第13卷25號文件“用于需氧生長細(xì)菌的抗微生物敏感性稀釋試驗(yàn)法-第三版，改進(jìn)的標(biāo)準(zhǔn)”進(jìn)行的體外瓊脂稀釋試驗(yàn)和在敗血病鼠模型的體內(nèi)試驗(yàn)中，顯示出抗微生物(如抗細(xì)菌)活性，能夠殺滅革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌，例如假單胞細(xì)菌屬，如綠膿假單胞菌，熒光假單胞菌；腸桿菌屬，例如陰溝腸桿菌；腸球菌屬，如糞腸球菌；莫拉氏菌屬，如粘膜炎莫拉氏菌；嗜血桿菌屬，如流感嗜血桿菌；克雷伯氏菌屬，如愛氏克雷伯氏菌，肺炎克雷伯氏菌；鏈球菌屬，如肺炎鏈球菌，堅(jiān)忍鏈球菌，屎鏈球菌，釀膿鏈球菌；葡萄球菌屬，如金黃色葡萄球菌，釀膿葡萄球菌；埃希桿菌屬，如大腸埃希桿菌；以及變形桿菌屬，如奇異變形桿菌。本發(fā)明活性化合物在以約0.05-50mg/kg體重的劑量(ED50值)給藥時(shí)在鼠中顯示出活性。這些活性化合物在瓊脂稀釋試驗(yàn)中MHK(μg/ml)為約0.005-50。本發(fā)明活性化合物顯示出令人驚奇的總活性譜。
例如，已測得實(shí)施例139化合物的MHK(μg/ml)對于糞腸球菌菌株ATTC 29212或ATCC 51299為約0.08-0.25；對于金黃色葡萄球菌菌株ATCC 29213或9144為約0.2-0.4；對于綠膿假單胞菌菌株27853為約0.8。
因此，本發(fā)明活性化合物可用于治療微生物性(如細(xì)菌性)疾病。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種用作藥物、優(yōu)選用作抗微生物藥如抗生素的權(quán)利要求1化合物。
在另一方面，本發(fā)明提供了用于制備藥物的權(quán)利要求1化合物，該藥物可用于治療微生物性疾病，例如由選自假單胞菌、腸桿菌、腸球菌、莫拉氏菌、嗜血桿菌、克雷伯氏菌、鏈球菌、葡萄球菌、埃希桿菌和變形桿菌的細(xì)菌引起的疾病。
在另一方面，本發(fā)明提供了一種治療微生物引起的疾病的方法，其中包括使需要這種治療的患者施用有效數(shù)量的式I化合物。
對于這種適應(yīng)癥，合適的劑量當(dāng)然會(huì)隨所用的式I化合物、宿主、給藥方式和所治療的癥狀的性質(zhì)及嚴(yán)重程度而變。但是，一般來說，為了在較大的哺乳動(dòng)物(如人)中得到滿意的效果，所需的日劑量為約0.05-5g，例如0.1至約2.5g適當(dāng)施用的本發(fā)明化合物，如一天最多分四次用藥。
本發(fā)明活性化合物可以用任何常規(guī)途徑給藥，例如以片劑或膠囊形式口服，或以可注射的溶液或懸浮液的形式，例如按照與頭孢氨噻肟相似的方式腸胃道外給藥。
化合物7-[[(5-氨基1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-1氟代甲氧基亞氨基)乙酰基]氨基]-3-[[(哌嗪亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(實(shí)施例139化合物)是本發(fā)明作為抗微生物藥使用的優(yōu)選化合物。
例如已測得，實(shí)施例139化合物(以三鹽酸鹽的形式試驗(yàn))的MHK(μg/ml)對于肺炎鏈球菌菌株ATCC 49619約為0.01，而頭孢三嗪噻肟的MHK(μg/ml)為約0.02。這表明，對于治療微生物引起的疾病，例如細(xì)菌性疾病，本發(fā)明的優(yōu)選化合物可以用與頭孢三嗪噻肟通常使用的類似給藥方式和類似劑量對較大的哺乳動(dòng)物(如人)給藥。
式I化合物可以以可藥用鹽的形式，如酸加成鹽形式或堿加成鹽形式，或以相應(yīng)的游離形式，并可任選地以溶劑化物的形式給藥。這些鹽顯示出與游離形式同一量級的活劑。
本發(fā)明還提供了藥物組合物，該組合物含有可藥用鹽形式或游離形式的式I化合物和與之組合的至少一種藥物載體或稀釋劑。
這些組合物可以用常規(guī)方式制造。
單位劑量可以含例如10mg至約1g，如10mg至約700mg。
在以下實(shí)施例中列出的溫度為攝氏度。
實(shí)施例17-[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(甲氧基亞氨基)乙酰基]氨基-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的二鹽酸鹽(方法a)
將1.24g氨基胍的碳酸氫鹽溶在9.15ml的2N HCl中，在攪拌下加到3.2g N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(甲氧基亞氨基乙酰胺)的三氟乙酸鹽在125ml 4％乙腈水溶液中的溶液里。約90分鐘后濾出沉淀的7-[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙?；鵠氨基-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的二鹽酸鹽，用乙腈洗并干燥。
實(shí)施例27-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(羥基亞氨基)乙酰基]氨基]-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的二鹽酸鹽(方法a)a)將10g N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氯代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]-噻嗪-6-基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(乙酰氧基亞氨基)乙酰氨的鹽酸鹽懸浮在160ml乙腈中用53ml水和11ml 8N HCl處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約14小時(shí)。得到透明的溶液，其中乙酰氧基亞氨基被水解成羥基亞氨基。
b)將3g氨基胍的碳酸氫鹽溶在11ml 1N HCl中，逐滴加入到冷卻到0℃的步驟a)中得到的溶液里。約30分鐘后將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?，再攪拌約2.5小時(shí)。濾出7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(羥基亞氨基)乙酰基]氨基]-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的二鹽酸鹽沉淀物，用乙腈和水的混合物、乙腈及乙醚洗并干燥。
實(shí)施例37-[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙?；鵠氨基-3-[(甲氧基亞氨基)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的鈉鹽(方法b)將0.5g 7-氨基-3-[(甲氧基亞氨基)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸和0.75g(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧基亞氨基)乙酸巰基苯并噻唑基酯懸浮在2.4ml水和4.8ml丙酮的混合物中。在保持pH為8.0的條件下逐滴加入約1.8ml 2N氫氧化鈉溶液。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌約1小時(shí)。逐滴加入2.4ml丙酮。3小時(shí)內(nèi)得到透明的溶液。緩慢加入120ml丙酮，將得到的懸浮液冷卻到0℃，約5小時(shí)后濾出形成的沉淀并重新溶在4ml水中。用0.2g活性炭處理此透明溶液并攪拌約15分鐘。濾出活性炭，在0℃下于約1小時(shí)內(nèi)加入100ml丙酮。得到無色晶狀的7-[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰基]氨基-3-[(甲氧亞氨基)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的鈉鹽，將其濾出，用約5ml丙酮洗，干燥。
以下表1中的式IA化合物(在所有實(shí)施例中V均為＝N-O-，在表1的實(shí)施例4-68和70-138中W為CH，在實(shí)施例69和139中W為N)可以用與實(shí)施例1-3中所述相似的方式得到。示例列出的是鹽形式?；?C＝N-R3中R3的構(gòu)型為順式[(Z)]。
表1
實(shí)施例1407-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-戊烯酰氨基]-3[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的二鹽酸鹽將1g N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]-噻嗪-6-基)-2-[2-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-基]-(Z)-2-戊烯酰胺溶在30ml甲醇和30ml乙腈的混合物中，加入0.3g氨基胍的碳酸氫鹽。通過加入HCl甲醇溶液將pH調(diào)至2.0。在室溫下繼續(xù)攪拌。在大約30分鐘內(nèi)形成了淺色的沉淀，約3小時(shí)將沉淀濾出，用乙腈和乙醚洗，干燥。得到淺黃色粉末狀的7-[2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-戊烯酰氨基]-3-{[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基}-3-頭孢烯-4-羧酸的二鹽酸鹽。
實(shí)施例1417-[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(甲氧亞氨基)乙酰基]氨基-3-(亞肼基甲基)-3-頭孢烯-4-羧酸的三氟乙酸鹽將3g 7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基-3-[[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]亞肼基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸在75ml二氯甲烷中的懸浮液于0℃左右用0.6ml苯甲醚處理。在攪拌下逐滴加入10ml三氟乙酸。所得溶液在0℃下再攪拌約3小時(shí)。將反應(yīng)混合物倒入600ml乙醚中。濾出沉淀的7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基-3-(亞肼基)-3-頭孢烯-4-羧酸的三氟乙酸鹽并干燥之。
實(shí)施例1427-[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基-3-[(4-甲基噻唑-2-基)亞肼基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的氫溴酸鹽將1g 7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(甲氧亞氨基)乙酰基]氨基-3-[(氨基硫代甲基)亞肼基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸懸浮在30ml乙腈中，加入2.5ml N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺后攪拌約20分鐘。所得的透明溶液用0.6g溴丙酮處理并攪拌過夜。加入1ml水，濾出沉淀并干燥之。得到黃色固體狀的7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(甲氧亞氨基)乙酰基]氨基-3-[(4-甲基噻唑-2-基)亞肼基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的氫溴酸鹽。
實(shí)施例1437-[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基-3-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基亞肼基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸氫溴酸鹽1g 7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基-3-[(氨基硫代甲基)甲基亞肼基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸按照實(shí)施例142中所述的類似方式與N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺及溴丙酮反應(yīng)。得到黃色固體狀的7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基-3-[(4-甲基噻唑-2-基)甲基亞肼基甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
實(shí)施例1446R-反(Z)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基-3[[(亞氨基(甲氨基)甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的二水合物將按照實(shí)施例8得到的1.1g二鹽酸鹽溶在25ml水中，用0.5g活性炭處理并攪拌約5分鐘。將幾乎無色的濾液于攪拌下倒入5ml水中。加入2.5％的氨水使pH保持7左右。濾出所得的沉淀并干燥之。得到淺黃色粉末狀的6R-反(Z)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基-3-[[(亞氨基(甲氨基)甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的二水合物。
實(shí)施例1456R-反(Z)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基-3-[[(亞氨基(甲氨基)甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1-(異丙氧羰基氧基)乙酯將5.5g按照實(shí)施例144得到的二水合物借助加入1.43ml四甲基胍溶于55ml二甲基乙酰胺中。將此溶液冷卻到0℃，用4.4g 1-碘乙基異丙基碳酸酯在30ml甲苯中的溶液處理并在0℃下攪拌約90分鐘。將反應(yīng)混合物倒入1升乙醚中。濾出得到的沉淀，攪拌兩次，每次用500ml乙腈。將乙腈相合并，過濾，蒸發(fā)至體積約10ml。油狀殘余物用400ml水處理。濾出沉淀物并干燥之。將沉淀與700ml乙酸乙酯一起攪拌。在乙酸乙酯蒸發(fā)后得到黃色的6R-反(Z)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)-(甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基-3-[[(亞氨基(甲氨基)甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1-(異丙氧羰基氧基)乙酯，為比例約1∶1的非對映體混合物。
實(shí)施例1466R-反(Z)-7-[((乙酰氧基亞氨基)-2-氨基-4-噻唑基)乙?；鵠氨基-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1-(異丙氧羰基氧基)乙酯將0.72g氨基胍的碳酸氫鹽溶在5.2ml 2N鹽酸中。將該溶液加到2g 6R-反(Z)-7-[((乙酰氧基亞氨基)-2-氨基-4-噻唑基)乙酰基]氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸1-(異丙氧羰基氧基)乙酯在含有1.3ml水的14ml乙腈中的溶液里。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物約45分鐘，倒入100ml乙腈中。濾出形成的沉淀并溶在100ml水中。通過加入0.5N碳酸氫鈉水溶液將所得溶液的pH調(diào)節(jié)至7。得到的黃色懸浮液用200ml乙酸乙酯和40ml乙腈的混合物萃取二次。將有機(jī)相合并，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。得到黃色的6R-反(Z)-7-[(乙酰氧基亞氨基)-2-氨基-4-噻唑基)乙?；鵠氨基-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1-(異丙氧羰基氧基)乙酯，為比例約1∶1的非對映體混合物。
實(shí)施例1476R-反(Z)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)(羥基亞氨基)乙酰基]氨基-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(異丙氧羰基氧基)乙酯的二甲苯磺酸鹽將0.6g根據(jù)實(shí)施例146得到的化合物在50ml乙腈和20ml異丙醇的混合物中的溶液用0.66g甲苯-4-磺酸-水合物處理并在25℃下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物倒入150ml叔丁基甲基醚中。濾出得到的沉淀，用叔丁基甲基醚洗并且干燥。得到6R-反(Z)-7-[(2-氨基-4-噻唑基)(羥基亞氨基)乙?；鵠氨基-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸(異丙氧羰基氧基)乙酯的二甲苯磺酸鹽，為比例約1∶1的淺色非對映體混合物。
實(shí)施例1487-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-[(羧基甲氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的二鹽酸鹽(實(shí)施例5化合物)a)7-氨基-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的二鹽酸鹽向在50ml乙腈和5ml 2N鹽酸的混合物中的1.0g 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸滴加溶在2.2ml 2N鹽酸中的0.6g氨基胍的碳酸氫鹽。濾出沉淀的7-氨基-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸二鹽酸鹽，用乙腈洗并且干燥。
b)7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-[[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]亞氨基]乙酰基]氨基]-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的鹽酸鹽將4g 7-氨基-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的鹽酸鹽溶在80ml甲醇中。將該溶液冷卻到0℃，用7g(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]亞氨基]硫代乙酸S-苯并噻唑酯在50ml二氯甲烷中的溶液處理。將反應(yīng)混合物在20℃下攪拌約2.5小時(shí)。蒸走約1/3溶劑，向殘余物中加入120ml乙醚。濾出沉淀的7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-[[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]亞氨基]乙?；鵠氨基]-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的鹽酸鹽，用乙醚洗，干燥。
c)7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-[(羧基甲氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的二鹽酸鹽在0℃下將3.5g 7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-[[2-(1，1-二甲基乙氧基)-2-氧代乙氧基]亞氨基]乙?；鵠氨基]-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的鹽酸鹽溶于20ml三氟乙酸中。將該溶液在0℃下攪拌約15分鐘，在20℃下攪拌約1小時(shí)。反應(yīng)混合物用40ml乙醚處理。濾出形成的沉淀，用乙醚洗，干燥，溶在15ml 2N鹽酸中，在20℃下攪拌約1小時(shí)。得到淺褐色的7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-[(羧基甲氧基)亞氨基]乙?；鵠氨基]-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸的二鹽酸鹽沉淀，濾出并且干燥。
實(shí)施例1-146的化合物可以如實(shí)施例147中所述用適當(dāng)?shù)钠鹗嘉锏玫健?br> 作為起始物使用的化合物可以制備如下實(shí)施例A)N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]-噻嗪-6-基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰胺的三氟乙酸鹽a)6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪的鹽酸鹽(7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸鹽酸鹽的羥基丙酮)將13.8g 7-氨基-3-[(Z/E)-丙-1-烯-1-基]-3-頭孢烯-4-羧酸的鹽酸鹽溶于200ml甲醇中。將溶液冷卻至-50℃，在此溫度于攪拌下每分鐘通入8升含約2％體積臭氧的O2。約20分鐘后，6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪的鹽酸鹽幾乎是定量地形成，用HPLC測得臭氧分解過程已終止。在大約2分鐘內(nèi)向反應(yīng)混合物中鼓入8升N2。將略呈混濁的溶液倒入1400ml叔丁基甲基醚中。在N2下濾出沉淀，用少量叔丁基甲基醚和乙腈洗并且干燥。得到白色粉末狀的6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-二氮雜環(huán)丁烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪的鹽酸鹽(HPLC含量95％以上)。
b)(6R-反)-7-氨基-3-甲?；?8-氧代-5-硫代-1-氮雜雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸)2.64g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪的鹽酸鹽溶于50ml甲醇中。在冰冷卻和攪拌下向此溶液中滴加0.78g吡啶在10ml甲醇中的溶液。在氮?dú)夂蜔o水條件下濾出得到的沉淀，用少量甲醇洗并且干燥。得到淺褐色粉末狀的(6R-反)-7-氨基-3-甲酰基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4 2.0]辛-2-烯-2-羧酸。IR(KBr)1799cm-1(β-內(nèi)酰胺)，1672cm-1(CHO)，1606和1542cm-1(羧酸根)。UV光譜在水中λmax＝302nm。
c)N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰胺在室溫下于5分鐘內(nèi)用37.4ml N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺處理在200ml乙腈∶二氯甲烷(1∶1)混合物中的10g 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸。約30分鐘后將反應(yīng)混合物冷卻至-10℃，分三批加入21g 2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰氯。溫度升至-5℃。約45分鐘后用4ml水處理反應(yīng)混合物。溫度升至20℃。將反應(yīng)混合物攪拌約10分鐘并且過濾。向?yàn)V液中加入15g活性炭，繼續(xù)攪拌約10分鐘。過濾后，蒸走所得濾液中的溶劑。蒸發(fā)殘余物用叔丁基甲基醚處理。得到幾乎無色的晶狀沉淀，將其濾出，干燥。得到比例約為1∶1的非對映體混合物形式的晶狀N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)-2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺。
d)N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰胺的三氟乙酸鹽在0℃下將5g N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]-噻嗪-6-基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺加入到20ml三氟乙酸中。溫度升至10℃。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物約30分鐘后逐滴加到200ml乙醚中。將所得的混合物攪拌約5分鐘后過濾。得到N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亞氨基乙酰胺的三氟乙酸鹽晶體，為比例約為1∶1的非對映體混合物。實(shí)施例B)N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)-(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺的三氟乙酸鹽該化合物為淡黃色粉末，按著類似于實(shí)施例A)中c)至d)所述的方式得到，但在步驟c)中使用2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-羥基亞氨基乙酰氯代替2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰氯。實(shí)施例C)N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]-噻嗪-6-基)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(氟代甲氧基亞氨基)乙酰胺的鹽酸鹽將3.73g 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸在80ml二氯甲烷和30ml乙腈的混合物中的懸浮液在0℃下與16ml N，O-二(三甲基甲硅烷基乙酰胺)一起攪拌。在約15分鐘內(nèi)得到透明的溶液，向其中加入3.9g可按EP-0 590 681的實(shí)施例1中所述制得的(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-氟代甲氧基亞氨基乙酰氯。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌約1小時(shí)，加入500ml含10g水的乙腈，將混合物過濾以除掉不溶物。蒸發(fā)濾液。殘余物用500ml乙腈處理，將混合物過濾，蒸發(fā)濾液。所得固體用叔丁基甲基醚處理并干燥。得到淺褐色粉末狀的N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]-噻嗪-6-基)-2-(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-2-(氟代甲氧基亞氨基)乙酰胺的鹽酸鹽。實(shí)施例D)N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)-2-(2氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(乙酰氧基亞氨基)乙酰胺的鹽酸鹽40g 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸懸浮在1500ml乙腈中，冷卻到0℃。在攪拌下于約20分鐘內(nèi)加入170ml N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺。在0℃下約15分鐘內(nèi)得到透明溶液，將其冷卻到-10℃，以保持反應(yīng)混合物的溫度不超過-8℃的方式向其中分批加入48g(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-(乙酰氧基亞氨基)乙酰氯。在-10℃下繼續(xù)攪拌約60分鐘，加入168ml水。再在0℃下繼續(xù)攪拌20分鐘，在室溫下攪拌約2小時(shí)。濾出形成的晶狀沉淀，用約350ml乙腈和約100ml乙醚洗，干燥。得到比例約為1∶1的非對映體混合物形式的N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(乙酰氧基亞氨基)乙酸的鹽酸鹽。實(shí)施例E)N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]-噻嗪-6-基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺的鹽酸鹽將10g N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪-6-基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(乙酰氧基亞氨基)乙酰胺鹽酸鹽懸浮在160ml乙腈中，用53ml水和11ml 8N鹽酸處理。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物約14小時(shí)。得到的透明溶液用無水乙腈稀釋至3倍原體積。蒸發(fā)溶劑使體積為約10ml，將其用約200ml乙腈處理。形成的沉淀物用乙醚處理，濾出并干燥。得到淺黃色的N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]-噻嗪-6-基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-(羥基亞氨基)乙酰胺的鹽酸鹽。實(shí)施例F)N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]-噻嗪-6-基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基]乙酰胺的三氟乙酸鹽該化合物為淺褐色粉末，按照類似于實(shí)施例A)a)至c)中所述的方式得到，但是用2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-[(1-羧基-1-甲基乙氧基)亞氨基乙酰氯代替2-(2-三苯甲基氨基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰氯。實(shí)施例G)N-(1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]-噻嗪-6-基)-2-[2-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-基]-(Z)-2-戊烯酰胺該化合物為淺褐色粉末，按照類似于實(shí)施例A)c)至d)中所述的方式得到，但是用2-(2-(叔丁氧羰基氨基)噻唑-4-基)-(Z)-2-戊烯酰氯代替2-(2-三苯甲基噻唑-4-基)-(Z)-2-甲氧亞氨基乙酰氯。實(shí)施例H)1-(亞肼基亞氨基甲基)哌嗪的二鹽酸鹽a)4-甲?；?1-[亞氨基(甲硫基)甲基]哌嗪的氫碘酸鹽將25.5g 4-甲酰基-1-哌嗪羧硫代酰胺懸浮在80ml甲醇中，用22g甲基碘處理并回流。10分鐘內(nèi)得到透明的溶液。將混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑，得到晶態(tài)的4-甲?；?1-[亞氨基(甲硫基)甲基]哌嗪的氫碘酸鹽。
b)4-甲?；?1-(亞肼基亞氨基甲基)哌嗪的鹽酸鹽將48.1g 4-甲?；?1-[亞氨基(甲硫基)甲基]哌嗪的鹽酸鹽溶于100ml水中，流過裝有800ml氯化物形式強(qiáng)堿性離子交換樹脂的柱子，用850ml水洗脫。蒸發(fā)溶劑使體積約為100ml，用7.35g水合肼處理。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物約1小時(shí)，蒸走溶劑。油狀的4-甲酰基-1-(亞肼基亞氨基甲基)哌嗪鹽酸鹽在干燥時(shí)結(jié)晶。
c)1-(亞肼基亞氨基甲基)哌嗪的二鹽酸鹽將11g 4-甲?；?1-(亞肼基亞氨基甲基)哌嗪鹽酸鹽溶于400ml甲醇中用50濃鹽酸處理。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌約14小時(shí)。濾出形成的白色沉淀，用甲醇和乙醚洗，干燥，用水/乙醇重結(jié)晶。得到無色晶狀的1-(亞肼基亞氨基甲基)哌嗪的二鹽酸鹽。
按照與實(shí)施例H)中所述相似的方式，可以得到表2的式IV化合物表2
實(shí)施例P)1-氨基-3-(2-羥乙基)-4-甲基胍12.7g 2-甲氨基-2-噁唑啉溶在50ml水中，用3g水合肼處理并在室溫下攪拌約17小時(shí)。蒸走溶劑，得到油狀殘余物1-氨基-3-(2-羥乙基)-4-甲基胍，在冷卻時(shí)結(jié)晶。實(shí)施例Q)1，1-二甲基-4-(亞肼基亞氨基甲基)氯化哌嗪鎓的鹽酸鹽a)1，1-二甲基-4-[亞氨基(甲硫基)甲基]碘化哌嗪鎓的氫碘酸鹽將3.2g 4-甲基-1-哌嗪羧硫代酰胺懸浮在100ml甲醇中，加入6.2g甲基碘，將該混合物回流約2小時(shí)，冷卻到20℃左右。濾出1，1-二甲基-4-[亞氨基(甲硫基)甲基]碘化哌嗪鎓的鹽酸鹽沉淀并干燥。
b)1，1-二甲基-4-(亞肼基亞氨基甲基)氯化哌嗪鎓的鹽酸鹽將6.57g 1，1-二甲基-4-[亞氨基(甲硫基)甲基]碘化哌嗪鎓的氫碘酸鹽溶在70ml水中，流過裝有150ml氯化物形式的強(qiáng)堿性離子交換樹脂的柱子，用250ml水洗脫。蒸發(fā)水使洗脫液體積為約50ml，將其用0.9ml水合肼處理并攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，所得殘余物用正己烷處理。得到1，1-二甲基-4-(亞肼基亞氨基甲基)氯化哌嗪鎓的的鹽酸鹽。實(shí)施例R)1-[亞肼基(甲基亞氨基)甲基]哌嗪的三鹽酸鹽a)S-甲基-2-甲基異硫代氨基脲鹽酸鹽使239.8g S-甲基-2-甲基異硫代氨基脲在100ml水中的溶液流過裝有1500ml氯化物形式的強(qiáng)堿性離子交換樹脂的柱子并用水洗脫。將洗脫液冷凍干燥，凍干殘余物用乙醚處理。濾出沉淀并干燥之。得到白色固體狀的S-甲基-2-甲基異硫代氨基脲。熔點(diǎn)116℃。
b)4-甲?；?1-[亞肼基(甲基亞氨基)甲基]哌嗪鹽酸鹽將20g剛餾出的甲酰基哌嗪和27.3g S-甲基-2-甲基異硫代氨基脲在250ml乙醇中的混合物回流過夜，蒸發(fā)溶劑。將油狀殘余物溶在70ml熱的異丙醇中，溶液緩慢地冷卻至20℃。形成了沉淀，令混合物在4℃下放置約2小時(shí)。濾出4-甲?；?1-[亞肼基(甲基亞氨基)甲基]哌嗪鹽酸鹽并且自異丙醇中重結(jié)晶。
c)1-[亞肼基(甲基亞氨基)甲基]哌嗪三鹽酸鹽10g 1-甲酰基-4-[亞肼基(甲基亞氨基)甲基]哌嗪鹽酸鹽溶于250ml甲醇中。加入50ml濃鹽酸，將所得的混合物攪拌過夜，蒸發(fā)溶劑。得到固體殘余物，將其用固體KOH干燥。得到白色的1-[亞肼基(甲基亞氨基)甲基]哌嗪三鹽酸鹽產(chǎn)物。
按照與實(shí)施例R)中所述的類似方式，但是使S-甲基異硫代氨基脲鹽酸鹽或S-甲基-2-甲基異硫代氨基脲鹽酸鹽或S-甲基-4-甲基異硫代氨基脲鹽酸鹽與相應(yīng)的胺反應(yīng)，可以得到表3中的式IV化合物。
表3
實(shí)施例W)1-氨基-3-(3，4-二羥基亞芐基氨基)胍鹽酸鹽將1g二氨基胍的鹽酸鹽溶于10ml 4N HCl中，用20ml甲醇稀釋。此溶液迅速地用1g 3，4-二羥基苯甲醛在40ml甲醇中的溶液處理。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物幾分鐘，蒸走溶劑。殘余物懸浮在50ml乙腈中。濾出形成的沉淀并干燥之，得到1-氨基-3-(3，4-二羥基亞芐基氨基)胍的鹽酸鹽。實(shí)施例X)S-甲基-4-環(huán)丙基硫代氨基脲氫碘酸鹽將295mg 4-環(huán)丙基硫代氨基脲溶于5ml無水甲醇中，用154ml甲基碘處理。在氮?dú)夂?0℃下攪拌混合物約5小時(shí)，冷卻后用乙醚處理。濾出形成的S-甲基-4-環(huán)丙基硫代氨基脲鹽酸鹽無色沉淀，用乙醚洗并且干燥。實(shí)施例Y)S-甲基-4-正丁基硫代氨基脲氫碘酸鹽147mg 4-正丁基硫代氨基脲在2.5ml無水甲醇中用149mg甲基碘處理?；旌衔镌诘?dú)庀聰嚢杓s5小時(shí)，冷卻并用乙醚處理。形成了無色的S-甲基-4-正丁基硫代氨基脲鹽酸鹽沉淀，將其濾出，用乙醚洗并且干燥。實(shí)施例Z)1-甲基-5-巰基-1，2，4-三唑-3-羧酸酰基肼將0.48g 1-甲基-5-巰基-1，2，4-三唑-3-羧酸甲酯溶于10ml甲醇中用450μl水合肼處理，在20℃下攪拌約2小時(shí)。濾出形成的1-甲基-5-巰基-1，2，4-三唑-3-羧酸酰肼沉淀，用甲醇洗并且干燥。IR(KBr)1669cm-1，1608cm-1，1517cm-113C-NMR(300MHz，DMSO-d6)35.4(NCH3)；143.3，154.3和166.7實(shí)施例AA)1，5-二甲基-2-(亞肼基亞氨基甲基)吡咯氫碘酸鹽a)1，5-二甲基吡咯-2-羧硫代酰胺將5g 2-氰基-1，5-二甲基吡咯溶于40ml乙醇中用10ml三乙胺處理。加入50ml H2S乙醇溶液(3.8g/100ml)，將混合物在高壓釜中于70℃下加熱約15小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，蒸走溶劑使體積為原來的1/4。在0℃下冷卻時(shí)結(jié)晶出淺黃色沉淀形式的1，5-二甲基吡咯2-羧硫代酸酰胺。
b)1，5-二甲基-2-[亞氨基(甲硫基)甲基]吡咯氫碘酸鹽將1g 1，5-二甲基吡咯-2-羧硫代酰胺溶于20ml甲醇中用1.7g甲基碘處理。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物約5小時(shí)。蒸走溶劑直至結(jié)晶開始。將殘余物冷卻到0℃左右。濾出晶態(tài)的1，5-二甲基-2-[亞氨基(甲硫基)甲基]吡咯，用甲醇洗后干燥。
c)1，5-二甲基-2-(亞肼基亞氨基甲基)吡咯氫碘酸鹽將1.3g 1，5-二甲基-2-[亞氨基(甲硫基)甲基]吡咯的氫碘酸鹽溶于20ml甲醇中，加入0.28g水合肼。將反應(yīng)混合物攪拌約3小時(shí)，蒸發(fā)溶劑，殘余物自乙腈/乙醚中重結(jié)晶，得到1，5-二甲基-2-(亞肼基亞氨基甲基)吡咯的氫碘酸鹽。實(shí)施例AB)3，4-二羥基-2-(亞肼基亞氨基甲基)苯的氫碘酸鹽該化合物按照與實(shí)施例AA)中所述的類似方式得到，但是用3，4-二羥基硫代苯甲酰胺代替1，5-二甲基吡咯-2-羧硫代酰胺。實(shí)施例AC)7-氨基-3-[[(羧基甲氧基)亞氨基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸1.86g氨基羥乙酸的鹽酸鹽在20ml水中的溶液在0℃和攪拌下用3.16g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪的鹽酸鹽處理。將混合物在0℃下攪拌約8小時(shí)。濾出以無色晶體形式沉淀的7-氨基-3-[[(羧基甲氧基)亞氨基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，用5ml冷水和5ml丙酮洗后干燥。實(shí)施例AD)7-氨基-3-[(甲氧亞氨基)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸0.5g O-甲基羥胺在10ml水中的溶液在0℃和攪拌下用1.38g 7-氨基-3-甲?；?3-頭孢烯-4-羧酸處理，在0℃下攪拌約8小時(shí)。濾出以近乎白色晶體的形式沉淀的7-氨基-3-[(甲氧亞氨基)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，用5ml冷水和5ml丙酮洗后干燥。實(shí)施例AE)7-氨基-3-[(羥基亞氨基)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸a)在0℃和攪拌下將4.74g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪的鹽酸鹽加到1.26g羥胺鹽酸鹽在7.5ml水中的溶液中，并在氮?dú)夂?℃下攪拌約8小時(shí)。用固體碳酸氫鈉將反應(yīng)混合物的pH調(diào)節(jié)到3.5。濾出以無色晶體形式沉淀的7-氨基-3-[(羥基亞氨基)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸，用約5ml冷水和5ml丙酮洗后干燥。
b)在4℃和攪拌下用2.67g N，O-二(三甲基甲硅烷基)乙酰胺處理0.79g 6-氨基-1，4，5a，6-四氫-3-羥基-1，7-二氧代-3H，7H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-b]呋喃并[3，4-d][1，3]噻嗪鹽酸鹽在10ml二氯甲烷中的懸浮液。在10分鐘內(nèi)得到透明的溶液。加入0.21g羥胺鹽酸鹽。反應(yīng)混合物在氮?dú)夂?℃下攪拌2小時(shí)，蒸發(fā)溶劑。殘余物用預(yù)冷到1℃的10ml異丙醇處理。7-氨基-3-[(羥基亞氨基)甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸以幾乎無色的晶體形式沉淀，用5ml丙酮洗后干燥。
按照與實(shí)施例AC)至AB)中所述的類似方式，可以得到表4的式VI化合物。
表4
根據(jù)實(shí)施例(Ex.)得到的化合物1H-NMR譜圖實(shí)施例 譜

圖1 (300MHz，CD3OD)8.43(s，1H，CH＝N)；6.96(s，1H，CH)；5.99(d，J＝4.9Hz，1H，CH)；5.22(d，J＝4.9Hz，1H，CH)；4.04(s，3H，OCH3)；3.99和3.56(AB四重峰，J＝17.8Hz，2H，SCH2).2 (90MHz，DMSO-d6+D2O)3.6和4.3(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；5.3(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.95(d，J＝5.1 Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，95(s，1H，噻唑基-H)；8.35(s，1H，CH＝N).3 (300MHz，CD3OD)7.97(s，1H，CH＝N)；6.84(s，1H，CH)；5.69(d，J＝4.9Hz，1H，CH)；5.13(d，J＝4.9Hz，1H，CH)；4.13和3.93(AB四重峰，J＝16.8Hz，2H，SCH2)，3.81(s，3H，OCH3)；3.67(s，3H，OCH3).4 (300MHz，CD3OD)8.36(s，1H，CH＝N)；6.87(s，1H，CH)；5.88(d，J＝4.9Hz，1H，CH)；5.29(d，J＝4.9Hz，1H，CH)；4.00(s，3H，OCH3)；3.95和3.60(AB四重峰，J＝17.8Hz，2H，SCH2).5 (300MHz，DMSO-d6)3.57和4.43(AB四重峰，J＝18.2Hz，2H，S-CH2)；4.71(s，2H，O-CH2)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.91(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；7.02(s，1H，CH噻唑)；7.9(寬峰4H，NH)；8.29(s，1H，CH＝N)；9.88(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；12.25(s，1H，OH).6 (300MHz，CD3OD)8.10(s，1H，CH＝N)；7.01(s，1H，CH)；5.84(d，J＝4.9Hz，1H，CH)；5.29(d，J＝4.9Hz，1H，CH)；3.98(s，3H，OCH3)；3.96和3.59(AB四重峰，J＝16.8Hz，2H，SCH2).7 (300MHz，CD3OD)8.26(s，1H，CH＝N)；7.04(s，1H，CH)；5.90(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；5.24(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；4.05(s，3H，OCH3)；
4.32和3.65(AB四重峰，J＝17.8Hz，2H，SCH2).8 (300MHz，CD3OD)8.46(s，1H，CH＝N)；6.99(s，1H，CH)；5.95(d，J＝5.2Hz，1H，CH)；5.27(d，J＝5.2Hz，1H，CH)；4.01(s，3H，OCH3)；4.37和3.63(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，SCH2)；2.95(s，3H，N-CH3).9 (90MHz，DMSO-d6)9.78(d，J＝8.0Hz，1H，CONH)；8.26(s，1H，CH＝N)；6.91(s，1H，CH)；7.32(dd，J＝7.3Hz，2H，Hm)；7.05(d，J＝7.3Hz，2H，Ho)；6.78(t，＝7.3Hz，1H，Hp)；5.76(dd，J1＝4.8Hz，J2＝8.0Hz，1H，CH)；5.25(d，J＝4.8Hz，1H，CH)；3.91(s，3H，OCH3)；4.16和3.76(AB四重峰，J=17.4Hz，2H，SCH2).10 (90MHz，DMSO-d6)2.25(s，3H，CH3CO)；3.65和4.55(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；5.4(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.95(dd，J＝5Hz和8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；7，32(s，1H，噻唑基-H)；8.4(s，1H，CH＝N)；10，2(d，J＝8.0Hz，1H，NH).11 (90 MHz，DMSO-d6)1.12(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；3.29(q，2H，CH2)；3.56和4.50(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，SCH2)；3.93(s，3H，N-O-CH3)；5.30(d，J＝5Hz，1H，CH)；5.9(q，J＝6Hz，和8Hz，1H，CH)；6.90(s，1H，噻唑基-H)；8.32(s，1H，CH＝N)；9.86(d，J＝8.0Hz， NH).12 (90MHz，DMSO-d6)1.85-2.15(m，4H)；3.25-3.7(m，5H，-CH2-N-CH2-和1H，SCH2)；4.0(s，3H，N-O-CH3)；4.5(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H，SCH2)；5.3(d，J＝5Hz，1H，CH)；5.9(q，J＝5Hz和8Hz，1H，CH)；7.0(s，1H，噻唑基-H)；8.8(s，1H，CH＝N)；10.1(d，J＝7.9Hz，NH).13 (90MHz，DMSO-d6)2.9(寬s，6H，N-CH3)，3)；3.6和4.5(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.9(s，3H，N-O-CH3)；5.3(d，J＝5Hz，1H，CH))；(q，J＝5Hz和8Hz，1H，CH)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.75(s，1H，CH＝N)；9.95(d，J＝8Hz，NH).14 (90MHz，DMSO-d6)3.65(寬s，4H，N-CH2-CH2-N)；3.5和4.4(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.9(s，3H，N-O-CH3)；5.3(d，J＝5.0Hz，1H，CH)；5.85(q，J＝5Hz和8Hz，1H，CH)；6.9(s，1H，噻唑基-H)；8.35(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).15 (90MHz，DMSO-d6)116(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；1.8-2(m，4H)；3.32(q，2H，CH2)；3.45-3.65(m，5H，-CH2-N-CH2-and 1H of SCH2)；3.91(s，3H，N-O-CH3)；4.1(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H of SCH2)；5.27(d，J＝5Hz，1H，CH)；5.9(q，J＝5Hz和8Hz，1H，CH)；6.86(s，1H，噻唑基-H)；8.56(s，1H，CH＝N)；9.82(d，J＝8Hz，NH).16 (90 MHz，DMSO-d6)2.86(寬s，3H，N-CH3)；3.5和4.5(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；5.3(d，J＝6Hz，1H，CH)；5.9(q，J＝5Hz和8Hz，1H，CH)；6.85(s，1H，噻唑基-H)；8.4(s，1H，CH＝N)；9.8(d，J＝8Hz，NH).17 (90MHz，DMSO-d6)1.85-2.15(m，4H)；3.25-3.8(m，5H，-CH2-N-CH2-and 1H of SCH2)；4.5(部分AB四重峰，J＝18Hz，1H(，SCH2)；5.3(d，J＝5Hz，1H，CH)；5.85(q，J＝5Hz和8Hz，1H，CH)；6.85(s，1H，噻唑基-H)；8.7(s，1H，CH＝N)；9.8(d，J＝7.9Hz，NH).18 (90MHz，DMSO-d6)2.86(寬s，6H，N-CH3)，3)；3.55和4.47(AB四重峰，J＝18.9Hz，2H，SCH2)；5.31(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；5.91(q，J＝5.1Hz和7.9Hz，1H，CH)；6.8(s，1H，噻唑基-H)；8.58(s，1H，CH＝N)；9.72(d，J＝7.9Hz，NH).19 (90MHz，DMSO-d6)3.7(寬s，4H，N-CH2-CH2-N)；3.55和4.35(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，SCH2)；5.31(d，J＝5.0Hz，1H，CH)；5.9(q，J＝5.1Hz和8Hz，1H，CH)；6.8(s，1H，噻唑基-H)；8.38(s，1H，CH＝N)；9.73(d，J＝8.0Hz，NH).20 (300MHz，CD3OD)8.34(s，1H，CH＝N)；7.06(s，1H，CH)；5.93(d，
J＝4.9Hz，1H，CH)；5.32(d，J＝4.9Hz，1H，CH)；4.09(s，3H，OCH3)；4.33和3.64(AB四重峰，J＝18.2Hz，2H，SCH2).21 (90MHz，DMSO-d6)3.65 and 4.7(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；4，2(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H，SCH2)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；7.0(s，1H，噻唑基-H)；7 to 7.7(m，5H，芳族H)；8.45(s，1H，CH＝N)；.9(d，J＝8Hz，NH).22 (90MHz，DMSO-d6)3.55和4.6(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.93(s，3H，O-CH3)；4.2(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H，SCH2)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；7.0(s，1H，噻唑基-H)；7 to 7.7(m，5H，芳族-H)；8.3(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).23 (90MHz，DMSO-d6)3.05(d，J＝4Hz，3H，NHCH3)；3.55和4.5(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.93(s，3H，O-CH3)；4.2(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H of SCH2)；5.25(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.8(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.25(s，1H，CH＝N)；8.4(d，J＝4Hz，NHCH3)；9.85(d，J＝8Hz，NH).24 (90MHz，DMSO-d6)2.85(s，3H，NCH3)；3.1至3.7(m，9H，8哌嗪基--H＇s和1H，SCH2)；3.95(s，3H，OCH3)；4.1(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H of SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；7.95(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).25 (90MHz，DMSO-d6)3.6和4.55(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.9to4.1(m，5H，-OCH3和-N-CH2-CH＝CH2)；5.1至5.5(m，3H，β-內(nèi)酰胺-H和-N-CH2-CH＝CH2)；5.7to6.1(m，2H，β-內(nèi)酰胺-H和N-CH2-CH＝CH2)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.3(s，1H，CH＝N)；9.95(d，J＝8Hz，NH).26 (90MHz，DMSO-d6)1.7至2(m，2H，-CH2-CH2-CH3)；3.1至3.5(m，4H)；3.55和4.5(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.3(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).27 (90MHz，DMSO-d6)0.8至1.1和1.1至1.7(m，7H，-CH2-CH2-CH3)；3.15至3.45(m，2H，-NHCH2-)；3.6和4.55(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.4(s，1H，CH＝N)；9.95(d，J＝8Hz，NH).28 (90MHz，DMSO-d6)3.05(d，J＝4Hz，3H，NHCH3)；3.65(s，3H，NCH3)；3.55和4.6(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.93(s，3H，O-CH3)；4.2(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H，SCH2)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；7.0(s，1H，噻唑基-H)；8.6(s，1H，CH＝N)；9.4(d，J＝8Hz，NH).29 300MHz，DMSO-d6)2.93(d，J＝4.6Hz，3H，NCH3)；3.4至3.6(m，5H)；3.6至3.8(m，4H)；3.93(s，3H，O-CH3)；4.2(AB四重峰的一部分J＝18Hz，1H，SCH2)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.93(s，1H，噻唑基-H)；8.6(s，1H，CH＝N)；9.92(d，J＝8Hz，NH).30 (90MHz，DMSO-d6)1.3(s，9H，-C(CH3)3)；3.55和4.55(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.25(s，1H，CH＝N)；9.95(d，J＝8Hz，NH).31 (90MHz，DMSO-d6)2.9(s，3H，NCH3)；3.0(s，6H，N(CH3)2)；3.6和4.2(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；7.0(s，
1H，噻唑基-H)；8.55(s，1H，CH＝N)；9.95(d，J＝8Hz，NH).32 (90MHz，DMSO-d6)2.85(s，2H)；3.55和4.6(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.65(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).33 (90MHz，DMSO-d6)3.4至3.8(m，9H，嗎啉基的H和SCH2的1H)；SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；4.6(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1Hof SCH2)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.7(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).34 (300MHz，DMSO-d6)332(s，9H，-N+(CH3)3)；0.4至1(m，4H，-CH2-CH2-)；2.5至2.8(m，1H)；3.65和4.17(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，SCH2)；3.94(s，3H，O-CH3)；4.8(q，J＝17Hz，2H)；53(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.94(s，1H，噻唑基-H)；8.26(s，1H，CH＝N)；9.93(d，J＝8Hz，NH).35 (90MHz，DMSO-d6)0.4至1(m，4H，-CH2-CH2-)；2.5to2.8(m，1H)，3.55和4.6(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.3(d，J＝5 Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.9(s，1H，噻唑基-H)；8.35(s，1H，CH＝N)；9.85(d，J＝8Hz，NH).36 (90MHz，DMSO-d6)3.6和4.55(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95s，3H，O-CH3)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.9(s，1H，噻唑基-H)；8.5(s，1H，CH＝N)；9.85(d，J＝8Hz，NH)；10.4(寬單峰，1H，-NH-OH).37 (90MHz，DMSO-d6)3.1(s，3H，N-CH3)；3.55和4.6(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.9(s，3H，O-CH3)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-
H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.9(s，1H，噻唑基-H)；8.7(s，1H，CH＝N)；9.85(d，J＝8Hz，NH).38 (300MHz，DMSO-d6)3.56和4.54(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，SCH2)；3.91(s，3H，O-CH3)；4.87(d，J＝6.5Hz，2H)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.88(s，1H，噻唑基-H)；7.6(m，2H，吡啶基-H)；8.15(m，1H，吡啶基-H)；8.39(s，1H，CH＝N)；8.86(m，1H，吡啶基-H)；9.83(d，J＝8Hz，NH).39 (300MHz，DMSO-d6)3.57和4.52(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，SCH2)；3.91(s，3H，O-CH3)；4.87(d，J＝6Hz，2H)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.88(s，1H，噻唑基-H)；8.15(m，1H，吡啶基-H)；8.38(s，1H，CH＝N)；8.45(m，1H，吡啶基-H)；8.8(m，1H，吡啶基-H)；8.85(s，1H，吡啶基-H)；9.91(d，J＝8Hz，NH).40 (300MHz，DMSO-d6)3.58和4.57(AB四重峰，J＝18.3Hz，2H，SCH2)；3.9(s，3H，O-CH3)；5.06(寬單峰，2H)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.88(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.94(s，1H，噻唑基-H)；8.02(d，J＝6.6Hz，2H，吡啶基-H)；8.4(s，1H，CH＝N)；8.92(d，J＝6.6Hz，2H，吡啶基-H)；9.91(d，J＝8Hz，NH).41 (90MHz，DMSO-d6)3.65和4.35(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.9(s，3H，O-CH3)；4.2(d，J＝7Hz，2H)；5.2(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.75(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；7.85(s，1H，CH＝N)；9.8(d，J＝8Hz，NH).42 (90MHz，DMSO-d6)2.95(寬雙峰，3H，N-CH3)；3.0至3.3(m，4H，-CH2-N-CH2)；3.4至3.8(m，5H，-CH2-NH+-CH2-和1H，SCH2)；3.85(s，3H，O-CH3)；4.1(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H，SCH2)；5.25(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.8(s，1H，噻唑基-H)；8.65(s，1H，CH＝N)；9.75(d，J＝
8Hz，NH).43 (90MHz，DMSO-d6)3.7和4.85(AB四重峰J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.35(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.95(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；7.0(s，1H，噻唑基-H)；7.2(t，J＝6Hz，1H，吡啶基-H)；7.4(d，J＝8Hz，1H，吡啶基-H)；8.15(t，J＝6Hz，2H，吡啶基-H)；8.55(s，1H，CH＝N)；9.95(d，J＝8Hz，NH).44 (90MHz，DMSO-d6)3.6和4.05(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.25(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.75(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.9(s，1H，噻唑基-H)；8.5(s，1H，CH＝N)；9.85(d，J＝8Hz，NH).45 (300MHz，DMSO-d6)1.4至1.7(m，6H)；3.4至3.7(m，5H，-CH2-N-CH2-和1H，SCH2)；3.92(s，3H，O-CH3)；4.55(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H，f SCH2)；5.29(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5Hz和7.8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.89(s，1H，噻唑基-H)；8.6(s，1H，CH＝N)；9.84(d，J＝7.8Hz，NH).46 (90MHz，DMSO-d6)3.1至3.4(m，4H，-CH2-NH+-CH2-)；3.65和4.65(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.85(s，3H，O-CH3)；4 to 4.3(m，4H，-CH2-N-CH2-)；4.65(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H，SCH2)；5.2(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.8(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.75(s，1H，噻唑基-H)；8.5(s，1H，CH＝N)；9.7(d，J＝8Hz，NH).47 (300MHz，DMSO-d6)2.85(寬單峰，3H，N-CH3)；3.54和4.52(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，SCH2)；3.93(s，3H，O-CH3)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5Hz和7.9Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.91(s，1H，噻唑基-H)；8.62(s，1H，CH＝N)；9.88(d，J＝7.9Hz，NH)；12.0(s，1H，OH).48 (90MHz，DMSO-d6)3.2(s，6H，NCH3)；3.7(s，4H，-N-(CH2)2-N-)；3.65和4.0(AB四重峰，J＝17.8Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.8(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).49 (300MHz，DMSO-d6)3.7和4.13(AB四重峰，J＝17.8Hz，2H，SCH2)；3.9(s，3H，O-CH3)；5.31(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5Hz和8Hz，β-四重峰-H)；6.92(s，1H，噻唑基-H)；8.13(d，J＝6Hz，2H，吡啶基-H)；8.7(s，1H，CH＝N)；8.93(m，3H，吡啶基-H)；9.88(d，J＝8Hz，NH).50 (300MHz，DMSO-d6)2.94(d，J＝4.7Hz，3H，N-CH3)；3.29(寬s，6H，N+(CH3)2)；3.3to3.7(m，9H，哌嗪基-H＇s和1H，SCH2)；3.93(s，3H，O-CH3)；4.2(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H，SCH2)；5.28(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5Hz和7.6Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.9(s，1H，噻唑基-H)；8.1(s，1H，甲酰基-H)；8.6(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).51 (300MHz，DMSO-d6)3.7 and 4.2(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.93(s，3H，O-CH3)；5.35(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.0(AB四重峰，J＝9Hz，2H)；6.93(s，1H，噻唑基-H)；8.2(t，J＝7Hz，2H)，8.7(t，J＝7Hz，1H)和9.1(d，J＝6Hz，2H)，吡啶鎓-H；8.32(s，1H，CH＝N)；9.95(d，J＝8Hz，NH).52 (90MHz，DMSO-d6)3.7(s，3H，N-CH3)；3.65和4.1(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.35(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；7.0(s，1H，噻唑基-H)；8.75(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).53 (90MHz，DMSO-d6)2.25(s，3H，三嗪基-CH3)；3.5和4.65(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；4.0(s，3H，O-CH3)；5.35(d，J＝5Hz，1
H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.85(s，1H，CH＝N)；9.95(d，J＝8Hz，NH).54 (90MHz，DMSO-d6)2.3(s，3H，CH3)；1.8至2.1(m，1H)；3.6和4.55(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.35(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.9(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.65(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).55 (90MHz，DMSO-d6)2.8(寬雙峰，3H，N-CH3)；3.2至3.7(m，5H，N-CH2-CH2-O和1H of SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；4.5(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H of SCH2)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺1-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.65(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).56 (90MHz，DMSO-d6)3.7和4.15(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；4.0(s，3H，O-CH3)；5.35(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；7.0(s，1H，噻唑基-H)；7至7.8(m，4H，芳族-H)；8.45(s，1H，CH＝N)；9.95(d，J＝8Hz，NH).57 (90MHz，DMSO-d6)3.35寬單峰，3H，NCH3)；3.55和4.55(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.15(s，1H，CH＝N)；9.85(d，J＝8Hz，NH).58 (90MHz，DMSO-d6)2.95(寬雙峰，3H，NCH3)；3.35(寬單峰，3H，NCH3)；3.65和4.65(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.1(s，1H，CH＝N)；9.85(d，J＝8Hz，NH).59 (90MHz，DMSO-d6)1至1.5(m，4H，-CH2-CH2-)；1.8至2.1(m，1H)；3.55和4.55(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；
5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.9(s，1H，噻唑基-H)；8.65(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).60 (90MHz，DMSO-d6)3.7和4.8(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；4.0(s，3H，O-CH3)；5.35(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.95(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；7.0(s，1H，噻唑基-H)；7.85(dd，J＝4Hz和6Hz，吡啶基-H)；8.2(dt，J＝2和8Hz，吡啶基-H)；8.5(d，J＝6Hz，吡啶基-H)；8.9(d，J＝4Hz，吡啶基-H)；8.95(s，1H，CH＝N)；9.95(d，J＝8Hz，NH).61 (90MHz，DMSO-d6)3.6和4.15(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.85(s，3H，O-CH3)；5.25(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.75(s，1H，噻唑基-H)；7.5(dd，J＝5Hz和8Hz，吡啶基-H)；8.25(寬雙峰，J＝8Hz，吡啶基-H)；8.65(寬三峰，J＝6Hz，吡啶基-H)；9.05(s，1H，CH＝N)；9.7(d，J＝8Hz，NH).62 (300MHz，DMSO-d6)3.13(寬雙峰，3H，N-CH3)；3.29(寬s，6H，N+(CH3)2)；3.4至3.75(m，5H，-CH2-N+-CH2-和1H，SCH2)；3.85(s，3H，O-CH3)；4至4.3(m，4H，-CH2-N-CH2-)；4.65(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，SCH2的1H)；5.27(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和7.6Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.78(s，1H，噻唑基-H)；8.75(s，1H，CH＝N)；9.75(d，J＝7.6Hz，NH).63 (90MHz，DMSO-d6+TFA)3.0(寬雙峰，3H，N-CH3)；3.2(s，9H，N+(CH3)3)；3.5至3.8(m，5H，N-CH2-CH2-N+和1H，SCH2)；3.90(s，3H，O-CH3)；4.65(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H，SCH2)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.8(s，1H，噻唑基-H)；8.75(s，1H，CH＝N)；9.75(d，J＝8Hz，NH).64 (90MHz，DMSO-d6)3.65和4.15(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；4.0(s，3H，O-CH3)；5.25(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.8(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；7.0(s，1H，噻唑基-H)；7.2(d，J＝5Hz，1H，嘧啶基-H)；8.45(s，1H，CH＝N)；8.8(d，J＝5Hz，1H，嘧啶基-H)；9.9(d，J＝8Hz，NH).65 (90MHz，DMSO-d6+TFA)4.0(s，3H，O-CH3)；3.6和4.65(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；5.25(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；7.0(s，1H，噻唑基-H)；8.3(s，1H，CH＝N)；9.85(d，J＝8Hz，NH).66 (90MHz，DMSO-d6)3.2(寬單峰，3H，N-CH3)；3.0至3.4(m，4H，-CH2-N-CH2)；3.4至3.8(m，5H，-CH2-NH+-CH2-和1H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；4.3(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H，SCH2)；5.35(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；7.0(s，1H，噻唑基-H)；8.15(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).67 (90MHz，DMSO-d6)3.3(s，3H，N-CH3)；3.3(寬s，6H，N+(CH3)2)；3.3to3.7(m，9H，哌嗪基-H＇s和1H，SCH2)；3.85(s，3H，O-CH3)；4.25(AB四重峰的一部分，J＝18Hz，1H，SCH2)；5.25(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.8(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.8(s，1H，噻唑基-H)；8.1(s，1H，甲酰基-H)；8.15(s，1H，CH＝N)；9.75(d，J＝8Hz，NH).68 (90MHz，DMSO-d6)2.25(s，3H)；3.65(s，3H，N-CH3)；3.7和4.6(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3.9(s，3H，O-CH3)；5.3(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.05(d，J＝4Hz，吡咯-H)；6.85(d，J＝4Hz，吡咯-H)；6.9(s，1H，噻唑基-H)；8.75(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).69 (90MHz，DMSO-d6)3.5和4.45(AB四重峰，J＝20Hz，2H，SCH2)；
5.25(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.75(d，J＝55Hz，2H，-CH2F)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；8.25(s，1H，CH＝N)；9.85(d，J＝8Hz，NH).70 (300MHz，DMSO-d6)1.13(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；3.31(qd，J＝7.1和ca.6Hz，2H，CH2)；3.55和4.47(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.29(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.78(s，1H，CH噻唑)；8.01(寬，2H，NH)；8.19(寬t 1H，NH)；8.32(s，1H，CH＝N)；9.70(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；12.03(s，1H，OH).71 (300MHz，DMSO-d6)2.98(d，J＝4.6Hz，3H，N-CH3)；3.56和4.46(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.28(d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.87(dd，J＝4.9和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.83(s，1H，CH噻唑)；8.22(s，1H，CH＝N)；8.48(q寬 J＝4.6Hz，1H，NH)；9.75(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；11.63(s，1H，OH)；12.28(s，1H，OH).72 (300MHz，DMSO-d6)3.53和4.47(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.26(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.88(dd，J＝4.9和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.84(s，1H，CH噻唑)；8.00(s，1H，NH)；8.23(s，1H，CH＝N)；8.28(s，1H，NH)；9.76(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；11.56(s，1H，OH)；12.31(s，1H，OH).73 (300MHz，DMSO-d6)1.16(t，J＝7.1Hz，3H，CH3)；1.90(m寬，4H，CH2)；3.39(qd，J＝7.1和約6Hz，2H，CH2)；3.56(m寬，4H，CH2)；3.63和4.07(AB四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；5.28(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.88(dd，J＝5.0和7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.81(s，1H，CH噻唑)；7.97(t寬，J＝約6Hz 1H，NH)；8.60(s，1H，CH＝N)；9.76(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；11.70(s，1H，OH)；12.26(s，1H，OH).74 (300MHz，DMSO-d6)3.57和4.48(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，
S-CH2)；3.97(寬，2H，N-CH2-C＝C)；5.1-5.3(m，2H，C＝CH2)；530(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.8-5.9(m，1H，C-CH＝C)；5.89(dd，J＝4.9和8.2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.83(s，1H，CH噻唑)；8.10(s，2H，NH)；8.34(s，1H，CH＝N)；8.41(s，1H，NH)；9.77(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；12.26(s，1H，OH)；12.38(s，1H，OH).75 (300MHz，DMSO-d6)1.89(m寬2H，CH2)；3.33(s寬，4H，N-CH2)；3.54和4.42(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.29(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.76(s，1H，CH噻唑)；8.29(s，1H，CH＝N)；8.38(s，2H，NH)；9.66(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；11.90(s，1H，OH)；12.03(s，1H，OH).76 (300MHz，DMSO-d6)0.89(t，3H，C-CH3)；1.2-1.4(m，2H，C-CH2-C)；1.4-1.6(m，2H，C-CH2-C)；3.2-3.4(m，2H，N-CH2-C)；3.56和4.47(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.83(s，1H，CH噻唑)；8.04(s，2H，NH)；8.24(s，1H，CH＝N)；8.32(s，1H，NH)；9.76(d，J＝7.9 Hz，1H，NH)；12.13(s，1H，OH)；12.36(s，1H，OH).77 (300MHz，DMSO-d6)3.66和3.92(AB四重峰，J＝17.9Hz，2H，S-CH2)；3.86(s，3H，O-CH3)；5.27(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.88(dd，J＝5.0和7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.84(s，1H，CH噻唑)；8.22(s，1H，CH＝N)；9.78(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；12.34(s，1H，OH).78 (300MHz，DMSO-d6)1.39(s，9H，C-CH3)；3.56和4.47(AB四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；5.29(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.81(s，1H，CH噻唑)；7.90(s寬2H，NH)；7.99(s寬1H，NH)；8.25(s，1H，CH＝N)；9.68(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；12.03(s，1H，OH)；12.16(s，1H，OH).79 (300MHz，DMSO-d6)2.92(d，J＝4.8Hz，3H，N-CH3)；3.03(s，6H，N-CH3)；3.61和4.17(AB四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；5.29(d，
J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.88(dd，J＝5.0和7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.81(s，1H，CH噻唑)；8.20(q寬J＝4.8Hz，1H，NH)；8.55(s，1H，CH＝N)；9.76(d，J＝7.5Hz，1H，NH)；11.83(s，1H，OH)；12.28(s，1H，OH).80 (300MHz，DMSO-d6)2.75(s，2H，N-CH2)；3.55和4.54(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.32(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.93(dd，J＝5.1和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.79(s，1H，CH噻唑)；8.59(s，1H，CH＝N)；9.73(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；12.13(s，1H，OH).81 (300MHz，DMSO-d6)3.55和4.54(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；3.5-3.6(m，4H，CH2)；3.6-3.7(m，4H，CH2)；5.30(d，J＝5.1Hz，1H，β內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.84(s，1H，CH噻唑)；8.35(寬，2H，NH)；8.65(s，1H，CH＝N)；9.80(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；12.27(s，1H，OH)；12.51(s，1H，OH).82 (300MHz，DMSO-d6)0.64(m，2H，環(huán)丙基.CH2)；0.83(m，2H，環(huán)丙基.
CH2)；2.62(m，1H，環(huán)丙基.CH)；3.53和4.49(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.29(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5.0和8.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.79(s，1H，CH噻唑)；8.09(s，2H，NH)；8.35(s，1H，CH＝N)；8.59(s，1H，NH)；9.70(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；12.08(s，1H，OH)；12.13(s，1H，OH).83 (300MHz，DMSO-d6)3.54和4.48(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.29(d，J=5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝4.9和7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.83(s，1H，CH噻唑)；8.15(s，2H，NH)；8.39(s，1H，CH＝N)；9.79(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；11.21(s，1H，OH)；12.15(s，1H，OH)；12.44(s，1H，OH).84 (300MHz，DMSO-d6)3.09(s，6H，N-CH3)；3.55和4.55(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5.0和7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.84(s，1H，CH噻唑)；8.07(s，2H，
NH)；8.65(s，1H，CH＝N)；9.81(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；11.86(s，1H，OH)；12.53(s，1H，OH).85 (300MHz，DMSO-d6)3.58和4.50(AB四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；4.90(d，J＝6.4Hz，2H，N-CH2)；5.31(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.90(dd，J＝5.2和7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.84(s，1H，CH噻唑)；7.6-7.8(m，2H，CH芳族)；8.1-8.3(m，1H，CH芳族)；8.35(s寬，1H，NH)；8.39(s，1H，CH＝N)；8.7-8.8(m，2H，CH芳族)；9.3(寬，1H，NH)；9.78(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；12.42(s，1H，OH)；12.49(s，1H，OH).86 (300MHz，DMSO-d6)3.57和4.52(AB四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；4.85(d，J＝6.6Hz，2H，N-CH2)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.90(dd，J＝5.0和7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.82(s，1H，CH噻唑)；7.9-8.1(m，1H，CH芳族)；8.38(s，1H，CH＝N)；8.4-8.6(m，1H，CH芳族)；8.8-8.9(m，1H，CH芳族)；8.9-9.0(m，1H，CH芳族)；8.7-8.8(m，2H，CH芳族)；9.77(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；12.32(s，1H，OH)；12.45(s，1H，OH).87 (300MHz，DMSO-d6)3.57和4.52(AB四重峰，J＝18.1 Hz，2H，S-CH2)；4.98(d，J＝6.2Hz，2H，N-CH2)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.90(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.81(s，1H，CH噻唑)；7.9-8.0(m，2H，CH芳族)；8.40(s，1H，CH＝N)；8.8-9.0(m，1H，CH芳族)；9.00(s寬1H，NH)；9.76(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；12.30(s，1H，OH)；12.56(s，1H，OH).88 (300MHz，DMSO-d6)3.68和4.05(AB四重峰，J＝17.9Hz，2H，S-CH2)；4.19和4.38(AB四重峰，J＝16.4Hz，2H，N-CH2-C＝O)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.87(dd，J＝5.0和7.7Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.87(s，1H，CH噻唑)；7.86(s，1H，CH＝N)；9.82(d，J＝7.7Hz，1H，NH)；11.35(s，1H，OH)；12.45(s，1H，OH).89 (300MHz，DMSO-d6)3.58和4.64(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.29(d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝4.9和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.84(s，1H，CH噻唑)；7.1-7.6(m，CH芳族)；8.33(s，1H，CH＝N)；9.78(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；10.03(s，1H，NH)；11.86(s，1H，OH)；12.35(s，1H，OH).90 (300MHz，DMSO-d6)3.66和4.70(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.34(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.92(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.84(s，1H，CH噻唑)；7.0-7.2(m，1H，CH芳族)；7.2-7.3(m，1H，CH芳族)；8.0-8.2(m，2H，CH芳族)；8.49(s，1H，CH＝N)；9.79(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；12.32(s，1H，OH)；13.41(s，1H，OH).91 (300MHz，DMSO-d6)3.65和4.03(AB四重峰，J＝17.8Hz，2H，S-CH2)；5.27(d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.83(dd，J＝4.9和7.7Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.88(s，1H，CH噻唑)；8.52(s，1H，CH＝N)；9.77(d，J＝7.7Hz，1H，NH)；11.08(s，1H，OH)；12.35(s，1H，OH).92 (300MHz，DMSO-d6)1.51(s，3H，C-CH3)；1.54(s，3H，C-CH3)；2.86(d，J＝4.9Hz，3H，N-CH3)；3.55和4.50(AB四重峰，J＝18.2Hz，2H，S-CH2)；5.32(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.96(dd，J＝5.0和8.2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，CH噻唑)；8.03(s寬2H，NH)；8.18(s寬1H，NH)；8.32(s，1H，CH＝N)；9.74(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；12.19(s，1H，OH).93 (300MHz，DMSO-d6)2.9(寬，3H，N-CH3)；3.54和4.50(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.30(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5.0和7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.83(s，1H，CH噻唑)；8.62(s，1H，CH＝N)；9.79(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；11.98(s，1H，OH)；12.42(s，1H，OH).94 (300MHz，DMSO-d6)3.39(m寬2H，CH2)；3.54(m寬2H，CH2)；
2.89(d，J＝4.6Hz，3H，N-CH3)；3.55和4.49(AB四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.90(dd，J＝5.0和7.9 Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.79(s，1H，CH噻唑)；8.61(s，1H，CH＝N)；9.71(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；11.73(s，1H，OH)；12.10(s，1H，OH).95 (300MHz，DMSO-d6)2.26(s，3H，CH3)；3.57和4.70(AB四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；5.33(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.93(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.83(s，1H，CH噻唑基)；8.77(s，1H，CH＝N)；9.80(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；12.40(s，1H，OH).96 (300MHz，DMSO-d6)3.22(m寬4H，N-CH2)；3.55和4.52(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；3.85(m寬4H，N-CH2)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.90(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.82(s，1H，CH噻唑基)；8.5(寬，2H，NH)；8.65(s，1H，CH＝N)；9.76(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；9.82(s，2H，NH)；12.31(s，1H，OH)；12.47(s，1H，OH).97 (300MHz，DMSO-d6)3.14(s，6H，N-CH3)；3.64和3.94(AB四重峰，J＝17.9Hz，2H，S-CH2)；3.68(s 4H，N-CH2)；5.28(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5.0和7.7Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.81(s，1H，CH噻唑基)；8.64(s，1H，CH＝N)；9.77(d，J＝7.7Hz，1H，NH)；12.29(s，1H，OH)；12.36(s，1H，OH).98 (300MHz，DMSO-d6)3.33(s，3H，N-CH3)；3.54和4.55(AB四重峰，J＝18.3Hz，2H，S-CH2)；5.29(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.91(dd，J＝5.1和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.76(s，1H，CH噻唑基)；8.10(s，1H，CH＝N)；8.2(s，NH)；9.67(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；11.92(s，1H，OH).99 (300MHz，DMSO-d6)2.80(s，3H，CH3)；3.57和4.48(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.34(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.94(dd，J＝5.1和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.82(s，1H，CH噻唑基)；8.55(s，1H，CH＝N)；9.28(s，1H，NH)；9.80(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；9.90(s，1H，NH)；
12.39(s，1H，OH)；13.52(s，1H，OH).100 (300MHz，DMSO-d6)3.58和4.46(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.34(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.94(dd，J＝5.1和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.82(s，1H，CH噻唑基)；8.28(dd，J＝6.7和14.8Hz，1H，N-CH＝N)；8.58(s，1H，CH＝N)；9.58(d，J＝14.8Hz 1H，NH)；9.77(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；9.9(d，J＝6.7Hz 1H，NH)；12.29(s，1H，OH).101 (300MHz，DMSO-d6)3.57和4.48(AB四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；3.9(s，3H，O-CH3)；5.33(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.92(dd，J＝5.1和8.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.87(s，1H，CH噻唑基)；8.27(dd，J＝6.9和14.6Hz，1H，N-CH＝N)；8.60(s，1H，CH＝N)；9.55(d，J＝14.4Hz 1H，NH)；9.79(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；9.91(d，J＝6.5Hz 1H，NH).102 (300MHz，DMSO-d6)1.49(s，3H，C-CH3)；1.50(s，3H，C-CH3)；3.54和4.48(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.31(d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.97(dd，J＝4.9和8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.84(s，1H，CH噻唑基)；8.29(s，1H，CH＝N)；9.65(d，J＝8Hz，1H，NH)；12.06(s，1H，OH).103 (300MHz，DMSO-d6)1.51(s，3H，C-CH3)；1.53(s，3H，C-CH3)；3.52和4.52(AB四重峰，J＝18.3Hz，2H，S-CH2)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.95(dd，J＝5.0和8.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.94(s，1H，CH噻唑基)；7.61(s寬2H，NH)；8.15(s寬2H，NH)；8.38(s，1H，CH＝N)；9.74(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；11.20(s，1H，OH)；12.16(s，1H，OH).104 (300MHz，DMSO-d6)1.49(s，3H，C-CH3)；1.51(s，3H，C-CH3)；3.56和4.52(AB四重峰，J＝18.3Hz，2H，S-CH2)；4.90(d，J＝6.3Hz，2H，CH2)；5.32(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.97(dd，J＝5.0和8.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.91(s，1H，CH噻唑基)；7.6-7.8(m 2H，CH芳族)；
8.2-8.3(m 1H，CH芳族)；8.38(s，1H，CH＝N)；8.6-8.8(m 1H，CH芳族)；9.71(d，J＝8.2Hz，1H，NH)；12.48(s，1H，OH).105 (300MHz，DMSO-d6)0.64(m寬2H，CH2)；0.84(m寬2H，CH2)；1.50(s，3H，C-CH3)；1.52(s，3H，C-CH3)；2.61(m寬1H，N-CH)；3.53和4.53(AB四重峰，J＝18.2Hz，2H，S-CH2)；5.31(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.96(dd，J＝5.0和8.2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.90(s，1H，CH噻唑基)；8.10(s寬2H，NH)；8.34(s，1H，CH＝N)；8.60(s寬1H，NH)；9.70(d，J＝8.2Hz，1H，NH)；12.08(s，1H，OH).106 (300MHz，DMSO-d6)1.50(s，3H，C-CH3)；1.52(s，3H，C-CH3)；2.87(寬6H，N-CH3)；3.54和4.51(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.33(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.96(dd，J＝5.0和8.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.91(s，1H，CH噻唑基)；8.06(s寬1H，NH)；8.30(s寬1H，NH)；8.62(s，1H，CH＝N)；9.71(d，J＝8.4Hz，1H，NH)；11.76(s，1H，OH).107 (300MHz，DMSO-d6)1.51(s，3H，C-CH3)；1.53(s，3H，C-CH3)；1.8-2.0(m，4H，C-CH2)；1.8-2.0(m，4H，N-CH2)；3.54和4.55(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.31(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.95(dd，J＝5.0和8.3Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.90(s，1H，CH噻唑基)；7.70(s寬NH)；7.93(s寬NH)；8.63(s，1H，CH＝N)；9.62(d，J＝8.2Hz，1H，NH)；9.75(s，1H，NH)；11.71(s，1H，OH).108 (300MHz，CD3OD)8.59(s，1H，CH＝N)；6.94(s，1H，CH)；5.95(d，J＝5.0Hz，1H，CH)；5.29(d，J＝5.0Hz，1H，CH)；4.02(s，3H，OCH3)；4.34和3.61(AB四重峰，J＝18.0Hz，2H，SCH2)；2.73(s，3H，SCH3).109 (300MHz，DMSO-d6)0.64(m寬2H，CH2環(huán)丙基)；0.84(m寬2H，CH2環(huán)丙基)；2.62(m寬1H，N-CH環(huán)丙基)；3.54和4.51(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；4.66(s，2H，O-CH2)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.93(dd，J＝5.0和8.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.93(s，
1H，CH噻唑基)；8.09(寬2H，NH)；8.35(s，1H，CH＝N)；8.58(寬，1H，NH)；9.77(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；12.04(s，1H，OH).110 (300MHz，DMSO-d6)2.87(s，6H，N-CH3)；3.56和4.50(AB四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；4.67(s，2H，O-CH2)；5.32(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.92(dd，J＝5.0和8.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.94(s，1H，CH噻唑基)；8.1(寬1H，NH)；8.35(寬1H，NH)；8.63(s，1H，CH＝N)；9.80(d，J＝8.1Hz，1H，NH)；11.77(s，1H，OH).111 (300MHz，DMSO-d61.93(寬，4H，C-CH2)；3.47(寬，4H，N-CH2)；3.55和4.54(AB四重峰，J＝17.9Hz，2H，S-CH2)；4.67(s，2H，O-CH2)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.92(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.94(s，1H，CH噻唑基)；7.96(寬2H，NH)；8.62(s，1H，CH＝N)；9.79(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；11.72(s，1H，OH).112 (300MHz，DMSO-d6)3.62和4.67(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.37(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.96(dd，J＝5.1和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.83(s，1H，CH噻唑基)；7.7-7.9(m，1H，CH芳族)；8.1-8.3(m，1H，CH芳族)；8.4-8.6(m，1H，CH芳族)；8.8-8.9(m，1H，CH芳族)；8.97(s，1H，CH＝N)；9.79(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；9.85(s，1H，NH)；10.37(s，1H，NH)；12.31(s，1H，OH).113 (300MHz，DMSO-d6)1.1-1.3(m，2H，CH2環(huán)丙基)；1.2-1.4(m，2H，CH2環(huán)丙基)；1.9-2.0(m，1H，CH2環(huán)丙基)；3.54和4.49(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.32(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.93(dd，J＝5.1和8.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.76(s，1H，CH噻唑基)；8.59(s，1H，CH＝N)；9.07(s，1H，NH)；9.23(s，1H，NH)；9.67(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；11.92(s，1H，OH)；13.27(s，1H，OH).114 (300MHz，DMSO-d6)1.59(寬，6H，C-CH2)；3.53(寬4H，N-CH2)；3.6和4.52(AB四重峰，J＝18.4Hz，2H，S-CH2)；5.29(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5.0和7.6Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.82(s，1H，
CH噻唑基)；8.16(s 2H，NH)；8.60(s，1H，CH＝N)；9.75(d，J＝7.6Hz，1H，NH)；11.94(s，1H，OH)；12.30(s，1H，OH).115 (300MHz，DMSO-d6)3.5和4.53(AB四重峰，J＝17.9Hz，2H，S-CH2)；3.4-3.7(m，8H，N-CH2)；5.31(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.90(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.82(s，1H，CH噻唑基)；8.08(s，1H，CH＝O)；8.38(寬2H，NH)；8.62(s，1H，CH＝N)；9.75(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；12.18(s，1H，OH)；12.28(s，1H，OH).116 (300MHz，DMSO-d6/D2O)2.81(s，6H，N-CH3)；2.92(s，3H，C＝N-CH3)；3.54和4.58(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；3.6(寬，2H，N-CH2)；3.97(寬，2H，N-CH2)；5.30(d，J＝4.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.90(d，J＝4.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.81(s，1H，CH噻唑基)；8.55(s，1H，CH＝N).117 (300MHz，DMSO-d6/D2O)2.91(s，3H，C＝N-CH3)；3.19(s，9H，N-CH3)；3.29(寬，2H，N-CH2)；3.56和4.48(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，s-CH2)；3.82(寬，2H，N-CH2)；5.31(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.90(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.84(s，1H，CH噻唑基)；8.56(s，1H，CH＝N).118 (300MHz，DMSO-d6)3.61和4.59(AB四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；5.35(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.59(dd，J＝5.1和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.82(s，1H，CH噻唑基)；6.9-7.1(m，1H，CH芳族)；7.2-7.4(m，2H，CH芳族)；8.74(s，1H，CH＝N)；9.31(s 1H，NH/OH)；9.76(s 1H，NH/OH)；9.78(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；12.25(s，1H，OH)；13.03(s，1H，OH).119 (300MHz，DMSO-d6)2.30(s，3H，C-CH3)；3.59和4.57(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；3.67(s，3H，N-CH3)；5.34(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.94(dd，J＝5.1和8.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.13(d，
J＝3.9Hz 1H，CH吡咯)；6.77(s，1H，CH噻唑基)；6.86(d，J＝3.9Hz 1H，CH吡咯)；8.66(s，1H，CH＝N)；9.25(s 1H，NH)；9.46(s 1H，NH)；9.70(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；11.96(s，1H，OH)；12.90(s，1H，OH).120 (300MHz，DMSO-d6)3.71和4.12(AB四重峰，J＝17.9Hz，2H，S-CH2)；5.32(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.91(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.84(s，1H，CH噻唑基)；7.9-8.0(m，2H，CH芳族)；8.66(s，1H，CH＝N)；8.8-8.9(m，2H，CH芳族)；8.8(寬1H，NH)；9.76(d，J＝8.0Hz，1H，NH)；12.17(s，1H，OH)；12.37(s，1H，OH).121 (300MHz，DMSO-d6)3.22(s，6H，N-CH3)；3.54和4.55(AB四重峰，J＝18.5Hz，2H，S-CH2)；3.6(寬，4H，N-CH2)；4.0(寬，4H，N-CH2)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.91(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.82(s，1H，CH噻唑基)；8.73(s，1H，CH＝N)；9.75(d，J＝7.6Hz，1H，NH)；12.30(s，1H，OH)；12.76(s，1H，OH).122 (300MHz，DMSO-d6)2.76(s，3H，N-CH3)；3.1-3.3(寬，2H，N-CH2)；3.4-3.6(寬，2H，N-CH2)；3.5-3.7(寬，2H，N-CH2)；3.55和4.53(AB四重峰J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；4.2-4.4(寬，2H，N-CH2)；5.31(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.90(dd，J＝5.0和7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.82(s，1H，CH噻唑基)；8.66(s，1H，CH＝N)；9.77(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；11.74(s，1H，NH)；12.36(s，1H，OH)；12.56(s，1H，OH).123 (300MHz，DMSO-d6)2.90(d，J＝4.7Hz 3H，N-CH3)；3.34(s，3H，N-CH3)；3.55和4.59(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.91(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.81(s，1H，CH噻唑基)；8.09(s，1H，CH＝N)；8.25(s，2H，NH)；8.37(s，1H，NH)；9.72(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；12.14(s，1H，OH).124 (300MHz，DMSO-d6)2.81(d，J＝4.3Hz，6H，N-CH3)；3.2-3.4(m寬2H，N-CH2)；3.56和4.55(AB四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；3.7-3.9(m寬2H，N-CH2)；5.30(d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.9(dd，J＝4.9
和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.82(s，1H，CH噻唑基)；8.3(寬，NH)；8.38(s，1H，CH＝N)；8.47(寬，NH)；9.76(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；10.84(s，1H，NH)；12.31(s，2H，OH).125 (300MHz，DMSO-d6)2.82(d，J＝4.5Hz 6H，N-CH3)；3.2-3.3(m寬2H，N-CH2)；3.40(s，3H，N-CH3)；3.56和4.73(AB四重峰，J＝18.3Hz，2H，S-CH2)；3.8-3.9(m寬2H，N-CH2)；5.29(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.91(dd，J＝5.0和7.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.82(s，1H，CH噻唑基)；8.11(s，1H，CH＝N)；8.68(s，2H，NH)；8.74(m寬1H，NH)；9.77(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；10.91(s，1H，OH)；12.32(s，1H，OH).126 (300MHz，DMSO-d6)3.60和4.56(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.32(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.92(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.83(s，1H，CH噻唑基)；6.8-6.9(m，1H，CH芳族)；7.1-7.2(m，1H，CH芳族)；7.3-7.4(m，1H，CH芳族)；8.23(s，1H，CH＝N)；8.37(2H，NH/OH)；8.51(s，1H，CH＝N)；9.78(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；12.27(s，1H，OH).127 (300MHz，DMSO-d6)3.53和4.49(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，S-CH2)；5.29(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝5.0和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.79(s，1H，CH噻唑基)；7.93(寬，2H，NH)；8.37(寬，1H，CH＝N)；9.73(d，J＝7.8Hz，1H，NH)；12.15(s，1H，OH).128 (300MHz，DMSO-d6)3.25(寬，4H，N-CH2)；3.31(s，3H，N-CH2)；3.62和4.27(AB四重峰，J＝18.0Hz，2H，S-CH2)；3.74(寬，4H，N-CH2)；5.30(d，J＝5.0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.89(dd，J＝4.9和7.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.79(s，1H，CH噻唑基)；8.11(s，1H，CH＝N)；9.03(寬，1H，NH)；9.31(寬，1H，NH)；9.67(d，J＝7.9Hz，1H，NH)；9.87(s，2H，NH)；12.07(s，1H，OH).129 (300MHz，DMSO-d6)0，70(m；4H，-CH2-CH2-)；3，05(m，1H)；3，51和4，49(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；4，38(s，3H，O-CH3)；5，24(d，J＝4，9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5，84(dd，J＝7，9Hz和4，9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，86(s，1H，噻唑基-H)；8，19(d，J＝3，9Hz，1H)；8，21(s，1H，CH＝N)；9，72(d，J＝8，0Hz，1H，NH)；11，58(s，1H).130 (300MHz，CD3CN+D2O)1，26(t，J＝7Hz，3H)；1，68(六重峰，J＝7Hz，2H)；1，93(五重峰，J＝7Hz，2H)；3，93(t，J＝7，1Hz，2H)；3，95(s，3H，O-CH3)；3，98和4，57(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；5，59(d，J＝4，9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，18(d，J＝4，9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；7，40(s，1H，噻唑基-H)；8，63(s，1H，CH＝N).131 (300MHz，D2O)0，74(m，2H)；0，88(m，2H)；2，58和2，38(兩個(gè)單峰，3H，SCH3)；2，68(m，1H)；3，45和3，94(AB-體系，寬，2H，SCH2)；3，95(s，3H，O-CH3)；5，23(d，J＝4，7Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5，75(d，J＝4，7Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；7，03(s，1H，噻唑基-H)；8，36(s，寬，1H，CH＝N).132 (300MHz，D2O)0，82(t，J＝7，3Hz，3H)；1，29(六重峰，J＝7 Hz，2H)；1，56(五重峰，J＝7Hz，2H)；2，61和2，46(兩個(gè)單峰，3H，SCH3)；3，46(t，J＝7，1Hz，2H)；3，55和4，01(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3，98(s，3H，O-CH3)；5，25(d，J＝4，9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5，78(d，J＝4，9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；7，05(s，1H，噻唑基-H)；8，39(s，1H，CH＝N).133 (300MHz，DMSO-d6)2，68(m，2H)；3，73(m，2H)；3，57和4，23(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3，96(s，3H，O-CH3)；5，29(d，J＝4，9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；8，48(dd，J＝8Hz和J＝4，9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，91(s，1H，噻唑基-H)；8，24(s，1H，CH＝N)；9，20(s，1H)；9，90(d， J＝8，0Hz，1H NH).134 (300MHz，DMSO-d6+D2O)0，68(m，2H)；0，84(m，2H)；2，91(m，1H)；3，62和4，22(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；5，28(d，J＝4，9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5，85(d，J＝4，8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；7，06(s，1H，噻唑基-H)；8，23(s，1H，CH＝N).135 (300MHz，DMSO-d6)0，89(t，J＝7Hz，3H)；1，29(六重峰，J＝7Hz，2H)；1，54(五重峰，J＝7Hz，2H)；3，51和4，47(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3，52(m，2H)；5，24(d，J＝4，8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5，85(dd，J＝7，9Hz和4，8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，69(s，1H，噻唑基-H)；8，21(s，1H，CH＝N)；8，47(m，1H)；9，55(d，J＝7，9Hz，1H，NH)；11，44(s，1H)；11，54(s，1H).136 (300MHz，DMSO-d6)2，77(s，3H，NCH3)；3，0-3，2(m，4H)；3，35-3，6(m，4H)；3，63和4，03(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；3，95(s，3H，OCH3)；5，26(d，J＝4，9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5，84(dd，J＝7，9Hz和J＝4，9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，85(s，1H，噻唑基-H)；8，40(s，1H，CH＝N)；9，69(d，J＝8，0Hz，1H，NH)；11，67(s，1H).137 (300MHz，DMSO-d6)3.59和4.54(AB四重峰，J＝18.2Hz，2H，SCH2)；3.66(d，J＝4Hz，3H，NHCH3)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.26(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；7.96(s，1H，CH＝N)；8.4(d，J＝4Hz，NHCH3)；9.84(d，J＝8Hz，NH).138 (300MHz，DMSO-d6)1，43(s，9H，-OC(CH3)3)；3.62和4.02(AB四重峰，J＝17.8Hz，2H，SCH2)；5.25(d，J＝4.9Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.83(dd，J＝4.9和8，0Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，93(s，1H，噻唑基-H)；8，20(s，1H，CH＝N)；9，69(d，J＝8，0Hz，1H，NH).139 (300MHz，DMSO-d6)3.21(寬單峰，4H)；3.89(寬單峰，4H)；3.50和4.53(AB四重峰，J＝18.1Hz，2H，SCH2)；5.27(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.77(d，J＝58Hz，2H，-CH2F)；5.90(dd，J＝5Hz和8.2Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；8.66(s，1H，CH＝N)；9.85(d，J＝8.2Hz，NH).140 (300MHZ，DMSO-d6)1.02(t，J＝7.4Hz，3H，C-CH3)；2.32(qd，J＝7.4和7.5Hz，2H，C＝C-CH2-C)；3.52和4.15(AB，J＝17.7Hz，2H，S-CH2)；5.17(d，J＝5.2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.73(dd，J＝5.2和8.8Hz，
1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.48(s，1H，O噻唑基)；6.61(t，J＝7.5Hz，1H，C＝CH-C)；8.93(s，1H，CH＝N)；9.14(d，J＝8.8Hz，1H，NH).141 (90MHz，DMSO-d6)2.3(s，3H，CH3)；1.8to2.1(m，1H)；3.95(s，2H，SCH2)；3.9(s，3H，O-CH3)；5.35(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.9(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.95(s，1H，噻唑基-H)；8.65(s，1H，CH＝N)；9.9(d，J＝8Hz，NH).142 (90MHz，DMSO-d6)2.3(s，3H，噻唑基-CH3)；4.0(s，3H，O-CH3)；3.75和4.3(AB四重峰，J＝18Hz，2H，SCH2)；5.4(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.95(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.7(s，1H，噻唑基-H)；7.05(s，1H，噻唑基-H)；8.55(s，1H，CH=N)；9.95(d，J＝8Hz，NH).143 (90MHz，DMSO-d6)2.25(s，3H，噻唑基-CH3)；3.60(s，3H，N-CH3)；3.7和4.15(AB四重峰J＝18Hz，2H，SCH2)；3.95(s，3H，O-CH3)；5.35(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.85(dd，J＝5Hz和8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.7(s，1H，噻唑基-H)；7.02(s，1H，噻唑基-H)；8.15(s，1H，CH＝N)；9.95(d，J＝8Hz，NH).144 (300MHz，DMSO-d6)2.83(d，3H，NCH3)；3.55和4.23(AB四重峰，J＝19.8Hz，2H，SCH2)；3.84(s，3H，＝N-OCH3)；5.21(d，J＝5.5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.70(dd，J＝5.5Hz和9Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.77(s，1H，噻唑基-H)；9.28(s，1H，CH＝N)；9.63(d，J＝9Hz，1H，NH).145 (300MHz，DMSO-d6)非對映體 A1.25(d，J＝6Hz，3H)；1.24(d，J＝6Hz，3H)；1.53(d，J＝5.4Hz，3H，-O(CH3)CH-O-)；2.9(d，J＝4，9Hz，3H，NCH3)；3.62和4.61(AB四重峰，J＝18.3Hz，2H，SCH2)；3.94(s，3H，＝N-OCH3)；4.75至4.84(m，1H，-O-CH(CH3)2)；5.34(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.94(dd，J＝5Hz和7.8Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.9(q，J＝5.3Hz，1H，-O(CH3)CH-O-)；6.92(s，1H，噻唑基-H)；8.3(s，1H，CH＝N)；9.96(d，J
＝7.8Hz，1H，NH).
非對映體B1.24(d，J＝6Hz，3H)；1.22(d，J＝6Hz，3H)；1.51(d，J＝5.5Hz，3H，-O(CH3)CH-O-)；2.9(d，J＝4，9Hz，3H，NCH3)；3.60和4.65(AB四重峰，J＝18.3Hz，2H，SCH2)；3.93(s，3H，＝N-OCH3)；4.75to 4.84(m，1H，-O-CH(CH3)2)；5.30(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.04(dd，J＝5Hz和7.6Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.8(q，J＝5.3，1H，-O(CH3)CH-O-)；6.92(s，1H，噻唑基-H)；8.14(s，1H，CH＝N)；9.95(d，J＝7.6Hz，1H，NH).146 (300MHz，DMSO-d6)非對映體A1.25(d，J＝6Hz，6H)；1.50(d，J＝5.4Hz，3H，-O(CH3)CH-O-)；2.18(s，3H，CH3CO)；3.76和4.48(AB四重峰，J＝17.9Hz，2H，SCH2)；4.7至4.9(m，1H，-O-CH(CH3)2)；5.31(d，J＝4.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.88(dd，J＝4.8Hz和7.6Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.87(q，J＝5.3Hz，1H，-O(CH3)CH-O-)；7.1(s，1H，噻唑基-H)；8.28(s，1H，CH＝N)；9.93(d，J＝7.6Hz，1H，NH).
非對映體B1.23(d，J＝6Hz，6H)；1.49(d，J＝5.4Hz，3H，-O(CH3)CH-O-)；2.17(s，3H，CH3CO)；3.70和4.38(AB四重峰J＝18Hz，2H，SCH2)；4.7至4.9(m，1H，-O-CH(CH3)2)；5.28(d，J＝4.8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.83(dd，J＝4.8Hz和7.6Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.80(q，J＝5.2，1H，-O(CH3)CH-O-)；7.1(s，1H，噻唑基-H)；8.18(s，1H，CH＝O)；9.91(d，J＝7.6Hz，1H，NH).147 (300MHz，DMSO-d6)非對映體A1.26(d，J＝6.2Hz，6H)；1.53(d，J＝5Hz，3H，-O(CH3)CH-O-)；2.29(s，6H，2aryl-CH3)；3.60和4.54(AB四重峰，J＝18.5Hz，2H，SCH2)；4.75至4.84(m，1H，-O-CH(CH3)2)；5.34(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.97(dd，J＝5Hz和7.7Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.91(q，J＝5.3Hz，1H，-O(CH3)CH-O-)；6.92(s，1H，噻唑基-H)；7.12 and7.49(AB四重峰，J＝8Hz，2x4芳族-H)；8.34(s，1H，CH＝N)；9.69(d，J＝7.7Hz，1H，NH).
非對映體B1.24(d，J＝6.2Hz，6H)；1.52(d，J＝5.5Hz，3H，-
O(CH3)CH-O-)；2.29(3.6H，2Aryl-CH3)；3.59和4.51(AB四重峰，J＝18.4Hz，2H，SCH2)；4.75至4.84(m，1H，-O-CH(CH3)2)；5.31(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.93(dd，J＝5Hz和7.7Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6.83(q，J＝5.3，1H，-O(CH3)CH-O-)；6.84(s，1H，噻唑基-H)；7.12和7.49(AB四重峰，J＝8Hz，2x4芳族-H)；8.24(s，1H，CH＝N)；9.69(d，J＝7.7Hz，1H，NH).A)a)(D2O+DCl)3.62(AB四重峰，J＝16Hz，2H，S-CH2)；5.10(2d，J＝5Hz，2H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.20(s，寬，1H，O-CH-O).A)c)(DMSO-d6)3.55和3.73(AB四重峰，J＝18Hz)分別相應(yīng)于3.70(s).(2H，S-CH2)；3.87(s，3H，N-O-CH3)，5.11(d，J＝5Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；5.87(m，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.20及.6.26(s，1H，O-CH-O)；6.77及.6.78(s，1H，噻唑基-H)；7.27-7.35(m，15H，Ar-H)；9.6(s，寬，1H，NH-噻唑基)；9.72 resp.9.74(d，J＝8Hz，1H，NH).A)d)(DMSO-d6)3.58和3.76(AB四重峰，J＝18Hz)及.3.72(s)，(2H，S-CH2)；3.88(s，3H，N-O-CH3)，5.15(d，J＝5Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；5.94(dd，J＝8Hz和5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.21及.6.28(s，1H，O-CH-O)；6.81及.6.82(s，1H，噻唑基-H)；9.77及.9.78(d，J＝8Hz，1H，NH).B)c)(CDCl3)3.2-3，5(m，2H，S-CH2)；5.05(d，J＝5Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；6，0(dd，J＝5和8Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.4(s，1H，O-CH-O)；7-7.4(m，30H，Ar-H).B)d)(DMSO-d6)3.72(m，2H，S-CH2)；5.15(d，J＝5Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；5.95(dd，J＝8Hz和5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6.3(寬s，1H，O-CH-O)；6.8(s，1H，噻唑基-H)；9.75(d，J＝8Hz，1H，NH).C) (300MHz，DMSO-d6)3.55和3.77(AB四重峰，J＝18Hz)分別相應(yīng)于3.71(s)，(s)，(2H，S-CH2)；5.14(d，J＝5Hz，β-內(nèi)酰胺-H)；5.97(m，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5，79(d，J＝55Hz，2H，-CH2F)；6.20及.6.27(s，1H，O-CH-O)；9.81及.9.84
(d，J＝8Hz，1H，NH).D) (300MHz，DMSO-d6)2.20及.2.21(s，3H，O＝C-CH3)；3.63和3.80(AB四重峰，J＝18Hz)分別相應(yīng)于.3.76(s)(2H，S-CH2)；5.20(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，00(dd，J＝8Hz和5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，23及.6，29(s，1H，O-CH-O)；7.16及.7.17(s，1H，CH噻唑基)；10，04及.10，05(d，J＝8Hz，1H，NH).E) (300MHz，DMSO-d6)；3.58和3.79(AB四重峰；J＝18.2Hz)分別相應(yīng)于.3.75(s)(2H，S-CH2)；5.17(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.94(dd，J＝8Hz和5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，21及.6，28(s，1H，O-CH-O)；6.85及.6.86(s，1H，CH噻唑基)；9.74(d，J＝8Hz，1H，NH)；12.38(s，1H，OH).F)c)(300MHz，DMSO-d6)1.4(2s，6H，C-(CH3)2)；1.5(s，9H，C-(CH3)3)；3.6和3.7(AB四重峰.J＝18Hz)分別相應(yīng)于.3.7(s)(2H，S-CH2)；5.2(d，J＝5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.9(dd，J＝8Hz和5Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，2及.6，3(s，1H，O-CH-O)；6.8(s，1H，CH噻唑基)；7.2-7.5(m，15H，CH芳族)；9.6(d，J＝8Hz，1H，NH).F)d)(300MHz，DMSO-d6)1.48及.1.50(s，6H，C-(CH3)2)；3.60和3.77(AB四重峰，J=18Hz)分別相應(yīng)于.3.74(s)(2H，S-CH2)；5.19(d，J＝5.2Hz，1H，β-內(nèi)-酰胺-H)；6，01(dd，J＝8.5Hz和5.2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，23及.6，29(s，1H，O-CH-O)；6.87及.6.88(s，1H，CH噻唑基)；9.67(d，J＝8.5Hz，1H，NH).G) (300MHz，DMSO-d6)1.00(t，J＝7.5Hz，3H，C-CH3)；1.47(s，9H，O-C(-CH3)3)；2.27(qd，J＝7.5Hz，2H，C＝C-CH2-C)；3.57和3.74(AB四重峰J＝18.3Hz)分別相應(yīng)于.3.73(s)(2H，S-CH2)；5.11(d，J＝5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；5.88(dd，J＝8.5Hz和5.1Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；6，22及.
6，26(s，1H，O-CH-O)；6.56(t，J＝7.5Hz，1H，C＝CH-C)；7.05(s，1H，CH噻唑基)；8.80及.8.81(d，J＝8.4Hz，1H，NH).H)a)(300MHz，DMSO-d6)2.7(s，3H，S-CH3)；3.5-3.6(m，4H，N-CH2)；3.7-3.8(m，2H，N-CH2)；3.8-3.9(m，2H，N-CH2)；8.1(s，1H，CH＝O)；9.6(寬，2H，NH).H)b)(300MHz，DMSO-d6)3.42(s，4H，N-CH2)；3.4-3.6(m，4H，N-CH2)；4.8(寬，2H，NH)；7.9(寬，2H，NH)；8.1(s，1H，CH＝O)；9.5(寬，1H，NH).H)c)(300MHz，DMSO-d6)3.1-3.2(s，4H，O)；3.7-3.8(m，4H，N-CH2)；4.8(寬，2H，NH)；8.0(寬，2H，NH)；9.6(寬，1H，NH)；10.0(寬，2H，NH).I) (90MHz，D2O)1，2ppm(t，3H)；1，9-2，1ppm(m，4H)；3，3-3，7ppm(m，6H).J) (90MHz，DMSO-d6)2，9ppm(d，J＝5Hz，3H，NCH3)，3，4-3，8ppm(m，8H)，7，55ppm(寬 四重峰，1H，NH).K) (90MHz，D2O)1，3ppm(s，9H).L) (90MHz，DMSO-d6+D2O)2，8ppm(s，3H，NCH3)；3，4-3，65ppm(m，4H)；4，0-4，4ppm(m，4H).M) (300MHz，DMSO-d6)2.74(s，3H，C＝N-CH3)；3.15(s，9H，N(CH3)3)；3.49(m寬，2H，N-CH2)；3.64(m寬，2H，N-CH2)；4.8(寬，2H，NH)；7.8(寬，3H，NH).N) (90MHz，DMSO-d6)2，85ppm(s，3H，NCH3)；3，2-3，65ppm(m，8H)；8，1ppm(s，1H，CH＝O).O) (90MHz，DMSO-d6+D2O)2，85ppm(s，3H，NCH3)；3，2-3，5ppm(m，4H)；3，5-3，9ppm(m，4H).P) (300MHz，D2O)2.84(s，3H，N-CH3)；3.3-3.4(m，2H，N-CH2)；3.7-3.8(m，2H，N-CH2).Q)a)(90MHz，DMSO-d6)2，65ppm(s，3H，S-CH3)；3，35ppm(s，6H，NCH3)2)；3，65-4，0ppm(m，4H)；4，0-4，3ppm(m，4H)，9，45ppm(寬單峰，1H，NH).Q)b)(90MHz，DMSO-d6)3，3ppm(s，6H，NCH3)2)；3，5-3，8ppm(m，4H)；3，8-4，2ppm(m，4H).R)a)(90MHz，DMSO-d6)2，55ppm(s，3H，SCH3)；3，45ppm(s，3H，NCH3).R)b)(90MHz，DMSO-d6)3，15ppm(s，3H，NCH3)；3，2-3，28ppm(m，2H)；3，28-3，35ppm(m，2H)；3，4-3，55ppm(m，4H)；5，18ppm(寬單峰，2H)；8，05(s，1H，-CH＝O)；8，1-8，3(寬單峰，2H).R)c)(300MHz，DMSO-d6)3，16ppm(m，3+4H)；3，63ppm(m，4H)；6，7ppm(寬單峰，5H)；8，5(寬單峰，1H)；10，0ppm(寬單峰，2H).S) (300MHz，DMSO d6)2.55(s，2H，N-CH2)；5.92(s，2H，NH).T) (300MHz，DMSO d6)0.5(m，2H，CH2)；0.7-0.8(m，2H，CH2)；2.4-2.5(m，1H，N-CH)；4.7(寬，2H，NH)；7.5(寬，2H，NH)；8.2(寬，1H，NH)；8.9(寬，1H，NH).U) (300 MHz，DMSO d6)2.7(s，3H，N-CH3)；4.7(寬，2H，NH)；7.7
(br寬d，1H，NH)；9.2(b寬d，1H，NH/OH)；9.8(b1寬d，1H，NH/OH).V) (300MHz，DMSO d6)2.79(d，J＝4.8Hz 6H，N(CH3)2)；3.20(s，3H，N-CH3)；3.2(m，2H，N-CH2)；3.6(m，2H，N-CH2)；4.7(很寬，2H，NH)；7.7(寬，2H，NH)；10.4(寬，1H，NH).W) (300MHz，D2O)6.75-6.85(m，1H，CH芳族)；6.9-7.0(m，1H，CH芳族)；7.1-7.15(m，1H，CH芳族)；7.7(s，1H，CH＝N).X) (300MHz，D2O)2，0(m，1H)；2，47，2，35(s，s，一起代表3H，-SCH3)；0，84(m，2H)；0，69(m，2H).Y) (300MHz，D2O)3，36(t，J＝7Hz，2H)；2，51，2，43(s，s，一起代表3H，-SCH3)；1，55(五重峰，J＝7Hz，2H)；1，29(六重峰，J＝7Hz，2H)；0，85(t，J＝7Hz，3H).Z) (90MHz，DMSO-d6)3，65ppm(s，3H，NCH3).AA)a)(300MHz，DMSO d6)2.19(s，3H，C-CH3)；3.84(s，3H，N-CH3)；5.84(d，J＝3.8Hz 1H，C＝CH)；6.58(d，J＝3.8Hz 1Hz，C＝CH)；8.76(s，1H，NH)；8.93(s，1H，NH).AA)b)(300MHz，DMSO d6)2.3(s，3H，C-CH3)；2.75(s，3H，S-CH3)；3.65(s，3H，N-CH3)；6.2(d，J＝4Hz 1H，C＝CH)；7.1(d，J=4Hz 1Hz，C＝CH)；10.6(s，寬5H，NH).AA)c)(300MHz，DMSO d6)2.2(s，3H，C-CH3)；3.1(s，3H，N-CH3)；5.95(d，J＝4Hz 1H，C＝CH)；6.5(d，J＝4Hz 1Hz，C＝CH)；7.2(很寬5H，NH).AB) (300MHz，DMSO d6/D2O)6.75-6.85(m，1H，CH芳族)；7.00-7.05(m，1H，CH芳族)；7.05-7.10(m，1H，CH芳族).AC) (300MHz，DMSO d6/D2O)8.24(s，1H，CH＝N)；5.20(d，J＝5.2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；4.07(d，J＝5.2Hz，1H，β-內(nèi)酰胺-H)；3.89和3.61(ABq，J＝17.8Hz，2H，SCH2).AD) (300MHz，DMSO d6/CD3CO2D+CF3COOD)8.67(s，1H，CH＝N)；5.38-5.40(2d，2H，2β-內(nèi)酰胺-H)；4，01(s，3H，CH3-O)；3，98-4.00(ABq，2H，SCH2).AE) (300MHz，DMSO d6)8.14(s，1H，CH＝N)；5.33(d，J＝5.6Hz，1H，CH)；4.80(d，J＝5.6Hz，1H，CH)；3.88和3.58(ABq，J＝17.8Hz，2H，SCH2).AF) (300MHz，DMSO d6)7.96(s，1H，CH＝N)；5.17(d，J＝5.2Hz，1H，CH)；5.02(d，J＝5.2Hz，1H，CH)；3.96和3.47(ABq，J＝17.7Hz，2H，SCH2).AG) (300MHz，DMSO d6)8.35(s，1H，CH＝N)；5.31(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；5.14(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；4.28和3.84(ABq，J＝17.9Hz，SCH2).AH) (300MHz，DMSO d6)8.41(s，1H，CH＝N)；5.34(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；5.18(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；4.37和3.80(ABq，J＝17.9Hz，SCH2).AI) (300MHz，DMSO d6)8.61(s，1H，CH＝N)；5.36(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；5.18(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；4.42和3.71(ABq，J＝18.0Hz，SCH2)；2.74(s，3H，SCH3).AJ) (300MHz，DMSO d6)8.52(s，1H，CH＝N)；5.36(d，J＝5.1Hz，1H， CH)；5.21(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；4.46和3.79(ABq，J＝17.7Hz，2H，SCH2)；2.95(s，3H，N-CH3).AK) (300MHz，DMSO d68.51(s，1H，CH＝N)；7.56-6.84(m，10H，2Ph)；5.28(d，J＝4.8Hz，1H，CH)；5.00(d，J＝5.1Hz，1H，CH)；4.13和3.93(ABq，J＝16.8Hz，2H，SCH2).
權(quán)利要求
1.一種式I化合物
其中R1代表氫或一個(gè)酯部分，R2代表下式基團(tuán)-O-Y
或 -N＝R6IIa IIc其中Y代表氫、烷基、鏈烯基、?；?、氨基甲?；蚍蓟琑4代表氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、酰基或雜環(huán)基，R5代表氫、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基，或代表一個(gè)下式基團(tuán)
或
其中R7代表烷基或芳基，R8代表氫、環(huán)烷基或烷基，R9代表氫或烷基，R10代表氫、烷基、羥基、氨基、苯基、鏈烯基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基，或代表化學(xué)式為-N＝CH-Phe的基團(tuán)，其中Phe代表芳基，R9和R10與氮原子一起代表雜環(huán)基，Z代表氧、硫或N-R13其中R13代表氫、烷基或環(huán)烷基。R11代表氫、烷基、芳基、環(huán)烷基或雜環(huán)基，或者，R4和R5與氮原子一起代表雜環(huán)基，R6代表雜環(huán)基，且Ac代表(i)下式基團(tuán)
(ii)下式基團(tuán)
或
其中B代表N或CH，Z1代表芳基、環(huán)烷基、1，4-環(huán)己二烯基或雜環(huán)基，Z2代表氫、烷基或-CH2COOZ5，其中Z5代表氫、烷基或環(huán)烷基，Z3代表氫或烷基，Z4代表氫或一個(gè)有機(jī)基團(tuán)，D代表氧或CH2。
2.權(quán)利要求1的式IA化合物
其中W代表CH或N，V代表CH或N-O，R1代表氫或一個(gè)酯部分，R2代表下式基團(tuán)-O-YIIa
或-N＝R6IIc其中Y代表氫，未取代的低級烷基，或是被羧酸、羧酸酯或羧酸酰胺的殘基取代的低級烷基，R4代表氫、苯基、環(huán)烷基或低級烷基，R5代表氫、低級烷基、雜環(huán)基或下式基團(tuán)
或
其中R7代表低級烷基，R8代表氫、環(huán)烷基或低級烷基，R9代表氫或低級烷基，R10代表氫，羥基，氨基，苯基，鏈烯基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，未取代的烷基，被CF3、OH、烷氧基、羧基、鹵素、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、三烷基氨基、吡啶基或磺酸殘基取代的烷基；下式基團(tuán)
其中R12代表氫或低級烷基，Z代表氧、硫或N-R13其中R13代表氫或低級烷基，R11代表氫，二羥基苯基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，未取代的低級烷基，被吡啶基或單烷氨基、二烷氨基或三烷氨基取代的低級烷基；R4和R5以及/或R9和R10各自獨(dú)立地與氮一起代表雜環(huán)基，R6代表雜環(huán)基，且R3代表氫、?；?、羧基、未取代的烷基、被鹵素或羧基取代的烷基。
3.權(quán)利要求1至3中任何一項(xiàng)的式Is化合物
其中R1s與式IA中的R1相同，Vs與式IA中的V相同，Ws與式IA中的W相同，R3s代表氫、低級?；⑽慈〈耐榛?、被羧基和/或氟取代的低級烷基，R2s代表一個(gè)下式基團(tuán)-OYs
或 -N＝R6sIIas IIcs其中，Ys代表氫、未取代的低級烷基或被羧基取代的烷基；R4s代表氫或低級烷基，和R5s代表氫；飽和或未飽和的、有5或6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)氮雜原子的未取代的雜環(huán)基；飽和或未飽和的、有5或6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)氮雜原子并被氧、低級烷基、氨基或CF3單或多取代的雜環(huán)基；苯并噻唑基；或一個(gè)下式基團(tuán)
或
其中Zs與式I中的Z相同，R7s代表低級烷基，R8s代表氫、環(huán)烷基或低級烷基，R9s代表氫或低級烷基；R10s代表氫，苯基，烯丙基，環(huán)烷基，未取代的烷基，被CF3、二烷基氨基、三烷基氨基、羥基、吡啶基或SO3H取代的烷基；R11s代表氫，吡啶基，環(huán)烷基，未取代的低級烷基，被吡啶基或三烷基氨基取代的低級烷基，飽和或未飽和的有5或6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)氮雜原子的雜環(huán)基，或是有5或6個(gè)環(huán)原子和1-3個(gè)氮雜原子的被低級烷基和/或硫羰基單或多取代的雜環(huán)基；R4s和R5s與氮原子一起代表雜環(huán)基，該雜環(huán)基選自飽和且未取代的有5或6個(gè)環(huán)原子和1或2個(gè)氮雜原子的雜環(huán)基；飽和的有5或6個(gè)環(huán)原子和/或2個(gè)氮雜原子并被氧或低級烷基單或多取代的雜環(huán)基；和/或R9s和R10s與氮原子一起代表有5或6個(gè)環(huán)原子和/或2個(gè)氮和/或氧雜原子的飽和且未取代的雜環(huán)基；有5或6個(gè)環(huán)原子和/或2個(gè)氮和/或氧雜原子并且被CHO或低級烷基單或多取代的不飽和雜環(huán)基。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)的式IA化合物
其中W代表CH或N，V代表CH或N-O，R1代表氫或一個(gè)酯部分，R2代表一個(gè)下式基團(tuán)-N(R4R5) IIb其中R4如權(quán)利要求1中的定義，R5代表下式基團(tuán)
其中Z代表-N-R13，R13的定義同權(quán)利要求1，R9和R10與氮原子一起代表雜環(huán)基，該雜環(huán)基是哌嗪基。
5.7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(羥基亞氨基)乙?；鵠氨基]-3-[[(氨基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸；7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(Z)-(羥基亞氨基)乙?；鵠氨基]-3-[[(哌嗪基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸；7-[[(5-氨基-1，2，4-噻二唑-3-基)-(Z)-(氟代甲氧亞氨基)乙?；鵠氨基]-3-[[(哌嗪基亞氨基甲基)亞肼基]甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸。
6.式Ip化合物
其中R1p與式I中的R1相同，Ac同式I中的定義，R2p代表一個(gè)下式基團(tuán)，-OYp或
IIap其中Yp與式IA中的Y相同，R4p與式IA中的R4相同，R5p代表氫、環(huán)烷基、低級烷基或一個(gè)下式基團(tuán)
或
其中R8p與式IA中的R8相同，Zp與式IA中的Z相同，R9p與式IA中的R9相同，R7p代表甲基，R10p代表氫、低級烷基或羥基，R4p和R5p和/或R9p和R10p各自獨(dú)立地與氮原子一起代表雜環(huán)基，且式IIbp、IIdp和IIep化合物代表任何互變異構(gòu)形式，可以是游離形式，或在下述各種形式存在時(shí)以酸加成鹽、內(nèi)鹽、季銨鹽或水合物的形式存在。
7.式Iq化合物
其中Ac的定義同式I，R1q與式IA中的R1相同，R2q代表一個(gè)下式基團(tuán)-OYq或
IIaq其中Yq與式IA中的Y相同，R4q與式IA中的R4相同，R5q代表氫、環(huán)烷基、低級烷基或一個(gè)下式基團(tuán)
或
其中R7q與式IA中的R7相同，R8q與式IA中的R8相同，Zq與式IA中的Z相同，R9q與式IA中的R9相同，R10q代表氫、低級烷基或羥基，R4q和R5q和/或R9q和R10q各自獨(dú)立地與氮原子一起代表雜環(huán)基，而且式IIbp、IIdp和IIep化合物代表任何互變異構(gòu)形式，可以是游離形式，或在下述各種形式存在時(shí)，以酸加成鹽、內(nèi)鹽、季銨鹽或水合物的形式存在。
8.一種制備權(quán)利要求1中定義的式I化合物的方法，該方法包括a)使游離形式或酸加成鹽形式的式II化合物與式IV化合物反應(yīng)
其中Ac的定義同式I，而且α)Rb代表羥基，Rc和Rd一起形成一個(gè)鍵，或者β)Rd代表氫，一個(gè)陽離子，一個(gè)成酯基團(tuán)或甲硅烷基基團(tuán)，且Rb和Rc一起代表氧基，H2N-R2IV其中R2的定義同式I，或者b)使式VI化合物與式VII化合物反應(yīng)
其中R1和R2的定義同式I，Ac-X′ VII其中Ac與式I中定義相同，X′代表一個(gè)離去基團(tuán)。
9.一種式IVi化合物H2N-R2iIVi其中R2i代表下面的式IIbi基團(tuán)-N(R4iR5i) IIbi其中R4i與式I中的R4相同，R5i代表下面的式IIei基團(tuán)
其中Zi代表N-R13i其中的R13i是氫、烷基或環(huán)烷基，且R9i和R10i與氮原子一起代表雜環(huán)基，該雜環(huán)基是哌嗪基；或R4i與式I中的R4相同，R51代表下面的式IIdi基團(tuán)
其中R8i代表烷基，優(yōu)選至少為C2烷基；或代表環(huán)烷基，優(yōu)選環(huán)丙基；R7i代表烷基，優(yōu)選甲基；和R4i與式I中的R4相同，R5i代表下述式IIei基團(tuán)
其中Zi代表N-R13i，其中的R13i代表氫、烷基或環(huán)烷基，R9i代表氫，R10i代表CH2CF3，C(CH3)3，OH或有至少2個(gè)碳原子并被二烷基胺或三烷基銨、羥基取代的烷基；或者R4i與式I中的R4相同，R5i代表下述式IIei基團(tuán)
其中Zi代表N-R13i，其中的R13i代表烷基，R9i和R10i與氮原子一起代表雜環(huán)基，該雜環(huán)基是嗎啉基或吡咯烷基；或R4i與式I中的R4相同，優(yōu)選代表氫，R5i代表下述式IIei基團(tuán)
其中Zi代表N-R13i，其中的R13i代表氫、烷基或環(huán)烷基，R9i代表氫，R10i代表環(huán)烷基，；或R4i與式I中的R4相同，R5i代表下述式IIei基團(tuán)
其中Zi代表N-R13i，其中的R13i代表氫、烷基或環(huán)烷基，R9i代表氫或烷基，R10i代表下述基團(tuán)-N＝CH-Phe其中Phe代表苯基，或者R4i與式I中的R4相同，R5i代表下述式IIfi基團(tuán)
其中Zi代表N-R13i，其中的R13i代表氫、烷基或環(huán)烷基，R11i代表一個(gè)二羥基苯基或被烷基取代的吡咯基；或者Zi代表氧，R11i代表下式基團(tuán)
10.權(quán)利要求8的式IVa化合物
其中Rx是下式基團(tuán)-NH-C(CH3)3或-NH-CH2CF3或
或
或
或
或
或
或
或
Ry是NH，Rz是氫；或者Rx是下式基團(tuán)
或
或
Ry是NH，Rz是CH3；或者Rx是-SCH3，Ry是下式基團(tuán)
或＝N-C4H9Rz是氫；或者Rx是下式基團(tuán)
或
或-NHOH或-NH-CH2-CH2-OHRy是N-CH3，Rz是氫；或者Rx是以下基團(tuán)
Ry是N-C2H5，Rz是氫；或者Rx是以下基團(tuán)
Ry是氧，Rz是氫。
11.一種式VIa化合物
其中R1同式I中的定義，Rxx代表一個(gè)下式基團(tuán)
其中Rx、Ry和Rz的定義同權(quán)利要求9。
12.根據(jù)上述任何權(quán)利要求的游離形式的式I、IA、Is、Ip、Iq、IVi、IVa和VIa化合物。
13.根據(jù)上述任何權(quán)利要求的鹽形式的式I、IA、Is、Ip、Iq、IVi、IVa或VIa化合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的酸加成鹽形式的式I、IA、Is、Ip、Iq、IVi、IVa或VIa化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求13的金屬鹽形式的式I、IA、Is、Ip、Iq、IVa或VIa化合物。
16.根據(jù)權(quán)利要求12至15中任一項(xiàng)的溶劑化物形式的式I、IA、Is、Ip、Iq、IVi、IVa或VIa化合物。
17.藥物組合物，其中當(dāng)有可藥用鹽形式或游離形式的權(quán)利要求1化合物和與之混合的至少一種可藥用的載體或稀釋劑。
18.權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求17的組合物作為藥物使用。
19.權(quán)利要求1的化合物或權(quán)利要求17的組合物作為抗生素使用。
20.權(quán)利要求1的化合物用于制備治療微生物引起的疾病的藥物。
21.根據(jù)權(quán)利要求20用于治療由細(xì)菌引起的微生物性疾病的權(quán)利要求I化合物，所述細(xì)菌選自假單胞細(xì)菌屬、腸桿菌屬、腸球菌屬、莫拉氏菌屬、嗜血桿菌屬、克雷伯氏菌屬、鏈球菌屬、葡萄球菌屬、埃希桿菌屬或變形桿菌屬。
22.權(quán)利要求1中定義的式I化合物或權(quán)利要求11中定義的組合物作為藥物使用。
23.一種治療微生物引起的疾病的方法，該方法包括使需要這種治療的對象給用有效數(shù)量的式I化合物。
全文摘要
式Ⅰ化合物(其中Ac、R
文檔編號A61P31/04GK1186494SQ96194440
公開日1998年7月1日 申請日期1996年5月10日 優(yōu)先權(quán)日1995年5月11日
發(fā)明者G·阿斯徹爾, J·盧德斯徹爾 申請人:生化企業(yè)